HU205255B

HU205255B - Process for producing transdermal palster containing nicotine as active component

Info

Publication number: HU205255B
Application number: HU884780A
Authority: HU
Inventors: Halvor Jaeger; Hans-Rainer Hoffmann; Reinhold Meconi; Robert-Peter Klein
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1987-09-01
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1992-04-28
Also published as: PL274487A1; SK277941B6; AU2139688A; FI892055A0; PH25355A; KR970006447B1; JPH02500569A; KR890701142A; NO891509L; IE882556L; FI96482B; PT88380A; DK210389A; IL87540A0; DK210389D0; HU884780D0; US5411739A; DE3743947A1; DE3886477D1; NO891509D0

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként nikotint tartalmazó transzdermális tapasz előállítására, amely nikotintárolót, valamint önmagában ismert hordozó- és védőréteget tartalmaz, és amelyben a nikotin egyenletesen vagy egyenetlenül oszlik el.

Nikotintartalmú tapaszok már ismertek, főleg a dohányzásról való leszoktatás céljára. A 3 438 284 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat (Tilly) nikotintartalmú, késleltetett hatóanyagleadású tapaszt ismertet. Felmerült az a gondolat, hogy nikotintól függő megrögzött dohányosokat a bőrön keresztül kellene nikotinnal ellátni, hogy legalább a rákkeltő kátrányos füstöt ne szívják be [J. E. Rose, N. E. Jarvic, K. D. Rose, Drug and Alcohol Dependence 13. kötet (1984), 209-213. old.]. A kísérletek során vizes nikotinoldatot vittek fel a bőrre, utána vékony polietilén réteggel lefedték az elpárolgás csökkentése céljából. Beigazolódott, hogy a nikotin képes a bőrön keresztül felszívódni, és ezúton ugyanaz a nikotinszint érhető el, mint amely a dohányzás során alakul ki.

A dohányzásról való leszoktatás céljára a 3 597 961 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Etscom) egyszerű tapaszt ismertet, amely - adott esetben a nikotin számára áteresztő membránnal fedett üregben tartalmazza a nikotint. A bőrre helyezett tapaszból a nikotin felszívódik és a nikotinéhséget csillapítja.

A 3 629 304 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerinti nikotintapasz nikotintárolókat tartalmaz akrilátoldat oldószerének elpárologtatásával előállított akrilátmátrixban, amely nikotin elosztását szolgálja.

Nikotintartalmú tapaszok gyártása eleve problémás, mert a nikotin igen illékony és ráadásul toxikus. A tapasz egyes részeinek, főleg az öntapadó mátrixnak oldat segítségével végzett előállítása több szempontból hátrányos. Az eljárás eszközigényes, az oldószerek kezelése költséges, beszerzése nem különben, mert tekintve, hogy orvosi célokról van szó, csak nagy tisztaságú, azaz drága oldószer jöhet számításba, hogy a kész tapasz ragasztórétege ne szennyeződjön az oldószer szennyeződéseivel. A kész tapasznak továbbá oldószermentesnek kell lennie, amihez költséges szárító szakaszok (alagút) és elszívóberendezések szükségesek. Az oldószeres nikotinoldat feldolgozása során az a nehézség is jelentkezik, hogy az oldószer elpárologtatása során az igen illékony nikotin tetemes része szintén elpárolog, ami mérgező hatása miatt nem kívánatos és hátrányos. Környezetvédelmi szempontok miatt az Oldószer és a nikotin alkalmazása, leválasztása, visszanyerése kapcsán tetemes költségek merülnek fel. Járulékos kockázat az oldószer éghetősége, a kötelező tűzvédelmi előírások betartása további költségkihatással jár.

A találmány célja olyan eszköz kifejlesztése, amely nikotin szabályozott leadására alkalmas, ugyanakkor mentes a fent részletezett hátrányoktól. A találmány további célja az eszköz előállítására irányuló eljárás kidolgozása.

