CZ22616U1 - Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii - Google Patents

Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ22616U1
CZ22616U1 CZ201124579U CZ201124579U CZ22616U1 CZ 22616 U1 CZ22616 U1 CZ 22616U1 CZ 201124579 U CZ201124579 U CZ 201124579U CZ 201124579 U CZ201124579 U CZ 201124579U CZ 22616 U1 CZ22616 U1 CZ 22616U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
alkyl
cycloalkyl
cycloheteroalkyl
another group
Prior art date
Application number
CZ201124579U
Other languages
English (en)
Inventor
Trávnícek@Zdenek
Vanco@Ján
Popa@Igor
Šilha@Tomáš
Original Assignee
Univerzita Palackého
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého filed Critical Univerzita Palackého
Priority to CZ201124579U priority Critical patent/CZ22616U1/cs
Publication of CZ22616U1 publication Critical patent/CZ22616U1/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložené technické řešení, spadající do oblasti protizánětlivých léčiv na bázi komplexů zlata, se týká zlatných komplexů s deriváty Nó-benzyladeninu a deriváty fosfanu a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Komplexy zlata v oxidačním stavu +1 tvoří významnou skupinu látek v oblasti výzkumu slouče10 nin používaných v protizánětlivé terapii, protože představují možnou alternativu k již používaným komplexním sloučeninám zlata, jako jsou např. sodná sůl 2-merkaptobutandiolátu zlatného (triviální název: polymerní natrium-aurothiomalát, obecného složení [C^j^C^SAuNaJn, kde x - 1 až 2, jde o směs dvou solí, disodné a sodné, s obsahem Au 44,5 až 46,0 % a Na 10,8 až 11,8 %; ATC kód M01CB01, CAS: 12244-57-4) obecného vzorce A, polymemí [((25,35,4A,55)15 3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-oxan-2-thioláto)zlatný] komplex (triviální název: aurothioglukóza, ATC kód M01CB04; CAS: 12192-57-3) obecného vzorce B nebo [3,4,5-triacetyloxy-6(acetyloxymethyl)-oxan-2-thioláto-(triethylfosfan)zlatný] komplex (triviální název: auranofin, ATC kód M01CB03; CAS: 34031-32-8) obecného vzorce C.
(A) (B)
Všechny tyto látky jsou celosvětově užívané v protizánětlivé terapii. Syntéza auranofmu obecného vzorce C je popsána například v patentech US 4 200 738, US 4 115 642, US 4 125 711 nebo US 4 125 710 (Method for preparing auranofm).
N7 \>8
N9 \
H
- 1 CZ 22616 Ul
Předložené zlatné komplexy s deriváty N6-benzylademnu (HL) a s deriváty fosfanu navazují na dříve publikované komplexy přechodných kovů s deriváty Nó-benzyladeninu vykazující protinádorovou aktivitu s obecnými vzorci: [Ru(lTHL)(DMS0)Cl4], [Pt(cbdc) (HL)2], [Pt(ox)(HL)2], a eís-[Pt(HL)2Cl2]. Příprava a použití komplexů na bázi platiny odvozených od karboplatiny nebo oxaliplatiny jsou popsány v patentu CZ 302 618 (Cyklobutan-l,l-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii), ve spise WO 2011-029415 (Platinum cyclobutane-l,l-dicarboxyle complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of these complexes as medicaments in antitumor therapy), v patentu CZ 302 623 (Oxalátokomplexy platiny s deriváty io N6-benzyladeninu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii) a ve spise WO 2010-121575 (Oxalato complexes of platinum with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of these complexes as medicaments in antitumor therapy). Dílčí výsledky týkající se přípravy, charakterizace a studia protinádorové aktivity výše uvedených komplexů přechodných kovů pak byly publikovány např. ve statích: Trávníček, Z.;
Matiková-MaFarová, M.; Novotná, R.; VanČo, J.; Štěpánková, K.; Suchý, P.: J. Inorg. Biochem. 2011, 105, 937-948; Dvořák, Z.; Štarha, P.; Trávníček, Z.: Toxicol. in Vitro 2011, 25, 652-656; Vrzal, R.; Štarha, P.; Dvořák, Z.; Trávníček, Z.: J. Inorg. Biochem. 2010, 104, 1130-1132; Trávníček, Z.; Štarha, P.; Popa, I.; Vrzal, R.; Dvořák, Z.: Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 4609Λ614; Dvořák, L; Popa, I.; Štarha, P.; Trávníček, Z.: Eur. J. Inorg. Chem. 2010, 3441-3448;
nebo Maloft, M.; Trávniček, Z.; Marek, R.; Strnad, M,: J. Inorg. Biochem. 2005, 99,2127-2138.
