CZ2011415A3 - Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii - Google Patents
Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011415A3 CZ2011415A3 CZ20110415A CZ2011415A CZ2011415A3 CZ 2011415 A3 CZ2011415 A3 CZ 2011415A3 CZ 20110415 A CZ20110415 A CZ 20110415A CZ 2011415 A CZ2011415 A CZ 2011415A CZ 2011415 A3 CZ2011415 A3 CZ 2011415A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- derivatives
- gold
- cycloalkyl
- complexes
- Prior art date
Links
- 239000010931 gold Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical class N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 hydroxylamino Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910003771 Gold(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M gold monochloride Chemical compound [Cl-].[Au+] FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 abstract description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 7
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 7
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- NJUGLVUMAHIRDN-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 NJUGLVUMAHIRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- ZDOQFEFKZILKMM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZDOQFEFKZILKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLFVTVWYTKYYPS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 JLFVTVWYTKYYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 2
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- MRPKNNSABYPGBF-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(benzylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 MRPKNNSABYPGBF-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- JUSMHIGDXPKSID-AGPGYFGTSA-N (3S,4R,5S,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-sulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1O[C@@H](S)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O JUSMHIGDXPKSID-AGPGYFGTSA-N 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- IXVMHGVQKLDRKH-VRESXRICSA-N Brassinolide Natural products O=C1OC[C@@H]2[C@@H]3[C@@](C)([C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(C)C)C)C)CC3)CC[C@@H]2[C@]2(C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](O)C2 IXVMHGVQKLDRKH-VRESXRICSA-N 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- IXVMHGVQKLDRKH-KNBKMWSGSA-N brassinolide Chemical compound C1OC(=O)[C@H]2C[C@H](O)[C@H](O)C[C@]2(C)[C@H]2CC[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]3[C@@H]21 IXVMHGVQKLDRKH-KNBKMWSGSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VLIXEPGDBDQPLR-UHFFFAOYSA-N chloro 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VLIXEPGDBDQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000900 chrysotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical class [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-BMZZJELJSA-M gold(1+);(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2-thiolate Chemical compound [Au+].OC[C@H]1OC([S-])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-BMZZJELJSA-M 0.000 description 1
- VENHFCZBHVZHMO-UHFFFAOYSA-N gold;triphenylphosphane Chemical compound [Au].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VENHFCZBHVZHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003676 hair preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;platinum Chemical class [Pt].OC(=O)C(O)=O HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000013456 study Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Podstatou resení jsou komplexy zlata v oxidacním stavu +I s deriváty N6-benzyladeninu a s deriváty fosfanu a jejich krystalosolváty obecného vzorce II, jenz obsahuje strukturní motiv I, kde symbol L predstavuje deprotonizované deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce III vázaného na atom zlata základního motivu I pres atom dusíku N9 adeninu a PR.sub.3.n.je derivát fosfanu, zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek s jejich obsahem a jejich pouzití pro lécbu onemocnení v patogenezi, kterého se úcastní zánetlivé procesy.
Description
Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti protizánětlivých léčiv na bázi komplexů zlata, se týká zlatných komplexů s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, jejich způsobu přípravy a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Komplexy zlata v oxidačním stavu +1 tvoří významnou skupinu látek v oblasti výzkumu sloučenin používaných v protizánětlivé terapii, protože představují možnou alternativu k již používaným komplexním sloučeninám zlata, jako jsou např. sodná sůl 2merkaptobutandiolátu zlatného (triviální název: polymemí natrium-aurothiomalát, obecného složení [C4H(5-x)O4SAuNax]ni kde x=1-2, jde o směs dvou solí, disodné a sodné, s obsahem Au 44,5/46,0% a Na 10,8*11,f$%; ATC kód M01CB01, CAS: 12244-57-4) obecného vzorce (A), polymemí [((2S,3S,4ř?,5S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-oxan- 2-thioláto)zlatný] komplex (triviální název: aurothioglukóza, ATC kód M01CB04; CAS: 12192-57-3) obecného vzorce (B) nebo [3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)-oxan-2- thioláto-(triethylfosfan)zlatný] komplex (triviální název: auranofin, ATC kód M01CB03; CAS: 34031-32-8) obecného vzorce (C).
(B)
Všechny tyto látky jsou celosvětově užívané v protizánětlivé terapii. Syntéza auranofinu obecného vzorce C je popsána například v patentech US 4200^38, US vy vy v v A A
4,115642, US 4Ί125711 nebo US 4123j 10 (Method for preparing auranofin).
