CZ239095A3

CZ239095A3 - Process for producing bone cements containing active substances

Info

Publication number: CZ239095A3
Application number: CZ952390A
Authority: CZ
Inventors: Hans Werner Franz; Berthold Dr Nies
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-09-17
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1996-04-17
Also published as: HUT75249A; CA2158402A1; ATE194778T1; ZA957807B; JPH08103491A; US5797873A; DE4433201A1; EP0701824B1; AU3053195A; ES2149909T3; EP0701824A3; KR960009978A; NO953651L; SK114495A3; HU9502712D0; DE59508580D1; NO953651D0; PL310492A1; CN1126618A; EP0701824A2

Description

Vynález se týká způsobu výroby kostních cementů s obsahem účinných látek i kostních náhrad nebo irnp1antovate1ných farmakologických depozitů, z nich vyrobených.

Dodav ad ní........stav.......techn...i..k..y

Už dlouho jsou známy kostní cementy, materiály kostních náhrad a implantovatelné kostní depozity na bázi akrylátových plastů. Polymerní materiály na bází esterů kyseliny akrylové a methakrylové se pro svoji biokompatibi 1 i tu, vynikající pevnostní vlastnosti, příznivé vlastnosti při uvolňování včleněných farmakologických účinných látek a v neposlední řadě vzhledem ke své zpracovatelnosti osvědčily.

Běžné kostní cementy sestávají hmotnostně přibližně z 50 až 75 % pevné složky, sestávající z jemného polymeru esteru akrylové a/nebo methakrylové kyseliny, popřípadě z dalších přísad, jako jsou katalyzátory polymerizace, rentgenová kontrastní činidla, plnidla a barviva a přibližné z 25 až 50 % tekuté složky sestávající z monomerních esterů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, popřípadě z dalších přísad, jako jsou urychlovače polymerace a stabi 1 izátory. Pro použití se pevná složka a.tekutá složka smísí na tektou až polotekutou pastu, ta se vnese do požadované formy a použije se k zacementování protézy v místě implantace. K vytvrzení hmoty dojde během polymerace reakcí vyvolanou smísením složek.

Velmi používaným je například kostní cement, který obsahuje v normálním balení dva sáčky po přibližně 40 g prášku polymeru a dvě ampulky po 20 ml kapalného monomeru. Práškem je jemnozrnný· polymer methylesteru kyseliny methakrylové s kopo 1ymerním podílem methylesteru kyseliny akrylové. Jako katalyzátoru je do prášku přidáno přibližně hmotnostně 0,5 % dimethylbenzoylperoxidu. K označení materiálu jsou při výrobě vpo1ymerována malá množství

	! o r o t y i . Při d -	i v r. ě c h í- o ti u ?	g ρ, r oček obor	i k. 1 0 u n e n t. ς t? ,0 0 z 0 i	ý f; f,
	a s 1. 1: i činidlo,	1 s k 0 i c o š ρ ř	! k 1 8 d oxid Z 1 >	k. 0 ii i č i r y . k ř 1 s 1 u š r. š	k ΰ
	1 r. 3 s f? š t 6 v a z	mn n 0 rr.e í u ; ho	methyl t; s * e r u	kysel iny rn e t h skryli	, '-jé
«-4 U -!	k ti o r p h 0 i θ p ř	dnno 1 8k 0 u r	y c 0 0 0 s c ρ ··.? . y r	rsr i?r s y? ř 1 b 1 1 ó 0 0 0	_t 7

n e p mx ci ž - t ·,i h y d r o.....

v id i a obarvena d i me t ' y i -p -1 o ! u > d i n u z c h i η o n tj . T a k é í. « h o k a r m a ! ý m rit n o ž s t. v i m c Η 1 o r o f y i u s t t> r 1 i o v á n ethyle η o x ; d a rn.

k o s * a bili. ? a t : r. a ; e ρ r a ^r- z

Praš g. k v o i y e t h y 1 e Γ. o v é m s a c k J j e 5 t. e r i 1 u j e? a plni' se do s k 1 e r: ě ι’ι ý c h ampulek.