Deriváty N6-benzyladeninu patří do skupiny rostlinných růstových regulátorů nazývaných cytokininy. Některé z těchto sloučenin se vyskytují přirozeně, obecně se však dají připravit laboratorně. Některé z nich pak vystupují jako velmi účinné inhibitory cyklin-dependentních kináz, tedy látek ovlivňujících buněčný cyklus {Mok, D. W. S.; Mok, M. C. Ann. Rev. Planí Physiol. Plant
Mol. Biol. 2001, 52, 89-118, Roelen, H.; Vetdman, N.; Spek, A. L; Von Frijtag Drabbe Kunzež, J.; Mathot, R. A. A.; Ijzerman, A. P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463-1471, Holmes, R. E; Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3773-3779, Lenobel, R.; Otyepka, M.; Strnad, M. Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 13, 2993-2996, Brun, V.; Legraverend, M.; Grierson, D. S. Tetrahedr. Lett. 2001, 42, 8161-8164, Brun, V.; Legraverend, M.; Grierson, D. S. Tetrahedr. Lett. 2001, 42,
8165-8167;. Syntéza, charakterizace a biologické, farmaceutické, popřípadě jiné využití těchto látek jsou popsány ve spisech CZ 1999-273 Al (Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv), CZ 294 535 (Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující), CZ 2002-2353 Al (Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a jejich použití), CZ 294 538 (Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující), CZ 2007-691 Al (Substituované 6-(alkylbenzylaminojpurinové deriváty pro použití jako antagonisté cytokininoyých receptorů a přípravky obsahující tyto sloučeniny), TW 440450 (A hair cosmetics containing 6-benzylaminopurine) a CN 101856028 (Plant growth regulátor containing benzylaminopurine and brassinolide).
Podstato technického řešení
Podstatou technického řešení jsou komplexy zlato v oxidačním stupni +1 s deriváty N6-benzyladenínu a s deriváty fosfanu a jejich krystalosolváty obecného vzorce Π, jenž obsahuje strukturní motiv I, kde symbol L představuje deprotonizované deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce III
-2CZ 22616 Ul
vázaného na atom zlata základního motivu I přes atom dusíku N9 adeninu, a PR3 je derivát fosfanu kde substituent R je atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl a alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituo5 váný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl nebo funkční skupina a nebo jejich libovolné kombinace, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu, jodu a nebo jejich libovolné kombinace,
- alkyl io jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 18 atomů uhlíku,
- alkenyl a alkynyl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více’ dvojných nebo trojných vazeb a jejich kombinaci,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně anelovaných a spirocyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, nebo aryl,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem 25 uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, síra, nebo selen,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkenyl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl a funkční skupina,
-3CZ 22616 Ul
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje fenyl, a to včetně skupin s anelovanými cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl nebo heteroaryl,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje aryl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, síra, nebo selen,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkeio nylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxylamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, substituent Rl je vybrán ze skupiny atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyi a alkynyl, substituovaný alkyl nebo funkční skupina, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl a alkynyl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a jejich kombinaci,
- substituovaný alkyl jako takový nebo jako součást jiných skupin představuje alkyl, substituovaný substituenty z množiny halogen, alkyl a funkční skupina,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxyamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio.
Další podstatou technického řešení jsou komplexy zlata, kde krystalosoiváty mají obecné složení [Au(L)(PR3)]-nSolv, ve kterém (n) znamená počet krystalových molekul a nabývá hodnot 1 až 6, a (Solv) je anorganická nebo organická molekula vybraná ze skupiny voda, primární, sekundární nebo terciární alkohol, aceton, dimethylsulfoxid, diethylether, nebo samostatný ligand L, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Nedílnou podstatou technického řešení je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství zlatných komplexů a nebo farmaceutickou kompozici zlatných komplexů uvedených výše s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití k výrobě léčiv pro léčbu onemocnění, v patogenezi kterých se účastní zánětlivé procesy různého původu.
