JPH03502539A - 骨セメント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨セメント 発明の分野 この発明は、吹良された骨セメントまたは接着性組成物に関する。

より詳細には、この発明は、整形移植において特に有用な改良されたアクリル系 骨セメントに関する。

発明の背景 １９６０年代における骨セメントの開発は、整形外科の分野においては１つの主 要な進歩であった。それ以来、はとんどすべての損傷関節を、セメントを用いて 骨に接合させたインブラントによって代替することが可能となり、該セメントは 、骨とインブラントとの間の不規則な界面を充填し、大きな空間もしくは間隙の フィラーとしても機能する。最近の統計によれば、工業国の人口百万人あたりの インブラントの使用個数は毎年１０００個である。これらのうちの主要な用途は 人工股関節の移植である。

これらの移植の初期の臨床的成果は優れｔ；ものであったが、その後の長期間に わたる臨床的研究によって、インブラントが経時的にゆるくなることが判明した 。このようなゆるみはインブラントとセメント・との界面またはより一般的には セメントと骨との界面において発生する。移植から１０年後には、股関節インブ ラントの少なくとも２０％は、一般に新し、いコンポーネントの挿入を含む修復 を必要とする。

修復を必要とするこのような高い統計的数値に基づき、インブラントのデザイン の改良や骨セメントの改良に関して多数の研究がなされるようになった。一般１ こ骨セメントはメチルメタクリレート（ＭＭＡ’）七ツマ−およびポリメチルメ タクリレート（ＰＭＭＡ）粉末を配合することによって調製される。市販されて いる骨セメントは、ＰＭＭＡ粉末の粒径と組成、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイ ジン等の硬化促進剤、または特殊に添加剤、例えば放射線不透過剤もしくはＸ− 線造影剤、抗生物質および染料等の点において相互に相違する。

医学の分野における多数の研究報文や特許文献に記載されているように、インブ ラントを移植後、生体内において硬化するセメントは種々の問題をもたらすが、 主要な問題は、セメントと骨との界面における高発熱とメチルメタクリレートモ ノマーの放出とによってひき起こされる骨壊死（多くの場合、０．５ｃｍ程度の 長さにわたって発生する）の問題である。骨セメントをインブラントに適用する 直前にセメント成分を混合した後に、骨セメント中で発生する重合反応もしくは 硬化反応に起因して７０℃以上の熱が発生する。未反応のメチルメタクリレート は、骨細胞に対して毒性の高いメタクリレートモノマーの放出源となる。さらに 、当該分野の文献によれば、メタクリレートモノマーは患者の血圧および局部的 な血液の循環に対して有害な影響を及ぼす。

セメントと骨との界面においては、経時的に膜が形成されることが知られている 。膜厚の増加に伴って、骨が薄くなり、インブラントがゆるくなって二次的な機 能不全が発生し、最終的には修復手術が必要となる。このような膜形成の原因は 現在のところ完全には解明されていないが、組織学的検査によって不特定の炎症 性組織が検出されているので、メチルメタクリレートおよび促進剤（例えばＮ、 。

Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）の長期間の放出によって、望ましくない炎症性 膜の発育が刺激されるものと考えられる。

アクリレート骨セメントの開発に関連する従来の特許、この種の骨セメントの欠 点、およびこのような問題を克服しようとする最近の研究動向について以下に説 明する。最も関連ある特許は以下のものである： 米国特許第３．４６８，９７７号（プルツクマンら）同第４，０９３，５７６号 （デヴイン）同第４．２６８，６３９号（ザイデルら）同第４．３４１，６９１ 号（アヌタ） 同第４．４０４．３２７号（クルグノラら）同第４，４９０．４９７号（ニブラ ードら）同第４．５５２．９０６号（ポドウスンら）同第４．５８８，５８３号 （ピエチュら）英国特許第１，４３１．２１１号 同第１．５３２．３１８号 ヨーロッパ特許出願第０．２１８．４７１９米国特許第０．９３．５７６号明細 書には、ポリマー・粉末（ＰＭＭＡ）と液状モノマーに非相溶性の高粘度の水性 ゲルを混合させて調製されるアクリル系の骨セメントが開示されている。このゲ ルは体液に対して可溶性であり、移植後は溶解する。このため硬化セメント中に 多孔性構造が形成され、発熱が低減される。多孔度を調制するために、液状上ツ マ−には第三級アミンを５重量％まで、エチル−、プロピル−、ブチル−、イソ プロピル−、インブチル−、イソペンチル−まＩ；はペンチルメタクリレートを １０〜４５重量％配合し、残部をＭＭＡにするのが好ましい。

米国特許第４．４０４．３２７号明細書には、ポリアクリレート配合相の弾性に 起因して破砕抵抗と強靭性が改良された整形外科用アクリル系セメントが開示さ れている。ポリマー粉末成分は、体温（３７℃）以下のガラス転移温度（Ｔｇ） を有し、液状ＭＭＡ七ツマ−の重合体の剛質ガラス状マトリックス中に配合され る。好ましい弾性ポリマーはポリ−ローブチルメタクリレートである。この種の セメントのモジュラスは、常套のＰＭＭＡ粉末を基材とするセメントに比べて、 著しく低減され、その値はｌ／３〜１１５である。