Při smísení dvou hmotnostních dílů prášku s jedním hmotnost.

n i rn d i 1 e m k a p a 1 i r? y	r e a g u	je d i b e n z 0 y	1 p e r 0 x i	d s d 1	m e t ki y 1 - p -	t 0 1 u i	d i -
n e m v kapali	ně, č í	mž 5 ε	v y v a 1 a n a	radikál	ϋ Vd po	1 yne r a c e .	Směs	s e
volí tak, ž s	už po	p ř i h 1	i i n ě j e d n e	m i ri o t ě	jí lze	použit i	a k 0 t	ě s -
to vité pasty.	Tato	pasta	zůstane tvárná po	n ě k 0 1	ik minut	za pa k	se
z a č n e v y t v r z 0	vat z s	vývoje teple.	Po přibližně	5 až 10	m i π u t	3 c b
je polymerace	v p 0 d	státě	u konče n a .	V ρ r ϋ b ě	h ni p 0 !	yrrte r a c e ,	p 0 k u d	J e
pa st s t vá r ná	, m ú 7. e	byt	u vede n a d 0	p 0 ž a d 0 v	a n 0 h 0	t v a r u , f	e d y	H <5 “'*

p ř í k)0 d k vy ρ1nri	1 1	kos	t. π 1 0 h	d li t 1 n	π e t'?	k z a	c e insti 0 van 1	pro
p ň i m0 v těle n p to	k	v y r	fj i j é t v a r 0 v e k	k t ^f?	r e 3 e	v y tr v r d 1 rn i m 0	t ě !
ρ a k j 1 c li muž e b ýt	po	u ž i	to v 1	1 b 0 v 0 1	ném m	í s t ě v	těle.

Při četných indikacích je ž á d oυc i , aby k o s t ηí ce rn e nt o b s a h o· v a 1 f a r ma k o I o g i c k y u č 1 η n é 1 á t k y . Tak 1 z e a ρ 1 i k o v a k o 5 t n 1 c e me n t. o b s a h ’ c c y t o s t a t ¹ k a ρ i 1 é r s η , k n ς + n í r t defekt v d o o d s t ran ě n kostních nádorů. Při cementováni protéz a při osteosynthese jso t. i k a , a ri t i s e p t 1 k a , při

v y h 0 cl n e	k. 0 s t;	n í o e m e n t	V 0	b s a h u j i c i a n t i b i
ρ a dně 1?	nt ky	p 0 d ρ 0 r u j	1 C !	r íú s t k 0 s t i . T v a r
0 hsahu , i	o 1 o h	ij č 1 n n é 1	a t k y	, mohou b yt 1m ρ1
n1 jak 0	m i s t	ri é d e ρ 0 n 0	vaně	účinné látky 5

V p 3 t e n t o v e h, e r. a ρ r 1 k ? ‘1; a ¹ * o statika a z n é j z hoto v en;

d ρ o ρ s a a σ e po n o v a k c i o g i c k ý p r o χ t. ř e d e k s o b z v · a š ť v hodnými u v o 1 r; o v a c i nt i v i ,3 s t n o s t m i . Z uvedeného patentového spisu vyplývá, že přísluusna 1I1 é i nii a ! a t ka se k z ak 1 ad n í mu mat e r í á 1 u kc s t n i ho c e me n t. u , t e d y k p ř e d ρ o ! y m e r ů m r.eb o k m o n o rn e r ΰ rn, ρ ř i m i c h a v a v e formě .] e m π é h o prášku/ takže je pak ve vzniklém polymeru rovnoměrně rozložena.

V 'praxi se však ukázalo, že příprava složek kostních cementů v prefabrikované formě, kde buď jedna ze složek, s výhodou po1 yme risát, již obsahuje farmakotogicky účinnou látku, nebo je ú- í' činná látka balena odděleně, aby mohla být přidána při směšování, j neodpovídá požadavkům, které musejí být kladeny na léčebný výrobek určený k implantaci do těla. V případě takového kostní ho cementu, obsahujícího účinnou látku, popřípadě jeho složek není totiž možno provést potřebnou a př i odpovídajících produktech pros-___ tých účinné látky, bezproblémovou sterilizaci obvyklými způsoby, jako ozářením gama-paprsky nebo zaplyněním ethylenoxidem. Četné, v úvahu připadající farmako!ogtcky účinné látky jsou citlivé na gama-záření nebo na ethylenoxid. To se týká především cytostatik, jako s výhodou používané účinné látky Methotrexát. Sterilní filtrace tekuté monomerní sTožky,' do které se přidala účinná látka ve formě jemného prášku, vede. .nakonec k oddělení v monomeru v podstatě nerozpustné účinné látky. Příprava všech těchto tří složek kostního cementu by podle toho vyžadovala dostupnost farmaceuticky účinné látky ze sterilní výrobní linky. Výroba farmaceuticky účinné látky za průběžně sterilních podmínek by z důvodů, které jsou nasnadě, byla velice nákladná.