A fenti célt a találmány értelmében olyan tapasszal érjük el, amelynek nikotintárolója 40-80 °C, előnyösen

40-60 °C, különösen előnyösen 40-55 °C feldolgozási hőmérsékletű öntapadó ömledékragasztóból készül.

Az ömledékragasztók mint olyanok ismertek. Oldószer nélküli, polimer alapú ragasztókról van szó, amelyek melegítéssel ömleszthetők, és a technika számos területén ragasztóként alkalmazhatók (pl. könyvkötésnél). Az olyan ömledékragasztók, amelyeknek a feldolgozási hőmérséklete alig haladja meg a szobahőmérsékletet, eddig csak elméleti érdeklődést váltottak ki, tekintettel arra, hogy a velük ragasztott tárgy már normális nyári hőmérsékleten a ragasztóhely mentén szétesne. Ezért eddig csak a 100 °C felett ömledékké váló őmledékragasztókat tartották műszakilag alkalmazhatónak. Az ömledékragasztók lágyuláspontja a lágyítók, tapadáserősítők és a polimer minőségével és mennyiségével befolyásolható, ez szakember számára ismert. A találmány érdeme, hogy ezeknek az anyagoknak gyakorlati alkalmazási területet talált.

A fentiek értelmében a találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként nikotint tartalmazó transzdermális tapasz előállítására, amely nikotintárolót, valamint önmagában ismert hordozó- és védőréteget tartalmaz, és amelyben a nikotin egyenletesen vagy egyenetlenül oszlik el. Az eljárásra jellemző, hogy 40-80 °C, előnyösen 40-60 °C különösen előnyösen 40-55 °C feldolgozási hőmérsékletű öntapadó ömledékragasztót, amely

10-80 t%, előnyösen 20-501% polimert,

1-80 t%, előnyösen 15-601% lágyítót,

10-80 t%, előnyösen 15-601% tapadáserősítőt, adott esetben

0,1-5 t% öregedésgátlót és adott esetben legfeljebb

70t % töltőanyagot tartalmaz olvasztunk, az olvadékba nikotint dolgozunk bele és a kapott keveréket még melegen hordozóra visszük fel, majd adott esetben védőréteggel lefedjük, vagy védőrétegre visszük fel, majd hordozóréteggel lefedjük.

A találmány értelmében a tapaszt alacsony hőmérsékleten, oldószer nélkül, tetemes anyagmegtakarítással állíthatjuk elő, az időigényes szárítási művelet feleslegessé válik, a környezet terhelése megszűnik, és a felsoroltak eredményeképpen a termék kevésbé költséges.

A találmány szerint előállított tapasz a humán gyógyászatban (főleg a dohányzásról való leszoktatásban), de az állatgyógyászatban is alkalmazható. Javasolták már a füngicid hatású nikotin tapasz alakjában történő alkalmazását a bőr gombabetegségei ellen. Atalálmány szerint előállított tapasz a kártevőirtásban is alkalmazható nikotint leadó eszközként.

A találmány szerinti eljárás előnyös változatai az aligénypontokban találhatók.

Öntapadó ömledékragasztő a találmány értelmében minden olyan öntapadó ömledékragasztő, amely meleg állapotban eléggé folyékony ahhoz, hogy 40 °C-on nehézség nélkül felvihető legyen.

A találmány szerint alkalmazható öntapadó ömledékragasztóként például az alábbi irodalomban ismertetett anyagok: 1594268 sz. (SUN OIL Co.), 2413 979 sz. (Ε. I. Du Pont De Nemours), 2435 863

HU 205 255 Β sz. (DYNAM1T NOBEL AG) és 2 800302 sz. (C1BGEIGY) NSZK-beli közrebocsátási irat; 104055 sz. európai szabadalmi bejelentés (PERSONAL PRODUCTS Co.), 61 042 583 és 61281 810 sz. japán, valamint 131460 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés (EXXON), 234 856 sz. európai szabadalmi bejelentés (EXXON), 185992 sz. európai szabadalmi bejelentés (EASTMAN KODAK). Ismétlések elkerülése végett kifejezetten a fenti irodalomra hivatkozunk.

