UA142117U

UA142117U - 4-[3-(5-бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл]-5н-тіазол-2-он, що проявляє протипухлинну дію

Info

Publication number: UA142117U
Application number: UAU201912299U
Authority: UA
Inventors: Роман Богданович Лесик; Анна Петрівна Крищишин; Борис Семенович Зіменковський
Original assignee: Львівський Національний Медичний Університет Імені Данила Галицького
Priority date: 2019-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2020-05-12

Abstract

4-[3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл]-5Н-тіазол-2-он загальної формули: , що проявляє протипухлинну дію.

Description

Корисна модель стосується синтезу органічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активного 4-І3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол- 2-ону, що проявляє протипухлинну активність і може бути використаний в клінічній медицині як протипухлинний лікарський засіб.

Серед тіазол/тіазолідон-піразолінових кон'югатів, розроблених в рамках "тібрид- фармакофорного підходу", ідентифіковано похідне псевдотіогідантоїну з піразольним фрагментом у 5 положенні, що інгібує некроптоз |бЗігисіиге-асіїмійу геіайопеНір зішау ої а помеї! песторіовів іппіріюг, песговіайп-7 /Уцап, Спепдує; 2пепду, УМУеіпопо; ЮОеадіегем, АїІехеї Геї аї. //Віоогдапіс апа Меадісіпа! Спетівігу І ейеге. - 2008. - Мої. 18. Івв. 18. - Р. 4932-4935), похідні піразоліл-тіазолідинону-4, що селективно інгібують окремі лінії раку легень (бЗупіпевів, сНагасієгігайоп, апіісапсег, апа апійохідапі асіїмйу ої зоте пем/ ІпПіагоїїдіп-4-опе5 іп МСЕ-7 сеїЇв5. /Агип М. Івіоог, Опапуа 5ипії, Ргакази! Зпейну Це! а!.) //Ме«хісіпа! Снетівгу Везеагси. - 2013. - Мої. 22. 585. 2. - Р. 758-767), ряд (5-арил-3-феніл-піразоліл)-тіазол-2-онів та (5-арил-3-феніл- піразоліл)-тіазол-4-онів, що інгібували ріст клітинних ліній раку легень та лейкемії (НамгуїуШк, 0., гтепКом5Ку, В., МазуїепКо, О., 2аргшїко, Ї, С2еїПМа, А., 5 Гезук, К. (2009). Зупіпевіб5 ої помеї

Шіагоопе-базед сотроипаз сопіаіпіпа ругагоїїпе тоівєїу апа емаїЇйайоп ої їНеїг апіїсапсег асіїміу.

Ешмгореап |оитаї ої тедісіпа! спе тівігу, 44(4), 1396-1404.

Похідні піразолу досліджуються в контексті пошуку нових протипухлинних препаратів. Одна з таких сполук - Піразолоакридин, що спричиняє цитотоксичність, інтеркалюючи в ДНК та, відповідно, інгібуючи синтез РНК, ДНК та активність топоізомерази І та І! ІАдіеєї, А. А., СВпаггоп,

М., Ком/пзкКу, Е. К., Зміпдеп, Р. А., МіПШег, у., Кеїа, 9. М., зерой І еороїа, 9., Атез М. М., Кашїтапп,

З. Н. (1998). Емесі ої ругагоІоасііїдіпе (МС 366140) оп ОМА Ююроізотегазез І апа І. Сііпісаї сапсег гезеєагси, 4(3), 6683-6911.

Руксолітиніб, молекула якого містить ядро піразолу, є лікарським засобом, що застосовується для лікування первинного мієлофіброзу: ча

Що ща

Механізм його дії пов'язаний із інгібуванням янус-кіназ 1/2. Хоча, поки що Руксолітиніб єдиний пероральний препарат для лікування пацієнтів із мієлофіброзом, що характеризується симптоматичною спленомегалією та виснажливим симптомами, спричиненими захворюванням,

Зо він не є ефективним для усунення первинних причин гемобластозу |Мазсагепнав, 9., 5 Нойтап,

А. (2012). Вихоїйіпір: Ше йтвї ЕСА арргомей ІПпегару ог Ше ігєаїтепі ої туеПоїбговів. Сііпіса сапсег гезеєагсі, 18(11), 3008-3014).