Dále jsou nové sloučeniny obecného vzorce U a způsob jejich přípravy a použití osvětleny na konkrétních příkladech, které mají pouze ilustrační charakter a nijak neomezují rozsah technického řešení, které je jednoznačně určeno definicí nároků na ochranu.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení technického řešení jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- Obr. 1: FT-IR spektrum [Au(Lj)(PPh3)] H2O (plná čára) a N6-(2-fluorbenzyl)adeninu (HL1) (čárkovaná čára) v oblasti 450 až 4000 cm1 s přiřazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny komplexu.
-4 CZ 22616 Ul
- Obr. 2: FT-IR spektrum [Au(L6)(PPh3)] (plná čára) a N6-(3-methylbenzyl)adeninu (HLé) (čárkovaná čára) v oblasti 450 až 4000 cm'1 s přiřazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny komplexu.
- Obr. 3: FT-IR spektrum [Au(L8)(PPh3)]H2O (plná čára) a N6-(3-methoxybenzyl)adeninu (HL8) (čárkovaná čára) v oblasti 450 až 4000 cm'1 s přiřazením maxim charakteristických pro jednotlivé atomové skupiny komplexu.
- Obr. 4: FT-IR spektrum [Au(L()(PPh3)] (plná čára) a N6-(2-fluorbenzyl)adeninu (HLi) (čárkovaná čára) v oblasti 250 až 620 cm'1 s přiřazením maxim charakteristických pro valenční vibrace Au-N a Au-P.
- Obr. 5: FT-IR spektrum [Au(L6)(PPh3)] (plná čára) a N6-(3-methylbenzyl)adeninu (HL6) (Čárkovaná čára) v oblasti 200 až 600 cm'1 s přiřazením maxim charakteristických pro valenční vibrace Au-N a Au-P.
- Obr. 6: FT-DR spektrum [Au(L8)(PPh3)]-H2O (plná čára) a N6-(3-methoxybenzyl)adeninu (HL8) (čárkovaná čára) v oblasti 200 až 600 cm'1 s přiřazením maxima charakteristických pro valenční vibraci Au-N.
- Obr. 7: Ramanovo spektrum [Au(Li)(PPh3)] H2O v oblasti 200 až 3500 cm'1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny.
- Obr. 8: Ramanovo spektrum [Au(L6)(PPh3)] v oblasti 200 až 3500 cm'1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny.
- Obr. 9: Ramanovo spektrum [Au(L8)(PPh3)]*H2O v oblasti 200 až 3500 cm'1 a přiřazení maxim charakteristických pro vybrané atomové skupiny.
- Obr. 10: Znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Au(Li)(PPh3)] H2O, metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
- Obr. 11: Znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Au(L6)(PPh3)], metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
- Obr. 12: Znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Au(L8)(PPh3)]H2O, metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
- Obr. 13: Znázorněni lH-NMR (A), ”F-NMR (B) a 31P-NMR (C) spekter [An(L,XPPh3)] H2O rozpuštěného v DMFJ7.
- Obr. 14: Znázornění *H-NMR spektra [Au(L$)(PPli3)] rozpuštěného v DMFí/7.
- Obr. 15*. Znázornění Ή-NMR spektra [Au(L8)(PPh3)JH2O rozpuštěného v DMFA
- Obr. 16: Znázornění 13C-NMR spektra [Au(Li)(PPh3)]-H2O rozpuštěného v DMFrf7 s chemickými posuny a koordinačními posuny v závorce (Δδ - 5konvlcx - δι;^).
- Obr. 17: Znázornění 13C-NMR spektra [Au(L6)(PPh3)], rozpuštěného v DMFJ7 s chemickými posuny a koordinačními posuny v závorce (Δδ = δνοπν)εχ - 5iigand).
- Obr. 18: Znázornění 13C-NMR spektra [Au(L8XPPh3)] H2O, rozpuštěného v DMFó/7 s chemickými posuny a koordinačními posuny v závorce (Δδ = δ^,,^ - δι^).
Příklady provedení technického řešení
V následující Části je technické řešení doloženo, nikoli však limitováno, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah technického řešeni je pak jednoznačně limitován nároky na ochranu.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálněchemickými metodami:
- Elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N (Flash 2000 CHNO-S Analyser, Thermo Scientifíc).
-5CZ 22616 Ul
- Infračervená spektroskopie ( FT-IR), kde oblast 400 až 4000 cm1 provedena, technikou KBr tablet a oblast 150 až 600 cm1 provedena Nujolovou nebo ATR technikou (ThermoNicolet Nexus 670 FT-IR a FT-IR spektrometr Perkin-Elmer Spektrum One).