λ A 5 Λ A j
η R1
Předložené zlatné komplexy s deriváty N6-benzyladeninu (HL) a s deriváty fosfanu navazují na dříve publikované komplexy přechodných kovů s deriváty N6-benzyladeninu vykazující protinádorovou aktivitu s obecnými vzorci: [Ru(H+HL)(DMSO)CI4], [Pt(cbdc) (HL)2], [Pt(ox)(HL)d, a c/s-[Pt(HL)2Cl2]. Příprava a použití komplexů na bázi platiny odvozených od karboplatiny nebo oxaliplatiny jsou popsány v patentu CZ 30^18 {Cyklobutan-1,1 -dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii), ve spise WO 201102^15 {Platinum cyclobutane-1,1-dicarboxyle complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of these complexes as medicaments in y antitumor therapy), v patentu CZ 302623 {Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6Λ benzyladeninu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové 1 t terapii) a ve spise WO 2010-121^75 {Oxalato complexes of platinum with N6benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of these complexes as medicaments in antitumor therapy). Dílčí výsledky týkající se přípravy, charakterizace a studia protinádorové aktivity výše uvedených komplexů přechodných kovů pak byly publikovány např. ve statích: Trávníček, Z.; Matiková-Maíarová, M.; Novotná, R.; Vančo, J.; Štěpánková, K.; Suchý, P.: J. Inorg. Biochem. 2011, 105, 937+948; Dvořák, Z.; Štarha, P.; Trávníček, Z : Toxicol, in Vitro 2011, 25, 652*656; Vrzal, R.; Štarha, P.; Dvořák, Z.; Trávníček, Z.: J. Inorg. Biochem. 2010, 104, 1130+1132; Trávníček, Z.; Štarha, P.; Popa,
I .; Vrzal, R.; Dvořák, Z.: Eur. J. Med. Chem, 2010, 45, 4609+4614; Dvořák, L; Popa, I.; Štarha, P.; Trávníček, Z.: Eur. J. Inorg. Chem. 2010, 3441*3448; nebo Maloň, M.; Trávníček, Z.; Marek, R.; Strnad, M.: J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127*2138.
Deriváty N6-benzyladeninu patří do skupiny rostlinných růstových regulátorů nazývaných cytokininy. Některé z těchto sloučenin se vyskytují přirozeně, obecně se však dají připravit laboratorně. Některé z nich pak vystupují jako velmi účinné inhibitory cyklindependentních kináz, tedy látek ovlivňujících buněčný cyklus (Mok, D. W. S.; Mok, M. C. Ann. Rev. Plant Physiol. Plant Mol. Biol. 2001, 52, 89*118, Roelen, H.; Veldman, N.; Spek, A. L.; Von Frijtag Drabbe Kunzel, J.; Mathot, R. A. A.; Ijzerman, A. P. J. Med. Chem 1996 ^2r * r , 1463*1471, Holmes, R. E.; Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3773*3779, Lenobel, R.; Otyepka, M.; Strnad, M. Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 13, 2993*2996, Brun, V.; Legraverend, M.; Grierson, D. S. Tetrahedr. Lett. 2001, 42, 816N8164, Brun, V.; Legraverend, M.; Grierson, D. S. Tetrahedr. Lett. 2001, 42, 8165*8167). Syntéza, charakterizace a biologické, farmaceutické, popřípadě jiné využití těchto látek jsou popsány ve spisech CZ 1999-273 A1 (Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv), CZ 294535 (Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující), CZ 2002-2353 A1 (Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a jejích použití), CZ 29^38 (Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující), CZ 2007-691 A1 (Substituované 6-(alkylbenzylamino)purinové deriváty pro použiti jako antagonisté cytokininových receptorů a přípravky obsahující tyto sloučeniny), TW 440450 (A hair cosmetics containing 6-benzylaminopurine) a CN 101856028 (Plant growth regulator containing benzylaminopurine and brassinolide).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou komplexy zlata v oxidačním stavu +l s deriváty N6-benzyladeninu a s deriváty fosfanu a jejich krystalosolváty obecného vzorce (II), jež obsahuje strukturní motiv I, kde symbol L představuje deprotonizované deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (III)
vázaného na atom zlata základního motivu (I) přes atom dusíku N9 adeninu, a PR3 je derivát fosfanu kde substituent R je alkyl, alkenyl, cykloalkyl,, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo funkční skupina a nebo jejich libovolné kombinace, kde termín:
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 18 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takové nebo jako součást jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných vazeb,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně anelovaných a spirocyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl nebo aryl,
- substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, substituované substituenty z množiny halogen, (kde halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkyl, cykloalkyl a funkční skupina, - aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje fenyl, a to včetně skupin s anelovanými cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, - heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje aryl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, síra, nebo selen,
- funkční skupina jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxylamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, substituent R1 je vybrán ze skupiny atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl a alkynyl, substituovaný alkyl nebo funkční skupina, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl a alkynyl jako takové nebo jako součást jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a jejich kombinací,
- substituovaný alkyl jako takové' nebo jako součástí jiných skupin představují alkyl, substituované? substituenty z množiny halogen, alkyl a funkční skupina,
- funkční skupina jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino,, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, alkylkarboxy, hydroxyamino, nitro, amido, sulfamido, thio, alkylthio.