Alappolimerként például poliamidok, poliészterek, polikaprolaktánok, polikaprolakton, etilén-vinil-acetátkopolimerek (ÉVA), etilén-etilakrilát-kopolimerek (EEA), polivinil-éterek, polakrilát-észterek, polivinilacetálok, polivinil-acetátok, sztirol-butadién-tömbpolimer, izoprén-tömbpolimer, poiiuretánok, etil-cellulóz, cellulóz-acetát-butirát, szintetikus kaucsuk (pl. neoprén kaucsuk), poliizobutilén, akrilnitril-butadién-keverékpolimer, epoxidgyanták, melamingyanták, fenol-formaldehidgyanták, valamint az alábbi módosított gyanták alkalmazhatók: hidrogénezett kolofónium, polimerizált fenyőgyanta, dimerizált gyantasavak, diszproportionált fenyőgyanta, fenyőgyanta metilészterei, hidrogénezett fenyőgyanta glicerin-észterei és metilészterei, pentálészter, hidrogénezett fenyőgyanta trietilén-glikolészterei, hidroabietil-alkohol és származékai, glicerinészterek, gyantasavak di-triol- és pentaészterei, polimerizált illetve dimerizált fenyőgyanta pentálészterei, dimerizált fenyőgyanta, fenyőgyanta glicenrinészterei, malonsavval vagy fenollal módosított fenyőgyanta észterei, aromás és alifás szénhidrogéngyanták, hidrogénezett gyanták, politerpéngyanták, módosított politerpéngyanták, viaszok, kismolekulájú polietilén és polipropilén, alkil-sztirol-kopolimerek. A gyantához kívánt esetben lágyítót, így adipinsav-észtert, foszforsav-észtert, ftálsav-észtert, poliésztert, zsirsav-észtert, citromsav-észtert vagy epoxidlágyítót adhatunk. Lehetséges stabilizátorok, így tokoferol, helyettesített fenolszármazékok, hidrokinon, pirokatechin, aromás aminok, továbbá adott esetben töltőanyagok, így titán-dioxid, magnézium-oxid, cink-oxid és szilícium-dioxid járulékos adagolása.

Az alábbi összetételekben minden százalékos adat tömegszázalék. Tipikus összetételek például az alábbiak: 10-80%, előnyösen 20-80%, különösen előnyösen 20-50% polimer, 1-80%, előnyösen 15-60% lágyító, 10-80%, előnyösen 15-60% tapadáserősítő, adott esetben 0,1-5% öregedésgátló és adott esetben 0-70%' töltőanyag.

Előnyös, ha az öntapadó ömledékragasztó 10-50%a sztirol-izoprén-sztirol-kaucsuk (pl. CARIFLEX TR 1107, gyártó: SHELL); 10-80% hidrogénezett alkohol (pl. ABITOL, gyártó: HERCULES); 10-80% szénhidrogéngyanta (pl. HERCULES C, gyártja: HERCULES cég); 1-40% észterezett növényi zsírsav (MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL); és adott esetben legfeljebb 5% öregedésgátló, így hidrokinon stb., valamint legfeljebb 70% töltőanyag.

A találmány egy további előnyös kialakítása szerint az öntapadó ömledékragasztó összetétele az alábbi: 10-50% polikaprolakton (pl. CAPA 650, gyártja: INTEOX); 10-80% hidrogénezett alkohol (pl. ABITOL, gyártja: HERCULES); 10-80% szénhidrogéngyanta (pl. HERCULES C, gyártja: HERCULES); 1-40% észterezett növényi zsírsavak (MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL) és adott esetben legfeljebb 5% öregedésgátló, valamint legfeljebb 70% töltőanyag.

Egy másik előnyös összetétele az alábbi: 10-50% polietilén-vinil-acetát (EVATANE 28-25, gyártja: ATOCHEM), 10-80% hidrogénezett alkohol (pl. ABITOL, gyártja: HERCULES), 10-80% szénhidrogéngyanta (pl. HERCULES C, gyártja: HERCULES); 1-40% észterezett növényi zsírsavak (pl. MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL), adott esetben legfeljebb 5% öregedésgátló, így hidrokinon stb., valamint legfeljebb 70% töltőanyag.