Je tedy úkolem vynálezu vyvinout způsob, kterým by bylo možno připravovat kmostní cementy obsahující účinné látky, popřípadě jejich polotovary a také následné výrobky jednoduchým způsobem ve. sterilní formě.

Nyní se s překvapením zjistilo, že kostní cement, sestávající z pevné polymerní složky, z kapalné monomerní složky a z roztoku farmaceuticky účinné látky v organickém rozpouštědle, jejíž τ

podíl nepřesahuje hmotnostně 50 % vztaženo-na kapalnou složku, — nevykazuje prakticky žádné změny z hlediska zpracovatelnosti,

- i vytvrzování a -mechanické· pevnost i.· Při tomto sl‘oženía postupu' je‘~. | možno podrobit roztok účinné látky sterilní filtraci před smí se- i ním s monomerní složkou- nebo se složkou pevné látky, takže všchny tyto tři složky kostního cementu mohou být k dispozici ve sterilní formě.·

Poďs1 at a.......vyná lezu

Způsob výroby kostních cementů s obsahem účinné látky, jakož i materiálů kostních náhrad, z nich vyrobených, nebo implantovatelných farmako1ogických prostředků, přičemž kostní cement sestává hmotnostně přibližně z 50 až 75 % pevné složky, sestávající z jemného polymerizátu esterů kyseliny akrylové a/nebo met.hakrylové a popřípadě z dalších přísad, jako jsou katalyzátory polymerace, rentgenová kontrastní činidla, plnidia a barviva a přibližně z 25 až 50 % kapalné složky, sestávající z monomerních esterů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové, jakož i popřípadě z dalších přísad, jako jsou urychlovače polymerace a stabilizátory, které se mísí na tekutou nebo polotekutou pastu, popřípadě se vpraví do žádané formy a pak se vytvrzují, spočívá podle vynálezu v tom, že se účinná' látka rozpustí v organickém rozpouštědle, jehož podíl nepřeshuje hmotnostně 50 %, vztaženo ke kapalné složce, a tento roztok se -smísí s tekutou složkou nebo s pevnou složkou.

Při způsobu podle vynálezu lze použít všech běžných kostních cementů na akrylát/methakry1átové bázi popřípadě pro ně' používaných výchozích látek. Kostní cementy tohoto druhu jsou obchodně dostupné. Jejich složení a způsob jejich zpracování jsou pracovníkům v oboru běžné.

Podle vynálezu se k výrobě kostního cementu s obsahem účinné látky rozpustí napřed účinná iátka v organickém rozpouštědle a pak se tento roztok účinné látky smísí s tekutou monomerní složkou nebo s jemnozrnnou polymerní pevnou složkou kostního cementu. Roztok účinné látky lze bez potíží sterilovat sterilní fi.ltrací, takže tím jsou vš-echny složky kostního cementu s obsahem účinné látky, tedy také roztok_účiunné látky, sterilovány a jsou ve sterilní pohotovostní formě udržovány a mohou být za sterilních podmínek zpracovány na-kostní cement hotový k použití.

K' přípravě roztoku účinné látky se hodí v podstatě všechna obvyklá organická rozpouštědla. Účelně se volí taková organická rozpouštědla, ve kterých je vybrané léčivo dobře rozpustné, takže se dá připravit po možnosti vysoce koncentrovaný roztok a s mímž ss tekmtá mononerní složka dá dobře smísit na homogenní fází. Množství rozpouštědla se volí tak, aby nepřekročilo hmotnostně 50 %, vztaženo na- kapalnou monomerní složku. Tím je zaručeno, že se nezmění vytvrzovací charakteristika a mechanická pevnost vytvrzeného kostního cementu. S výhodou se volí takové množství rozpouštědel, že jejich podíl je hmotnostně 5 až 25 % a zvláště 10 až 15 vztaženo na kapalnou složku.

Množství farmaceuticky účinné látky, které se uplatní, závis í n a j eh o s p e c i_f ic k £ _ ú č i ηn o s t i 1 ék ařské indikaci__a na p řj s 1 uŠném profilu požadavků na kostní cement, popřípadě závisí na materiálu kostních náhrad, které z něho mají být vyrobeny nebo na deponovaném prostředku. Zpravidla postačí podíl farmaceuticky účinné látky hmotnostně 0,1 až 5 vztaženo na hmotnost kostního cementu jako celku; v jednotlivých případech, zejména při výrobě implantovate1ných farmaceutických deponátů, může být podíl účinné látky i vyšší, hmotnostně přibližně do 40 %.