米国特許第４．４９０．４９７号明細書には、発熱温度の低いアクリル系外科セ メント組成物が開示されている。このポリマー粉末は粒径２０〜１５０ミクロン のＰＭＭＡを含有する。液状成分にはアクリルモノマー、好ましくはＭＭＡが少 なくとも６５重量％、アクリルポリマーが３５重量％まで、連鎖停止剤、例えば 、シネ飽和単環テルペンおよびモノ不飽和二環テルペン等が０．０１−１重量％ 配合される。

米国特許第４．５８８．５８３号明細書には、他の七ツマ−と共に非毒性で、非 反応性の液状可塑剤を１〜１５重量％添加して得られる発熱性の少ないアクリル 系外科用セメントが開示されている。可塑剤としては沸点が１００℃以上の飽和 脂肪族エステルが提案されており、くえん酸トリエチルのように、遊離のヒドロ キシル基を１個もしくはそれ以上有するエステル類が好ましいとされている。

英国特許第ＢＰｉ、４３１．２１１号明細書には、ＰＭＭＡ粉末に、ＭＭＡを少 なくとも５０％、少なくとも１種のＣ３〜Ｃ，アルキルメタクリレート ％含有する液状物を混合することによって得られる発熱性の少なし１アクリル系 骨セメントが開示されている。

ヨーロッパ特許出願第０．２　１　８，４　７　１号（ポナール・コール）明細 書には、骨セメント形成用アクリル系組成物が開示されてｌ，％る。

′粉状成分は、乳白剤を配合したポリエチルメタクリレートを含有し、モノマー はｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）を含有する。ＭＭＡの代わりに液状モノ マーとしてＢＭＡを使用することによって、重合中に液状上ツマ−が水性媒体中 へ失われる量を少なくすることができるだけでなく、発熱量を少なくし、弾性率 を小さくする（軟質ポリマー）。

機械的強度のある程度の低減は有益であるが（ポナール・コールおよびタルグノ ーラ）、市販のセメントに比・くて５０％以上低減させることはかなり危険であ る。何故ならば、ＰＭＭＡ．／ＭＭＡを基材とする大部分（約８０％）の市販の セメントは満足な機能を果たすからである。低強度セメントが現在まで市販され ていないということは注目すべきことである。また、常套の骨セメントに係わる 問題点を改良するために、多くの試みがなされているにもかかわらず、この新し い提案を採用した市販品はほとんどない。従って、従来の問題点を解決するだけ でなく、その顕著な特性の由に市販品として受は入れられる骨セメントであって 、この分野で常用されているインブラン１の一定期間経過後の修復や取り換えの 回数を実質上少なくする骨セメントは有益なものと考えられる。この発明は、こ のような骨セメントを提供するためになされたものである。

発明の概要 この発明によれば、ポリ（メタ）アクリレート粉末成分を、少なくとも３種の異 なった（メタ）アクリレートモノマー類を含有する液状のアクリレート七ツマー 成分と併用することが有効であることが判明した。この種の液状成分は少なくと もＣ，−Ｃ，アルギルメタクリレート、直鎖状もしくは分校鎖状であって、分子 量が少なくとも１６８の（メタ）アクリレ−ト、および分子量が少なくとも１６ ８の環状（メタ）アクリレートを含有する。好ましい液状上ツマー成分としては メチルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレートおよびインボルニルメタクリ レートの混合物を含有するものが例示される。粉状成分は、ガラス転移温度が３ ７〜９０℃のアクリル系のポリマーもしくはコポリマー、例えばポリ（プチルメ タクリルートーコーメチルメタクリレート）等を含有していてもよい。ポリマー とコポリマーの混合物を使用してもよい。市販の骨セメントに比較して、これら の成分を使用する場合には発熱が実質的に低減され、残余上ツマ−の含有量が少 なくなる。圧縮強度とモジュラスは、市販の骨セメントの値の５０〜９５％であ る。さらに、特定の硬化促進剤もしくはこれらの併用によって、一定の硬化時間 を得るのに必要な使用量を少なくすることができ、これによって、長期間にわた って放出される毒性のトルイジン誘導体の使用量を最小にすることができる。

このような特徴があるので、上記の粉末状成分と液状成分を混合することによっ て、本発明による優れた骨セメント組成物が得られる。

上記の液状成分および粉状成分には当該分野で使用されている常套の添加剤を配 合してもよい。例えば、粉状成分はＸ−線造影剤、重合開始剤、抗生物質、防腐 剤等を少量含んでいてもよい。さらに、液状成分は重合禁止剤、活性剤、着色剤 等を少量含んでいてもよい。

また、架橋剤を含有していてもよいが（架橋剤は市販の単官能性モ、ツマ−に含 まれている場合が多い）、その含有量は、骨セメントが過度の脆性を有さないよ うにすべきであり、通常はいずれの架橋剤も成分Ａに基づき、多くて１０重量％ 、好ましくは多くて４重量％、より好ましくは多くて１重量％である。

発明の詳細な説明および好ましい態様 上述のように、本発明による骨セメントは粉末状のポリマー成分、即ち、（メタ ）アクリレートのポリマーもしくはコポリマーまｔ；はこれらの混合物を、少な くとも３種の液状（メタ）アクリレートモノマーの混合物を混合することによっ て調製される。

本発明の最も重要な要件の一゛つは、液状上ツマー成分の組成であり、該成分は 少なくとも３種の異なる（、メタ）アクリレートモノマー類を含有する。３種の モノマ一群、およびこれらの群に属する好ましい化合物を以下に示す。