Další podstatou vynálezu jsou komplexy zlata, kde krystalosolváty mají obecné složení [Au(L)(PR3)] nSolv, ve kterém (n) znamená počet krystalových molekul a nabývá hodnot 1 až 6, a (Solv) je anorganická nebo organická molekula vybraná ze skupiny voda, primární, sekundární nebo terciární alkohol, aceton, dimethyl sulfoxid, diethylether, nebo samostatný ligand L, a to buď samostatně^nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Ve výhodném provedení se pak sloučenina obecného vzorce (11) připraví tak, že nejdříve reaguje jeden molámí ekvivalent derivátu N6-benzyladeninu rozpuštěného při teplotě přibližně 25 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních nebo terciárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny [AuCI(PR3)j, rozpuštěné v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních, sekundárních nebo terciárních alkoholů nebo acetonu a přidáním vodného roztoku 1M NaOH (0,5 ml), poté se reakční směs míchá přibližně jednu hodinu a vzniklý nerozpustný chlorid sodný je od reakční směsi oddělen filtrací, čirý filtrát je pak míchán po dobu přibližně tří hodin při teplotě asi 25 °C, a následně je vzniklý produkt zahuštěn na rotační odparce a rozpuštěn v benzenu, když v koncovém purifikačním kroku se takto rozpuštěný produkt po kapkách přidává do hexanu, kde se vysráží produkt, který je odfiltrován, promyt použitými rozpouštědly a vysušen v exsikátoru nad silikagelem (Schéma 2).
Nedílnou podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství zlatných komplexů podle nároktr l s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití k výrobě léčiv pro léčbu onemocnění, v patogenezi kterých se účastní zánětlivé procesy.
V dalším jsou nové sloučeniny obecného vzorce (II) a způsob jejich přípravy a použití osvětleny na konkrétních příkladech, které mají pouze ilustrační charakter a nijak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen definicí patentových nároků.
Přehled obrázků na břipojených^výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- Obr. 1: FT-IR spektrum [Au(L1)(PPh3)]'H2O (plná čára) a N6-(2-fluorobenzyl)adeninu (HLi) (čárkovaná čára) v oblasti 450-4000 cm-1 s přiřazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny komplexu.
Ί
- Obr. 2: FT-IR spektrum [Au(L6)(PPh3)j (plná čára) a N6-(3-methylbenzyl)adeninu (HL6) (čárkovaná čára) v oblasti 450-4000 cm-1 s přiřazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny komplexu.
- Obr. 3. FT-IR spektrum [Au(L8)(PPh3)]-H2O (plná čára) a N6-(3-methoxybenzyl)adeninu (HL8) (čárkovaná čára) v oblasti 450-4000 cm1 s přiřazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny komplexu.
- Obr. 4: FT-IR spektrum [Au(Li)(PPh3)J (plná čára) a N6-(2-fluorobenzyl)adeninu (HL,) (čárkovaná čára) v oblasti 250-620 cm1 s přiřazením maxim charakteristických pro valenční vibrace Au-N a Au-P.
- Obr. 5: FT-IR spektrum [Au(L6)(PPh3)J (plná čára) a N6-(3-methylbenzyl)adeninu (HLe) (čárkovaná čára) v oblasti 200-600 cm1 s přiřazením maxim charakteristických pro valenční vibrace Au-N a Au-P.
Obr. 6. FT-IR spektrum [Au(L8)(PPh3)]H2O (plná čára) a N6-(3-methoxybenzyl)adeninu (HLe) (čárkovaná čára) v oblasti 200-600 cm'1 s přiřazením maxima charakteristických pro valenční vibraci Au-N.
- Obr. 7: Ramanovo spektrum [Au(Li)(PPh3)] H2O v oblasti 200-3500 cm1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny.
- Obr. 8: Ramanovo spektrum [Au(L6)(PPh3)] v oblasti 200-3500 cm1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny.
- Obr. 9: Ramanovo spektrum [Au(L8)(PPh3)]-H2O v oblasti 200-3500 cm1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny.
- Obr. 10: Znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Au(Li)(PPh3)] H2O, metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
- Obr. 11: Znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Au(L6)(PPh3)], metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
- Obr. 12: Znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Au(L8)(PPh3)]-H2O, metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
- Obr. 13: Znázornění Ή-NMR (A), ’T-NMR (B) a 31P-NMR (C) spekter [AuíLOÍPPh^ H.O rozpuštěného v DMFd7.
- Obr. 14: Znázornění Ή-NMR spektra [Au(L6)(PPh3)J rozpuštěného v DMFd?.
- Obr. 15: Znázornění 1H-NMR spektra [Au(LB)(PPh3)] H2O rozpuštěného v DMFd?.
- Obr. 16: Znázornění 13C-NMR spektra [Au(L1)(PPh3)]-H2O rozpuštěného v DMFd? s chemickými posuny a koordinačními posuny v závorce (Δδ - 8k()mpl„ - δη..^).