Podle vynálezu mohou být do kostních cementů zapracovány všechny farceuticky účinné látky, které jsou v závislosti na svém profilu působnosti užitečné v kostních cementech, v kostních náhradách a v imp1antovate1ných depozitech léčiv a jsou dostatečně odolné vůči složkám kostních cementů a vůči teplotám při vytvrzování. Jako účinné látky přicházejí v úvahu s výhodou cytostatika, jako jsou například Methotrexat, Cisplatin, Cyklofosfamid, F 1 uo ruracil, Doxorubicin; dále antibiotika, jako jsou například Gentamicin, Ciindamycin, Vancomycin, Teicoplanin; a dále antiseptika, jakož také látky podporující růst kostí. Způsob podle vynálezu se hodí obzvlášť k výrobě kostních cementů, které obsahují cytostatika a pro-něž podle současných způs-obů není možná konečná str i 1 i zace .. Jako obzvlášť vhodný“ a výhodný _se způsob podle vynálezu osvědčil pro cytostatikum Methotrexat.

.....S přek va-pením se z]i sti 1 o ,-že :char akt er i st i ka uvolňování kostního ceme ntuT obsahu j í c í ho Methotrexat, který byl vyroben způsobem podle vynálezu, je značné lepší, než když je Methotrexat, jak bylo dosud běžné, přimícháván do složek kostního cementu pouze ve formě jemné pevné látky. Charaktér istika uvolňování odpoví6 dá přibližně charakteristice uvoloňování kostního cementu obsahujícího Methotrexat, do kterého byly ke zlepšenému uvolňování účinné látky přidány přísady, jako aminokyseliny, obzvláště jak je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP O 202445 Al , přidané ve tvaru obzvlášť jemných částic. U kostních cementů vyrobených způsobem podle vynálezu je možno takové přísady pominout, aniž je to na úkor charakteristiky uvolňování.

Jako vhodná rozpouštědla pro Methotrexat se dobře osvědčily 2-pyrrolidon, N-methy1pyrrto 1 i don, di methylsu1foxid (DMSO), tetrahydrofuran, dioxan, ethylen, glykol, propandiol nebo jejich směsi. Obzvlášť vhodným je 2-pyrrolidon a N-methy1pyrro1 i don, jakož i směs 1 : 1 dímethy1su1foxidu a propandiolu.

Methotrexat ize použít ve formě dvojsodné soli nebo také ve formě volných kyselin. Rozpustnost účinné látky ve shora uvedených r ozpouště-d 1 ech je taková, že pro obvykle používané množství Methotrexatu, totiž hmotnostně 0,1 až 4 % vztaženo na kostní cement jako celek, může být množství rozpouštědla například desetina množství monomeru.

Při přisazování a směšování roztoku Methotrexatu s tekutým monomerem dochází k vysrážení účinné látky ze směsi kapalin ve formě jemně dispersní pevné látky. Má se zato, že přítomnost účinné látky v kostním cementu v této jemné dispergované formě zodpovídá za zlepšenou charakteristiku uvolňování, oproti obvyklému př i mí c há vá n í .

'Samozřejmě může být uvolňování účinné látky ovlivněno a případně ještě zlepšeno známými obvyklými přísadami. Jako takové přísady připadají v úvahu aminokyseliny, jako je arginin, i hydroxylapaptit ne.bo hydrogenuhličitan sodný ve formě po možnosti j uemných částic pod 100 pm. Těmito přísadami se dá regulovat počáteční koncentrace uvolňování účinné látky.

Složka pevné látky, kterou je obvykle perlový polymerizát metakry1átového methyl akry 1átového kopolymeru s velikostí částic až 250 pm, obsahuje polymerační katalyzátor, jako například d i benzoy.l peroxi d . Dále může obsahovat rentgenová kontrastní činidla, jako například oxid zirkoničitý, barvtva ke značení, jako například chlorofyl a plnidla a případně další přísady. Běžnými plnidly jsou například osteoiduktivně popřípadě osteokonduktivně působící fosfáty vápenaté, jako zvláště hygroxylapatit a trikalciumfosfát. Podíl všech těchto přísad může kolísat v širokých mezích a závisí na příslušném profilu požadavků na kostní cement, popřípadě na odpovídající následné výrobky. Zpravidla sotva překračuje hmotnostně 30 % vztaženo na pevnou látku. Kaplná monomerní složka, mety1metakry1át, obsahuje zpravidla urychlovač polymer a c e ,_j a k cl dimethyi-p-toluidi n a hyd roch i non_j ako sta b i 1 i z á t o r v obvyklých množstvích. Dále mohou být obsažena barviva a jiné účelné přísady. Pevnou složku lze bez nesnází .sterilovat gama-paprsky nebo ethylenoxidem. Kapalná složka a roztok úč.inné látky mohou být podrobeny vždy sterilaci. Obě složky lze plnit odděleně asterilně do odpovídajících obalů.