Відома також сполука формули

Зоо хв / хх

М (о); вч яка є похідною тіазолідину і застосовується для лікування хворих еритремією |Машковский

М.Д. Лекарственнье средства. В двух томах. Т. 2. - Изд. 14-е, новое. - Москва: Новая волна, 2002. - С. 417). Описаний лікарський засіб відомий під назвою іміфос. Однак і цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні можуть розвиватись лейкопенія і тромбоцитопенія, тому він протипоказаний для хворих з різким виснаженням, анемією, лейкопенією та тромбоцитопенією.

Враховуючи наведене, пошук нових синтетичних протипухлинних засобів, що поєднують в молекулі піразольний та тіазолідоновий цикли, є актуальним для сучасної медичної хімії.

В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективного протипухлинного засобу з меншими побічними явищами та прийнятним токсикологічним профілем.

Поставлена задача вирішується тим, що синтезований 4-(3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5- феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-он загальної формули: і: М /

М М с

Вг що проявляє протипухлинну дію.

Синтезована сполука є кристалічним порошком світло-жовтого кольору, розчинним в ДМФА, малорозчинним в оцтовій кислоті, спиртах і нерозчинним в етері та воді.

Для підтвердження складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико- хімічні методи, зокрема "Н-ЯМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій.

Заявлений 4-І3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-он одержують у дві стадії:

І) синтез 4-бромо-2-(3-феніл-4,5-дигідро-1Н-піразол-5-ілуфенолу в реакції 3-(5-Бромо-2- гідроксифеніл)-1-феніл-проп-2-ен-1-ону із гідразингідратом;

ІЇ) взаємодія отриманого 3,5-диарил-4,5-дигідро-1Н-піразолу з 4-тіоксо-2-тіазолідиноном, що призводить до утворення цільового продукту: (о, Й, Фі в) -к ід

МНН, Х ра

ХО --- Мн 5779 С (в) о ж /

ЕЮН М

М -о а, С А

Вг о З

Вг

Визначення протипухлинної активності проведено іп міо на 55 лініях ракових клітин при дії речовин в концентраціях 107-108 М відповідно до стандартної процедури оцінки протипухлинної активності сполук в Національному інституті раку США (Маїйопа! Сапсег Іпзійше ої Маїйопаї

Іпзійше ої Неакп, О5А), в рамках ЮОемеІортепі Тпегарешіс Ргодгат (згідно з договором між вказаною установою та Львівським національним медичним університетом імені Данила

Галицького). У результаті проведених експериментальних досліджень одержано З дозозалежні

Зо параметри: ІдСіво - логарифм концентрації досліджуваної речовини, яка пригнічує ріст 50 Фо клітин, ІДТОІЇ - логарифм концентрації досліджуваної речовини, яка повністю пригнічує ріст клітин, ДІ Сво - логарифм концентрації досліджуваної речовини, яка спричиняє загибель 50 95 клітин ІВоуй, М. К., 5 Рашії, К. 0. (1995). оте ргасіїса! сопзідегайноп5 апа арріїсайоп5 ої те

Маїйопа! Сапсег Іпвійшіе іп мйго апіїсапсег агид дівсомегу зстееп. Опа Юемеіортепі Везвеагси,

З4А(2), 91-1091.

В умовах експерименту, результати якого наведені у Таблиці, заявлений 4-І3-(5-Бромо-2- гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-он виявив високу протипухлинну дію.

Сполука, що заявляється, проявила помітне інгібування росту майже всіх ліній ракових клітин. Найменші ефективні значення інгібуючих концентрацій для 4-І3-(5-Бромо-2- гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-ону спостерігалися щодо панелі лейкемії. Найчутливішою лейкемічною клітинною лінією до дії заявленої речовини була лінія 5А (даво--7,45), також 4-І3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2- он повністю пригнічував ріст ліній лейкемії при субмікромолярних значеннях концентрації (9). Заявлений 4-І(3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2- он характеризувався високою протипухлинною активністю щодо лінії недрібноклітинного раку легень МСІ-НЗ22М(ІдаіІво--6,51), а також відносно ліній раку товстого кишечника НСТ-116 (даво--6,52), раку яєчників ОМСАВ-3 (ІдСіІво--6,61), раку молочної залози МСЕ? (Ідсіво--6,52).

