CZ260393A3 - Paclitaxel derivatives, and process for producing thereof - Google Patents
Paclitaxel derivatives, and process for producing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ260393A3 CZ260393A3 CZ932603A CZ260393A CZ260393A3 CZ 260393 A3 CZ260393 A3 CZ 260393A3 CZ 932603 A CZ932603 A CZ 932603A CZ 260393 A CZ260393 A CZ 260393A CZ 260393 A3 CZ260393 A3 CZ 260393A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- furyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 tert-butoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 18
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N hydrofuramide Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/C(C=1OC=CC=1)\N=C\C1=CC=CO1 CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N (3s,4s)-4-(furan-2-yl)-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASDWIKWXDGXALE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)C1C1=CC=CC=C1 ASDWIKWXDGXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical class O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGHDHGFMIZGQQ-YPKPFQOOSA-N ethyl (Z)-2-ethyloctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(CC)C(=O)OCC BLGHDHGFMIZGQQ-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GCVIWLTVOFILLW-KVVVOXFISA-N n,n-diethylethanamine;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCN(CC)CC.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O GCVIWLTVOFILLW-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- PRIWJUWMAUKZLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(furan-2-yl)-4-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CO1 PRIWJUWMAUKZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny s antitumoro vou účinností.
Dosavadní stav techniky
Taxol (paclitaxel) byl izolován z kůry kmene tisu krátkolistého (Taxus brevifolia). tisovité (Taxaceae) a má tuto strukturu; Číslování uhlíkových atomů 2*, 6-, 7a 13 jsou zřetelně vyznačena:
Látka byla právě doporučena k léčení rakoviny vaječníků; další studie, týkající se plic, hrudníku vůbec a střev jsou z hlediska výsledků velmi slibné, viz D.K., a Donehower R.C., Ann. Int.Med. 111, 273 (1989).
Paclitaxel se jeví být mezi antimitotickými léky zcela jedinečný tím, že podporuje shlukování stabilních mikrotubu· lí z tubulinu i za podmínek, které jsou jinak nepříznivé. Lék se váže na mikrotubule, chrání je před depolymerováním, tím rozrušuje rovnováhu tubulin-mikrotubule a v důsledku
-2toho inhibuje mitosu. Výsledky z hlediska mechanismu účinkování, toxikologie, klinické účinnosti atd. paclitaxelu jsou shrnuty v celé řadě sdělení, viz například Rowinski a spol.: Taxol, A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J.Natl. Cancer Inst., 82, 1247-1259 (1990).
Od zjišzění jeho závažné účinnosti při léčbě, rakovinových nádorů se v četných laboratořích nastínil program vyvinout analogy paclitaxelu s ještě zlepšeným farmakologickým profilem. Jedním z vý^Udků těchto programů byla zjištění v souvislosti s objevem taxoteru vzorce:
viz Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2 'Configurations, J. Med.Chem. 34. 1176-1184 (1991);Uelationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J.Med.Chem., 992-998 (1991).
-3Tento vynález se týká strukturně nových derivátů pgtclitaxelu s protináůorovými účinnostmi.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty paclitaxelu obecného vzorce I
kde
R/J· znamená skupinu —CORZ, ve které Rz znamená RO- nebo R,
R2 znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -W-Rx, kde W znamená vazbu, alkendiylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo skupinu -(0^)^., ve která index t znamená 16, a Rx znamená skupinu naftylovou, fenylovou nebo heteroarylovou, přičemž dále může být skupina R substituována jednou až třikrát toutéž nebo různou skupinou alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou trifluormethylovou,
Ra znamená skupinh -OCOR, H, OH, -OR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -0000(0¾) tR,, nebí, -OCOOR,
Rb a Rc znamenají v obou případech hydroxylovou skupinu nebo tvoří dohromady vazbu s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány ,
-4a dále
R a R° znamenají vzájemně nezávisle alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, alkínylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, případně substituovanou jednou až třikrát, shodně či různě skupinou alkylovou či alkoxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou trifluormethylovou.
Do tohoto rozsahu spadají rovněž farmaceutické přípravky a způsob léčení nádorů savců použitím sloučeniny obecného vzorce I.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se týká derivátů paclitaxelu obecného vzorce I
mená R0- nebo R,
R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkínylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce -W-R , kde W znamená vazbu, skupinu alkendiylovou se dvěma až šesti atomy uhlí ku nebo skupinu kde index t znamená 1 až 6, a R znamená skupinu naftylovou, fenylovou nebo heteroarylovou s tím^ žetato skupina R může být případně dále substituována
-5jednou až třikrát substituenty, shodnými nebál různými, jako jsou alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, halogeny či skupina trifluormethylová,
Ra znamená skupinu -OCOR, vodík, skupinu hydroxylovou, -OR, -0S02R, -0C0RR°R, -OCONHR, -OCOCCH^R nebo -0C00R, b c x *
R a R znamenají bud v obou případech hydroxylovou skupinu nebo tvoří s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, vazbu, a
R i R° znamenají vzájemně nezávisle alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, případně substituovanou jednou až třikrát, shodně nebo různě alkylovou či alkoxylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, halogenem nebo skupinou trifluormethylovou.
Alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku může být přímě nebo větvená a mezi takové skupiny patří skupina methylová, ethylová., n-propylová, isopropylová, n-butylová, terc.butylová, n-pentylová, n-hexylová, 3-methylpentylová a další podobné alkylové skupiny. Alkenylová skupina se dvěma až šesti atomy uhlíku může být přímá nebo větvená, jako je skupina vinylová, allylová, 1-propenylová, isopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, methallylová, 1,1-dimethylallylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová a podobné skupiny. Cykloalkylovou skupinou se třemi až šesti atomy uhlíku je například skupina cykiopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylováj alkinylové skupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku zahrnují přímé či větvené skupiny s trojnou vazbou, jako je skupina ethinylová, propargylová (2-propinylová), 1-propinylová, 3-but£nylová, 3-butinylová, 1- hexinylová, 4-methyl-2pentinylová a podobné· Alkendiylová skupina se dvěma až šesti atomy uhlíku zahrnuje skupinu například ethylen-l,2-diylovou (vinylenovou), 2-methyl-2-buten-l,4-diylovou, 2-hexen-l,6-diylovou a podobné. Alkyloxylovou (alkoxylovou) skupinou s jed-6ním až šesti atomy uhlíku může být přímá nebo větvená alkyloxylová skupina, jako je skupina methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, terc.-butoxylová (terč.-butyloxylová), n-pentyloxylová, n-hexyloxylová nebo 3-raethylpentyloxylová, abychom jmenovali několik málo.
Jako heteroarylově skupiny přicházejí v úvahu pětičlenné aromatické kruhy, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny, kterou tvoří kyslík, síra nebo dusík, nejvýše však jeden atom síry, jeden atom kyslíku nebo čtyři atomy dusíku; přicházejí v úvahu rovněž šestičlenné aromatické kruhy s jedním až čtyřmi atomy dusíku. Jako halogen přichází v úvahu fluor, chlor, brom nebo jod. Jako příklady heteroarylových skupin lze uvést skupinu thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, triazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, tetrazolylovou, thiatriazolylovou, oxatriazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, tetrazinylovou a podobné cykly. Výrazem azetidinon se míní azetidin-2-on. V tomto textu všechny symboly, jak již byly definovány, mají stejné významy až do případného nového definování.
Synthesu sloučeniny obecného vzorce I lze provést za použití různých způsobů. Synthetické metho 7, jejich popis a specifické příklady jsou zde uváděny jen jako doložení všech možností, aniž by omezovaly jakýmkoli způsobem způsoby, jak lze připravit sloučeniny podle tohoto vynálezu, což je možné i jinými způsoby. Zde popisované postupy je možno snadno upravovat a/nebo přizpůsobovat, takže lze připravit další sloučeniny obecného vzorce I, o nichž se zde specificky nejedná.
Fodle jednoho provedení lze připravit sloučeniny obecného la postupem dle schématu I. Podle tohoto postupu se dá získat ze sloučeniny vzorce Ha reakcí s DAST sloučenina obecného vzorce lila, přičemž reakci je možno provést v celé řadě rozpouštědel, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF), diethyletherý toluen nebo jejich jakékoli směsi. Jako vedlejší pro-7dukt se při uvedené reakci získá vddle sloučeniny vzorce lila sloučenina obecného vzorce IVa a Va. Bylo zjištěno, že nejvyšší poměr sloučeniny obecného vzorce lila proti sloučenině IVa nebo Va lze dosáhnout, provádí-li se reakce ve směsi TH3? a diethyletheru. Po odstranění Cbz-skupiny ze sloučeniny obecného vzorce lila se získá sloučenina Ia.
Podle obecnějšího provedení postupu dlé schématu II, působí-li se na sloučeninu obecného vzorce Ia činidlem, jež redukuje ester, jako je třeba tetrabutylamoniumborohydrid, odštěpí se C-13-postranní řetězec a vznikne sloučenina vzorce Via. Reakcí sloučeniny obecného vzorce Via s azetidinonem obecného vzorce VII v podstatě týmž způsobem, jak se to popisuje ve stupni'(a) schématu IV (viz dále) se dá připravit sloučenina vzorce VIII. Po odstranění krycí skupiny iP z hydroxylové funkce se dá takto získat sloučenina vzorce I .
Skupiny, jež kryjí hydroxylovou funkci, jak se to zde používá, jsou obeně známé obeznámeným na tomto useku.
S výhodou jsou to takové skupiny, které se dají pdstranit použitím postupů, které nezpůsobí žádné závažné změny ve zbývající části molekuly. Mezi příklady takových krycích skupin lze uvést skupinu chloracetylovou, methoxymethylovou,
2,2,2-trichlorethyloxymethylovou, 2,2,2-trichlorethyloxykarbonylovou, tetrahydropyranýlovou, tetrahydrofuranylovou, terč.-butylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou, p-methoxybenzylovou, difenylmethylovou, trialkylsilylovou s jedním až šesti atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, trifenyIsilylovou, 1-ethoxyethylovou a podobněe
Za výhodné krycí skupiny hydroxylových funkcí v poloze -2 *- paclitaxelu a odpovídajících derivátů lze označit 1-etho xyethylovou, triethylsilylovou, 2,2,2-trichlorethyloxykarbony lovou a benzyloxykarbonylovou skupinu. Daleko nejvýhodnější skupinou je však benzyloxykarbonylová, kterou lze odstranit
-8pohodlně katalytickou hydrogenolysou. Další vhodné krycí skupiny, kterých se dá použít, lze nalézt v kapitole 2 knihy Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2.vyd.,, Theodore W.Greene a Peter G.M.Wuts (John Wiley and Sons,
1991). Na tuto knihu se zde pro úplnost odkazuje.
