CZ278699B6

CZ278699B6 - Nicotine magazine

Info

Publication number: CZ278699B6
Application number: CS885874A
Authority: CZ
Inventors: Halvor Mudr Jaeger; Hans-Rainer Dr Hoffmann; Reinhold Meconi; Robert-Peter Klein
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1987-09-01
Filing date: 1988-08-31
Publication date: 1994-05-18
Also published as: DE3743947A1; ATE98877T1; WO1989001789A1; DE3743947C2; MY104817A; SK277941B6; IE882556L; CZ587488A3; NZ225917A; HUT53520A; ES2047511T3; NO891509D0; NO180106B; EP0305757B1; AU613945B2; PT88380A; YU166488A; EP0305757A1; AU2139688A; KR890701142A

Description

(57) Anotace:

Zásobník (14) nikotinu pro řízené uvolňování nikotinu do kůže (18) se zadní vrstvou (10), nepropustnou pro nikotin a vrstvou (12) tavného kontaktního adhesiva s teplotou zpracování 40 až 80 °C.

CD

0)

O

CD b01

Zásobník nikotinu

Oblast techniky

Vynález se týká zásobníku nikotinu na bázi kontaktního adhesiva.

Dosavadní stav techniky

Náplasti s obsahem nikotinu, sloužící zejména pro odnaučení kouření, jsou známé. Tak například v DE-OS 34 38 284 je popsána náplast se zásobníkem, obsahujícím nikotin. V Drug and Alcohol Dependence od J. E. Rose, N. E. Jarvika a K. D. Rose, díl 10, 1984, str. 209 až 213, se popisuje její použití pro transdermální aplikaci nikotinu pacientům, závislým na nikotinu, zabraňující kuřákům, kteří jsou závislí na nikotinu, inhalovat karcinogenní látky. Byly prováděny zkoušky s vodnými roztoky nikotinu, které byly chráněny tenkým povlakem polyethylenu před odpařením po aplikaci na kůži a bylo zjištěno, že při transdermální aplikaci proniká nikotin kůží a je možno dosáhnout stejné hladiny nikotinu, jako při kouření.

V patentu USA č. 3 597 961 se navrhuje k odnaučování kuřáků jednoduchá nikotinová náplast, ve které nikotin, který je přítomen v dutině náplasti a popřípadě pokryt membránou, propustnou pro nikotin, může být uveden do styku s kůží, a tak umožňuje proniknutí nikotinu do lidského organismu a potlačení nikotinové závislosti kuřáků.

DE-OS 36 29 304 navrhuje nikotinovou náplast, používající zásobník nikotinu v akrylátové matrici, distribuující nikotin, připravené z roztoku akrylátu s odpařením rozpouštědla.

Nikotinové náplasti se v zásadě obtížně vyrábějí, jelikož nikotin je velmi těkavý a také toxický. Výroba komponent nikotinové náplasti, zvláště komponent matrice kontaktního adhesiva, z roztoku je nevýhodná z několika důvodů. Vyznačuje se vysokou technologickou náročností a náklady v důsledku zpracovávání rozpouštědla, zatímco pro zdravotnické účely je navíc nutno používat vysoce čistá a tudíž drahá rozpouštědla, aby bylo odpovídajícím způsobem zajištěno, že v zařízeních pro rozpouštění adhesiva nebo jeho výchozích látek nebudou zbytky rozpouštědla. Dalším problé- ^zmem je zajištění nepřítomnosti rozpouštědla v zařízení a pro tento účel jsou nutné nákladné sušicí a odsávací přístroje. Při zpracování nikotinu zvláště vyvstává problém, že při odpařování rozpouštědla se může odpařit značná část vysoce těkavého nikotinu, což je vzhledem k těkavosti a toxicitě nikotinu velmi nežádoucí. Dochází tedy k vzrůstu nákladů na použití, regeneraci nebo oddělování rozpouštědel a nikotinu při zamezování škodám na životní prostředí. Další nebezpečí vyvolává hořlavost rozpouštědla. Pro bezpečnost obsluhy je nutno přijímat komplikovaná a nákladná ochranná opatření.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zásobník nikotinu, opatřený odstranitelnou ochrannou vrstvou a obsahující tavné kontaktní adhesivum

-1CZ 278699 B6 s teplotou zpracování 40 až 80 °C.