１）０１〜Ｃ，アルキルメタクリレート：メチルメタクリレート エチルメタクリレート ２）少なくとも１６８の分子量を有し、直鎖状もしくは分枝鎖状置換基の炭素原 子数が好ましくは６〜１８である直鎖状もしくは分校鎖状の単官能性長鎖（メタ ）アクリレート：ローへキシルメタクリレート ｎ／＼ブチルメタクリレート エチルへキシルメタクリレート ｎ−デシルメタクリレート インデンルメタクリレート ラウリンメタクリレート ステアリンメタクリレート ポリエチレングリコールメタクリレートポリプロピレングリコールメタクリレー トエチルトリグリコールメタクリレート ３）少なくとも１６８の分子量を有し、環状置換基の炭素原子数が好ましくは６ 〜ｌ８である環状（メタ）アクリレート：シクロへキシルメタクリレート ペンジルメタクリレート イソポルニルメタクリレート アダマンチルメタクリレート ジシクロペンテニルオキシエチルメタクリレートジシクロペンテニルメタクリレ ート ジシクロペンテニルアクリレート ３．３．５−トリメチルシクロへキシルメタクリレート４−ｔ−プチルシクロへ キシルメタクリレート成分Ａの長鎖単官能性（メタ）アクリレートの直鎖状もし くは分枝鎖状の長鎖置換基は、炭素原子数が６〜ｌ８のアルキル残基またはポリ アルキレングリコール残基である。特に、成分Ａの長鎖（メタ）アクリレートは エチルへキシルメタクリレート、インデシルメタクリレート、ｎ−デシルメタク リレートおよびラウリルメタクリレートから成る群から選択されるものである。

成分Ａの環状メタクリレートの環状置換基はシクロアルキル、アリールアルキル 、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシアルキルまたはシクロアルキルオ キシアルキルであり、これらの置換基は、適当な場合には、所望により、１〜４ 個の低級アルキル基によって置換されていてもよい。特に、成分Ａの環状メタク リレートはインポルニルメタクリレート、ジシクロペンテニルオキシエチルメタ クリレー｝、４−ｔ−プチルシクロへキシルメタクリレートおよび３．３．５− トリメチルシクロへキシルメタクリレートから成る群から選択される。

上述のように、液状の成分もしくは相は架橋剤と少量の添加剤、例えば重合禁止 剤、活性剤等を含んでいてもよい。重合禁止剤としてはハイドロキノン、ハイド ロキノンモノメチルエーテル、アスコルビン酸、またはこれらの混合物等を使用 してもよく、その使用量は約１　０−５　０　０ｐｐｍ，好ましくは２　０−１ 　０　０ｐｐｍ　ｖ／ｖである。

活性剤としてはＮ，Ｎ−ジメチルーｐ一トルイジン、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシグロビ ル−１）−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルーｐ−アミノフェンエタノール、Ｎ． Ｎ−ジメチルーｐ−アミノフェニル酢酸等を使用してもよく、その使用量は０． ２〜３．０％Ｗ／Ｌ好ましくは０．４〜１．０％ｗ／ｖである。本発明の別の特 徴によれば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンとＮ，Ｎ−ヒドロキシプ口ビル ーｐ一トルイジンを併用するのが有効であり、最も好ましくは、後者の化合物を より多量ｆこ使用する。例えばＮ，Ｎ−ジメチルーｐ−トルイジン１重量部に対 して２重量部使用する。上述のように、架橋剤が少量存在していてもよい。架橋 剤としては次の化合物が例示される：エチレングリコールジメタクリレート １．４−ブタンジオールジメタクリレート１．３−ブタンジオールジメタクリレ ート］・リエチレングリコールジメタクリレートテトラエチレングリコールジメ タクリレートポリエチレングリコールー４００ジメタクリレートネオペンチルグ リコールジメタクリレートビスフェノールＡジメタクリレート エトキシル化ビスフェノールＡジメタクリレートトリメチロールプロパントリメ タクリレートトリプロピレングリコールジアクリレート粉末状の成分もしくは相 は（メタ）アクリレートポリマー、コホリ・マーまたは両者の混合物を含脊する 。この種のポリマーまたはコボリマーとしては次のものが例示される：ポリエチ ルメタクリレート ポリイソグロビルメタクリレート ポリ−ｓｅｃ−プチルメタクリレート ボリーイソブチルメタクリレ−１・ ボリンク口へキシルメタクリレート ポリ（ブヂルメタクリレートーコーメチルメタクリレート）ポリ（エチルメタク リレートーコーメチルメタクリ１〆一ト）ボリ（スチレンーコープチルアクリレ ート）ポリ（エチルアクリレートーコーメチルメタクリレート）成分Ｂのポリマ ーは、好ましくはポリ（プチルメタクリレートーコーメチルメタクリレート）で ある。ポリ（プチルメタクリレートーコーメチルメタクリレート）コポリマー中 のブチルメタクリレートの含有量は３０〜６０重量％、好ましくは３５〜５０重 量％、就中、約４０を量％である。他の好ましいポリマーはポリエチルメタクリ レートである。

ポリマー粉末は微粉末、例えば粒径が２０〜４ｏｏミクロン、好ましくは２０〜 ２５０ミクロン、就中２０−１２０ミクロンの微粉末として使用してもよい。混 合する固体状物質は通常は重合開始剤であるが、Ｘ−線造影剤、抗生物質、防腐 剤等を配合してもよい。