Podle dalšího obecného provedení je mošno provést reakci sloučeniny vzorce II s DAST jako ve stupni (a) schématu I a získá se tím sloučenina vzorce III., viz schéma III, Při zde použitém postupu znamená R1 skupinu -OCOR, vodík, skupinu -OR, -OR3, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -0C00(CH2)tR, nebo -OCOOR. Po odstranění krycí skupiny R3, případně krycích
O skupin R z hydroxylových funkcí se získá takto sloučenina T2 vzorce I ·
Četné ze sloučenin obecného vzorce II jsou již známé v
nebo se dají připravit snadno použitím známých postupů, at již s malými obměnami nebo bez nich. Tak například sloučenina vzorce II, kde R3 znamená vodík, se dá připravit podle obecných postupů, popsaných v POT přihlášce WO 93/06093 (zveřejněno 01.04.1993) na kterou se zde v tomto smyslu odkazuje.
Jako další příklad lze uvést snadnou přípravu sloučenin vzorce II podle postupu ze schématu IV. Ve stupni (a) tohoto schématu se působí na afcetidinon vzorce VII sloučeninou vzorce X (derivát III baccatinu), kde R^ znamená skupinu, jež kryje hydroxylovou funkci. Potřebná skupina azetidinonů vzorce VII je dobře známa. Odpovídající synthesy nebo synthesy sloučenin, ze kterých lze tyto azetidinony připravit, byly popsány, viz Holton v Evr.pat.přihlášce 0,400.971 A2, zveřejněné 05.12.1990, dále Holton a Evr.pat.přihlášky 0,534.709 Al, 0,534.708 Al a 0,534.707 Al, všechny zveřejněné 3.1.03.1993, též Holton, POT přihláška WO 93/06079, zveřejněná 01.04.1993, jakož i Ojima a spol., Tetrahedron 48, č.34, 6985-7012 (1992), Journal of Org.Chem. 56, 1681-1683 (1991) a Tetrah.Letters 33, č.39, 5737-5740 (1992), dále Brieva a spol., 3.Org.Chem, _58, 1068-1075 (1993), Palomo a spol., Tetrah.Letters 31, č.44 6429-6432 (1990), Evr.pat.přihláška 552.041, zveřejněná 21.07.
1993zamerická přihláška, související s touto, č.092.170 z 14.07.1993. Na všech těchto 12 údajů se zde pro úplnost odkazuje. Způsoby lze snadno upravovat s ohledem na různé obměny a přípravu dalších azetidinonových derivátů v rámci rozsahu obecného vzorce VII, které zde nejsou specificky zmiňovány, aniž je o nich zmínka ve výše uvedených dvanácti literárních zdrojích. Obeznámenému to bude na prvý pohled jasné.
V evr.pat.přihláškách 0,400.971 A2, 0,534.709 Al, 0,534.707 Al, jakož i v Tetrahedronu 48, č.34, 6985-7012 (1992), jakož i v Tetrahodr.Letters 34. č.26, 4149-4152 (1993) jsou rovněž popsány postupy, kdy se na azetidininový derivát obecného vzorce VII působí v místě hydroxylová skupiny v poloze -3- baccatinu III, nebo derivátu nebo odpovídajícího kovov^h.oalkoxid,a, takže se tím získají paclitaxelová analoga S obměnami v postranním řetězci v poloze 13.
Ve stupni (a) schématu IV je výhodné převést hydroxylovou skupinu v poloze 13 na uhlíkovém atomu na alkoxid kovu před provedením vlastní reakce. Kov řečeného alkoxidu kovu se volí s výhodou ze skupiny kovů Ia nebo Ha. Takový kovový alkoxid se připraví reakcí sloučeniny vzorce II se silnou kovovou bází, jako je lithiumdiisopropylamid, alkyllithium s jedním až šesti atomy uhlíku, lithium-bis(trimethylsilyl)-amid, fenyllithium, hydrid sodíku, hydrid draslíku, hydrid lithia nebo některá podobná báze. Použije-li se například alkoxid lithia - je-li to žádoucí - pak se provede reakce sloučeniny vzorce II s n-butyllithiem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou buď známé, nebo je lze připravit známými postiipy, aí již s určitými úpravami nebo bez nich. Tak například sloučenina obecného vzorce X, kde znamená triethylsilylovou skupinu a R1 skupinu acetyloxylovou, je uváděna v americkém patentovém spise 4,924.011, Denis a spol., 08.05.1990. Dále pak s odvoláním
-10na schéma V, pokud se působí na sloučeninu obecného vzorce IX látkou RL, RC(=0)L, R( 01^00(=0)1, R0C(*0)L, LS02R, LC0NR°R, LCONHR, 0=C=N-R nebo odpovídajícím anhydridem kterékoli z nich, je-li L typickou skupinou, jež se odštěpí, jako je chlor, brom, mesylová skupina, trifluormethansulfonylová skupina nebo tosylová skupina, pak se .získá sloučenina obecného vzorce x\ spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce X. Rm, jak se symbol v této souvislosti používá, znamená -0R, -0C0R, -0S02R, -0C0NR°R, -0C0NHR, -0C00(CH2)tR nebo -0C00R. Při postupu dle schématu V je obvykle nutná přítomnost báze k počáteční deprotonaci protonu 2 hydroxyV lové skupiny na C-10. Zvláště vhodnou bází pro stupen (a) je silná báze, jako je alkyllithium s jedním až šesti atomy uhlíku, lithium-bis(trimethylsilyl)amid a podobné báze, použité v ekvivalentním poměru 1 · 1. Deprotonování bází se provádí s výhodou v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a za nízké teploty, obvykle v rozmezí od -40°C do 0°C. Synthesa sloučenin? obecného vzorce IX, kde znamená triethylsilylovou skupinu, je popsána v americkém patentovém spise 4,924.011, Denis a spol., 08.05.1990. Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená jinou skupinu než trialkylsilylovou, jsou buď známé nebo se dají snadno připravit postupy, které jsou odborníkům jasné.
Jak je to uvedeno ve schématu VI, dá se připravit sloučenina obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s oxidem osmičelým a 4-methylmorfolin-N-oxidem (UMO) s následujícím odstraněním krycí skupiny R na hydroxylové funkci ze sloučeniny obecného vzorce XII·
I
Stupeň (a)
DAST
la
-12Schéma II
Stupen (a)
via
(Stupeň (b)
-13II (pokračování)
S c herna
_Stupeň (c) odstranění
-14c h e m a III
Stupeň (a)
ĎASE
III odstranění R
Stupeň (b)
Schéma IV
ros /2 . VII t _}
Stupeň (a)
odstranění R
Stupen (b)
II
R°RKC(=O)L
RC(=O)L, ROC(=O')L, RSO2L
R(CH2)t0C(=0)L, R-K-C-0 neboRL
---->
xi
-17Schéma VI
XIII
OsOj(NMO) Stupeň (a)
Zix
XII
Stupen (b)
-->
I3
-18Příklady provedení vynálezu
Strukturní vzorce, jak jsou zde použity, zřejmě nejlépe vystihují strukturu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Nicméně některé ze sloučenin v rozsahu tohoto vynálezu » mohou existovat i v dalších tautomerních formách, ve kterých se vodíkový atom přemístí na jiné místo molekuly a v důsledku toho se přeskupí i vazby mezi jednotlivými atomy molekuly.
Je třeba tomu rozumět tak, že strukturní vzorce představují a zahrnují všechny tautomerní formy, pokud vůbec mohou existovat.
Náaledující specifické příklady dokládají synthesu příkladných sloučenin podle tohoto vynálezu a v žádném případě nemají jakkoli omezovat rozsah či zámysl tohoto vynálezu. Postupy lze různě obměňovat tok, aby zahrnovaly sloučeniny podle tohoto vynálezu, i když nejsou specificky citovány. Dále pak malé obměny jimiž lze získat tytéž sloučeniny v ponťkud pozměněném způsobu, budou rovněž ihned jasné obeznámeným v tomto oboru.
Všechny hodnoty teplot jsou uváděny ve °C. Spektrální charakteristiky nukleárně magnetické resonance se vztahují k chemickým posunům (cí) vyjádřeným v částech na milion (ppm). to proti tetramethylsilanu (TMS) jako referenční látce. Relativní prostor různých posunů v protonových NMR-spektrálních údajích odpovídá počtu vodíkových atomů téhož funkčního typu v molekule. Povaha posunů se zřetelem k násobku je uváděna jako široký singlet (bs), široký dublet (bd), široký triplet (bt), široký kvartet (bq), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kvartet (q), triplet (t), dublet dubletu (dd), dublet tripletu (dt), dublet kvartetu (dq). Jako rozpouštědla pro spektra NMR byly použity DMSffi-dg (perdeuterodimethylsulfoxid), D2O (deuterovaná voda), CDCl^ (deuterochloroform) a další deuterovaná běžná rozpouštědla. Infračervená spektra (IR) zahrnují pouze absorpční vlny (cm ^) s funkčními identifikačními hodnotami.
-19Celit je chráněná obchodní známka pro infusoriovou hlinku (Johns-Manville Products Corporation).
Zkratky, jak jsou zde používány, jsou běžnými zkratka mi, používanými vůbec· Některé z nich:
MS hmotová spektroskopie
HRMS vysoce rozlišovací hmotová spektroskopie
DAS diethylaminothiotrifluorid
Ac acetyl
Ar aryl
DCI desorpční chemická ionisace
FAB rychlé bombardování atomů (fast atom bombardment)
ΝΟΒΑ m-nitrobenzylalkohol terc.Bu terč.-butyl
CBZ benzyloxykarbonyl
Bz benzoyl
TES triethylsilyl
-20Příklad 1 z-0-(Benzyloxy kar bony l)-paclitaxel__ (Ha)
Do roztoku 150 mg (0,176 mmol) paclitaxelu a N,H-diisopropylethylaminu (93 ul, 0,534 mmol, 3 ekv.) v 4 ml bezvodého methylenchloridu, míchaného za teploty místnosti, se přidává za nezměněné teploty 75 /il (0,525 mmol, 3 ekv.) benzylesteru kyseliny chloromravenčí, reakční směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, zahustí se na objem 2 ml a produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (1:1) k eluování; získá se tím 150 mg (0,152 mml, 86%) sloučeniny, jak jQ uvedená v nadpise, Ila ve formě bílého prášku o t.t. 14O-15O°C (za rozkl.),-53,5° (c = 0,2, 95% ethanol, (300 MHz, aceton_dg) (fppm: 1,18 (3H, s
H3), 1,92 (3H, s, l6-H3), 1,66 (3H, s, 19-H3), 1,96 (3H, s, 18-H3), 2,16 (3H, s, 10-0Ac), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, J=5,89 Hz, 7-0H, po záměně s D20), 3,85 (1H, d, J=7,19 Hz, 3-H), 3,9 (1H, s, 1-0H, po záměně s DgO), 4,17 (2H, AB , 20-1^), 4,25 (1H, m, 7-H), 4,97 (1H, d, J=9,56 Hz, 5_H), 5,19 (2H, ABq, OCH^I^), 5,54 (1H, d, J=5,5 Hz, 2ZH),
5,68 (1H, d, j= 7,13 Hz, 2-H), 6,Ol (1H, dd, J=5,5, 9,05 Hz, j'-H), 6,17 (1H, ht, J=9,0 Hz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28-7,69 (16H, m), 7,87 (2H, d, J= 8 Hz, 3 '-NHCflC^),
-218,14 (2H, d, J=8 Hz, 2-COOC^), 8,55 (1H, d, J=9,06 Hz, 1ΊΗ, po záměně s D20), MS (PAB-ITOBA/Nal + KI) m/e 988 (K+H)+, 1010 (m+Na)+, 1026 (M+K)+, infračervené spektrum (KBr) max 3448, 1748 (C=0), 1726 (CONH), 1250 (C-0) cm1,, ultrafialové spektrum (LJeOHzí^O, 1:1) Λ max: 198 ( £ 7,3.10^), 230 nm ( ί 2,7-σΙΟ ), HRMS propočteno pro Ο55Η58Ϊ'ΤΟ16 (MH+): 988,3756 nalezeno: 988,3766
Analysa:
pro C^H^NO-^.Í^O vypočteho: 65,67 % C, 5,92 % H, 1,40 % N nalezeno: 65,99 % C. 5.64 % H. i,33 % N
Příklad 2
-0-Benzyloxykarbonyl-6.7-dehydropaclitaxel (lila)
514 mg 2 *‘-0-(Benzyloxykarbonyl)paclitaxelu (Ha) (521 mmol) se rozpustí ve směsi 3 ml tetrahydrofuranu a 6 ml diethyletheru, roztok sa ochladí až na -78 C a přikapavá se
0,134 ml (1,040 mmol) DABT. Reakční směs se dále míchá za
-22chlazení na -78°G 3 hodiny, potom se bohem noci nechá vystoupit teplota reakčni směsi na teplotu místnosti, tím je reakce skončena a rozpouštědlo se z části oddestiluje ve vakuu. Ohromatografováním zbytku za použití 30-40% ethylacetátu v hexanu se získá 73 mg (14,5%) očekávaného produktu.