V důsledku tohoto vytvoření může být zásobník podle vynálezu vyráběn při nízké teplotě, bez rozpouštědel, se značnou úsporou materiálu, rychle a bez časově náročných sušicích operací a s menším poškozením životního prostředí, což mezi jiným vede k mnohem levnějšímu produktu.

Výroba takové nikotinové náplasti spočívá v nanášení roztaveného kontaktního adhesiva, obsahujícího nikotin, při jeho teplotě 40 až 80, výhodně 40 až 60 a zvlášť výhodně 40 až 55 ’C, na nosič a nanesení materiálu ochranné vrstvy.

Další způsob spočívá v nanášení roztaveného tavného kontaktního adhesiva, obsahujícího nikotin, při jeho teplotě 40 až 80, výhodně 40 až 60 a zvlášť výhodně 40 až 55 ’C, na materiál ochranné vrstvy a popřípadě nanesení nosiče.

Zásobník podle vynálezu je možno používat v humánní medicíně, zejména pro účel odnaučování kouření, nebo ve veterinární medicíně. Bylo již navrženo používat fungicidní nikotin v náplasti lokálně, aby se potlačilo napadení kůže plísněmi. Může být rovněž použit k uvolňování nikotinu jako respiračního, kontaktního nebo žaludečního jedu při potlačování škůdců.

Termínem tavné kontaktní adhesivum se rozumí jakékoli kontaktní adhesivum, které je za horka adekvátně kapalné, takže může být bez potíží nanášeno při teplotě nad 40 ’C.

Jako tavná kontaktní adhesiva podle vynálezu mohou být použity látky odborníkům známé a takové, jaké jsou mezi jiným popsány v DE-OS 15 94 268, DE-OS 24 13 979, DE-OS 24 35 863, DE-OS 28 00 302, EP-A-104 005, JP 6104 2583, JP 61 281 810, EP-OS

131 460, EP-OS 234 856, EP-OS 185 992, patentech USA č. 36 99 963 a 4 358 557 a v již citovaných patentech.

Základní polymery mohou být tvořeny například polyamidy, polyestery, polykaprolaktamy, polykaprolaktonem, kopolymery ethylen-vinylacetát /EVA/, kopolymery ethylen-ethylakrylát /EEA/, polyvinylethery, polyakrylátovými estery, polyvinylacetaly, polyvinylacetáty, blokovými polymery styren-butadien, polyurethany, ethylcelulosou, acetát-butyrátem celulosy, syntetickými kaučuky /například neoprenovým kaučukem/, polyisobutylenem, butylkaučukem, kopolymery akrylonitril-butadien, epoxypryskyřicemi, melaminovými pryskyřicemi, fenol-formaldehydovými pryskyřicemi a resorcinol-formaldehydovými pryskyřicemi a mezi jinými lze použít těchto modifikujících pryskyřic: hydrogenovaná kalafuna, polymerovaná kalafuna, dimerované pryskyřičné kyseliny, disproporcionovaná kalafuna, methylestery kalafuny, hydrogenované glycerolestery kalafuny, hydrogenované methylestery kalafuny, pentalestery, hydrogenované triethylenglykolestery kalafuny, hydroabietylalkohol a jeho deriváty, glycerolestery, ditriolestery a pentaestery pryskyřičných kyselin, polymerované pentalestery kalafuny, dimerované pentalestery kalafuny, dimerované glycerolestery kalafuny, estery kalafuny, modifikované kyselinou maleinovou nebo fenolem, aromatické nebo alifatické uhlovodíkové pryskyřice, hydrogenované pryskyřice, polyterpenické pryskyřice, modifikované terpenické pryskyřice, vosky, nízkomolekulární polyethylen a poly

-2CZ 278699 B6 propylen a kopolymery alkylstyrenu. K těmto pryskyřicím mohou být popřípadě přidávána změkčovadla, jako jsou například estery kyseliny adipové, estery kyseliny fosforečné, estery kyseliny ftalové, polyestery, estery mastných kyselin, estery kyseliny citrónové, nebo epoxidová změkčovadla. Je rovněž možno přidávat stabilizátory, jako je tokoferol, substituované fenoly, hydrochinony, pyrokatecholy, aromatické aminy, a popřípadě také plniva, jako je oxid titaničitý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý a oxid křemičitý.