- Ramanova spektroskopie, kde měřená oblast je 150 až 4000 cm'1 (Nicolet NXR 9650 s NXE 5 Genie).
- Hmotnostní spektrometrie provedená ESI+ technikou (LCQ Fleet, ThermoScientific).
- Termická analýza provedená metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200, Seiko Instruments).
- Nukleární magnetická rezonance (NMR) - *H, 13C, 19F a 31P experimenty (Varian 400 MHz 10 NMR), kde Δ6 = Ókow[cx - Sligand ·
Technické řešení využívá zlatný komplex, [AuX(PR3)], jako výchozí zlatnou sloučeninu, kde R jsou vybrané substituenty (viz výše) a X = Cl, Br nebo L Komplexy lze připravit postupem popsaným v dostupné literatuře (Sutton, B. M.; McGusty, E.; Walz, D. T; DiMartino, M. J,; J. Med. Chem. 1972, 15, 1095-1098, McAuliffe, Ch. A., Parish, R. V., Randall, P. D., Dalton Trans. 1979,
1730-1735, Bowmaker, G.A., Dyason, J.C., Healy, P.C., Engelhardt, L.M., Pakawatchai, C.,
White, A., Dalton Trans. 1987, 1089) nebo následným postupem už pro konkrétní případ, kde X = Cl. Do roztoku kyseliny tetrachlorzlatité, H[AuCl4], (1 mmol) ve směsi etheru nebo tetrahydrogenfuranu (THF) (v/v 1:1) je přidán příslušný derivát fosfanu (2 mmol) ve směsi etheru/THF (v/v 1:1). Směs se míchá při chlazení a po jedné hodině vzniká bílá sloučenina. Produkt byl odfiltro20 ván, promyt etherem a vysušen (Schéma 1). Procentové zastoupeni prvků C, Η, N, Cl ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro [AuCl(PPh3)]; C18Hi3AuC1P: C, 43,7 (43,9); H, 3,0 (3,1); Cl 7,1 (7,5) %. IR (Nujol, cm'1): 215, 298, 309, 352, 387, 423, 457. IR (KBr, cm1): 2951, 2814, 1598, 1587, 1574, 1563, 1502, 1457, 1441, 1401, 1312, 1298, 1232, 1175, 1124, ether/THF
HIAuCIJ 3H2O + 2 PRg -* [AuCI(PR3)J hodiny 0°C
Znázornění obecného reakčního schématu pro přípravu komplexů [AuC1(PR3)].
Příprava monohydrátu (N6-(2-fluorbenzyl)adenin-K1N9)-(trifenylfosfan)zlatného komplexu, [Au(Li)(PPh3)] H2O
V 80 ml acetonu bylo za teploty místnosti rozpuštěno 0,179 g (1 mmol) N6-(2-fluorobenzyl)ade30 ninu (HLi). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,494 g (1 mmol) [AuCl(PPh3)J v 10 ml acetonu a vodný roztok 1M NaOH (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a vzniklý chlorid sodný, NaCl, byl odfiltrován. Čirý roztok byl míchán další přibližně 3 hodiny při teplotě přibližně 25 °C, po této době byl roztok na rotační odparce odpařen při 40 °C za vzniku světle žluté látky.
1095,1046.
Schéma 1:
Přikladl:
-6CZ 22616 Ul
Schéma 2: Obecné znázornění přípravy komplexů zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fcsfanu, složení [Au(L)(PR3)].
V koncovém purifikačním kroku byla látka [Au(L])(PPh3)]*H2O rozpuštěna v benzenu a po kap5 kách přidána do hexanu, kde se vysrážela. Takto vysrážená bílá látka byla odfiltrována, promyta studenou destilovanou vodou a vysušena v exsikátoru nad silikagelem (Vzorec 5).