(CDC13, 300 MHz) fppm: 8,15 (d, j%7,l Hz, 2H),
7,71 (d, J=7,l Hz, 2H), 7,63-7,34 (m, 16H), 6,90 (d,záměna, 3=9,3 Hz), 6,25 (bt, IH), 6,21 (s, IH), 6,05 (dd, 3=9,9 Hz,
J2 = 5,6 Hz, IH), 5,96 (dd, J]_ = 9,9 Hz, J2 = 2,7 Hz, IH), 5,86-5,82 (m, 2H), 5,42 (d, j= 2,5 Hz, IH), 5,18-5,09 (m,
3H), 4,37 (AB q, J = 8.2 Hz, 2H), 4,00 (d, j= 6,6 Hz, IH), 2,48-1,12 (m, 21H, zahrnuje s at 2,44, 3h; 2$ι18, 3H; 1,86 3H; 1,23 3H; 1,11, 3H);
13C-HHR (CDC13, 75 MHz) í ppm: 205,5, 169,5, 169,1, 167,8,
167,1, 167,0, 154,1, 141,9, 139,9, 136,8, 134,3, 133,7,
133,5, 132,0, 130,2, 129,2, 129,1, 128,9, 128,7, 128,4, 127,2,
126,4, 12$,2, 81,2, 81,1, 78,8, 76,9, 76,3, 75,9, 75,7, 71,9,
70.7, 55,4, 52,7, 41,1, 41,4, 35,8, 26,4, 22,8, 22,1, 21,0,
20.8, 20,5, 14,5.
-23Příklad 3
6.7-Dehydropaclitaxel (Ia)
V 0,5 ml ethylacetátu se rozpustí 19,6 mg (0,020 mmol)
2z-0-benzyloxykarbonyl-6,7-dehydropaclitaxelu (lila), k roztoku se přidá katalytické množství (6,4 mg, 10%, 0,006 gimol) palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenolysuje za obvyklého tlaku. Po 4 hodinách a: filtraci se filtrát zahustí, produkt se přečisti chromatografováním za eluování 60%ním ethylacetátem v hexanu. Získá se tím 16,7 mg (98,8%) očekávaného produktu Ia.
-241H-MIR (CDClp 300 MHz) cTppm: 8,14 (d, J=8,7 Hz, 2H),
7,73 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71-7,24 (m, 11H), 7,00 (d, záměna, J=9,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 2H), 6,04 (dd, J-j=9,9 Hz, J2= 5,6 Hz, 1H), 5,86-5,76 (m, 3H), 5,07 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,35 (AB q, J= 8,2 Hz, 2H), 3,97 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,37-1,12 (m, 21H, zahrnující s při 1,36, 3H; 2ra21, 3H; 1,71, 3Hj 1,22, 3H; 1,13, 3H);
13C-BMR (CDC13, 75 MHz): 205,3, 172,5, 169,7, 169,6, 167,9, 141,1, 139,9, 138,0, 133,9, 133,8, 133,7, 132,0, 130,2
129.2, 129,0, 128,7, 2, 128,7, 128,3, 127,0, 126,9, 126,3,
81.2, 78,6, 77,2, 76,4, 75,8, 75,5, 73,2, 72,2, 55,5, 54,8, 43,0, 41,6, 35,9, 26,4, 22,7, 21,6, 20,8, 20,3, 14,6;
Mol.spektrum (BAB) 836.
Příklad 4
6.7-Dehydrobaccatin III (Via)
K roztoku 1,13 g (1,15 mmol) 6,7-dehydropaalitaxelu v 60 ml dichlormethanu s obsahem 2% methanolu se přidá 694 mg, 2,70 mmol) tetrabutylamoniumborohydridu a získaná reakční směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Rozhasí se při· dáním 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, orga·
-25nický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (10% ethylacetátu v hexanu), získaná pevná bílá látka se překrystaluje z methanolu (výtěžek 630 mg, 82%). T.t. 224-230°C(rozkl.); 1H-NMR (300 MHz, CDC13): (Γ 8,15-8,09 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,51-$,45 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H, J=6,8, 9,0 Hz), 5,86 (d,
1H, 12,0 Hz), 5,79 (d, 1H, J=6,0 Hzý, 5,11 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,35 (ABq, 2H, J= 6,0, 36,0 Hz), 4,09 (d,
1H, £=6,0 Hz), 2,35-2,18 (m, 10H, počítaje v to singlety při 2,26, 2,21), 2,01 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10-1,07 (m, 6H); 13C-NMR (75,6 MHz, CDC13) :^205,4, 170,2, 169,5, 166,8, 145,3
139,7, 133,5, 132,4, 129,8, 129,2, 128,5, 126,1, 81,1, 80,9,
78,9, 78,6, 76,3, 76,2, 75,3, 67,7, 55,4, 44,1, 42,5, 41,6, 38,9,
26,2, 22,6, 20,9, 20,7, 20,1, 14,8, 14,5.
Příklad 5
Vlila
6,7-Oehydro-2 z-0-triethylsilyl-3'-(2-furyl)-3'-N-debenzoyl-Nterc.-butoxykarbonylpaclitaxel (Vlila)
Roztok 42,mg (0,074 mmol) 6,7-dehydrobaccatinu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře podchladí na -55°C v lázni z pevného oxidu uhličitého a acetonu, k roztoku se přidá 0,24 ml 0,05 M roztoku v tetrahydrofuranu (0,8 mmol) lithiumhexamethyldisilazanu a to po kapičkách pomocí injekční jehly. Vzniklý bledě žlutý roztok se míchá 5 minut, načež se
-26přidává během 5ti minut roztok 130,8 mg (0,35 mmol) racemického N-terc.-butoxykarbonyl-4-(2-furyl)-azetidinonu (Vila) v 2 ml tetrahydrofuranu. Chladící lázeň se nahradí lázní z ledu a solanky a roztok se potom míchá za teploty 0°C hodinu. Reakční roztok se rozhasí přidáním 2 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zředí se přidáním 25 ml ethylacetátu, a roztok v tomto rozpouštědle se promyje dvakrát vodou (vždy 10 ml). Organický roztok se po vysušení bezvodým sírabem hořečnatým a filtraci zahustí a jako surový produkt se isoluje takto bezbarvý olej.
Týž se čistí chroraatografováním na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (7:3) k eluování. Tím se získá produkt ve výtěžku 59,5 mg (86%) v bezbarvé sklovité formě. ^H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,14 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,60-7,37 (m, 3H), .
6m35-6,33 (m, 1H), 6,24-6,20 (m, 3H), 6,06 (dd, 1H, J= 6,0,
9,0 Hz), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,30 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 5,11 (d,
1H, J= 3,0 Hz)m 4,75 (s, 1H), 4,36 (ABq, 2H, J= 6,0, 39,0 Hz), 4,04 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 2,47 (s, 3H), 2m45-2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90-1,14 (m, 23H, se zahrnutím singletů při 1,86,
1,82, 1,34, 1,25, 1,14), 0,87-0,73 (m, 9H), 0,55-0,37 (m, 6h), 13C-NMR (75,6 MHz, CDC1?3: 255, 171,1, 169,5, 166,9, 155,3,
152,0, 142,0, 141,8, 139,9, 133,6, 133,4, 130,1, 129,1, 128,6, 126,1, 110,6, 107,2, 81,2,' 80,9, 80,1, 78,7, 76,5, 76,3, 75,9, 75,6, 72,3, 71,9, 55,5, 52,7, 43,0, 41,3, 35,6, 28,1, 26,0,
22,8, 21,9, 20,7, 20,3, 14,5, 6,4, 4,2.
Příklad 6
6,7-Dehydro-3 *-(2-furyl)-3 '-N-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbony lpaclitaxel (lb)
Roztok výchozí látky Vlila (59,5 mg, 0,063 mmol) 2 —0silylované, v 2 ml acetonitrilu sc ochladí na 0°C v lázni z ledu a spianky, do roztoku se přidá 0,5 ml (6 ekv.) 1 N roztoku chlorovodíku a za nezmenene teploty se reakcm směs mícha hodinu.
Rozpouštědlo se potom oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozděluje mezi 25 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěhím filtrátu ve vak$u se získá bílá pěna. Tento surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za použití chloroformu s obsahem 10% acetonitrilu, či methylenchloridu s 10% acetonitrilu k eluováni. Ve výtěžku 46 mg (88%) byl isolován očekávaný produkt ve formě bílé pěny.