Egy további alkalmas öntapadó ömledékragasztó összetétele az alábbi lehet: 10-50% poliuretán (pl. LUPHEN P 1110, gyártja: BASF); 10-80% hidrogénezett alkohol (pl. ABITOL, gyártja: HERCULES), 1080% szénhidrogéngyanta (pl. HERCULES C, gyártja: HERCULES); 1-40% észterezett növényi zsírsavak (pl. MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL), és adott esetben legfeljebb 5% öregedésgátló, valamint legfeljebb 70% töltőanyag.

Az öntapadó ömledékragasztó összetétele továbbá az alábbi is lehet: 10-50% pollamid (pl. EURELON 930, gyártja: SCHERING); 10-80% hidrogénezett alkohol (pl. ABITOL, gyártja: HERCULES); 10-80% szénhidrogéngyanta (pl. HERCULES C, gyártja: HERCULES); 1-40% észterezett növényi zsírsavak (pl. MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL) és adott esetben legfeljebb 5% öregedésgátló, valamint legfeljebb 70% töltőanyag.

Az öntapadó ömledékragasztó végül polimerként 10-50% mennyiségben epoxidot (pl. EUREPOX 7001, gyártja: SCHERING), vagy ragacsos, kaucsuk jellegű konzisztenciájú poliizobutilént (pl. OPPANOL B 50, gyártja: BASF) tartalmazhat.

Előnyösek a poliészterbázisú összetételek is, például az alábbi: 10-80% hidrogénezett alkohol (pl. ABITOL, gyártja: HERCULES); 10-80% szénhidrogéngyanta (HERCULES C, gyártja: HERCULES); 1-40% észterezett növényi zsírsavak (pl. MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL) és adott esetben legfeljebb5% öregedésgátló, valamint legfeljebb 70% töltőanyag.

A találmány szerinti tapasznak előnyösen egy vagy több olyan hatóanyag-tárolója van, ahol a nikotin az öntapadó ragasztóból kialakított réteg hatóanyagtartalmához viszonyítva magasabb koncentrációban van jelen, így nagyobb mennyiségű hatóanyagot lehet bedolgozni, és a tapasz hosszabb időn keresztül hatékony, ritkábban keli lecserélni. Az ilyen hatóanyag-tároló tipikus kiviteli alakjai például a 3 629 304.0 sz. NSZKbeli közrebocsátási iratban találhatók. Előnyös kiviteli alakok az említett irat aligénypontjaiban szerepelnek, amelyekre itt kifejezetten utalunk.

A találmány szerinti tapasz elemeit 40-80 °C feldolgozási hőmérsékletű ömledékragasztóból extrudálással, öntéssel, hengeres felhordással, kenőkéssel, szórással vagy nyomtatóeljárással készíthetjük.

HU 205255 Β

Az ömledékragasztó feldolgozhatósága a fenti eljárások esetén gyakorlatilag mintegy 80 000 Pás viszkozitásig terjed.

Amennyiben a ragasztóval kezelni kívánt hordozó a tapasz egyik eleme - a melegen felvitt ragasztó hőtartalma következtében bomlást, vegyi reakciót vagy részleges olvadást szenvedne, előnyösen hűtött alátétet alkalmazunk. A hűtés ismert módon történhet, például hideg közömbös gáz alkalmazása vagy hűtőfelülettel való érintkeztetés útján.

Az öntapadó ömledékragasztőt például réteg alakjában vagy egy előre meghatározott minta szerint vihetjük fel a védőrétegre, vagy a hordozóra.

Tekintettel arra, hogy a nikotin illékony, és mérgező hatású, ajánlatos az alábbi intézkedések betartása:

A) minél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük a műveleteket;

B) a külső nyomás emelésével csökkenthetjük az elpárolgást;

C) az ömledék feletti gőzteret hagyjuk telítődni az elpárolt anyag gőzével;

D) a lehető legkisebb mennyiségű ömledékkel dolgozunk.