常套のＸ−線造影剤、例えば硫酸バリウム、二酸化ジルコニウム、酸化亜鉛等の 使用量は５〜１５％ｗ／ｗである。典型的な重合開始剤の使用量は約０．５〜３ ．Ｏｗ／ｖである。このような重合開示剤としては過酸化ベンゾイル、過酸化ラ ウロイル、過酸化メチルエチル、ジインプロピルペルオキシカーボネート等が例 示される。前述のように、粉状成分は抗生物質または防腐剤、例えばアミノグリ コシド、セファロスポリン、マクロライド、ポリミキシン−ペプチド、テトラサ イクリン、フシジン酸、バシトラシン／ネオマイシン等を含有していてもよい。

この添加剤の使用量は固体状のポリマーもしくはコポリマーの重量に基づいて典 型的には１％以下である。この種の添加剤の常用量は０．１〜２％ｖ／ｖである 。

上述の大部分の添加剤の使用およびそれらの使用量は本発明の本質的な特徴では ない。さらに、最終的な組成物にはフィラー、例えば炭素繊維、ガラス繊維、シ リカ、アルミナおよびホウ素繊維等を配合してもよい。

液状上ツマー成分と粉状ポリマー成分の重量比は１：１．５〜ｌ：２．５、好ま しくは約ｌ：２である。

当該分野において周知のように、最終的な骨セメント組成物は、液状モノマー成 分に自由流動性の粉状ポリマー成分を混合することによって得られる。これらの 成分材料は既知の装置を使用し、常法に従って混合してもよい。この場合、本発 明による組成物の一つの利点は、混合中に周囲に放出されるアクリレート蒸気の 濃度が、既知の市販の骨セメントの場合に比べて、例えば約３分の１に減少する ことである。この原因は、Ｃｌ−０２アルキルメタクリレートが、成分Ａの他の ２種のアクリレート成分に対して比較的高い溶解度をもつ！こめと考えられる。

好ましくは、添加剤を含む成分Ａの構成成分は、あらかじめ混合した後、例えば 各成分の滅菌濾過等による滅菌処理または、好ましくは液状混合物の滅菌濾過等 による滅菌処理によって滅菌してもよい。

前述の任意の添加剤を含む成分Ｂの構成成分もあらかじめ混合してもよい。重合 開始剤は成分Ｂに配合するのが特に好ましいが、ポリマー粉末中に存在１．ない ときには、ポリマー粉末と混合するのが好ましい。また、通常は、Ｘ−線造影剤 を該混合物に配合するのが好まし７いが、ポリマー粉末粒子中ｌ：Ｘ−線造影剤 を含有させてもよい。成分Ｂおよび／ま！；は該成分の構成成分を放射線照射お よび、／またはエチレンオキシドによる滅菌処理に付してもよい。

成分ＡおよびＢは別々に無菌状態でバックに封入するか、さらに滅菌処理に付す のが好ましい。従って、これらの成分は２成分キットとして調製し、該キットを 用いて骨セメントを製造する使用説明書を添付して提供するのが好ましい。

使用に際しては、液状の成分Ａを粉状の成分Ｂに添加し、次いで混合することに よって均質混合物を調製するのが好ましく、該調製物は、例えば市販のいずれか のタイプの塗布器Ｊこ移し、混合してから約０．５〜５分間以内に使用する。こ の場合、排気装置を用いて、該混合物への空気の流入を最少限にしてもよい。

粉状のポリマー成分のガラス転移温度が３７〜９０℃で、液状モノマー成分が重 合したときのガラス転移温度が２７〜７０℃であり、最終的に得られる骨セメン ト組成物のガラス転移温度が３７〜７０℃であることは本発明の特徴である。全 てのアクリル系ホモポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は当該分野の文献におい て知られている［例えば、「ポリマー・ハンドブック」、ジェイ・ブランドラッ プ編、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズにューヨーク）、１９７５年 参照］。（ランダム）コポリマーのＴｇは次式から計算される：式中、Ｗはコポ リマー中の各七ツマ−の重量分率を示し、Ｔｇは°に単位の値である。例えば、 ニス・エル・ローゼン著、「ファンダメンタル・プリンシゾルズ・オブ・ポリメ リック・マテリアルズｊ１ジョン・ウィリー・アンド・サンズにューヨーク）、 １９８２年、第９５頁に記載されているガラス転移温度は他の文献から引用され た値または上記の式から計算された値である。実験的には、ガラス転移温度はＤ ＳＣ法、即ち、示差是正熱量測定法または他の方法によって測定することができ る。

本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。

実施例１ 本発明による組成物（試験ｌおよび８）、３種のアクリル糸上ツマ−のうちの２ 種のみを配合した類似の組成物（試験２．３および４）、ｎ−ブチルメタクリレ ートのみを七ツマ−として配合した３種の組成物（ヨーロッパ特許用Ｍ第０．２ １８，４７１号明細書に記の組成物に対応する）（試験５．６および７）、およ びシー・エム・ダブリコ・ラボラトリーズから市販されている骨セメントｃＭＷ −１（試験９）を使用した一連の比較試験をおこなった。これらの組成物の詳細 な配合処方を表−ＡおよびＢに示す。混合前に、全てのセメント配合物とモール ドは、試験の少なくとも２時間前は、２３°Ｃ±２℃の条件下に保存した。