-281H-NLIR (300 MHz, CDC13): 8,14 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,62
7,46 (m, 3H), 6,37-6,30 (m, 2H), 6,31-6,20 (m, 2H), 6,06 (dd, IH, J= 6,0, 12,0 Hz), 5,87-5,83 (m, 2H), 5,35-5,23 (m, 2H),
5,10 (d, IH, J=6,0 Hz), 4,70 (s, IH), 4,37 (ABq, 2H, J= 9,0, 42,0 Hz), 4,02 (d, IH, J= 6,0 Hz), 3,31 (bs, IH), 2,40-1,15 (m, 31H, počítaje v to singlety při 2,40, 2,23, 1,85, 1,79, 1,35, 1,25, 1,15); 13C-NMR (75,5 MHz, CDC^): (Γ205912, 169,4
166,9, 142,3, 141,3, 139,7, 133,5, 130,0, 129,0, 128,5, 126,1
110,5, 107,2, 81,1, 80,9, 78,5, 76,2, 75,7, 75,4, 72,2, 71,6
55.3, 51,5, 42,9, 41,4, 35,5, 28,0, 26,0,25, 21,6, 20,6, 20,1
14.4. Hmotnostní váha, vypočteno pro MH+ C^H^HO^. θ22 3337 nalezeno: 822,3364
Příklad 7
6,7-Dehydro-3 z-(2-furyl)-pacIitaxel (Ic)
Roztok 191,4mg (0,33 mmol) 6,7-dehydrobaccatinu III (Via) v 5 ml tetrahydrořuranu se propláchne inertním plynem a v lázni z pevného oxidu uhličitého a ac; tonu se vychladí na -55°C. Po kapkách pomocí injekční stříkačky se do roztoku přidává 0,4 ml (0,4 mmol) 1 M roztok lithiumhexamethyldisilazanu v hexanu a vzniklý bledě žlutý roztok se míchá 5 minut, načež se přidává během 5ti minut 2 ml tetra· hydrofuranového roztoku 150,0 mg (0,4 mmol) (3R,4S)-N-benzoyl· 4-(2-furyl)azetidinonu (Vllaí. Chladící lázeň se zamění za lázeň z ledu a solanky a reakčni směs se míchá hodinu při tep·
-29lotě 0°C. Potom se reakčni směs rozloží přidáním 2 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zředí se přidáním 25 ml ethylacetátu a roztok se promyje dvakráte po 10 ml vody. Organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním isoluje ve formě surového bezbarvého oleje 6,7-dehydro-2 '-0-triethylsilyl-3*-(2-furyl)-paclitaxel.
Roztok 189 mg surového 6,7-dehydro-2 -O-triethylsilyl3'-(2-furyl)-paclitaxelu v 2 ml acetonitrilu se ochladí v lázni z ledu a solanky na 0°0 a po přidání 0,5 ml 1 N roztoku chlorovodíku se reakčni směs míchá za uvedené teploty hodinu. Dále se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozděluje mezi 25 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním získá bílá pěna. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití 20% acetonitrilu v methylenchloridu k eluování. Sloučenina, jejíž složení ýe uvedeno v nadpise, se isoluje jako bílá pěna ve výtěžku 140 mg, 51%. j— ^H-KMR-spektrum (300 MHz, CDCl^): v 8,15 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,61-7,37 (m, 6H), 6,92 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,38 (d, 2H, J= 1,3 Hz), 6,21 (s, 2H), 6,06 (dd, 1H, J= 6,0, 9,0 Hz), 5,89-5,84 (m, 2H), 5,10 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 4,80 (dd, 1H, J = 3,0, 6,0 Hz), 4,36 (ABq, 2H, J = 9,0, 36,0 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 2,43-1,74 (m, 17H, počítaje v to singlety při 2,22, 1,99, 1,86 1,76), 1,23-1,10 (m, 6H, počítaje v to singlety při 1,23 a 1,14);
l^C-HMR-spektrum (75,6 MHz, CDCl^): ^ 205,1, 172,0,
169.6, 169,4, 166,9, 166,8, 150,7, 142,5, 141,0, 139,7, 133,8
133.6, 133,2, 131,9, 130,0, 129,ů, 128,5, 126,9, 126,1, 110,6
-30107,8, 81,1, 81,0, 78,4, 76,3, 75,7, 75,4, 72,1, 71,5, 55,3, 50,0, 42,9, 41,5, 35,7, 26,9, 26,2, 22,5, 21,5,
20,6, 20,2, 14,4.
Příklad 8
6,7-Dehydro-2 z-0-triethylsilyl-3 z-(2-thienyl)-3 z-H-debenzoyl-N-terc.-butgjxy kar bony lkaclitaxel (VlIIb).
Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se připraví podobným postupem jako sloučenina Vlila v přikladu
5.
^-HMR (300 MHz, CDCLj) (Γ*8,14 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49.(t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,23-6,19 (m, 2H), 6,06 (dd, 1H, J . 3,0, 9,0 Hz), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,52-5,40 (m, 2H), 5,10 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,55 .(d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,38 (ABq, 2H, J = 9,0, 42,0 Hz), 4,03 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 2,47-2,20
-31(m, 8H, počítaje v to singlety při 2,42 a 2,22), 1,881,73 (m, 7H) počítaje v to singlety při 1,86, 1,81), 1,431,14 (m, 15 H, počítaje v to singlety při 1,32, 1,26, 1,14), 0,90-0,81 (m, 9H), 0,59-0,42 (m, 6H).
13C-Í'W (75,6 MHZ, CDG13): í~205,4, 171,0, 169,5, 169,2,
166.9, 141,9, 139,9, 133,6, 133,4, 130,1, 129,1, 128,6,
126,8, 126,1, 124,6, 124,5, 81,2, 81,0, 78,7, 76,2, 75,8,
75,7, 75,2, 71,2, 55,1, 53,7, 43,0, 41,3, 35,7, 28,1, 26,1,
22.9, 22,0, 20,7, 20,4, 14,5, 6,5, 4,4.
Příklad 9
6,7-Dehyáro-3 '-(2-thienyl)-3*-N-debenzoyl-H-terc.-butoxykarbonyl)-paclitaxel (id).
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, byla připravena podobně, jako sloučenina IB v příkladu 6.
^-NMR (300 MHz, CDCl^) (Τ' 8,13 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,22-6,19 (m, 2H), 6,04 (dd, 1H, J = 3,0, 10,0 Hz), 5,86-5,81 (m, 2H), 5,47-5,37 (m, 2H), 5,08 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,61 (dd, 1H,
J= 2,1, 5,4 Hz), 4,35 (ABq, 2H, J= 8,1, 39,0 Hz), 4,00 (d,
1H, J= 6,0 Hz), 3,56-3,53 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 8H, počítaje
-32v to singlety při 1,96, 1,86, 1,75), 1,39-1,14 (m, 15H, počítaje v to singlety při 1,33, 1,24, 1,14);
13C-NMR (75,6 MHz, CDC13) cT 205,2, 169,5, 169,4,
166.9, 154,9, 141,3, 139,8, 133,7, 133,6, 133,5, 130,1,
129.9, 129,1, 128,6, 126,9, 126,2, 125,3, 125,2, 81,1,
81,0, 80,3, 78,5, 76,3, 75,8, 75,5, 73,3, 72,3, 55,4,
52,7, 43,0, 41,5, 35,6, 28,1, 26,2, 22,6, 21,6, 20,7,
20,2, 14,4.
Příklad 10
Příprava hydrobenzamidu, CgH^CHÍ-^CHC^H^ )g
Do tříhrdlé baňky objemu 3 1 s mechanickým míchadlem o teploměrem se vnese litr (14,8 mol) koncentrovaného (asi 30%ního) amoniaku a v jedné dávce se přidá roztok 265 g (2,50 mol) benzaldehydu v 500 ml 2-propanolu. Reakční směs se potom míchá energicky 43 hodin za teploty kolem 22°C, vzniklá suspense se filtruje a podíl na filtru se pro myje za použití litru vody. Po sušení ve vakuu 3e takto získá 242,4 g hydrobenzamidu jako bílá pevná látka o t.t. 100-102°C, odpovídá to výtěžku 97,4%.
Podle právě popsaného způsobu lze připravit bis-iminy obecného vzorce R2CH-(N=CHR2)9:
tedy například hydrofuramid (R = 2-furyl), hydrothienamid (R = 2-thienyl).
Příklad 11 (i)-cis-3-Acetoxy-l- (fenyl)(benzylidenimino)-methy1-4-fenylazetidin-2-on (XlVa).
CH3C(°)0 o h \_/ 6 5 °6H5
-33Použije se litrová tříhrdlá baňka s teploměrem, magnetickým mícháním a kapací nálevkou, naplní se 30,00g (100,5 mmol) hydrobenzamidu a 150 ml ethylacetátu. Za míchání a pod argonem se reakční směs ochladí na 5°C, přidá se 16,8 ml (121 mmol) triethylaminu a dále se během 90ti minut přikapává roztok 12,4 ml (116 mmol) acetoxyacetylchloridu v 300 ml ethylacetátu. Reakční' směs se ponechá 16 hodin za uvedené tteploty, potom se během 90 minut nechá teplota vystoupit no 20°C, dále se v deličce^oddělí organický podíl, který se promývá postupně za poui^í 150 ml a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a 120 ml solanky. Pro charakterisační účely lze v tomto stupni isolovat sloučeninu, jak je uvedená v nadpise, a to vysušením organické fáze bezvodým síranem hořečnatým, s následujícím oddestilováním rozpouštědla ve vakuu po filtraci. Získá se tím očekávaná látka jako surový produkt ve formě červené sklo vité hmoty, a to v kvantitativním výtěžku.
Čistota podle vysokotlakové kapalinové chromátografie: 87,9% (směs diastereoisomerů 1 : 1).
^-NMR (CDCl^, 200 MHz): cT8,45 (s, 1H, M=H), 7,807,85 (m, 1H, C^), 7,60-7,65 (m, 1H, C^), 7,26.7,50 (m, 9H, C6H5), 7,00-7,10 (m, 4H, Cgl^), 6,28 (s, 0,5 H,
NHCII), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 M,
H-3), 5,76 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 Η, H-3), 5,30 (d, jj = 4,8 HZ, 0,5 Η, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5 H, H_4), 1,63 (s,
3H, CH^CO).
IČ-spektrum (KBr): iT (cm“1)= 1763 (C=0), 1641 (C=N), ultrafialové spektrum v methanolu Λ max (nm) = 216, 252.
Příklad 12 (±)-cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-on (XVa)
-34CH^C(0)0 G6H5
0^
JNH
Roztok sloučeniny z příkladu 11 v 500 ml ethylacetátu se přepraví z reakčni nádoby opatrně a pod argonem do Parr-ova tlakového zařízení objemu 2 1, kde je 6,00 g 10%ního palladia na aktivním uhlí. Po 20 hodin se tato směs hydrogenuje za tlaku 0,4 MPa, načež se katalyzátor odfiltruje vrstvou celitu. rodíl na filtru se rozmíchá do 200 ml ethylacetátu, v míchání se pokračuje lO minut, opět se filtruje a podíl na filtru se propláchne použitím 100 ml ethylacetátu. Piltráty v organickém rozpouštědle se spojí, vše se promyje za použití 300 ml 10%ního roztoku chlorovodíku, načež se obě vrstvgr filtrují nučí se slinutého skla, tím se odstraní bílá sraženina hydrochloridu dibenzylaminu, a ta se promyje použitím 100 ml ethylacetátu. Obě fáze se oddělí a organická vrstva se promyje dalším podílem 200 ml 10%ního chlorovodíku. Spojené extrakty do chlorovodíkové kyseliny se promyjí použitím 200 ml ethylacetátu, spojený organický roztok se promyje použitím 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml solanky. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu na objem 75 ml se získá zbytek, který se ochladí na 4°C, vysrá ženy produkt se odsaje, promyje na filtru hexanem (200 ml) a získá se tak po vysušení 16,12 g (78,1%, přepočteno na hyd— robenzamid) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě bílých jehliček. T.t. = 15O-151°C Čistota dle vysokotlakové kapalinové chromatografie: 99,8%.