Typické kompozice pro použití tavných kontaktních adhesiv se připravují z 10 až 100 % hmotnostních, výhodně 20 až 80 % hmotnostních a zvlášť výhodně 20 až 50 % hmotnostních polymeru, 10 až 80 % hmotnostních, výhodně 15 až 60 % hmotnostních změkčovadla, 10 až 80 % hmotnostních, výhodně 15 až 60 % hmotnostních prostředku pro zvýšení lepivosti, popřípadě 0,1 až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí a popřípadě až 70 % hmotnostních plniv, přičemž součet procentických zastoupení složek činí vždy 100.

Tavné kontaktní adhesivum obsahuje výhodně 10 až 50 % hmotnostních syntetického kaučuku styren-isopren-styren, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí, jako je hydrochinon apod., a rovněž až 70 % hmotnostních plniv.

V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje tavné kontaktní adhesivum 10 až 50 % hmotnostních polykaprolaktonu, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí a až 70 % hmotnostních plniv.

Může být výhodné, jestliže tavné kontaktní adhesivum obsahuje 10 až 50 % hmotnostních kopolymerů ethylen-vinylacetát, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí, jako je hydrochinon apod., a až 70 % hmotnostních plniv.

Vhodné tavné kontaktní adhesivum může obsahovat 10 až 50 % hmotnostních polyurethanu, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí a až 70 % hmotnostních plniv.

Je rovněž možné, aby tavné kontaktní adhesivum obsahovalo 10 až 50 % hmotnostních polyamidu, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, až -40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí a až 70 % hmotnostních plniv.

Je rovněž možno používat tavné kontaktní adhesivum s obsahem 10 až 50 % hmotnostních epoxidu, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyři

-3CZ 278699 B6 ce, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí, jako je hydrochinon apod., a až 70 % hmotnostních plniv.

Jiné tavné kontaktní adhesivum, použitelné při výrobě transdermálních systémů, obsahuje 10 až 50 % hmotnostních polyisobutenu lepivé kaučukovité konzistence, 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí a až 70 % hmotnostních plniv.

Je též výhodné používat tavné kontaktní adhesiva na bázi polyesteru, která například obsahují 10 až 80 % hmotnostních hydrogenovaného alkoholu, 10 až 80 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice, 1 až 40 % hmotnostních esterů rostlinných mastných kyselin a popřípadě až 5 % hmotnostních prostředků proti stárnutí a až 70 % hmotnostních plniv.

Zařízení se zásobníkem podle vynálezu může rovněž obsahovat jeden nebo více zásobníků látky, ve kterých je látka přítomna ve vyšší koncentraci než ve vrstvě tavného kontaktního adhesiva, obsahujícího účinnou látku, takže je možno zpracovávat vyšší dávky látky, a v důsledku toho se prodlouží použitelnost zařízení do doby, než nastane nutnost jeho výměny. Typické konstrukce jsou popsány například v DE-OS 36 29 304. Výhodné konstrukce podle tohoto vynálezu jsou popsány ve vedlejších bodech definice předmětu vynálezu.

Výroba komponent zařízení s tavnými kontaktními adhesivy s teplotou zpracování 40 až 80 °C se může provádět vytlačováním, litím, použitím válců, nanášením nožem, postřikem nebo potiskováním.

Mezní hodnota zpracovatelnosti při mnoha těchto procesech se vyskytuje při viskozitě přibližně 80000 Pa.

Kdyby substrát, na který se ma nanaset adhesivum, komponenta zařízení, mohl být poškozen teplotou za horka nanášeného adhesiva, buď rozkladem, reakcí nebo natavením, je možno používat chlazený substrát. Chlazení se muže například zaváděním chladných s chladicím povrchem.

Tavné kontaktní adhesivum formě vrstvy nebo v jednotlivých ho schématu na ochrannou vrstvu provádět o sobe známými způsoby, inertních plynů nebo dotykem může být například nanášeno ve plochách podle předem stanovenénebo krycí materiál.

Při používání vysoce těkavého a toxického nikotinu jsou pro účely zpracováni vhodná tato opatření:

A. práce při co nejnižších teplotách

B. zvýšení vnějšího tlaku ke snížení odpařování

C. sycení parní komory nad taveninou plynnou látkou a

D. práce s minimálním množstvím těkavé látky v tavenině.

-4CZ 278699 B6

V důsledku toxicity nikotinu a jeho vysoké těkavosti se dává přednost variantám procesu, probíhajícím v uzavřeném systému nebo v zapouzdřených zařízeních. Tato opatření, jako je například práce v zapouzdřeném zařízení, jsou samozřejmě omezena zákony, které jsou odborníkům známé, pokud jde o navrhované použití zařízení, které se vyrábí, a také vlastnosti materiálu.