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) io pro C30H24N5A11FP: C, 51,3 (51,6); H, 3,4 (3,7); N, 9,9 (10,1) %. ESI+ hmotnostní spektra (methanol, m/z) 244 (243), 702 (701). IR (Nujol, cm'1): 549m, 510m, 447w, 338m. IR (KBr, cm'1): 3428w, 3250w, 3209w, 3051w, 2925w, 2852w, 1613s, 1528w, 1436m, 1350w, 1265w, 1199m, 1122m, 751s, 693s, 608w. Raman (cm1): 3169w, 3055vs, 2900w, 1614s, 1586s, I564w, 1444w, 1317vs, 1257w, 1154m, 1028w, 998vs, 927w, 847w, 736w, 584m, 539w, 392w. *H NMR (400,00 MHz, DMF-ď7, ppm): δ (tetramethylsilan-SiMe4) 8,15 (bs, C2H, 1H), 7,96 (bs, C8H,
1H), 7,77 (m, C2H, C6H, 6H, PPh3), 7,70 (m, C3H, C4H, C5H, 9H, PPh3), 7,55 (bs, N6H, 1H), 7,42 (tt, 7,9, 1,6, C14H, 1H), 7,38 (qq, 7,5, 1,6, C15H, 1H), 7,13 (d, 9,2, C12H, 1H), 7,03 (t, 7,5, C13H, 1H), 5,09 (bs, C9H, 2H). 13C NMR (75,43 MHz, DMF-í/7, ppm): δ (SiMe4); Δδ: 162,05, 160,05 (Cil; -2,88), 155,39 (C6; 0,30), 151,53 (C2; -1,64), 148,52 (C8; 8,42), 145,25 (C4),
135,06, 134,92 (C2, C2', C2, C6, C6', C6), 131,09, 130,06 (04), 130,67, 130,47 (05),
130,46, 130,34 (C3, C3', C3 C5, C5', C5), 129,21 (CIO), 129,82, 129,28 (Cl, Cl', Cl),
-7CZ 22616 Ul
129,12, 129,04 (C4, C4', C4), 124,02, 124,79 (C13; -0,01), 120,96 (C5), 115,64, 115,43 (C12; -0,05), 39,15 (C9).
Příklad 2: Příprava (N6-(3-methylbenzyl)adenin-K’N9)-(trifenylfosfan)zlatného komplexu, [Au(L6XPPh3)]
V 80 ml acetonu bylo za teploty místnosti rozpuštěno 0,175 g (1 mmol) N6-(3-methylbenzyl)adeninu (HL6). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,494 g (1 mmol) [AuCl(PPh3)] v 10 ml acetonu a vodný roztok 1M NaOH (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a vzniklý chlorid sodný, byl odfiltrován. Čirý roztok byl míchán další přibližně 3 hodiny při teplotě přibližně 25 °C, po této době byl roztok na rotační odparce odpařen pri 40 °C za vzniku světle ío žluté látky. V koncovém purifikacním kroku byla látka [Au(L6)(PPh3)] rozpuštěna v benzenu a po kapkách přidána do hexanu, kde se vysrážela. Takto vysrážená bílá látka byla odfiltrována, promyta studenou destilovanou vodou a vysušena v exsikátoru nad silikagelem (Vzorec 6).
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C3iH27N5AuP: C, 53,3 (53,6); H, 3,8 (3,8); N, 10,0 (10,1)%. ESI+ hmotnostní spektra (methanol, m/z) 239 (238), 698 (697). IR (Nujol, cm1): 565w, 545vs, 510sw, 443w, 352m, 325w. IR (KBr, cm1): 3423w, 3262w, 3205w, 3051w, 3018w, 2968w, 1610s, 1557w, 1480w, 1451 m, 1315w, 1201w, 1024w, 997w, 893w, 694m. Raman (cm1): 3144w, 3055s, 2990w, 2916w, 1612s,
1556w, 1464w, 1318vs, 1258w, 1102w, 999vs, 736m, 696w, 580w, 550w, 499w, 418w, 365w,
322w. ’H NMR (400,00 MHz, DMF-J7, ppm): δ (tetramethylsiIan-SiMe4) 8,14 (s, C2H, 1H),
7.92 (bs, C8H, 1H), 7,78, (m, C2H, C6H, 6H, PPh3), 7,70 (m, C3H, C4H, C5H, 9H, PPh3), 7,50 (bs, N6H, 1H), 7,21 (s, C11H, 1H), 7,20 (m, C15H, 1H), 7,11 (t, 7,5, C14H, 1H), 7,01 (d, 7,5, C13H, 1H), 4,97 (bs, C9H, 2H). 13C NMR (75,43 MHz, DMF-í/7, ppm): δ (SiMe4); Δδ: 154,06 (C6; ), 151,57 (C2; -1,32), 148,31 (C8; 8,28), 145,15 (C4), 139,51 (CIO), 139,25 (C12), 135,05,
134.92 (C2, C2', C2, C6, C6', C6”), 130,47, 130,35 (C3, C3', C3, C5, C5', C5; -7,95, -8,12), 129,38, 129,26 (C4, C4', C4; -0,05), 128,14 (C14), 128,04 (C13), 128,02 (CU), 125,67 (C15), 121,16 (C5), 44,58 (C9).