*H-NMR (CDClp 200 MHz): <T 7,30-7,38 (m, 5H, C^),
6,54 (bs, zaměnitelné, 1H, NH), 5,87 (dd, J= 2,7, 4,7 Hz,
1H, H-3), 5,04 (d, J= 4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO);
Infračervené spektrum (KBr): jT (cm“1) = 3210 (1I-H),
1755, 1720 (0=0), KF: 0,17%.
Analysa:
prc C11H11N03 vypočteno: 64,38 % C, 5,40 % H, 6,83 % II nalezeno: 64,07 % C, 5,34 % Ií, 6,77 % N
Příklad 13 (±)-cis-3-Acetoxy-l- [(2-furyl)-(2-furylmothylenimino)~ methyl]-4-(2-furyl)azetidin-2-on (XlVb).
£c0
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví použitím postupu, popsaného v přikladu 11 s tou zmcnou, z, se použije místo: hydrobenzamidu hydrofuramid s reakce se provede v měřítku 18,6 mmol (místo 100 mmol). Takže z 5,00 g (18,6 mmol) hydrofuramidu, 3,11 ml (22,3 mmol) triethylaminu a 2,30 ml (21,4 mmol) acetoxyacetylchloridu se získá 6,192 g (90,4%) sloučeniny, jak jo uvedena v nadpise, to ve formě bledě načervenalého sirupu. Jde o směs diastereoisomerů (1:1).
(ODC13, 200 MHz): 8,211 (s, 0,5 H, K=CH),
8,208 (s, 0,5H, H=GH), 7,14-7,59 (m, 3H, furyl), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furyl), 6,83 (d, J=3,5 Hz, °,5H, futyl),
-366,10-6,53 (m, 6lí, futyl, HCW), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5 H, H-3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CK3C0), 1,88 (s, 1,5H, CH^OO).
Infračervené spektrum (film(: ν' (cm”^) = 1778, 1753 (C=0), 1641 (C=N).
Ultrafialové spektrum z^max (nm) = 220, 278.
Příklad 14 (±) cis-3-(Acetoxy )-4-(2-furyl)-azetidin-2-on (XVb)
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví postupem podle příkladu 12 s tou změnou, že se produkt isoluje pomocí preparativní chromátografie na tenké vrstvě a reakce se provádí v měřítku 2,7 mmol, přepočteno na původní množství hydrofuramiduo Takže surový produkt z příkladu 13 (1,00 g) se opět rozpustí v 50 ml ethylacetátu, přidá se 150 mg 10%ního palladia na uhlí, a surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tenke vrstvě (2mm silikagelu) za eluování směsí ethylacetátu a hexanu (1:1). Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, se získá ve výtěžku 386 mg (65,8, celkový výtěžek přepočteno na hydrofuramid) a to ve formě žluté pevné látky, kterou lze překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. T.t. 118-119°C. jistota dle vysokotlakové kapalinové chromátografie: 99,4%.
XH-NMR (CDCLj, 200 MHz): d 7,44 (t, J=l,3 Hz, 2H, furyl), 6,39 (d, 3=1,3 Hz, 1H, furyi), 6,21 (bs, zaměnitelné,
1H, NH), SÍí88j(ddí J=2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CHýX)).
Infračervené spektrum (KBr) /(cm“1) « 3203 (N-H),1756, 1726 (0=0)e
Ultrafialové spektrum (methanol) 2 max (nm) « 222 „ me
Příklad 15 (±)-cis-3-Acetoxy-l- (2-thienyl)-(2-thienylmethylenimino)~ thylJ-4-(2-thienyl)-azetidin-2-on (X5Vc)·
Sloučenina, jak je uvedena v nadpise, se připraví postupem podle příkladu 11 s tou změnou, že se místo hydrobenzamidu použije hydrothienamid. Takže z 30 g (94,7 mmol) hydrothienamidu, 15,84 ml triethylaminu (114 mmol) a 11,6 ml (108 mmol) acetoxyacetylchloridu se připraví požadovaná sloučenina jako vazký olej. Produktem je směs diastereoisomerfyfi.
1h-NMR (CDC13): Γθ»52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H),
7,51-6,7 (m, 18H)
-387,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, III), 6,81-6,74 (m, 4H),
6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,59 (d, J=4,8 Hz,
1H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 311), 1,86 (s, 3H).
Příklad 16 ř
(i)-cis-3-(Acetoxy)-4-(2-thienyl)azetidin-3-on (EVc)
70%ní vodný roztok kyseliny octové (0,35 ml ledové kyseliny octové a 0,15 ml vody) se přidá naráz do míchaného roztoku 0,411 g (1,03 mmol) sloučeniny XIV c v 2,93 ml dichlormethanu za teploty 25°C. Reakční směs se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, míchá se takto 2,5 hodin, zředí se přidáním 50 ml dichlormethanu a roztok se promyje dvěma dávkami po 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličita nu sodného a potom za použití 50 ml nasycené solanky. Dále se organický extrakt zahustí ve vakuu, zbude hnědý olej, ten se rozpustí v nejmenším možném množství dichlormethanu, roztok se nanese na kolonu se silikagelem, a eluování se provede za použití gradientu 10 až 60% ethylacetátu v hexanu. Získají se nejprve méně polární vedlejší produkty a potom 0,154 g (75%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě bílé pevné látky.
^I-im (CDC13)‘· (Γ7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 5,86 (dd, J=4,6, 2,7 Hz, 1H), 5,27
-39(d, J= 5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H).
13C-Kim (CDC13): Γ 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07,
126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
Příklad 17 (-)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-furyl)-azetidin-2-on (XVIa)
3,78 g (19,4 mmol) acotoxylaktamu XVb v 60ti ml methanolu se míchá 90 minut s 20 mg (0,14 mmol) uhličitanu draselného, roztok se neutralisuje pomocí Dowex-u 50W-X8, filtruje se, filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po ochlazení na 0°G a přidání 1,44 g (21,2 qimol) imidazolu a 3,4 ml (20,2 mmol) TESC1 (triethylsilylchloridu) se reakční směs míchá 30 minut. Po zředění ethylacetátem se organický roztok promyje solankou, vysuší se bezvodým sáranem hořečnatým a po filtraci zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) a získá se tím 4,47 g (86%) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, a to ve formě bezbarvého oleje0
Infračervené spektrum (film): u 3276 (široký pás),
1768, 1184, 732 cm”1; ^I-HUR (CDClp 300 MHz): 7,38 (s,
III), 6,39 (bs, 1H), 6,35 (s, 2H, 5,05 (dd, J= 4,6, 2,3 Hz,
1H), 4,78 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 0,82 (t, J=8,5 Hz, 6H), 0,50 (dq, J=8,5, 1,8 Hz, 9H); 13C-PMR (CDCl^, 75,5 Hz): Č 169,6,
-40150,4, 142,6, 110,5, 109,1, 79,6, 53,2, 6,4, 4,4 hmotnost M+H:
pro C^H^lTO^Si vypočteno: 268, nalezeno: 268.
Molekulová
Přiklaď 18 (i)-cis-3-Triethylsilyloxy-4-(2-furyl)-H-terc.-butoxykarbony lazetidin-2 -on (Vila)
TESO
Roztok 2,05 g (7,7 mmol) azotidinonu XVI a v 30 ml dichlormethanu se míchá sa chlazeni’ na 0°0 s 1,5 ml (8,6 mmol) diisopropylethylaminu a 2,o g (9,2 mmol) di-terc.butylkarboáátu s katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu (DMAP). lloztok se potom zředí dichlormethanem, promyje se solankou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí, Zbvtok se ciiromatografuje na silikagolu za eluování směsí hexanu a ethylacetátu (8:1) a se tak 2,0 g (80%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě voskovité pevné látky.
Infračervené spektrum (KBr): 1822, 1806, 1712, 1370,
1348, 1016 cm1; ^-NMR (CDClp 300 MHz): <T7,38 (m, 1H),
6,34 (m, 2H), 5,04 (ABq (J = 12,4, 5,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (t, 9H), 0,50 (m, óH); ΐ30-1Π;ι11 (CDOl^, 75,5 Hz): </Ίό5,7, 148,0, 147,7, 142,8, 110,5, 109,7, 83,4, 77,4, 56,0, 27,0,
8,0 , ?·, 4 · síská molekulová hmotnost Ϊ.Ι-fII pr o G T_gh.; 9 NO^ ΰ i vypočteno 368 l os ono: 3ó8
Příklad 19 ( - )-ci s-3-Trie thylsilyloxy-4- (2- thieny1)-a ze tidin-2 -o η (XVI b)
TESO
Do roztoku 2,5 g (11,8 mmol) 3-acetoxy-laktamu XVc v 10 ml methanolu se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a takto připravená suspense se míchá zu teploty místnosti 3 hodiny. Potom se reakční směs zředí přidáním 20 ml ethylacetátu, promyje se použitím 15 mi vody, vodný podíl se extrahuje několikrát do ethylacetátu, a spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se zahuštěním získá 1,7 g žluté pevné látky. Ta se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 5°O v lázni z ledu a vody, přidá se 752 mg (1,1 ekv.) imidazolu, a po míchání y minut se přikapává 1,85 ml (1,i ekv.) triefch&ylchlorsilanu. Juspense, která tím vznikne se míchá za uvedené teploty 3 hodiny, aáie se pevná podíly odfiltrují, organický podíl se promyje dvakrát vždy sa použi·: ttí mi vody, a po výsunem bezvodý filtraci se filtrát zahustí, hísiauiý slov osovou ohromatografií n : kousnu a ethyla.eetátu (7:3), ; ;ol u orranom ucroonn. uym a •arový produkt se -1··Ίί eluování 'mesi
nronukt .· ')
| ve | 1 i’() r | m ba zb | arvé pevné látky, výť že |
| 71 | Op, | ^I-PLIR | (300 í.IIíz, CDC13): ÍT 7, 5 |
| 6, | 98 ( | 1(1, 2!0, | 5,06-5,05 (r.i/kll), 0,82 |
| o, | 46 ( | m, 6ll). | 13G-II1ÍR (75,6 1.11-, CDC1 |
| 12 | 6 >5, | 126,4, | 125,8, 79,4, 55,1, 6,5, |
k 1,9 L (458-). T.t. 700-7,30 (r·,, lil), 7,05(t, 511, J= 8 II-), 0,55cTlí9,l,,lJ?,7, ' 4,4.