液状上ツマー成分および粉状ポリマー成分をスバチェラを用いて１分間撹拌する ことによ・〕て混合した。粉状ポリマー成分を液状上ツマ−に添加した後、スバ チェラを用いて１分間撹拌した。次いでセメントをモールド内へ移した。モール ド１、試料および試験はＡＳＴＭ　　Ｆ４５１に従った。

最終的に得られた骨セメント組成物の特性を評価し、得られた結果を表Ａおよび 表Ｂに示す。下線を施した値は望ましくない結果を示す。試験および試験結果の 意義について以下に詳述する。

表Ａ 配合処方　　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｗ、％液状モノマー成分（３３，３ ３％）１２３４ｎ−デソルメタクリレート　　　　３０　６０　　３７．５　　 −インボルニルメタクリレート　　　２０　４０　　　　−２８．５メチルメタ クリレート５０　　−　　６２．５７１．５ハイドロキノン（ｐｐｍ）　　　　 　３０　３０　３０　　３ＯＮ、Ｎ−’；メｆルーｐ−’ｒ４イジ／＊０．２３ 　　　０．２３　０．２３　０．２３Ｎ、Ｎ−ヒドロキシプロピル−ｐ− トルイジン＊０．４７　　　　０．４７　０．４７　０．４７粉状ポリマ一成分 （６６，６６％） ポリ（プチルメタクリレートーコー メチルメタクリレート（４０／６０）　９０　９０　９０　　９０ｉ酸ハ’）ラ ム１０　１０　１０　　１０過酸化ベンゾイル林　　　　　１．４　１．４　１ ．４　１．４特性 発熱（’Ｃ）　　　　　　　　　　　５１　３３　７５　　６９弾性率（ＧＰａ ） （ギガパスカル） ３７℃　　　　　　　　　　　２．３　１．２　　　　２．３　２．６５２３℃ 　　　　　　　　　　　２．７　２．０５　　　２．６　２．８残存モノマー（ ％）　　　　　　　　０．８　０．５　　　　０．２　１．２圧縮強度（ＭＰａ ） （メガパスカル） ３７°０　　　　　　　　　　６０　２７　６２　　７４２３℃　　　　　　　 　　　８０　４２　８０　　８７ガラス転移温度（ＴｇＸ”０） 液状成分 （単独重合のとき）　　　　　　　２８　１０　１３　　１０６粉状成分　　　 　　　　　　　６６　６６　６６　　８６セメント生成物　　　　　　　５２　 ４５　４６　　７９ネ）液状上ツマー組成物の割合 ＊＊）粉状ポリマー成分の割合 表Ｂ 配合処方　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｗ、％液状モノマー成分（３３，３３ ％）５６７８９ｎ−デ／ルメタクリレート　　　−−、−３０−インボルニルメ タクリレート　−　　−−２０−メチルメタクリレート　　　　　　　−−−５ ０１０Ｏｎ−ブチルメタクリレート　　　１００　１００　１００　　−　　− ハイドロキノン（ｐｐｍ）　　　　　　３０　３０　３０　３０　　２２１、＊ Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイシ／　　　　　２．６　０，２３　　　　２．６ 　０．２３ポリ（エチルメタクリレート）９０　９０　　−　　９０　　−ポリ メチルメタクリレート　　　−　　−−−９０，６硫酸バリウム　　　　　　　 　１０　１０　１０　　１０　　９．４過酸化ベンゾイノｌ−”　　　　　　１ ．４　１．４　１．．４　１．４　２．８特性 発熱Ｃ’Ｃ）５６　５７　５１　　５８　　８２弾性率（ＧＰａ） ３７°ＯＯ，９０，９＋、、２　１．９　２．８２３°Ｃ１，８１，４１，６２ ，４，３，１残存七ツマ−（％）　　　　　　　０．５　０．８　０．４　０． ８　２．２圧縮強度（Ｍ　Ｐ　ａ） ３７℃　　　　　　　　　　２１　２３　２４　　４９　　７３２３°Ｃ４８３ ８３６６８９４ ＊）液状モノマー組成物の割合 ＊＊）粉状ポリマー成分の割合 ガラス転移温度（’ｒｇＸ’ｃ） 液状成分（単独重合のとき）　　　２０　２０　２０　　　　　２８　　　ｉ０ ５粉状成分　　　　　　　　　　６５　６５　６６　　　　　６５　　１０５セ メント生成物　　　　　　　４９　４９　４９　　　　　５２　　１０５上述の データから明らかなようｌ−、本発明の範囲内に入る試験１および８は優れた発 熱特性と残存モノマー特性を示すだけでなく、優れた弾性率と圧縮強度を示す。

現在入手し得る骨セメントおよび本発明による３種の液状アクリレート糸上ツマ −を利用しない一部の骨セメントの場合に発生する高発熱は、本発明による組成 物においては回避することができる。

発熱温度は約６０℃以下にすべきであり、特に好ましくは、蛋白質の変性温度で ある約５６℃よりも低くするべきである。さらに、本発明によれば、モノマーの 残存モノマー量を約１％以下、一般的には約０．５〜１％に低減させることがで きる。同時に、試験１および８１こおいては、望ましくは範囲に入る弾性率と圧 縮強度が得られた。本発明による骨セメントは非常に望ましい特性を調和よく備 えたものである。一方、表Ａおよび表Ｂに示した比較のための骨セメントは１つ もしくはそれ以上の点において、望ましい基準に適合しない。前述のように、表 中の望ましくないデータには下線を施した。