Jelikož není nutno odpařovat žádné rozpouštědlo, je možno zařízení ihned po nanesení zahřátého tavného kontaktního adhesiva povrstvovat nosičem nebo materiálem ochranné vrstvy, aby se zabránilo dalšímu odpařování nikotinu.

V důsledku řešení podle vynálezu odpadá používání kontaktních adhesiv s obsahem rozpouštědla při zpracování vysoce těkavého nikotinu, což značně zvyšuje bezpečnost výroby, poněvadž v lékařské formě lze dosáhnout úplné nepřítomnosti zbytků toxických rozpouštědel, což vede k jednoduššímu způsobu aplikace a ke značným úsporám výrobních nákladů.

Přehled obrázků na výkresech

Další znaky a výhody vynálezu jsou podrobněji vysvětleny v souvislosti s připojenými výkresy, které představují:

Obr. 1 schematický řez nikotinovou náplastí podle vynálezu se zásobníkem nikotinu.

Obr. 2 schematický řez další nikotinovou náplastí se zásobníkem nikotinu.

Obr. 3 schematický řez nikotinovou náplastí podle vynálezu bez zásobníku nikotinu.

Na obr. 1 je znázorněna nikotinová náplast se zásobníkem 14 nikotinu, vrstvou 12 tavného kontaktního adhesiva a zadní vrstvou 10, nepropustnou pro nikotin, na níž spočívá zásobník 14 nikotinu a která je přilepena ke kůži 18. Nikotin pak předem určenou rychlostí kontinuálně migruje vrstvou 12 tavného kontaktního adhesiva do kůže 18, takže se obsah nikotinu ve vrstvě 12 tavného kontaktního adhesiva snižuje. Pokles nikotinu je kompenzován nátokem nikotinu ze zásobníku 14 nikotinu, takže v předem stanovené době dojde ve vrstvě 12 tavného kontaktního adhesiva k rovnovážné koncentraci nikotinu, což zajišťuje, že do kůže 18 je dodáváno konstantní množství nikotinu.

Předpokládá se, že zásobník 14 nikotinu obsahuje vysoce koncentrovaný nikotin, který může být například absorbován na inertním nosiči, například textilním materiálu. Náplast dále obsahuje vrstvu 12 tavného kontaktního adhesiva a zadní vrstvu 10., nepropustnou pro nikotin, na níž spočívá zásobník 14 nikotinu a která je přilepena na kůži 18.

Obr. 2 je schematický řez další nikotinovou náplastí se zásobníkem 14 nikotinu, který je ze všech stran obklopen vrstvou 12 tavného kontaktního adhesiva.

Obr. 3 znázorňuje další provedení nikotinové náplasti podle vynálezu, kde je vrstva 12 tavného kontaktního adhesiva, obsahu

-5CZ 278699 B6 jícího nikotin, nanesena na nepropustnou zadní vrstvu 10 takovým způsobem, že tato vrstva pokrývá adhesivum ze tří stran. Prostřednictvím volného povrchu tavného kontaktního adhesiva je náplast nalepena na kůži 18.

U zásobníku na obr. 1 nikotin předem určenou rychlostí kontinuálně migruje vrstvou 12 tavného kontaktního adhesiva do kůže 18, takže se obsah nikotinu ve vrstvě tavného kontaktního adhesiva snižuje. Pokles nikotinu je kompenzován nátokem nikotinu ze zásobníku 14 nikotinu, takže v předem stanovené době dojde v tavném kontaktním adhesivu k rovnovážné koncentraci nikotinu, což zajišťuje, že do kůže 18 je dodáváno konstantní množství nikotinu.

U náplasti na obr. 3 je v průběhu aplikace zajištěn celoplošný kontakt s kůží a přechod nikotinu do kůže probíhá stále na stejné ploše stejnou rychlostí, a dávky nikotinu jsou tedy konstantní .