Jiný postup:
Smč-s 0,0 g (9,37 mmol) acctoxy-laktmnu XVc o 60 mí·; uhličitanu draselného (0,43 mmol) se míchá v prostředí 40 ml methanolu po 30 minut roztok se neuferalisuje na Dowex-u 50W-X8 a filtruje. Filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po přidání 0,85 g (11,3 mmol) imidazolu se reakční směs míchá za teploty 0°C s 1,9 ml (12,5 mmol) TESCl 3® minut. Roztok se zředí přidáním ethylacetátu a promyje se solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluováni směsí hexanu a ethylacetátu (3:1), výsledkem je 2,13 g (86%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 20 (i)-cis-3-Tr iethy lsilyloxy-4- (2-thieny l)-Ii-t-butoxy kar bony 1azetidin-2-on··; (711 b)
y silylas a vody ml (1,0 bonátu.
ml dichlormethanu se ro etidin-onu (>271 b), roztok na 5°0, přidá se katalytic ekv.) TESCl a 388,4 mg (1 l.eakční směs se míchá za spustí 425,7 g (1,48 mmol) se ochladí v lázni z ledu ké množství DLLAP, dále 0,2 5 ,2 ekv.) di-terc.-butylkaruvdené teploty 2 hodiny,
-43rozloží se přidáním 5 ml nasyceného uhličitanu sodného, organická frakce ml vody, vysuší se bezvodým síranem vodného roztoku hydrogen o promyje použitím 5 hořečnatým a po filtraci se filtrát pustí i^.alou vrstvou silikagelu. fshu. těním. se isoluje očekávaný produkt ve formě bezbarvého oleje, výtěžek 525,3 mg (33%).
1H-HliR (300MHz, CDCK): <T 7,31-7,29 (m, ΪΠ), 7,08-7,07 (m, 1H), 7,00-6,58 (m, 1H), 5,31 (d, III, J=6llz), 5,03 (d, III J= 6 Hz), 1,40 (s, 9H), 0,83 (t, 9H, J= 8 Hz), 0,56-0,47 (m, 6H); 13C-IÍMR (75,6 MHz, CDCl,,): cfl65,5, 147,5, 136,4, 127,6 126,2, 126,1, 83,3, 77,3, 57^9, 27,7, 6,2, 4,3.
Příklad 21
Representativní příklad derivátu se selektivní substitucí polohy C-10 10-desacetylbaccatinu III
10-Bensoyl-10-desacetyl-7-triethylsilylbaccatin III (Xza)
Pod argonem se rozpustí v 1,0 ml suchého tetrahydrofuranu 43,5 mg (0,066 mmol) derivátu baccatinu vzorce IX, roztok se podchladí na -40°C a pomalu se vnáší 0,050 ml (0,82 mmol) 1,6 M roztoku n_butyllithia. Reakční směs se míchá 5 minut a po přidání 0,030 ml (0,26 mmol) benzoylchloridu ce nechá teplota reakční směsi vystoupit ns 0°C. Sa této teploty se reakční směs míchá ječte 90 minut, načež se vlije do 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodné prostředí
Λ se extrahuje dvakrát do 5 ml ethyláetátu, spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním získá olej. Bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem a hexanem (50:50%) se získá
-44sloučenina, jal·: je uvedena v nadpise ve výtěžku 30 mg (60%), konkrétně látka obecného vzorce X1, kde R4 znamená triethylΓΠ silylovou skupinu a R‘ skupinu OCOCh-H^ ve formě pěny.
Vx-RMR (CDC13): (Γ 8,17-8,05 (m, 4H), 7,64-7,42 (m, 6H),
| 6,67 | ' (s, 1H), 5,67 | Cd, III) 4,95 | (d, lil), 4,81 (m, 3H), 4, | 56 | ||
| (dd, | III), 4,30 (d, | 1H), 4,14 (d, | 1H), | 3,92 (d, III), | 2,50 | |
| (m, | 1H), 2,30-2,0 | (m, 1811), 1,92 | -1,80 | (m, lil), 1,72- | -1,62 | (bm |
| 411), | 1,30 (s, 3H), | 1,00 (a, 3H), | 6,89 | (t, 511), V,56 | (q, 6 | II). |
| mola | tulová hmotnos | t: | ||||
| pro | C , Ur· Λ Οη η π · l τ τ· 1 \ iVi. | rr4-\ ti ;: |
vy poětono: 762,3 43 5 nalezeno: 762,3427.
Za použili tohoto postupu ,j< sulfonáty, karbonáty, ethery atd. so použije hexamethyldisiluzan.
mo ;no
Výtěžky skat karbonáty, jsou vyžni, pokud
Příklad 21 z- Ο-Ti e n zy lo xy ka r bo ny 1-6 c(_-j i y d ro .xy -7 c>(_- hy 6' r o xy pa c1i t a xe1
Roztok 100 mg (0,1 mmol) k hydropaclitnxolu v 3 ml nuchébn dí na 5°C v lázni z ledu a vody, bn n zyloxy ka?.' bony 1-0,7-dc.'.•trahyárof uranu se o cl > Ιοί: roztoku se přidá 24 pí (0,3 mmol) pyridinu a 12 mg -oxidu. Jakmile se vše dokor (0,1 mmol) 4-t cle rozpustí, . e t hy lmorfolin - li přidá ,?e katalytické množství 2,5 mg (0,01 mmol) oxidu osmičclu.ho a vzniklý žlutý roztok se odstaví na 96 hodin do ledničky. Potom se vzniklý roztok zředí přidáním 10 ml ethylacetátu, promyje se za použibí 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody, organická frakce ce vysuší besvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Surový zbytek tvoří bezbarvou pěnu. Rento produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za eluování methylenchloridem s obsahem 20% acetonitrilu. Očekávaný produkt se tak iso luje ve formě bílé pony, výtěžek 47 mg, 47%·
-46^-HMR (CDClp 300 MHz): (ť8,12 (d, 2H, J= 6,0 Hz),
7,68 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,60-7,29 (m, 16H), 6,93 (d, 1H, J=9,0 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,24 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 5,99 (dd, 1H, J % 3,0, 9,0 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,45 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 5,27-5,13 (m, 2H), 4,67-4,63 (m, 4,63)',
4,33 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,85 (d, 1H, J= 6,0 Hz),
3,65 (dd, 1H, J= 3,0, 12,0 Hz), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,52 (c, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 411), 2,01 (s, 1H),
1,89 (s, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 311);
13C-KMR (CDC13, 75,6 MHz): 3^205,9, 172,3, 169,3, 167,6, 167,1, 166,9, 154,0, 140,5, 136,6, 134,2, 133,7, 133,4,
132,9, 132,0, 130,2, 129,1, 128,9, 128,8, 128,7, 128,6,
128,4, 127,1, 126,4, 91,5, 84,1, 79,1, 77,9, 77,7, 77,6,
76,8, 76,6, 74,8, 72,0, 71,8, 70,7, 60,4, 57,6, 52,6, 42,6, 39,7, 36,0, 25,9, 22.5, 21,4, 21,0, 20,8, 14,7, 15,4, 14,1. Molekulová hmotnost pro vypočteno: 1004,3705 nalezeno: 1004,3691
Příklad 23 oL-Hydroxy-7 <Λ -hydroxypaclitaxel (Ie)
ί-.oztok 47 rng (0,047 ππηοΐ) -O-bonzylorykarbonyl-o«λhydroxy-7 dL-hydroxypaclitaxelu v 3 ml ethy láce tátu f;c v Parrové zařízení překryje argonem, pčidá se Tu mg palladia na uhlí a získaná suspense se potřepává za tlaku vodíku 0,3 Po třech hodinách byla reakce přerušena napuštěním vzduchu
MPa a suspense filtrována tenkou vrstvou celitu a následným zahuštěním filtrátu. Surový produkt se čistí chromatogr-fováním na silikagelu za eluování methylenchloridem s obsahem 20% acetonitrilu. Ve formá bílé pěny se takto získá 20,2 mg (99% s přihlédnutím k regenerované výchozí, látce) očekávaného produktu.