試験５．６および７を実施するに際しては、ロープチルメタクリレートの使用に 起因して非常に不快な悪臭の発生という問題があった。

弾性率（ヤング率）は圧縮応力／歪のデータから決定した。一方、圧縮強度は、 ＡＳＴＭ　　Ｆ４５１に記載の手順に従い、Ｎｅｎｅ　Ｍ５試験装置をクロスヘ ッド速度２０ｍｍ／ｗｉｎの条件下で使用して測定した。これらの試験は、ＡＳ ＴＭ　　Ｆ４５１による標準的な温度（２３°Ｃ±２℃）および体温（３７°Ｃ ±ｌ’ｏ）においておこなった。試料は試験前２時間は測定温度に保っＩ；。

モノマーの残存量は、３７°Ｃのリンゲル乳酸塩液中に試料を２４時間保つこと によって測定しｌ；。試料を取り出し、メタノールを用いる抽出処理に２４時間 付しｔ；後、メタノール相中のアクリル系モノマーをＰ　ｅｒｋｉｎ　−Ｅ　１ ｍｅｒ社製の高性能液体クロマトグラフを用いて分析した。

実施例２ 粉状成分の配合量を変化させ、実施例１に準拠して別の一連の比較試験をおこな っｔ；。結果を表Ｃに示す。

表Ｃ 配合処方　　　　　　　　　　　　　Ｗ／Ｗ％液状モノマー成分（３３，３３％ ）　　　　　　　１０　　１１　　１２　　１３ｎ−デ／ルメタクリレート　　 　　３０　　３０　　３０　　３０イソボルニルメタクリレート　　　　　２０ 　　２０　　２０　　２０メチルメタクリレート　　　　　５０　　５０　　５ ０　　５０ハイドロキノン（ｐｐｍ）　　　　　　　３０　　３０　　３０　　 ３ＯＮ、Ｎ−ジメチル−ｐ−）ルイジン＊０．２５　０．２５　０．２５　０． ２５ポリ（Ｂｌ−ツーＭＭＡ）　（２０／８０）　　　　９０ポリ（ＢすＡ〜コ ツーＭＡ）　（６０／４０）　　　　　　　　９０ポリ（ＳＴ−ツーＢＡ）　（ ８０／２０）　　　　　　　　　　　　　　９０ポリＩＢＭＡ　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　９０硫酸バリウム　　　　　　　　　１０　　１ ０　　１０　　１０過酸化ベンゾイル＊＊１．４　１．４　１．４　１．４特性 発熱　（℃）　　　　　　　　　　　４９　　５０　　５４　　５４弾性率　（ ＧＰａ） ３７°Ｃ２，４１，８２，６１，６ ２３℃　　　　　　　　　　　２．７　１．９　２．８　２．０モノマー残存量 　　　　　　　　０．７　０．５　０．９　０．６＊）液状上ツマー成分の１１ き 才＊）粉状ポリマー成分の割合 表Ｃ（つづき） 圧縮強度　（ＭＰａ） ３７℃　　　　　　　　　　　６０　　４４　　６１　　３７２３°ｃ　　　　 　　　　　　　　７３　　５１　　７０　　４８ガラス転移温度（ＴｇＸ’Ｃり 　　　　１０　　１１　　１２　　１３液状成分　　　　　　　　　　　２８　 　２８　　２８　　２８粉状成分　　　　　　　　　　　８４　　４９　　５３ 　　５３セメント生成物　　　　　　　　６６　　４５　　４７　　４７ｎＭＡ ：　　ブチルメタクリレート ＭＭＡ＋　　メチルメタクリレート ＳＴ：　　スチレン ＢＡ：　　　ブチルアクリレート Ｉ　ＢＭＡ：イソブチルメタクリレート上記データから明らかなように、本発明 による骨セメントが特定のガラス転移温度を有するということを認識することも 重要である。

上述の記載および実施例は本発明の好ましい態様に関するものに過ぎず、本発明 はさらに広範囲の変形態様にも適用し得るものである。さらにまた、液体と自由 流動性粉状成分を混合して得られる混合物を骨部洞内へ分散させる既知の方法を 、本発明を実施する場合に使用してもよい。

ハ！１ ｒＰａｌａｃｏｓ　　Ｒｊの商標で市販されている代表的な骨セメントを実施例 １の骨セメント１と比較した。ｒ　Ｐ　ａｌａｃｏｓ　　Ｒｊは、メチルメタク リレートから成る液状上ツマ−およびポリ（メヂルメタクリレートーフーメチル アクリレート）含有粉状成分を含むセメントである。

この比較試験においては、密ろうをブランクとして使用しｌ；。

犬１６匹を使用した。股間接を切開し、腿骨内に、直径８龍で長さ約１００ｍｍ の穴をあけた。７匹の犬の場合には、腿骨の一方の穴にはＰａ１ａｃｏｓ　Ｒを 充填し、腿骨の他方の穴には密ろうを充填した。

８匹の犬の場合には、腿骨の一方の穴にはＰａ１ａｃｏｓ　Ｒを充填し、他方の 穴には実施例１の骨セメント１を充填した。残りの１匹の犬の場合には、実施例 １の骨セメント１および密ろうを使用した。