- Obr. 17: Znázornění 13C-NMR spektra [Au(L6)(PPh3)], rozpuštěného v DMFd7 s chemickými posuny a koordinačními posuny v závorce (Δδ =
- Obr. 18: Znázornění 13C-NMR spektra [Au(L8)(PPh3)]-H2O, rozpuštěného v DMFd? s chemickými posuny a koordinačními posuny v závorce (Δδ = 3bo,„pkx 6llB0„d).
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami:
- Elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N (Flash 2000 CHNO-S Analyser, Thermo Scientific).
- Infračervená spektroskopie ( FT-IR), kde oblast 400 až 4000 cm’1 provedena, technikou KBr tablet a oblast 150 až 600 cm'1 provedena Nujolovou nebo ATR technikou (ThermoNicolet Nexus 670 FT-IR a FT-IR spektrometr Perkin-Elmer Spektrum One).
- Ramanova spektroskopie, kde měřená oblast je 150 až 4000 cm-1 (Nicolet NXR 9650 s NXE Genie).
- Hmotnostní spektrometrie provedená ESI+ technikou (LCQ Fleet, ThermoScientific).
-Termická analýza provedená metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200, Seiko Instruments).
- Nukleární magnetická rezonance (NMR) - ’H, 13C, 19F a 31P experimenty (Varian 400 MHz NMR), kde Δδ = δkomplex Sligand-
Vynález využívá zlatný komplex, [AuX(PR3)], jako výchozí zlatnou sloučeninu, kde R jsou vybrané substituenty (viz výše) a X = Cl, Br nebo I. Komplexy lze připravit postupem pospaným v dostupné literatuře (Sutton, B. M.; McGusty, E.; Walz, D. T; DiMartino, M. J.; J. Med. Chem. 1972, 15, 1095*1098, McAuliffe, Ch. A., Parish, R. V., Randall, P. D., Dalton Trans. 1979, 1730^t-1735, Bowmaker, G.A, Dyason, J.C., Healy, P.C., Engelhardt L.M., Pakawatchai, C., White, A., Dalton Trans. 1987, 1089) nebo následným postupem už pro konkrétní případ, kde X - Cl. Do roztoku kyseliny tetrachlorozíatité, H[AuCI4], (1 mmol) ve směsi etheru nebo tetrahydrogenfuranu (THF) (v/v 1:1) je přidán příslušný derivát fosfanu (2 mmol) ve směsi etheruíTHF (v/v 1:1). Směs se míchá při chlazení a po jedné hodině vzniká bílá sloučenina. Produkt byl odfiltrován, promyt etherem a vysušen (Schéma 1). Procentové zastoupení prvků C, Η, N, Cl ve formě: vypočtena hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro [AuCI(PPh3)J; C18H15AuCIP: C, 43,7 (43,9); H, 3,0 (3,1); Cl 7,1 (7,5)%. IR (Nujol, cm“1): 215, 298, 309, 352, 387, 423, 457. IR (KBr, cm1): 2951, 2814, 1598, 1587, 1574, 1563, 1502, 1457, 1441, 1401, 1312, 1298, 1232, 1175, 1124, 1095, 1046.
HÍAuCIJ 3H2O + 2 PR3 ether/THF hodiny °C
[AuCI(PR3)]
Schéma 1: Znázornění obecného reakčního schématu pro přípravu komplexů [AuC1(PR3)]
Příklad 1: Příprava monohydrátu (N6-(2-fluoróbenzyl)adenin-K1N9)-(trifenylfosfan)zlatného komplexu, [Au(b)(PPh3)]'H2O.
V 80 ml acetonu bylo za laboratorní teploty rozpuštěno 0,179 g (1 mmol) N6-(2- fluorobenzyl)adeninu (HLi). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,494 g (1 mmol) [AuCI(PPh3)] v 10 ml acetonu a vodný roztok 1M NaOH (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a vzniklý chlorid sodný, NaCI, byl odfiltrován. Čirý roztok byl míchán další přibližně 3 hodiny při teplotě přibližně 25°C, po této době byl roztok na rotační odparce odpařen při 40°C za vzniku světle žluté látky.
R1
aceton; 1M NaOH + [AuCI(PR3)] ---------------~ hodiny aC
Schéma 2: Obecné znázornění přípravy komplexů zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, složení [Au(L)(PR3)].
V koncovém purifikačním kroku byla látka [Au(Li)(PPh3)]-H2O rozpuštěna v benzenu a po kapkách přidána do hexanu, kde se vysrážela. Takto vysrážená bílá látka byla odfiltrována, promyta studenou destilovanou vodou a vysušena v exsikátoru nad silikagelem (Vzorec 5f.