_ _ Kostn í c eme nt. s obsahem účinné látky sejjsř i právu je účej.ně ve formě .souprav sestávajících ze tří oddělených balíčků. Složka (a) obsahuje pevný podíl setávající z jemného polymerizátu esterů kyseliny akrylové a/nebo metakrylové i popřípadě z dalších přísad, jako jsou polymerační katalyzátory, rentgenová kontrastní činidla, plnidla .a barviva, jejichž podíl je hmotnostně 50 až 75 vztaženo na.kostní cement jako ce 1 ek ... S.l o žko (b). obsahuje kapalný podíl sestávající z monomerních esterů kyseliny akry 1 ové -a/nebo methakryiové, popřípadeě z dalších přísad, jako je urychlovač popolymerace a stabilizátor, jejichž podíl je hmotnostně přibližně 25 až 50 %, vztaženo na kostní cement jako celek. Složka (c) obsahuje roztok účinné látky v organickém rozpouštědle, jehož podíl nepřesahuje hmotnostně 50 %,'^vztaženo na kapalnou složku.

S výhodou jsou' množství slovek navzájem tak odměřena, že se smísí celé obsahy tří balíčků. * Od.měř-ování množství se řídí podle určeného záměru použití a podlé; toho, zda je požadován cement ^L' s*ní zkou^-,¹·s e “'s ťř'e'dní nebo' svyso'ko;u7vi 's“k'o'z'i't nut Sl o ž ka'*pe^_vné Sá'tky je při tom podrobena konecné-steri 1aci gama-zářením nebo ethylenoxidem, kapalná monomerní ťe’ktá a roztok účinné látky jsou podrobeny ster i 1 ní-fi 1traci a sterilně se plní do vhodných obalů.

Účelné je doplnění této soupravy zařízením ke směšování a/ nebo k nanášení kostního cementu. Odpovídající zařízení jsou známá a běžně používaná. S výhodou umožňují příslušná zařízení směšování kostního cementu ve vakuu í kombinované vytlačování kostního cementu pomočí'· trysky.

Výroba kostního cementu s obsahem účinných látek pro přímé použití a jeho další zpracování je zcela obdobné jako u systémů kostních cementů, známých ze stavu techniky jen s tím rozdílem, že se napřed uvádějí do styku roztok účinné látky a kapalná monoměrní složka a navzájem se smísí a pak teprve se k této směsi přidá práškovy po 1ymeru. Stejně je možno napřed smíchat práškový polymer s roztokem účinné látky a pak přidat monomer. Po důkladném pro'mísení složek začne vlivem obsaženého po 1 yme r a Č ní ho katalyzátoru polymerace; po několik minut zůstává hmota tekutá až plasticky tvárná; nato vznikne vytvrzený konečný výrobek.

Kostního cementu s obsahem účinné látky je -možno použít obvykle v tekutém, popřípadě v plastickém stavu k implantaci kostních náhrad. Chirurg může hrnotu také zpracovat do libovolného jako místně těle. Takové tvaru a velikosti a pak ji implantovat po vytvrzení deponovanou účinnou látku do ošetřovaných míst v implantovate1 né depozity léčiv lze nabízet také jako prefabrikáty Vynález blíže objasňuje příklad praktického provedení, který však vynález nijak neomezuje.

Př í k1ad provedenív y n á l. e. z.u

V půl litru pyrrolidonu se rozpustí 125 g kyseliny methotrexatové a sterilně se zfiltruje přes teflonový filtr 0,2 p, m a sterilně se plní do 1 ml hnědých injekčních ampulek a sterilně se uzavře.-.

Sterilní injekční stříkačkou se roztok Methotrexátu z ampulky nasaje a smísí se s 10 ml methy1metakry1átu. Methotrexat se při tom vysráží ve formě jemné disperse.