充填物を腿骨の穴に詰めてから３０秒後および６０秒後に採血し、血中のメタク リレート類の濃度を・＼ラド−スペース　ガスクロマトグラフィーによって測定 した。分析した平均濃度（ｐｐｍ）は次の通りである： Ｐａ１ａｃｏｓ　Ｒ封密ろう：１９２ｐｐｍ実施例１の骨セメント１対密ろう： ５５ｐｐｍＰａ１．ａｃｏｓ　Ｒ対実施例１の骨セメント＋３２ｐｐｍ対ｓ　ｐ ｐｍ実施例１の骨セメント１を充填した犬の場合には、メチルメタクリレート以 外のアクリレートは検出されなかった。

上記の試験結果から、本発明による骨セメントを使用する場合には、常套の骨セ メントを使用する場合に比べて、手術中における血流中の毒性アクリレートの濃 度は約４分の１に減少することが判明しｔ二。

衷乳λ吏 実施ｆ１３で用いた一群の犬に関して、実施例１の骨セメントｌとＰａ１ａｃｏ ｓ　Ｒを比較する動物試験の結果、４週間後に次のことが判明した・ （１，）　　実施例１の骨セメン１−１を有する脛骨の血流量がＰａ１ａｃｏｓ 　Ｒを使用した場合に比べて増加する（Ｓｃ　ミクフスフェ７．．定性的なＴＣ −９９−ＭＤＰアイソトープ、脱スルフィン）。相対的な相違は、一方の脚部に Ｐａ１ａｃｏｓ　Ｒを充填し、他方の脚部に密ろうを充填した犬において観測さ れた結果と一致した。

（２）本発明による骨セメントを用いた場合には、Ｐａ１ａｃｏｓ　Ｒを使用し た場合に比べて、皮質全体およびより多数のハバース系ｌこわたって骨の再構築 部（蛍光色素）が増加しｔ；。後者の場合の骨の再構築部は皮質の３分の１の外 側に限定された。

（３）本発明による骨セメントを用いた場合には、界面にお１プる膜形成量が非 常に減少し、骨の付着量が増加し、また、皮質全体にわたって類骨が形成された 。Ｐａ１ａ、ｃｏｓ　Ｒを用いた場合には類骨が散在し、繊維性膜が全体的に包 囲した（骨組識字）。

（４）手術中または３週間にわたる血液化学的観点、例えば造血系の肝臓および 腎臓の血液化学的観点からは、血中の醋素飽和、心拍数および中枢の血圧に対す る生理学的に有害な効果は認められなかった。