20' 19 (Vzorec 5)
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C30H24N5AuFP: C, 51,3 (51,6); H, 3,4 (3,7); N, 9,9 (10,1)%. ESI+ hmotnostní spektra (methanol, m/z) 244 (243), 702 (701). IR (Nujol, cm'1): 549m, 510m, 447w, 338m. IR (KBr, cm1): 3428w, 3250w, 3209w, 3051 w, 2925w, 2852w, 1613s, 1528w, 1436m, 1350w, 1265w, 1199m, 1122m, 751s, 693s, 608w. Raman (cm-1): 3169w, 3055vs, 2900w, 1614s, 1586s, 1564w, 1444w, 1317vs, 1257w, 1154m, 1028W, 998vs, 927w, 847w, 736w, 584m, 539w, 392w. Ή NMR (400,00 MHz, DMF-d?, ppm): δ (tetramethylsilan-SiMe4) 8,15 (bs, C2H, 1H), 7,96 (bs, C8H, 1H), 7,77 (m, C2H, C6H, 6H, PPh3), 7,70 (m, C3H, C4H, C5H, 9H, PPh3), 7,55 (bs, N6H, 1H), 7,42 (tt, 7,9, 1,6, C14H, 1H), 7,38 (qq, 7,5, 1,6, C15H, 1H), 7,13 (d, 9,2, C12H, 1H), 7,03 (t, 7,5, C13H, 1H), 5,09 (bs, C9H, 2H). 13C NMR (75,43 MHz, DMF-d?, ppm): δ (SiMe4); Δδ: 162,05, 160,05 (C11; -2,88), 155,39 (C6; 0,30), 151,53 (C2; -1,64), 148,52 (C8; 8,42), 145,25 (C4), 135,06, 134,92 (C2, C2', 02, C6, 06', C6), 131,09, 130,06 (C14), 130,67, 130,47 (C15), 130,46, 130,34 (03, C3', C3” C5, C5', C5), 129,21 (C10), 129,82, 129,28 (C1, ΟΓ, C1 ), 129,12, 129,04 (C4, 04', 04”), 124,02, 124,79 (013; -0,01), 120,96 (C5), 115,64, 115,43 (C12; -0,05), 39,15 (09).
Příklad 2: Příprava (N6-(3-methylbenzyl)adenin-K1N9)-(trifenylfosfan)zlatného komplexu, [Au(L6)(PPh3)J.
V 80 ml acetonu bylo za laboratorní teploty1 rozpuštěno 0,175 g (1 mmol) N6-(3-methylbenzyl)adeninu (HL6). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,494 g (1 mmol) [AuCI(PPh3)] v 10 ml acetonu a vodný roztok 1M NaOH (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a vzniklý chlorid sodný, byl odfiltrován. Čirý roztok byl míchán další přibližně 3 hodiny při teplotě přibližně 25PC, po této době byl roztok na rotační odparce odpařen při 40°C za vzniku světle žluté látky. V koncovém purifikačním kroku byla látka [Au(L6)(PPh3)] rozpuštěna v benzenu a po kapkách přidána do hexanu, kde se vysrážela. Takto vysrážená bílá látka byla odfiltrována, promyta studenou destilovanou vodou a vysušena v exsikátoru nad silikagelem (Vzorec 6).
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C3iH27N5AuP: C, 53,3 (53,6); H, 3,8 (3,8); N, 10,0 (10,1)%. ESI+ hmotnostní spektra (methanol, m/z) 239 (238), 698 (697). IR (Nujol, cm'1): 565w, 545vs, 510sw, 443w, 352m, 325w. IR (KBr, cm’1): 3423w, 3262W, 3205w, 3051 w, 3018w, 2968w, 1610s, 1557w, 1480w, 1451m, 1315w, 1201w, 1024w, 997w, 893w, 694m. Raman (cm’1): 3144w, 3055s, 2990w, 2916w, 1612s, 1556w, 1464w, 1318vs, 1258w, 1102w, 999vs, 736m, 696w, 580w, 550w, 499w, 418w, 365w, 322w. Ή NMR (400,00 MHz, DMF-d7, ppm): δ (tetramethylsilan-SiMe4) 8,14 (s, C2H, 1H), 7,92 (bs, C8H, 1H), 7,78, (m, C2H, C6H, 6H, PPh3), 7,70 (m, C3H, C4H, C5H, 9H, PPh3), 7,50 (bs, N6H, 1H), 7,21 (s, C11H, 1H), 7,20 (m, C15H, 1H), 7,11 (t, 7,5, C14H, 1H), 7,01 (d, 7,5, C13H, 1H), 4,97 (bs, C9H, 2H). 13C NMR (75,43 MHz, DMF-d?, ppm): δ (SiMe4); Δδ: 154,06 (C6; ), 151,57 (C2; -1,32), 148,31 (C8; 8,28), 145,15 (C4), 139,51 (C10), 139,25 (C12), 135,05, 134,92 (C2, C2', C2 , C6, C6', C6), 130,47, 130,35 (03, C3', C3, 05, C5', C5; -7,95, -8,12), 129,38, 129,26 (C4, C4', C4; -0,05), 128,14 (C14), 128,04 (013), 128,02 (C11), 125,67 (C15), 121,16 (C5), 44,58 (09).