(CDC13, 300 MHz): 8,l5(dd, 2H, J= 0,9, 8,0
Hz), 7,72 (dd, 2H, J= 0,9, 9,0 Hz), 7,76-7,26 (m, 11H), 7,02 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,79 (s, lil), 6,23 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 5,80 (dd, 1H, J= 2,1, 8,7 Hz), 5,73 (d, 1H, J= 7,2 liz), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,34 (s, 2Ii), 4,15 (zdánlivý t, 1H, J= 5,4 Hz), 3,85 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,69-3,60 (m, 2H), 2,83 (d, 1H, J= 8,i Hz), 2,50 (s, 3H), 2,43- 2,35 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
13C-íIMR (CDCiy; 75,6 Mhz): d 205,6,
137.8, 133,6, 133,1, 131,6, 130,1, 128,9,
126.9, 126,7, 91,4, 83,9, 76,3, 77,7, 77, /1,8, 3 ί, 5, 34,7, Lx<- ,5, 33,2, > o, 6, - 3, J,
172,6, 172,5, 139,9,
128,7, 128,5, 128,2
5, 74,6, 73,0, 72,0,
2:.,4, cl,l,. 26,7,
-48Příklad 24
Podle zde popsaných postppů a příkladů lze připravit dále uvedené specifické deriváty paclitaxelu obecného T2 vzorce I
látka R2 R1 Ra
| lf | 2-furyl | COC6H5 | och3 |
| ig | 2-thienyl | coc6h5 | och3 |
| Ih | 2-furyl | coc6h5 | OSO2CH3 |
| li | 2-thienyl | coc6h5 | oso2ch3 |
| lj | 2-furyl | coc6h5 | ococh2ch2ch3 |
| Ik | 2-furyl | coc6h5 | OSO2(4-methylfenyl) |
| 11 | 2-thienyl | COCr,Hs | oso2(4~brom'fenyl) |
| Im | 2-furyl | COC6H5 | OCO2CH2C6H5 |
| In | 2-thienyl | coc6h5 | oco2ch,c6h5 |
| lo | 2-furyl | coc6h, | ococ6h5 |
| ip | 2-thienyl | COC6Hs | ococ6h5 |
| Látka | K2 | R1 | Ra |
| Iq | 2-furyl | CII3CH(CIi3)CH2OCO | OAc |
| Ir | 2-thienyl | — n — | |
| Is | fenyl | _ lt_ | |
| It | 2-thienyl | (ΟΗ.)οΟΙίΟΟΟ i | |
| lu | fenyl | — n — | |
| Iv | 2-furyl | CIL, =CIICIUOCO z | _ 11_ |
| Iw | 2-thienyl | — n — | |
| Ix | fenyl | — H — | |
| iy | 2-fůry1 | cyklohexy1-OCO | — H — |
| Iz | 2-thienyl | — n — | — fr — |
| I a a | fenyl | — Π — | |
| lab | 4-oxazolyl | (CII3 )9CIIOCO | |
| Iac | 2-me thy1-4-oxazolyl | _ n_ | |
| lad | 4-oxazolyl | — *1 — | — n — |
| Iae | 2-met hyl-4-oxazolyl | — υ — | |
| laf | 4-oxazolyl | COC, Rr b 5 | tí |
| lag | 2 jnethyl-4-oxazolyl | ||
| Iah | 2-furvl | (CH3)3COCO | ocoixcru )„ íí |
| lai | 2-thienyl | ||
| laj | 2-fůry1 | COCz-Iib o | — ii — |
| lak | 2-thienyl | — H — | _n — |
| Ial | 4-oxazolyl | (CIIo)oCOCÍD | |
| lam | 2-me thy1-4-oxazolyl | _!l_ | |
| lan | 4-oxazolyl | COC-ΙΙς o b | — 11 — |
| Iac | 2-m ;thyl-4-oxazolyl | _n_ | — 11 — |
| lap | 2-thienyl | _n_ | CCOCIL:jCII2CH3 |
| laq | fenyl | (CÍLJ.COCO | ocon(cii3)9 |
| lar | 2-thienyl | COC,-IM > > ) | 11 — |
-5 ΟΙ- i íklad 25
2- použití postupů c příkladů, jak
Iso nčinravit další soecificke deriváty t3 vzorce I :
zoo byly nopsány, p a c. 1 i t a χ o 1 u o bo c ného
| τ S ·!· 1 | t } T? | •p. | |
| Jj c.‘. b ΙνΠ | ií | i i | |
| las | 2-furyl | r<r,r» :r k/ ,·' ·. xr* | 00IL·, |
| lAt | 2-thienyl | — n — | _ H _ |
| Iau | 2-fůry1 | — n — | OOO2CII3 |
| Iav | 2-thienyl | — H — | — n — |
| law | 2-furyl | — n — | 000CHnCHoCH. t- J |
| Iax | — n — | 050.,-(4-me thyl· fenyl) | |
| Iay | 2-thienyl | — n — | 050,,-( 4-bromfenyl) |
| Iás | 2-furyl | — n — | OCO.,CIL,C<IIc 2 2 o 5 |
| Iba | 2-thienyl | __ 11 _ | — n — |
| Ibb | 2-furyl | — n — | 0C0CMIr o 5 |
| lbe | 2-thienyl | ||
| Ibd | 2-furyl | CIL,CH(CHq)CI-IcOCO | OAc |
| lbe | 2-thienyl | — n — | —n— |
| Ibf | fenyl | — n— | |
| Ibg | 2-thienyl | (CIIn ).,CIíOCO | —n— |
| Ibh | fenyl | — n — | —n— |
| Ibi | 2-furyl | Cíl., =CHCII.,OCO |
-51Látka
| Ibj | 2-thienyl | CH2=GHGH20C0 | OAc « · |
| Ibk | fenyl | _ l!_ | — I« — |
| Ibl | 2-furyl | cyklohexgil-OCO | — n — |
| Ibm | 2-thienyl | -,11 — | |
| Ibn | fenyl | — n — | Π r- |
| Ibo | 4-oxazolyl | (CI-I3)2CHOCO | — U — |
| Ibp | 2-methy1-4- | ||
| Ibq Ibq | oxazolyl 4-oxasolyl | — Π — | |
| IBr | 2-methy1-4- | ||
| khsx Ibs | oxazolyl 4-oxazolyl | coc6h5 | — Π — |
| Ibt | 2-methy1-4- | _tl_ | |
| Ibu | oxazolyl 2-furyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Ibv | 2-thienyl | _ lt_ | |
| Ibv; | 2-furyl | C OC | |
| Ibx | 2-thienyl | π Π | |
| lby | 4-ox„zolyl | (CH3)3COCO | It |
| Ibz | 2-methy1-4- | — II —9 | |
| Ica | oxazolyl 4-oxazolyl | coc6h5 | — n — |
| Icb | 2-methy1-4- | ||
| i Icc | oxazolyl 2-thienyl | _tr_ | ococh2ch2cií. |
| led | fenyl | (CH3)3COCO | OCON(CH3)2 |
| Ice | 2-thienyl | coc6h5 |
Příklad 26 Biologické údaje
Model na myších M 109
Hybridním myším Balb/c x DBA/2 se implantuje intraperitoneálně kaše M109 plicního karcinomu, a to 0,5 ml, 2% (hmotnost dle objemu), jak to popisuje William Rose v Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for
Screening Ahtitumor Drůgs, Cancer Treatment Reports. 65.
3-4 (1981).
Myšky byly pak léčeny sledovanou sloučeninou použitím intraperitoneálních injekcí různých dávek ve dnech 1, 5 a 9 po implantaci tumoru nebo ve dnech 5 a 8 po implantaci. Denně pak bylo vyhodnocováno přežití až asi do 75-90 dnů po implantaci tumoru. Jedna skupina myší vždy na jeden pokus zůstala bez ošetření jako kontrolní skupina.
Střední doby přežití u léčených myší (T) byly porovnány se střední dobou přežití kontrolní skupiny myší (C). Poměr obou dvou hodnot pro každou skupiny léčených myší byl násoben 100 a vyjádřen jako procento (t.j. T/C) v tabulce I příkladných sloučenin.
Tabulka I (Intraperitoneální údaje pro M109)
Sloučenina %T/C (dávka v mg/kg/na injekci).
Ia l6l% (60mg/kg/in, den 5 a 8)
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují tumorovou inhibiční účinností i u lidí. Takže podle jiného rysu tohoto vynálezu jde zde o způsob inhibování savěích tumorů, pokud jsou citlivé na sloučeninu vzorce I.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I spolu a jedním či více farmaceuticky přijatelných, aí již inertních či
-53fyziologicky aktivních nosičů, excipientii, ředidel či adftuvantií· Příklady přípravků s paclitexelem či vhodnými deriváty jsou popsány v četných literárních zdrojích, viz např. americké patentové spisy 4,960.790 a 4,814.470 a podle těchto příkladů lze postupovat v případě přípravků podle tohoto vynálezu. Tak například jsou nové sloučeniny vhodné k podávání ve formě tablet, pilulek, práškovaných směsí, kapslí, injekcí, injikovatelných roztoků, čípků, emulsí, dispersí, směsí přidávaných do potravin a i ve formě jiných vhodných přípravků. Farmaceutický přípravek s obsahem sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle míchá s netoxiclcým a farmaceuticky vhodným organickým nosičem, případně anorganickým, obvykle v množství od asi 0,01 mg až asi do 25OOmg, nebo i výše na dávkovanou jednotku, s výhodou v rozsahu 50-500 mg. Jako typické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů lze uvést například mannitol, močovinu, dextrany, laktosu, bramborový i kukuřičný škrob, hořečnatou sůl kyseliny stearové, talek, oleje, určené k jídlu, polyalkylenglykoly, ethylcelulosu, poly(vinylpyrrolidon), uhličitan vápenatý, ethylester kyseliny olejové, isopropylester kyseliny myristové, benzylester kyseliny benzoové, sodnou sůl kyseliny uhličité, želatinu, uhliči$ tan draselný, kyselinu křemičitou a další jinak vhodné a používané nosiče. Farmaceutický přípravek može spoluobsahovat také netoxické pomocné látky, jako jsou emulgátory, konservační činidla, smáčedla a podobné složky, jako jsou například monolaurylester sorbitanu,triethylaminová sůl kyseliny olejové, Monostearát polyoxyethylenu, tripalmitát glycerolu, sodnou sůl kyseliny dioktylsulfojantarové apod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze rovněž lyofilizovst a - je-li to žádoucí - kombinovat s dalšími farmaceuticky vhodnými excipientii k přípravě uprav vhodných pro parenterální podávání či injikování. V případě takového podávání se přípravek upraví přidáním vody, lépe normální solanky nebo směsi vody s organickým rozpouštědlem, jako je
-54propylenglykol, ethanol a podobné látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít jako paclitaxel při léčbě tumorů savců. Způsob podávání, dávkování a sled podávání paclitaxelu pacientům s lidským tumorem byl velmi podrobně studován, viz například Ann. Int. Med., 111, 273-279 (1989). V případě sloučenin podle tohoto vynálezu bude pochopitelně podávaná dávka, až již jako jediná, násobná či denní kolísat podle té které použité slpučeniny se zřetelem na kolísající účinnost té které látky, s přihlédnutím k cestě a způsobu podávání, velikosti léčeného subjektu i pacientovu stavu. Podávané dávkování není vázáno jakýmikoli limity a bude záviset obvykle na účinném množství nebo jeho ekvivalentu na molární bázi farmakologicky účinné volné formy, jak se uvolní z dávky metabolickým uvolněním účinného léku k dosažení předpokládaného farmakologického i fyziologického účinku. Podávaná dávka bude obvykle kolísat v rozsahu od 0,8 do 8 mg/kg tělesné váhy, nebo 50-275 mg/m pacienta. Onkolog, obeznámený dobře s léčbou rakoviny bude schopný určit bez zbytečného experimentování vhodný sled účinného podávání sloučenin podle tohoto vynálezu s přihlédnutím k předchozím studiím na paclitaxelu a jeho derivátech.
J. 603- 73
-55•nad
JA10IN1SV7A . 0Η3ΛΓΓ. 2 AW Gdd (
GVy Cl
Claims (19)
- PATENTOVÍ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I £ 6 |IX ι o I qtsoo 1I ‘ 11; a b Í 9 1 1 i ' ·|·3 ’ kde znamená skupinu vzorce -COR25, ve které Rz R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlí«w· ku, nebo zbytek vzorce -W-R , kde W znamená vazbu, alkendiylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo skupinu-CCI^)^, kde t znamená 1 až 6, a Rx znamená skupinu naftylovou, fenylovou nebo heteroarylovou s tím, že skupina R může být případně substituována jednou či třikrát týmž substituentem či různými substituenty ze skupiny alkylová či alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, halogen či trifluormethylový zbytek,R znamená skupinu -OCOR, vodík, hydroxylovou skupinu či skupinu vzorce -OR, —OSOgR, -OCONR°R, -OCONHR, -0000(0¾nebo -OCOOR,Rb a Rc znamenají v obou případech hydroxylovou skupinu neb tvoří spolu s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, vazbu aR a R° znamenají vzájemně nezávisle alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou skupinu vždy se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinu cykloalkylovou se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou případně namená RO- nebo R.-56substituovanou jednou až třikrát týmž či různícím se substituentem ze skupiny alkylová či alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, halogen nebo skupina trifluormethylová.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ znamená benzoyO lovou nebo terč.-butoxykarbonylovou skupinu, R znamená skupinu fenylovou, fůry lovou nebo thienylovou, Ra znamená skupinu acetoxylovou a R^ spolu s Rc tvoří vazbu s uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány·
- 3« Sloučenina podle nároku 2, tedy 6,7-dehydropaclitaxel.
- 4· Sloučenina podle nároku 2, tedy 6,7-dehydro-3*-(2-furyl)-3 *-N-debenzoyl-N-terc.-butoxykarbonylpaclitaxel·
- 5· Sloučenina podle nároku 2, tedy 6,7-dehydro-3*-(2-furyl)-paclitaxel.
- 6. Sloučenina podle nároku 2, tedy 6,7-dehydro-3*-(2-thienyl)-3 *-H-debenzoy l-N-terc.-butoxy kar bony lpaclitaxel.