Způsob výroby nikotinové náplasti probíhá takto:

Nejprve se připraví směs nikotinu a tavného kontaktního adhesiva. Směs se pak přivede na teplotu zpracování tavného kontaktního adhesiva a okamžitě se nanáší z taveniny na materiál zadní vrstvy, nepropustné pro nikotin. Další zpracování, jako je nanášení adhesně upravené ochranné vrstvy, probíhá běžným způsobem.

Přiklad provedení vynálezu

75,8 g kopolymeru ethylenu a vinylacetátu (28 % vinylacetátu, teplota tání 72 °C),

100,8 g hydroabietylalkoholu,

151,6 g alifatické uhlovodíkové pryskyřice a

18,5 g triglyceridů nasycených mastných kyselin se roztaví při 100 až 120 °C a homogenizuje. Po ochlazení na 50 až 52 °C se hnětením po částech vpracuje 23,3 g nikotinu. Hmota se pomocí vyhřívané komory při 50 až 55 'C nanese v tloušťce 370 g/m² na ochrannou vrstvu (fólie hliník/polyester 100 μιη, oboustranně silikonovaná) a opatří zadní vrstvou (polyesterová fólie 75 μιη). Z tohoto laminátu mohou být vysekávány nikotinové náplasti požadované velikosti. Koncentrace nikotinu v matrici činí 6,3 %, při velikosti náplasti 15 cm² 35 g nikotinu, jehož uvolňování je řízeno pronikáním do matrice.

Uvolňováni in vitro:

Uvolňování in vitro z náplasti ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli při 37 °C bylo zjišťováno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Výsledky jsou uvede: v tabulce I.

-6CZ 278699 B6

Tabulka I doba ponoření uvolněný nikotin

2	h	11,7	mg
4	h	15,9	mg
6	h	18,8	mg
24	h	29,8	mg

Uvolňováni in vivo:

Pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie byla zjišťována hladina nikotinu v krevní plazmě. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

doba ponoření	koncentrace nikotinu v plazmě
2 h	3,1 ng/ml
5 h	8,4 ng/ml
8 h	10,2 ng/ml
24 h	6,7 ng/ml

Během aplikace náplasti ani po ní nebyly zjištěny žádné vedlejší účinky.

Souhrnně je nutno konstatovat, že myšlenka vynálezu nespočívá v nějaké určité kinetice uvolňování nikotinu, nýbrž ve zvlášť racionálním, šetrném a jednoduchém způsobu výroby zásobníku nikotinu, popřípadě náplasti jej obsahující.

Průmyslová využitelnost

Zásobník podle vynálezu je možno použít k řízenému uvolňování nikotinu, například v humánní a veterinární medicíně nebo k potlačování škůdců.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zásobník nikotinu s tavným kontaktním adhesivem a odstranitelnou ochrannou vrstvou, vyznačující se tím, že obsahuje tavné kontaktní adhesivum s teplotou zpracování 40 až 80 ’C.
2. Zásobník podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobník je tvořen alespoň jednou vrstvou.
3. Zásobník podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že tavné kontaktní adhesivum obsahuje 10 až 100 % hmot, některého polymeru, 10 až 80 % hmot, změkčovadla, 10 až 80 % hmot, prostředku pro zvýšení lepivosti, popřípadě 0,1 až 5 % hmot, prostředku proti stárnutí a popřípadě až 70 % hmot, plniv, přičemž součet množství komponent činí vždy 100 %.
4. Zásobník podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že tavné kontaktní adhesivum sestává z blokových polymerů styren/isopren/styren, polykaprolaktonů, kopolymerů ethylen-vinylacetát, polyurethanu, polyepoxidů, polyisobutenu a/nebo polyvinyletherů a popřípadě změkčovadel, jako jsou estery kyseliny adipové, fosforečné, ftalové, polyesterová změkčovadla, estery mastných kyselin, kyseliny citrónové nebo epoxidová změkčovadla, prostředků pro zvýšení lepivosti, jako je hydroabietylalkohol, alifatické uhlovodíkové pryskyřice, modifikovaná kalafuna, aromatické a alifatické uhlovodíkové pryskyřice, hydratované pryskyřice, polyterpenické pryskyřice, modifikované terpenické pryskyřice nebo vosky, plniv a/nebo thixotropních prostředků, jako je oxid titaničitý, mastek, oxid zinečnatý nebo oxid křemičitý, a/nebo prostředků proti stárnutí, jako je tokoferol, substituované fenoly, hydrochinony, pyrokatecholy nebo aromatické aminy.