Vzorec 6
Příklad 3: Příprava monohydrátu (Ne-^-methoxybenzylJadenin-^Ng)(tnfenylfosfan)zlatného komplexu, [Au(L8)(PPh3)]-H2O.
V 80 ml acetonu bylo za laboratorní teploty , rozpuštěno 0,175 g (1 mmol) N6-(3methoxybenzyl)adeninu (HL8). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,491 g (1 mmol) [AuCI(PPh3)j v 10 ml acetonu a vodný roztok 1M NaOH (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a vzniklý chlorid sodný, byl odfiltrován. Čirý roztok byl míchán další přibližně 3 hodiny při teplotě přibližně 25°C, po této době byl roztok na rotační odparce odpařen při 40°C za vzniku světle žluté látky. V koncovém purifikačním kroku byla látka [Au(L8)(PPh3)]-H2O rozpuštěna v benzenu a po kapkách přidána do hexanu, kde se vysrážela. Takto vysrážená bílá látka byla odfiltrována, promyta studenou destilovanou vodou a vysušena v exsikátoru nad silikagelem ^Vzorec 7ý
Vzorec 7
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro CsíHzgNsAuOzP: C, 50,8 (50,6); H, 3,9 (3,8); N, 9,5 (9,8)%. ESI+ hmotnostní spektra (methanol, m/z) 254 (253), 714 (713). IR (Nujol, cm’1): 584w, 544s, 509m, 499m,480w,451w. IR (KBr, cm1): 3284w, 3195w, 3157w, 3121w, 3050w, 3028w, 2997w, 1613s, 1553m, 1527m, 1450m, 1436m, 186w, 1300m, 1264w, 1201m, 1156m, 1102m, 1076w, 1027w, 996wm 925w, 743m, 712mw, 691m, 646m, 612w, 543w, 500w. Raman (cm’1): 3058s, 2976w, 1616s, 1550w, 1449w, 1382w, 1359m, 1309w, 1262w, 1227w, 1184w, 1160w, 1101w, 1078m, 1000s, 789m, 776m, 693w, 599w, 395w, 260w. Ή NMR (400,00 MHz, DMF-d?, ppm): δ (SiMe4) 8,18 (s, C2H, 1H), 8,04 (bs, C8H, 1H), 7,75 (m, C2H, C6H, 6H, PPh3), 7,70 (m, C3H, C4H, C5H, 9H, PPh3), 7,56 (t, 1,8, C11H, 1H), 7,40 (d, 7,6, C15H, 1H), 7,39 (t, 7,7, C14H, 1H), 7,27 (dd, 7,8, 1,8, C13H, 1H), 4,95 (bs, C9H, 2H). 13C NMR (75,43 MHz, DMF-d71 ppm): δ (SiMe4); Δδ: 155,15 (C6; -0,20), 152,32 (C2; -0,92), 148,18 (C8), 146,05 (C4), 144,43 (C10; 0,45), 135,02, 134,89 (C2, C2', C2 C6, C6', C6'j, 133,00 (C12), 130,35 (C14), 130,44, 130,32 (C3, 03', C3 C5, C5', C5”), 130,07 (C1, ΟΓ, 01), 129,38, 129,26 (C4, C4', C4”), 127,32 (C11), 126,44 (C15), 125,70 (C13), 121,01 (C5), 44,98 (C9).
Příklad 4: Protizánětlivá aktivita Au(l) komplexů, stanovená na karageninovém modelu zánětu.
Pro stanovení protizánětlivé aktivity připravených komplexů byla použita standardní screeningová metoda dle (Otterness, I.G. and Mooore, P.F. 1988. Carrageenan foot ΊΖ.’ edema test. Methods Enzymol. 162:320*327), založená na plethysmometrickém sledování změny objemu dolní části zadní končetiny potkana po podání rozpustné formy λkarageninu intraplantární subkutánní injekcí. Změny objemu dolní končetiny u zvířat premedikovaných testovanými komplexy zlata (i.p., v dávce 10 mg/kg) byly srovnány s kontrolou (i.p. podané vehikulum) a skupinou premedikovanou auranofinem (ve stejné dávce jako testované látky, i.p. 10 mg/kg), strukturně podobným léčivem používaným klinicky v chrysoterapii a indomethacinem, standardně užívaným nesteroidním protizánětlivým léčivem, podaným i.p. v dávce 5 mg/kg. Výsledky byly podrobeny statistické analýze metodou ANOVA a statistická významnost výsledků byla hodnocena na úrovních p<0,001 (***), p<0,005 (**) a p<0,01 (*).