- 7o Sloučenina podle nároku 1, kde R^ znamená benzoy2 lovou nebo terč.-butoxykarbonylovou skipinu, R znamená skupinu fenylovou, furylovou nebo thienylovou a R znamená skupinu acetoxylovou, dále R13 a Rc znamenají po hydroxylové skupině«
- 8. Sloučenina podle nároku 7, tedy 6c\-hydroxy-7</hydroxypaclitaxel·
- 9. Farmaceutický přípravek, obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním či více farmaceuticky Shodných nosičů, excipientií nebo ředidel· .s-57
- 10. Sloučenina následujícího strukturního vzorce
- 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 s tamže uvedenými významy symbolů, vyznačující eo tím» Se st (a) působí na sloučeninu obecného vzoroe IX*OCOCgHg kde Cbz znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, thiotrifluoridem za vzniku sloučeniny obecného diethylaminovzorce lila lila nebo (b) se působí na sloučeninu vzorce ViaVia-59sloučeninou obecného vzorce VIIR3O.R2VII kde íP znamená skupinu, chránící hydroxylovou funkci, takže vzniká sloučenina obecného vzorce VIIIVIII ;OCOCgHs nebo kde R1 znamená skupinu -OCOR, vodík, skupinu -OR, -OR , -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH^)^.R nebo -OCOOR diethylaminothiotrifluoridem za vtlniku sloučeniny obecného vzorce III nebo (d) se působí na sloučeninu obecného vzorce XIII oxidem osmičelým za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII.XII-6112. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená 2 skupinu benzoylovou nebo terc.-butoxykarbonylovou, R znamená skupinu fenylovou, furylovou nebo thienylovou, Ra znamená skupinu acetoxylovou a R^ spolu s Rc a uhlíkovými atomy, na kterých jsou vázány, tvoří vazbu·
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-dehydropaclitaxel.
- 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-dehydro-3*-(2-furyl)-3*-H-debenzoyl-Nterc.butoxykarbonylpaclitaxel.
- 15. Způsob podle nároku 12^ vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-dehydro-3*-(2-furyl)-paclitaxel.
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se připravuje 6,7-dehydro-3*-(2-thienyl)-3*-N-debenzoyl-Nterc·butoxykarbonylpaclitaxel.
- 17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu benzoylovou nebo terc.-butoxykarbonylovou, R znamená skupinu fenylovou, furylovou nebo thienylovou, Ra zmanená sku pinu acetoxylovou a 1? i Rc znamenají v obou případech skupinu hydroxylovou.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se připravuje 6<Z-hydroxy-7</ -hydroxypaclitaxel.
- 19. Farmaceutický přípravek, obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, případně 11 až 18 nebo odpovídající farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním či více farmaceuticky vhodných nosiěů, excipientií nebo ředidel.- 6220. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Via, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu vzorce Ia činidlem, redukjícím estery a isoluje se sloučenina vzorce Via
- 21. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako činidlo, redukující estery, použije tetrabutylamoniumborohydrid.JUDr. Petr KALENSKÝ advokátI \ / Z ο rcc.ra <τ f-7 α ?ί •Hbd £ 6 |ΙΧ 1 0OíSOQ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98576192A | 1992-12-04 | 1992-12-04 | |
| US08/128,619 US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1993-09-28 | 6,7-modified paclitaxels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260393A3 true CZ260393A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ287599B6 CZ287599B6 (en) | 2001-01-17 |
Family
ID=26826766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932603A CZ287599B6 (en) | 1992-12-04 | 1993-12-01 | 6,7-modified derivatives of paclitaxel, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0600517B1 (cs) |
| JP (1) | JP3360186B2 (cs) |
| CN (1) | CN1049433C (cs) |
| AT (1) | ATE195939T1 (cs) |
| AU (1) | AU668777B2 (cs) |
| CA (1) | CA2109861C (cs) |
| CZ (1) | CZ287599B6 (cs) |
| DE (1) | DE69329327T2 (cs) |
| DK (1) | DK0600517T3 (cs) |
| ES (1) | ES2149188T3 (cs) |
| FI (1) | FI109795B (cs) |
| GR (1) | GR3034686T3 (cs) |
| HU (2) | HU222347B1 (cs) |
| IL (1) | IL107819A (cs) |
| MX (1) | MX9307555A (cs) |
| NO (1) | NO305756B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250343A (cs) |
| PL (1) | PL178135B1 (cs) |
| PT (1) | PT600517E (cs) |
| SG (1) | SG55014A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| PT982302E (pt) * | 1993-06-11 | 2004-07-30 | Upjohn Co | Utilizacao de delta 6,7-taxois antineoplasicos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US5395850A (en) * | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
| GB9409131D0 (en) * | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Erba Carlo Spa | Unsaturated taxane compounds |
| FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5840929A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel |
| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5773461A (en) * | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US6596737B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 carbamoyloxy substituted taxanes |
| BR0104355A (pt) | 2000-02-02 | 2002-01-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos substituìdos por c7 carbamoilóxi como agentes antitumor |
| GEP20043239B (en) | 2000-02-02 | 2004-05-25 | Florida State Univ Research Foundation Us | C10 Carbonate Substituted Taxanes as Antitumor Agents |
| CA2633413C (en) | 2001-06-20 | 2012-08-21 | Genentech, Inc. | Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides |
| ATE516042T1 (de) | 2001-09-18 | 2011-07-15 | Genentech Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und diagnose von tumoren |
| EP2067472A1 (en) | 2002-01-02 | 2009-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| AU2003230874A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| WO2003103725A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| CA2747871C (en) | 2003-11-17 | 2018-04-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| EP2614839A3 (en) | 2006-04-05 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
| WO2008067283A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
| BRPI0807635A2 (pt) | 2007-02-22 | 2014-06-03 | Genentech Inc | Métodos para detecção de doença inflamatória intestinal |
| PE20140625A1 (es) | 2007-07-16 | 2014-05-29 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS |
| EP2474557B1 (en) | 2007-07-16 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| RU2553566C2 (ru) | 2008-01-31 | 2015-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| US8242166B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| AU2010236787A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| KR20120105446A (ko) | 2009-10-22 | 2012-09-25 | 제넨테크, 인크. | 대식세포-자극 단백질의 헵신 활성화를 조정하기 위한 방법 및 조성물 |
| NZ599707A (en) | 2009-11-30 | 2014-07-25 | Genentech Inc | Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211 = seqid2 ) |
| WO2011106297A2 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| CN107090045A (zh) | 2010-05-03 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
| BR112020020802A2 (pt) | 2018-04-13 | 2021-01-12 | Genentech, Inc. | Composições farmacêuticas, composições farmacêuticas produzidas por liofilização, composições líquidas, composição farmacêutica compreendendo um imunoconjugado anti-cd79b, frasco de vidro, composição líquida compreendendo um imunoconjugado anti-cd79b, composições farmacêuticas liofilizadas, composição liofilizada, composições farmacêuticas líquidas, método para tratar um distúrbio proliferativo |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| PT982302E (pt) * | 1993-06-11 | 2004-07-30 | Upjohn Co | Utilizacao de delta 6,7-taxois antineoplasicos e composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1993
- 1993-11-24 CA CA002109861A patent/CA2109861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 NO NO934277A patent/NO305756B1/no unknown
- 1993-12-01 CZ CZ19932603A patent/CZ287599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 MX MX9307555A patent/MX9307555A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 IL IL10781993A patent/IL107819A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 FI FI935381A patent/FI109795B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 NZ NZ250343A patent/NZ250343A/en unknown
- 1993-12-03 HU HU9303428A patent/HU222347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AT AT93119554T patent/ATE195939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 SG SG1996002081A patent/SG55014A1/en unknown
- 1993-12-03 JP JP34215393A patent/JP3360186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 HU HU0103602A patent/HU221817B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 ES ES93119554T patent/ES2149188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-03 DK DK93119554T patent/DK0600517T3/da active
- 1993-12-03 PT PT93119554T patent/PT600517E/pt unknown
- 1993-12-03 AU AU52121/93A patent/AU668777B2/en not_active Ceased
- 1993-12-03 DE DE69329327T patent/DE69329327T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 EP EP93119554A patent/EP0600517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-03 PL PL93301305A patent/PL178135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 CN CN93120068A patent/CN1049433C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-26 GR GR20000402373T patent/GR3034686T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0600517T3 (da) | 2000-10-30 |
| NZ250343A (cs) | 1996-11-26 |
| NO934277D0 (no) | 1993-11-26 |
| ES2149188T3 (es) | 2000-11-01 |
| JPH06211823A (ja) | 1994-08-02 |
| GR3034686T3 (en) | 2001-01-31 |
| PL178135B1 (pl) | 2000-03-31 |
| CN1094041A (zh) | 1994-10-26 |
| HU221817B1 (hu) | 2003-01-28 |
| HU9303428D0 (en) | 1994-04-28 |
| CN1049433C (zh) | 2000-02-16 |
| DE69329327D1 (de) | 2000-10-05 |
| AU668777B2 (en) | 1996-05-16 |
| CZ287599B6 (en) | 2001-01-17 |
| EP0600517A1 (en) | 1994-06-08 |
| CA2109861A1 (en) | 1994-06-05 |
| SG55014A1 (en) | 1998-12-21 |
| IL107819A (en) | 2000-06-29 |
| EP0600517B1 (en) | 2000-08-30 |
| NO305756B1 (no) | 1999-07-19 |
| FI935381A (fi) | 1994-06-05 |
| CA2109861C (en) | 1999-03-16 |
| FI935381A0 (fi) | 1993-12-01 |
| JP3360186B2 (ja) | 2002-12-24 |
| FI109795B (fi) | 2002-10-15 |
| IL107819A0 (en) | 1994-04-12 |
| NO934277L (no) | 1994-06-06 |
| MX9307555A (es) | 1995-01-31 |
| AU5212193A (en) | 1994-06-16 |
| PT600517E (pt) | 2000-12-29 |
| DE69329327T2 (de) | 2001-04-05 |
| HU222347B1 (hu) | 2003-06-28 |
| ATE195939T1 (de) | 2000-09-15 |
| PL301305A1 (en) | 1994-06-13 |
| HUT65640A (en) | 1994-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ260393A3 (en) | Paclitaxel derivatives, and process for producing thereof | |
| KR100258313B1 (ko) | 6,7-변형 패클리탁셀 | |
| KR100291771B1 (ko) | 데옥시탁솔 | |
| JP3441458B2 (ja) | ７‐ハロ‐および７β，８β‐メタノ‐タキソール、抗新生物剤としての使用およびそれを含有する医薬組成物 | |
| DE69424166T2 (de) | Delta 6, 7-taxolen, antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| US5821263A (en) | Sulfenamide taxane derivatives | |
| US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
| JPH08225558A (ja) | パクリタクセルのアミノ酸誘導体 | |
| ES2211861T3 (es) | 7,8-ciclopropataxanos de accion antitumoral. | |
| AU706155B2 (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
| US6362217B2 (en) | Taxane anticancer agents | |
| AU722920B2 (en) | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041201 |