Таблиця

Протипухлинна дія іп міо 4-ІЗ-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н- тіазол-2-ону

Лейкемія

ССВЕ-СЕМ -6,47 -5,57 5-4.00

НІ-6о0 -6,51 -6,03 5-4.00

Кк-562 -6,02 5-4.00 5-4.00

МОЇ Т-4 -6,40 -5,75 5-4.00

ЗА -7,45 -6,55 »-4.00

Недрібноклітинний рак легень

ЕКУХ -6,42 5-4.00 5-4.00

МСІ-Н2З -6,09 5-4.00 5-4.00

МСІ-НЗ2г2гМ -6,51 -4,82 5-4.00

МСІ-Н4і60 -6,21 »-4.00 »-4.00

Рак товстого кишечнику

НеСТ-116 -6,52 5-4.00 5-4.00 нет-15 -6,12 5-4.00 5-4.00

ЗМУ-620 -6,16 »-4.00 »-4.00

Рак ЦНС

ЗЕ-268 -6,09 5-4.00 5-4.00

ЗЕ-295 -6,20 »-4.00 »-4.00

Меланома

МАЇ МЕ-ЗМ -6,07 -4,65 5-4.00

М14 -6,04 -4,55 5-4.00

ЗК-МЕГ--5 -5,93 -4,68 »-4.00

Рак яєчників

ОМСАВ-З -6,61 -6,17 5-4.00

ОМСАВ-4 -6,33 5-4.00 5-4.00

МСІ/АОВ-ВЕ5 -6,08 -4,68 »-4.00

Рак нирок

АСНМ -5,84 5-4.00 5-4.00

САКІ-1 -6,14 -5,39 »-4.00

Ен 000111 5 юю ри-145 -5,65 »-4.00 »-4.00

Рак молочної залози

МСЕ7 -6,52 5-4.00 5-4.00 т-470 -6,42 5-4.00 5-4.00

МОА-МВ-468 -6,20 -4,17 »-4.00

Таким чином, заявлена сполука виявляє високу протипухлинну дію і є перспективним протипухлинним засобом.

Для розуміння даної корисної моделі нижче наведено приклад одержання 4-І3-(5-Бромо-2- гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-ону. Сполуку синтезують наступним чином. 1. Синтез 4-бромо-2-(3-феніл-4,5-дигідро-1 Н-піразол-5-ілуфенолу. У круглодонну колбу поміщають по 0,01 моль 3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-1-феніл-проп-2-ен-1-ону та 0,011 моль розчину гідразингідрату (50 95), додають 20 мл етанолу та кип'ятять протягом 30 хв. Після охолодження реакційної суміші утворений осад відфільтровують і перекристалізовують з діоксану. 2. Синтез 4-І3-(-5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-ону.

Суміш 4-тіоксо-2-тіазолідинону (0,01 моль) та 4-бромо-2-(3-феніл-4,5-дигідро-1Н-піразол-5- іл)уфенолу (0,01 моль) кип'ятять у 100 мл етанолу протягом 1,5 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури утворений осад відфільтровують, промивають метанолом і перекристалізовують із суміші ДМФА:етанол (1:2).

Вихід 6595. Світло-жовтий кристалічний порошок. Ттопи-232-234 б. СівНі«ВіМз3О25.

Знайдено, 95: М - 10.1; 5 7.7. Вирахувано, 90: М - 10,3, 5 7,50. ЯМР "Н (300 МГц, ОМ50О-ав), 5, м. ч.: 3.25 дд (1Н, 1-3,3 Гц, 9да2-20,0 Гц, СН», піразол.), 4,0 дд (1Н, 91-11,1 Гу, да-20,0 Гц, СН», піразол.), 4,65 д (1Н, 9У-16,8 Гц, СН», тіазол.), 4,87 д (1Н, 9У-16,8 Гу, СН», тіазол.), 5,75 дд (1Н, у1-3,3 Гц, Уг-20,0 Гу, СН, піразол.), 6,83 д (1Н, У-8,2 Гц, аром.), 7,1 д (1Н, 9У-2,7 Гц, аром.), 7,24 дд (1Н, 41-2,7 Гц, 9д2-8,2 Гц, аром.), 7,47-7,56 м (ЗН, аром.), 7,86 д (2Н, У-8,2 Гц, аром.).

Claims

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 4-ЇЗ3-(5-Бромо-2-гідроксифеніл)-5-феніл-3,4-дигідропіразол-2-іл|-5Н-тіазол-2-он загальної формули: і: М / М М а (в) вх у (в) 5 з що проявляє протипухлинну дію.