Získanými výsledky testování protizánětlivé aktivity (Graf 1) bylo jednoznačně prokázáno, že látky [Au/L^PPh^-HiO (p<0,001) a [Au(L6)(PPh3)J (p<0,001) a [Au(L3) (PPh3)j {N6-(2-fluorobenzyl)adeninu (HL3)} (p<0,01) působí protizánětlivé a signifikantně snižují velikost otoku u premedikovaných zvířat ve srovnání s kontrolní skupinou. Látky [Au(Li)(PPh3)] H2O a [Au(L6)(PPh3)] navíc ve stejné dávce vykazují signifikantně vyšší účinek jako klinicky používané léčivo auranofin (u [Au(Li)(PPh3)]-H2O p<0,001, (Au(L6) (PPh3)] p<0,001). U látky [Au(Li)(PPh3)]-H2O byla také objevena signifikantně vyšší protizánětlivá aktivita (p<0,01) jako u indomethacinu (standardně používaného nesteroídního protizánětlivého léčiva podaného i.p. v dávce 5 mg/kg). U látky [Au(L3) (PPh3)] nebyla touto metodou prokázána výrazná protizánětlivá aktivita, pravděpodobně z důvodu nízké rozpustnosti látky ve zvoleném vehikulu (25% roztok dimethylsulfoxidu p.a. ve vodě pro injekci) a nízké biologické dostupnosti po i.p. podání.
Testováním komplexních sloučenin zlata v oxidačním stupni +l, které jsou předmětem tohoto vynálezu, byla prokázána u látek [Au(L1)(PPh3)] H2O a [Au(L6)(PPh3)] vysoká protizánětlivá aktivita a tím také schopnost těchto látek pozitivně a efektivně terapeuticky ovlivnit zánětlivé procesy.
Graf 1: Změny objemu dolní končetiny potkanů premedikovaných látkami [Au(Li) (PPh3)]-H2O, [Au(L6)(PPh3)], [Au(L3)(PPh3)] a auranofinem v dávce 10 mg/kg, indomethacinem v dávce 5 mg/kg a vehikulem (25% DMSO) při plethysmometrickém hodnocení protizánětlivé aktivity.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplexy zlata v oxidačním stavu +l s deriváty N6-benzyladeninu a s deriváty fosfanu a jejich krystalosolváty obecného vzorce (II), jenž obsahuje strukturní motiv I, kde symbol L představuje deprotonizované deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (III)vázaného na atom zlata základního motivu (I) přes atom dusíku N9 adeninové skupiny, a PR3 je derivát fosfanu kde substituent R je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo funkční skupina a nebo jejich libovolné kombinace, kde termín:- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 18 atomů uhlíku,- alkenyl jako takové nebo jako součást jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové· řetězce z 1 až 8 atomu uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných vazeb,- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně anelovaných a spirocyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl nebo aryl,- substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, substituované substituenty z množiny halogen, (kde halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkyl, cykloalkyl a funkční skupina, - aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje fenyl, a to včetně skupin s anelovanými cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, - heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje aryl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, síra, nebo selen,- funkční skupina jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxylamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, suifamido, thio, alkylthio, substituent RI je vybrán ze skupiny atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl a alkynyl, substituovaný alkyl nebo funkční skupina, kde termín:- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 8 atomů uhlíku,- alkenyl a alkynyl jako takové nebo jako součást jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a jejich kombinaci,- substituovaný alkyl jako takové nebo jako součástí jiných skupin představují alkyl, substituované substituenty z množiny halogen, alkyl a funkční skupina,- funkční skupina jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, alkylkarboxy, hydroxyamino, nitro, amido, sulfamido, thio, alkylthio.
- 2. Komplexy zlata podle nároku 1, kde krystalosolváty mají obecné složení [Au(L) (PR3)] nSolv, ve kterém (n) znamená počet krystalových molekul a nabývá hodnot 1 až 6, a (Solv) je anorganická nebo organická molekula vybraná ze skupiny voda, primární nebo sekundární nebo terciární alkohol, aceton, dimethyl sulfoxid, diethylether, nebo samostatný ligand L, a to bud samostatně/ nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Způsob přípravy zlatných komplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) připraví tak, že nejdříve reaguje jeden molární ekvivalent derivátu N6-benzyladeninu rozpuštěného při teplotě přibližně 25 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních nebo terciárních alkoholů, nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny [AuCI(PR3)], rozpuštěné v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních, sekundárních nebo terciárních alkoholů nebo acetonu a přidáním vodného roztoku 1M NaOH (0,5 ml), poté se reakční směs míchá přibližně jednu hodinu a vzniklý nerozpustný chlorid sodný je od reakční směsi oddělen filtrací, čirý filtrát je pak míchán po dobu přibližně tří hodin při teplotě asi 25 °C, a následně je vzniklý produkt odpařen na rotační odparce při teplotě asř 40 °C a pevný zbytek rozpuštěn v benzenu, když v koncovém purifikačním kroku se takto rozpuštěný produkt po kapkách přidává do hexanu, kde se vysráží produkt, který je odfiltrován, promyt použitými rozpouštědly a vysušen v exsikátoru nad silikagelem.