Do suspenze se přidá prášek kostního cementu o složení 15,5

PMMA/PMA-kopo1ymeru (94/6), 3 g prášku hydroxylapati tu (2 až 5 pm) a 2 g práškového oxidu zirkoničitého.

Monomer a polymer obsahují obvyklý starovací systém z dimethyl par ato 1 u í d i nu a d i-benzoyl perox'i du . Po důkladném promísení je cement připraven k' aplikaci.

P,.r..ům.y..s...l..Q..yá........y.y.u.ž„i_.t.e...l._n.pst

Kostní cement s obsahem účinných látek popřípadě pro kostní náhrady nebo pro imp1antovatě 1é farmaceutických depozity sestává z pevné složky a z kapalné složky a vyrábí se tak, že se ’ účinná látka se rozpouští v organickém rozpouštědle, jehož podíl nepřesahuje hmotnostně 50 % vztaženo na tekutou složku a tento roztok¹se směšuje s tekutou složkou nebo s pevnou složkou.

Claims

1. Způsob výroby kostních cementů s obsahem účinné látky, jakož i materiálů kostních náhrad, z nich vyrobených, nebo implantovatelných farmako1ogických prostředků, přičemž kostní cement sestává hmotnostně přibližně z 50 až 75 % pevné složky, sestávající z jemného po 1ymeri zátu esterů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a popřípadě z dalších přísad, jako jsou katalyzátory polymerace, rentgenová kontrastní činidla, plnidla a barvíva a přibližné ž 25 až 50 ΐ kapalné složky, sestávající z monomerních esterů kyseliny akrylo.vé a/nebo methakrylové, jakož i popřípadě z dalších přísad, jako jsou urychlovače polymsrace a stabilizátory, které se mísí na tekutou nebo polotekutou pastu, popřípadě se vpraví do žádané formy a pak se vytvrzují , v y z n a č □ j í c í s e t í m, že se účinná, látka rozpustí v organickém rozpouštědle, jehož podí1 nepřeshuje hmotnostně 50 %, vztaženo ke kapalné složce, a složkou.

tento roztok se smísí s tekutou složkou nebo s pevnou

2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že podíl rozpouštědla je hmotnostně 5 až. 25 s výhodou 10 až 15 X, vztažena k tekutá složce.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, že se pevná složka podrobuje konečné sterilaci zářením a/ nebo ethylenoxidsm a kapalná složka a roztok účinné látky se steri 1 i z a č n ě filtrují.

4. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačuj ící se t í m , že účinnými látkami j-sou cytostatika, antibiotika, antiseptika nebo látka podporující růst kostí.

5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako účinné látky používá Met hotrexátu.

1 1

6-, Způsob podle nároku 1 až 5, v y z n a č' u j í c í se t í m' , že se jako rozpouštědel používá 2-pyrro 1 i donu, N-methylpyrro1 i donu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylenglykolu, propandiolu nebo jejich směsi. .

7. Souprava k přípravě kostního cementu s obsahem účinnách látek, vyznačující¹ se t í m , že sestává z oddělených^-balení F' ^r (a) pevného podílu sestávajícího z jemného po 1ymerarizátu esterů kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a popřípadě z dalších pří sad, jako jsou· po 1ymerační kata 1yzátóry, rentgenová- kontrastní činidla, plnYcíla a barviva, jejichž podíl je hmotnostně 50 až'75'ϊ, vztaženo na kostní cement jako celek, (fa) tekuté složky sestávající z monomerních esterů kyseliny akrylové- a/nebo methakrylové a popřípadě z dalších přísad, jako jsou urychlovač polymerace a stabilizátor, jejichž podíl je hmotnostně 25 až 50 %, vztaženo na kostní cemenet, (c) roztoku účinné látky v organickém rozpouštědle, jehož podíl nepřesahuje hmotnostně 50 %, vztaženo na kapalnou složku, popřípadě zařízení ke směšování a/nebo vyprazdňování kostního cementu. J

8. Souprava k přípravě kostního cementu s obsahem účinnách látek podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m-, že podíl (a) se podrobuje konečné ste'ririlaci ozářením a/nebo ethylsndioxidem a podíl (b) a (c) se steriluje filtrací.

í

9. Souprava k přípravě kostního cementu s obsahem účinnách látek podle nároku 7, v z n. a č u'j ící se tím, že podíl (c) je jako účinnou látku obsahuje Methotrexat.