Příklad 3: Příprava monohydrátu (N6-(3-methoxybenzyl)adenin-K1N9)-(trifenylfosfan)30 zlatného komplexu, [Au(L$)(PPh3)]H2O
V 80 ml acetonu bylo za teploty místnosti rozpuštěno 0,175 g (1 mmol) N6-(3-methoxybenzyl)adeninu (HL8). Do vzniklého roztoku byl přidán roztok 0,491 g (1 mmol) [AuCl(PPh3)] v 10 ml acetonu a vodný roztok 1M NaOH (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a
-8CZ 22616 Ul vzniklý chlorid sodný, byl odfiltrován. Čirý roztok byl míchán další přibližně 3 hodiny pri teplotě přibližně 25 °C, po této době byl roztok na rotační odparce odpařen při 40 °C za vzniku světle žluté látky. V koncovém purifikačním kroku byla látka [Au(L8)(PPh3)]H2O rozpuštěna v benzenu a po kapkách přidána do hexanu, kde se vysrážela. Takto vysrážená bílá látka byla odfiltrová5 na, promyta studenou destilovanou vodou a vysušena v exsikátoru nad silikagelem (Vzorec 7).
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C3,H29N5AuO2P: C, 50,8 (50,6); H, 3,9 (3,8); N, 9,5 (9,8)%. ESI+ hmotnostní spektra io (methanol, m/z) 254 (253), 714 (713). IR (Nujol, cm1): 584w, 544s, 509m, 499m, 480w, 451w.
IR (KBr, cm1): 3284w, 3195w, 3157w, 3121w, 3050w, 3028w, 2997w, 1613s, 1553m, 1527m,
1450m, 1436m, 186w, 1300m, 1264w, 1201 m, 1156m, 1102m, 1076w, 1027w, 996wm, 925w,
743m, 712mw, 691 m, 646m, 612w, 543w, 500w. Raman (cm’1): 3058s, 2976w, 1616s, 1550w,
1449w, 1382w, 1359m, 1309w, 1262w, 1227w, 1184w, 1160w, llOlw, 1078m, lOOOs, 789m, 15 776m, 693w, 599w, 395w, 260w. *H NMR (400,00 MHz, DMF-ť/7, ppm): (SiMe4) 8.18 (s,
C2H, 1H), 8.04 (bs, C8H, 1H), 7.75 (m, C2H, C6H, 6H, PPh3), 7.70 (m, C3H, C4H, C5H, 9H,
PPh3), 7.56 (t, 1.8, C11H, 1H), 7.40 (d, 7.6, C15H, 1H), 7.39 (t, 7.7, C14H, 1H), 7.27 (dd, 7.8,
1.8, C13H, 1H), 4.95 (bs, C9H, 2H). l3C NMR (75.43 MHz, DMF-</7, ppm): δ (SiMe4); Δδ:
155,15 (C6; -0,20), 152,32 (C2; -0,92), 148,18 (C8), 146,05 (C4), 144,43 (CIO; 0,45), 135,02, 20 134,89 (C2, C2', C2 C6, C6', C6), 133,00 (C12), 130,35 (C14), 130,44, 130,32 (C3, C3',
C3, C5, C5', C5), 130,07 (Cl, Cl', Cl), 129,38, 129,26 (C4, C4', C4), 127,32 (Cil),
126,44 (05), 125,70 (C13), 121,01 (C5), 44,98 (C9).
Příklad 4: Protizánětlivá aktivita Au(I) komplexů, stanovená na karageninovém modelu zánětu
Pro stanovení protizánětlivé aktivity připravených komplexů byla použita standardní screeningo25 vá metoda dle (Ottemess, I.G. and Mooore, P.F. 1988. Carrageenan foot edema test. Methods
Enzymol. 162:320-327), založená na plethysmometrickém sledování změny objemu dolní části zadní končetiny potkana po podání rozpustné formy λ-karageninu intraplantámi subkutánní injekcí. Změny objemu dolní končetiny u zvířat premedikovaných testovanými komplexy zlata (i.p., v dávce 10 mg/kg) byly srovnány s kontrolou (i.p. podané vehikulum) a skupinou premedi30 kovanou auranofinem (ve stejné dávce jako testované látky, i.p. 10 mg/kg), strukturně podobným léčivem používaným klinicky v chrysoterapii a indomethacinem, standardně užívaným nesteroidním protizánětlivým léčivem, podaným i.p. v dávce 5 mg/kg. Výsledky byly podrobeny statistické analýze metodou ANOVA a statistická významnost výsledků byla hodnocena na úrovních p<0,001 (***), p<0,005 (**) ap<0,01 (*).