A nikotin illékonysága és mérgező volta miatt előnyben részesítjük a zárt rendszeren belül vagy zárt berendezésben lezajló eljárásváltozatokat. Az intézkedések, pl. zárt berendezésben végzett munka természetesen a kivitelezhetőre korlátozódnak.

A találmány szerinti eljárás során oldószert nem használunk, és mert semmilyen oldószert nem kell elpárologtatni, azonnal a melegített ömledékragasztó felvitele után hordozó- vagy védőfóliával lefedhetjük a réteget, hogy a nikotin ne párologjon.

A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi az oldószertartalmú ömledékragasztó mellőzését, ami a gyártás biztonságát növeli, mert így biztos hogy nem marad oldószernyom a termékben. Emellett az eljárás egyszerű, és az előállítási költségek lényegesen csökkennek.

A találmány további jellemzőit és előnyeit a csatolt rajz alapján az alábbiakban részletezzük. Az

1. ábra nikotintárolós nikotintapasz vázmetszete; a

2. ábra más kivitelű nikotintapasz metszetét mutatja, és a

3. ábra nikotintárolóval nem rendelkező találmány szerinti nikotintapasz vázlatos metszetét ábrázolja.

Az 1. ábrából kivehetően a nikotintapasz (14) nikotintárolóval, öntapadó ömledékragasztóval, (12) réteggel, valamint a nikotin számára nem áteresztő (10) hátsó réteggel rendelkezik; az utóbbi a (14) nikotintárolóval szomszédos. A tapaszt a bőrre ragasztják, és ettől kezdve a nikotin folyamatosan a (12) öntapadó ömledékragasztó rétegen keresztül a (18) bőrbe vándorol (a folyamat sebességét előzetesen meghatározzuk), az öntapadó ömledékragasztó rétegben a nikotintartalom csökken. Ezt a csökkenést a (14) nikotintárolóból kiáramló nikotin kompenzálja, így előzetesen meghatározott időtartamon keresztül a (12) réteg nikotinkoncentráciőja egyensúlyban van, úgy időegység alatt állandó mennyiségben szívódik fel a nikotin.

A (14) nikotíntárolóban a nikotin koncentráltan van jelen, például közömbös hordozón vagy vázanyagon, így textilanyagon abszorbált állapotban.

A 2. ábra a találmány szerinti tapasz egy további kiviteli alakját mutatja, ez esetben a (14) nikotintárolót minden oldalról körülveszi az öntapadó ömledékragasztó (12) réteg.

A 3. ábra olyan kiviteli alakot mutat be, amelynél a nikotintartalmú öntapadó ömledék (12) réteget három oldalon borítja az át nem eresztő (10) védőréteg. A szabadon maradt öntapadó oldatával a tapasz a (18) bőrön rögzíthető, ahol teljes felületével érintkezik a bőrrel, amelyen a hatóanyag állandó sebességgel diffundál át, így az időegység alatt felszívódott nikotinmennyiség mindig állandó.

A tapasz előállítása során előnyösen az alábbiak szerint járunk el.

Először az öntapadó ömledékragasztőt összekeverjük a nikotinnal, a keveréket az ömledék feldolgozási hőmérsékletére melegítjük és ömlesztett állapotban felvisszük valamilyen alaprétegre, amely nikotin számára át nem eresztő. A további kiszerelés, például öntapadó réteg felvitele önmagában ismert módon történik.

A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:

A = hidroabietil-alkohol (Abitol/Hercules)

H = alifás szénhidrogéngyanta (Hercules C/Hercules)

M = középhosszúságú szánláncú zúsavak tigliceridjei (M1GLY0L 812 /Dynamit Nobel)

1. példa

22,01% etilén/vinil-acetát-kopolimer (EVATANE 28-25/Atochem)

29,21% A'

44,01% H és 4,8 t% M keverékét 110 °C-on olvasztjuk és keveréssel homogenizáljuk. Amikor az elegy 50-60 °C-ra lehűlt, 11,41% nikotint (a massza össztömegére vonatkoztatva) dolgozunk be a masszába. Kellő homogenizálás után a ragadó masszát szilikonizált poliészterfóliára rétegeljük, és a hordozófóliát rákasírozzuk.