（５）本発明によるセメントを開放したボウル内において混合した場合のモノマ ーの蒸発量は、市販の５種の骨セメントの場合に比べて３分の１に減少した。

国際調査報告 国際調査報告　　　ＰＣＴ／ＤＫ　８９１００２２４

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．（ｉ）ガラス転移温度が３７°Ｃ〜９０℃である（メタ）アクリレトポリマ ーもしくけコポリマーまたはこれらの混合物を含有する粉状ポリマー成分Ｂ、お よび（■）Ｃ１〜Ｃ２アルキルメタクリレート、分子量が少なくとも１６８であ る直鎖状もしくは分枝鎖状単官能性長鎖（メタ）アクリレートおよび分子量が少 なくとも１６８である環状（メタ）アクリレートから成る混合物であって、重合 したときのガラス転移温度が２３℃〜７０℃となる混合物を含有する液状の（メ タ）アクリレートモノマー成分Ａを混合することによって調製される、ガラス転 移温度が３７℃〜７０℃であるアクリレート糸骨セメント組成物。
2. ２．成分Ａが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルメタクリレート約２０〜７５重量％、分子量 が少なくとも１６８である直鎖状もしくは分枝鎖状単官能性長鎖（メタ）アクリ レート約５〜４０重量％、および分子量が少なくとも１６８である環状（メタ） アクリレート約６〜６０重量％含有する混合物であって、重合したときのガラス 転移温度が２３℃〜７０℃となる混合物を含有する請求項１記載のアクリレート 系骨セメント組成物。
3. ３．成分Ａが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルメタクリレート約３５〜５５重量％、分子量 が少なくとも１６８である直鎖状もしくは分枝鎖状単官能性長鎖（メタ）アクリ レート約２０〜４０重量％および分子量が少なくとも１６８である環状（メタ） アクリレート約２０〜６０重量％含有する混合物であって、重合したときのガラ ス転移温度が２３℃〜７０℃となる混合物を含有する請求項１記載のアクリレー ト系骨セメント組成物。
4. ４．成分Ｂのポリマーがポリ（ブチルメタクリレートーコーメチルメタクリレー ト）である請求項１から３いずれかに記載のアクリレート糸骨セメント組成物。
5. ５．ポリ（ブチルメタクリレートーコーメチルメタクリレート）コポリマー中の ブチルメタクリレートの含有量が３０〜６０重量％、好ましくは３５〜５０重量 ％、就中、約４０重量％である請求項４記載のアクリレート系骨セメント組成物 。
6. ６．成分Ｂのポリマーがポリエチルメタクリレートである請求項１から３いずれ かに記載のアクリレート系骨セメント組成物。
7. ７．Ｃ１〜Ｃ２アルキルメタクリレートがメチルメタクリレートである請求項１ から３いずれかに記載のアクリレート糸骨セメント組成物。
8. ８．成分Ａの長鎖単官能性（メタ）アクリレートの直鎖状もしくは分枝鎖状の長 鎖置換基が、炭素原子数６〜１８のアルキル残基またはポリアルキレングリコー ル残基である請求項１から３いずれかに記載のアクリレート系骨セメント組成物 。
9. ９．成分Ａの長鎖（メタ）アクリレートが、エチルヘキシルメタクリレート、イ ソデシルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレートおよびラウリルメタクリレ ートから成る群から選択される請求項８記載のアクリレート系骨セメント組成物 。
10. １０．成分Ａの環状メタクリレートの環状置換基が、所望により、適当な場合に は、１個〜４個の低級アルキル基によって置換されていてもよいシクロアルキル 基、アリールアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシアルキ ル基またはシクロアルキルオキシアルキル基である請求項１から３いずれかに記 載のアクリレート糸骨セメント組成物。
11. １１．成分Ａの環状メタクリレートが、イソポルニルメタクリレート、ジシクロ ペンテニルオキシエチルメタクリレート、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメタク リレートおよび３，３，５−トリメチル シクロヘキシルメタクリレートから成る群から選択される請求項１０記載のアク リレート系骨セメント組成物。
12. １２．液状成分Ａが、架構剤を成分Ａに基づいて多くて１０重量％、好ましくは 多くて４重量％、就中、多くて１重量％含有する請求項１記載のアクリレート糸 骨セメント組成物。
13. １３．ポリマー成分Ｂが重合開始剤、好ましくは過酸化ベンゾイルを含有する請 求項１記載のアクリレート系骨セメント組成物。
14. １４．液状成分Ａが活性剤を含有する請求項１記載のアクリレート系骨セメント 組成物。
15. １５．活性剤がＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンとＮ、Ｎ−ヒドロキシプロピ ル−ｐ−トルイジンとの混合物である請求項１４記載のアクリレート系骨セメン ト組成物。
16. １６．活性剤がＮ，Ｎ−ジメチルアミノフエンエタノールまたはＮ，Ｎ−ジエチ ルアミノフェニル酢酸である請求項１４記載のアクリレート系骨セメント組成物 。
17. １７．（ｉ）ガラス転移温度が３７℃〜９０℃で、粒径が２０〜４００ミクロン である（メタ）アクリレートポリマーもしくはコポリマーまたはこれらの混合物 を含有する粉状ポリマー成分Ｂ、および（ｉｉ）メチルメタクリレート２０〜７ ５重量％、分子量が少なくとも１６８である直鎖状または分枝鎖状メタクリレー ト約５〜４０重量％および分子量が少なくとも１６８である環状メタクリレート 約５〜６０重量％含有する混合物であって、重合したときのガラス転移温度が３ ７℃〜７０℃となる混合物を含有する液状の（メタ）アタリレートモノマー成分 Ａを、Ａ：Ｂの重量比が１：２の割合で混合することによって調製される、ガラ ス転移温度が３７°Ｃ〜７０°Ｃのアクリル糸骨セメント組成物。
18. １８．ポリマー成分Ｂがポリ（ブチルメタクリレートーコーメチルメタクリレー ト）を含有する請求項１７記載のアクリレート系骨セメント組成物。
19. １９．ポリマー成分Ｂがポリエチルメタクリレートを含有する請求項１７記載の アクリレート系骨セメント組成物。
20. ２０．環状メタクリレートがイソポルニルメタクリレートである請求項１７記載 のアクリレート系骨セメント組成物。
21. ２１．長鎖（メタ）アクリレートがエチル−ヘキシルメタクリレート、イソデシ ルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレートまたはラウリルメタクリレートで ある請求項１７記載のアクリレート糸骨セメント組成物。
22. ２２．成分Ａが架橋剤を含有する請求項１７記載のアクリレート系骨セメント緯 組物。
23. ２３．成分Ａが少なくとも１種の有機活性剤を含有する請求項１７記載のアクリ レート糸骨セメント組成物。
24. ２４．成分Ａが少なくとも１種の重合禁止剤を含有する請求項１７記載のアクリ レート系骨セメント組成物。
25. ２５．成分ＢがＸ一線造影剤を含有する請求項１７記載のアクリレート系骨セメ ント組成物。
26. ２６．成分Ｂが過酸化物開始剤を含有する請求項１７記載のアクリレート系骨セ メント組成物。
27. ２７．（ｉ）Ｃ１〜Ｃ２アルキルメタクリレート、分子量が少なくとも１６８で ある直鎖状もしくは分枝鎖状単官能性長鎖（メタ）アクリレートおよび分子量が 少なくとも１６８である環状（メタ）アクリレートを所定の割合で含有する混合 物であって、重合したときのガラス転移温度が２３℃〜７０℃となる混合物を含 有するパッケージＡ、および（■）ガラス転移温度が３７℃〜９０℃である（メ タ）アクリレートポリマーもしくはコポリマーまたはこれらの混合物を含む粉状 ポリマー成分を所定の割合で含有するパッケージＢを含み、該パッケージＡの液 状モノマー成分と該パッケージＢのポリマー成分を混合するとガラス転移温度が ３７℃〜７０℃になる骨セメント組成物が得られる、外科用アクリレート骨セメ ントキット。