-9CZ 22616 Ul
Získanými výsledky testování protizánětlivé aktivity (Graf 1) bylo jednoznačně prokázáno, že látky [Au(L,)(PPh3)]-H2O (p<0,001) a [Au(L6)(PPh3)] (p<0,001) a [Au(L3)(PPh3)] (p<0,01) působí protizánětlivě a signifikantně snižují velikost otoku u premedikovaných zvířat ve srovnání s kontrolní skupinou. Látky [Au(Lj)(PPh3)] H2O a [Au(L6)(PPh3)] navíc ve stejné dávce vykazují signifikantně vyšší účinek jako klinicky používané léčivo auranofin (u [Au(Li)(PPh3)]H2O p<0,001, [Au(L6)(PPh3)] p<0,001). U látky [Au(Li)(PPh3)] H2O byla také objevena signifikantně vyšší protizánětlivá aktivita (p<0,01) jako u indomethacinu (standardně používaného nesteroidního protizánětlivého léčiva podaného i.p. v dávce 5 mg/kg). U látky [Au(L3)(PPh3)] nebyla touto metodou prokázána výrazná protizánětlivá aktivita, pravděpodobně z důvodu nízké rozpustnosti io látky ve zvoleném vehikulu (25% roztok dimethylsulfoxidu p.a. ve vodě pro injekci) a nízké biologické dostupnosti po i.p. podání.
Testováním komplexních sloučenin zlata v oxidačním stupni +1, které jsou předmětem tohoto technického řešení, byla prokázána u látek [Au(Li)(PPh3)] H2O a [Au(L6)(PPh3)] vysoká protizánětlivá aktivita a tím také schopnost těchto látek pozitivně a efektivně terapeuticky ovlivnit zá15 nětlivé procesy různého původu.
Graf 1: Změny objemu dolní končetiny potkanů premedikovaných látkami [Au(LiXPPh3)] H2O, [Au(L6)(PPh3)], [Au(L3)(PPh3)] a auranofmem v dávce 10 mg/kg, indomethacmem v dávce 5 mg/kg a vehikulem (25% DMSO) při plethysmometrickém hodnocení protizánětlivé aktivity.

Claims (1)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Komplexy zlata v oxidačním stavu +1 s deriváty N6-benzyladeninu a s deriváty fosfanu a jejich krystalosolváty obecného vzorce II, jenž obsahuje strukturní motiv I, kde symbol L představuje deprotonizované deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce III vázaného na atom zlata základního motivu I přes atom dusíku N9 adeninové skupiny, a PR3 je derivát fosfanu kde substituent R je atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl a alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroio alkenyl, aryl, heteroaryl nebo funkční skupina a nebo jejich libovolné kombinace, kde termín:
    - halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu, jodu a nebo jejich libovolné kombinace,
    - alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovo15 díkový řetězec z 1 až 18 atomů uhlíku,
    - alkenyl a alkynyl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a jejich kombinaci,
    20 - cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 9 atomů uhlíku, a to včetně anelovaných a spirocyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, nebo aryl,
    - cykloalkenyl
    25 jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
    - cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, síra, nebo selen,
    30 - cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
    - 11 CZ 22616 Ul
    - substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkenyl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, cyklo5 alkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl a funkční skupina,
    - aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje fenyl, a to včetně skupin s anelovanými cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl nebo heteroaryl,
    10 - heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje aryl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, síra, nebo selen,
    - funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alke15 nylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxylamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, substituent R1 je vybrán ze skupiny atom vodíku, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl nebo funkční skupina, kde termín:
    - halogen
    20 představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
    - alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 8 atomů uhlíku,
    - alkenyl a alkynyl
    25 jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují rozvětvené nebo nerozvětvené uhlovodíkové řetězce z 1 až 8 atomů uhlíku, obsahující jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a jejich kombinaci,
    - substituovaný alkyl jako takový nebo jako součást jiných skupin představuje alkyl, substituovaný substituenty z
    30 množiny halogen, alkyl a funkční skupina,
    - funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxyamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio.