2. példa

34,61% sztirol-izoprén-sztirol-tömbkopolimer (CARIFLEXTR 1107/Shell),

23,21% A,

34,6 t% H és 7,6 t% H keverékét 140 °C-on homogenizáljuk, és 55 °C-on az

1. példában megadott módon feldolgozzuk.

3. példa

33,41% poliizobutilén (OPPANOLB 15/BASF)

33,3 t%A,

29,8 t%Hés 3,5 t%M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 78 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.

HU 205 255 Β

4. példa

19.2 t% lineáris poliuretán (LUPHEN P 1112/BASF)

38.3 t%A,

38,3 t% Hés

4,2t% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 53 °C-on az

1. példában megadott módon feldolgozzuk.

5. példa

22,0t% poliamid (EURELON 2095/Schering)

29,21% A,

44,01% H és

4,81% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 53 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.

6. példa

22,01% epoxigyanta (EUREPOX 7001/Schering)

29,2 t% A,

44,01% Hés

4,81% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 52 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.

7. példa

19,01% polikaprolakton (CAPPA 650/Interox)

38,11% A,

38,11% Hés

4,81% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 50-55 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként nikotint tartalmazó transzdermális tapasz előállítására, amely nikotintárolót, valamint önmagában ismert hordozó- és védőréteget tartalmaz, és amelyben a nikotin egyenletesen vagy egyenetlenül oszlik el, azzal jellemezve, hogy 40-80 °C, előnyösen 40-60 °C, különösen előnyösen 40-55 °C feldolgozási hőmérsékletű öntapadó ömledékragasztót, amely

10-80t%, előnyösen 20-501% polimert,

10-80 t%, előnyösen 15-60 t% lágyítót,

10-801%, előnyösen 15-601% tapadáserősítőt, adott esetben

0,1-51% öregedésgátlót és adott esetben legfeljebb 701% töltőanyagot tartalmaz, olvasztunk, az olvadékba nikotint dolgozunk bele és a kapott keveréket még melegen hordozóra visszük fel, majd adott esetben védőréteggel lefedjük, vagy védőrétegre visszük fel, majd hordozóréteggel lefedjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan ömledékragasztót alkalmazunk, amely

a) 10-501% sztirol-izoprén-sztirol-tömbpolimert, 10-801% hidrogénezett alkoholt,

10-80t% szénhidrogéngyantát, vagy

b) 10-501% polikaprolaktont,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

1-401% zsírsav-észtert, vagy

c) 10-501% etilén/vinilacetát-kopolimert 10-80t% hidrogénezett alkoholt,

10-80 t% szénhidrogéngyantát,

1-401% zsírsav-észtert, vagy

d) 10-501% poliuretánt,

10-80 t% hidrogénezett alkoholt,

1-401% zsírsav-észtert

e) 10-501% poliamidot,

10-80t% szénhidrogéngyantát,

1-401% zsírsav-észtert, vagy

f) 10-501% epoxigyantát,

10-801% hidrogénezett alkoholt 10-801% szénhidrogéngyantát,

1-40 t% zsírsav-észtert, vagy 10-501% poliizobutént

g) 10-801% hidrogénezett alkoholt,

1-401% zsírsav-észtert, vagy

h) 10-501% poliésztert,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

10-80 t% szénhidrogéngyantát,

1-40 t% zsírsav-észtert és a-g) esetén legfeljebb 5 t% öregedésgátlót és legfeljebb 70t% töltőanyagot tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tapasz ömledékragasztóból készülő elemeit extrudálással, öntéssel, hengeres felhordással,

kenőkéssel, szórással vagy nyomató eljárással készít- jük. Hivatkozási jelek listája 10 hátsó réteg 12 öntapadó ömledékragasztó réteg 14 nikotintároló 18 bőr

Hü 205255 Β Int.Cl.⁵: A61K31/465