- 4. Farmaceutický prostředek^, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství zlatných komplexů podle nároku 1 s jedním čí více přijatelných nosičů a pomocných látek.
- 5. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 4 k výrobě léčiv pro léčbu onemocnění v patogenezi, kterých se účastní zánětlivé procesy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110415A CZ2011415A3 (cs) | 2011-07-11 | 2011-07-11 | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110415A CZ2011415A3 (cs) | 2011-07-11 | 2011-07-11 | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303649B6 CZ303649B6 (cs) | 2013-01-23 |
| CZ2011415A3 true CZ2011415A3 (cs) | 2013-01-23 |
Family
ID=47554588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110415A CZ2011415A3 (cs) | 2011-07-11 | 2011-07-11 | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011415A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305624B6 (cs) * | 2014-04-15 | 2016-01-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy zlata s ω-substituovanými deriváty 6-alkyloxy-9-deazapurinů a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k terapii zánětlivých a nádorových onemocnění |
| CZ2014326A3 (cs) * | 2014-05-12 | 2015-12-23 | Univerzita PalackĂ©ho | Komplexy zlata s deriváty hypoxantinu a s deriváty fosfanu a jejich použití pro přípravu léčiv v protizánětlivé a protinádorové terapii |
| CZ307954B6 (cs) * | 2018-02-22 | 2019-09-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA974881A (en) * | 1969-12-12 | 1975-09-23 | Donald T. Walz | Anti-arthritic compositions comprising phosphine or phosphite gold halide complexes and methods of producing anti-arthritic activity |
| US3792165A (en) * | 1971-04-27 | 1974-02-12 | Smithkline Corp | Phosphine or phosphite gold complexes of thiomalic acid in treating arthritis |
| US3903274A (en) * | 1973-07-23 | 1975-09-02 | Smithkline Corp | Anti-arthritic compositions comprising phosphine or phosphite gold complexes of thiobenzoic acid and substituted thiophenols and methods of producing anti-arthritic activity |
| JPS61186392A (ja) * | 1985-02-12 | 1986-08-20 | エンゲルハード・コーポレーシヨン | 金化合物 |
-
2011
- 2011-07-11 CZ CZ20110415A patent/CZ2011415A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ303649B6 (cs) | 2013-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103619864A (zh) | 5-氮杂胞苷的合成 | |
| ES2644115T3 (es) | Imidodifosfatos quirales y sus derivados | |
| CZ2011415A3 (cs) | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii | |
| Coskran et al. | Polycyclic Group V Ligands. II. 2, 6, 7-Trioxa-1, 4-diphosphabicyclo [2.2. 2] octane and Derivatives | |
| Pichler et al. | Mono-carboxylated diaminedichloridoplatinum (IV) complexes–selective synthesis, characterization, and cytotoxicity | |
| AU2019296174B2 (en) | Phosphorus-containing prodrugs of gemcitabine | |
| Rousselle et al. | Development of a novel highly anti-proliferative family of gold complexes: Au (i)-phosphonium-phosphines | |
| Křikavová et al. | Dichlorido-platinum (II) complexes with kinetin derivatives as promising cytotoxic agents avoiding resistance of cancer cells: Contrasting results between cisplatin and oxaliplatin analogues | |
| JP2018505184A5 (cs) | ||
| CN105481902B (zh) | 以磷酸二氢根为轴向配体的铂(iv)抗癌化合物 | |
| US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
| CZ302618B6 (cs) | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| CA2712408C (en) | Platinum complex compound and utilization of the same | |
| Braband et al. | Nitridorhenium (V) Complexes with 1, 3‐Dialkyl‐4, 5‐dimethylimidazole‐2‐ylidenes | |
| CZ22616U1 (cs) | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii | |
| Vančo et al. | Molecular, cellular and pharmacological effects of platinum (II) diiodido complexes containing 9-deazahypoxanthine derivatives: A group of broad-spectrum anticancer active agents | |
| CZ303009B6 (cs) | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| Filyakova et al. | Synthesis of podands modified with thiosemicarbazide and fluoroalkyl (hydroxy) pyrazoline fragments | |
| Adamovich et al. | New quaternary ammonium salts and metal complexes of organylheteroacetic acids with diaza-18-crown-6 ether | |
| Serkov et al. | Benzofuroxans containing NO-generating fragment | |
| Vystorop et al. | 1-Hydroxy-8-methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decan-2-one and its (±)-3-methyl homologue: regioselective synthesis and in vivo evaluation as adjuvants in leukemia chemotherapy | |
| Meltzer et al. | Novel crown-ether–methylenediphosphonotetrathioate hybrids as Zn (ii) chelators | |
| DE10253720A1 (de) | 10-Phenylimino-9(10H)-anthracenone als neue Inhibitoren der Tubulin-Polymerisation | |
| RU2393162C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| UA142117U (uk) | 4-[3-(5-бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл]-5н-тіазол-2-он, що проявляє протипухлинну дію |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190711 |