    35 2. Komplexy zlata podle nároku 1, kde krystalosolváty mají obecné složení [Au(L)(PR.3)]-nŠolv, ve kterém (n) znamená počet krystalových molekul a nabývá hodnot 1 až 6, a (Solv) je anorganická nebo organická molekula vybraná ze skupiny voda, primární nebo sekundární nebo terciární alkohol, aceton, dimethylsulfoxid, diethylether, nebo samostatný ligand L, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených soldátových molekul.
    40 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství zlatných komplexů podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 pro použití k výrobě léčiv pro léčbu onemocnění, v patogenezi kterých se účastní zánětlivé procesy různého původu.
CZ201124579U 2011-07-11 2011-07-11 Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii CZ22616U1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201124579U CZ22616U1 (cs) 2011-07-11 2011-07-11 Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201124579U CZ22616U1 (cs) 2011-07-11 2011-07-11 Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ22616U1 true CZ22616U1 (cs) 2011-08-22

Family

ID=44506058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201124579U CZ22616U1 (cs) 2011-07-11 2011-07-11 Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ22616U1 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017148193A1 (zh) 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法
Gust et al. Aqua [1-(2, 6-dichloro-4-hydroxyphenyl)-2-phenylethylenediamine](sulfato) platinum (II) Complexes with Variable Substituents in the 2-Phenyl Ring. 1. Synthesis and Antitumor and Estrogenic Properties
JPH0840892A (ja) 癌細胞に対して活性を有する白金錯体
Stoppa et al. Mononuclear and dinuclear gold (i) complexes with a caffeine-based di (N-heterocyclic carbene) ligand: synthesis, reactivity and structural DFT analysis
El-Ghamry et al. Unexpected structure of enaminone Pd (II) complex in comparison with Cu (II) complex: Synthesis, characterization, DNA binding and antitumor activity
Pichler et al. Mono-carboxylated diaminedichloridoplatinum (IV) complexes–selective synthesis, characterization, and cytotoxicity
CZ303649B6 (cs) Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii
Křikavová et al. Dichlorido-platinum (II) complexes with kinetin derivatives as promising cytotoxic agents avoiding resistance of cancer cells: Contrasting results between cisplatin and oxaliplatin analogues
Mansour et al. Triazolato Pd (II) and Pt (II) complexes of 2, 6-bis (1-ethylbenzimidazol-2′-yl) pyridine formed via catalyst-free [3+ 2] click reactions
JP2018505184A5 (cs)
Mukherjee et al. In vitro kinetic based adduct formation mechanism of a cytotoxic Pt (II) complex with sulfur containing bio-relevant molecules and a theoretical approach
CZ22616U1 (cs) Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu a použití těchto komplexů jako léčiv v protizánětlivé terapii
Bippus et al. Synthesis, structures and in vitro cytotoxicity of some cationic cis-platinum (II) complexes containing chelating thiocarbamates
EP2475673A1 (en) Cyclobutan-1,1 -dicarboxylato complexes of platinum with n6-benzyladenine derivatives, method of their preparation and application of these complexes as drugs in antitumour therapy
Vančo et al. Molecular, cellular and pharmacological effects of platinum (II) diiodido complexes containing 9-deazahypoxanthine derivatives: A group of broad-spectrum anticancer active agents
KR101566568B1 (ko) 백금 착체 화합물 및 그 이용
RU2596874C1 (ru) Способ получения хелатных цис-s,s-комплексов дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii) и платины(ii)
EP3752513B1 (en) Binuclear palladacycles and their use in the treatment of cancer
CZ303009B6 (cs) Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
Zhang et al. Synthesis, cytotoxicity and DNA-binding levels of ammine/propylamine platinum (II) complexes with carboxylates
Filyakova et al. Synthesis of podands modified with thiosemicarbazide and fluoroalkyl (hydroxy) pyrazoline fragments
Štarha et al. Palladium (II) oxalato complexes involving N6-(benzyl)-9-isopropyladenine-based N-donor carrier ligands: Synthesis, general properties, 1H, 13C and 15N {1H} NMR characterization and in vitro cytotoxicity
CZ31771U1 (cs) N-heterocyklické karbenové komplexy zlata s bicyklickými N-donorovými ligandy a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv k protinádorové terapii
Zimmermann et al. Tetrapodal pentadentate Ligands with NS4 and NP4 donor sets: An elusive tetrathiol, and a sterically encumbered tetraphosphane
Perera Coordination chemistry of a (N^ N^ C) palladacycle

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20110822

MK1K Utility model expired

Effective date: 20150711