CZ20031844A3 - Farmaceutická kompozice se sníženou tendencí ke krystalizaci léku - Google Patents

Farmaceutická kompozice se sníženou tendencí ke krystalizaci léku Download PDF

Info

Publication number
CZ20031844A3
CZ20031844A3 CZ20031844A CZ20031844A CZ20031844A3 CZ 20031844 A3 CZ20031844 A3 CZ 20031844A3 CZ 20031844 A CZ20031844 A CZ 20031844A CZ 20031844 A CZ20031844 A CZ 20031844A CZ 20031844 A3 CZ20031844 A3 CZ 20031844A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
drug
celecoxib
polymer
solution
Prior art date
Application number
CZ20031844A
Other languages
English (en)
Inventor
Ping Gao
Michael J. Hageman
Walter Morozowich
Robert J. Dalga
Kevin J. Stefanski
Tiehua Huang
Aziz Karim
Fred Hassan
James C. Forbes
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20031844A3 publication Critical patent/CZ20031844A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice pro orální podávání, která obsahuje lék s nízkou rozpustností ve vodě, zejména se týká takových kompozic, kde lék je v rozpuštěné formě.
Stav techniky
Tekuté dávkové formy, například roztoky vhodné pro orální podávání, představují důležitou formu dodání léku subjektům, zejména pokud je požadován rychlý nástup terapeutického účinku. Jako alternativa k přímo vstřebatelným tekutým formulacím léku je pro zajištění diskrétní dávkové formy známa enkapsulace tekuté formulace, například v měkkých nebo pevných želatinových tobolkách.
Naneštěstí mnohé užitečné léky vykazují nízkou rozpustnost ve vodě, a tak je obtížné vytvořit formulaci o vhodné koncentraci, jako roztok ve vodném vehikulu. Dokonce i v případě, že je nalezeno vehikulum pro takový lék, je často pozorována tendence, zejména u krystalických léků s nízkou rozpustností ve vodě, k precipitací z roztoku a/nebo krystalizací v případě, že lék přijde do kontaktu s vodou, například ve vodném prostředí gastrointestinálního traktu. Tato precipitace a/nebo re-krystalizace může způsobit ztrátu nebo redukci potenciálu rychlého nástupu účinku, pro který se formulace léku jako roztoku používá.
Pro zajištění tekuté dávkové formy ve vodě špatně rozpustných léků, včetně enkapsulovaných tekutých dávkových forem, jsou známé samo-emulzifikující formulace (self-emulsifying). Tyto formulace jsou obecně navrhovány tak, aby vytvořily po smíchání s gastrointestinální tekutinou emulzi, v některých případech mikroemulzi. Nicméně, dokonce i při použití samo-emulzifikující formulace mají některé léky tendenci v gastrointestinální tekutině precipitovat a/nebo krystalizovat.
Z výše uvedeného vyplývá, že v oblasti farmaceutických kompozic existuje potřeba způsobu, jak inhibovat precipitací a/nebo krystalizací léků ve vodě špatně rozpustných v gastrointestinální tekutině, a zejména takových způsobů, které mohou být použity u samo-emulzifikujících tekutých dávkových forem.
Ilustrativní třída léků, pro které je tato potřeba zjevná, jsou selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), které mají nízkou rozpustnost ve vodě.
• ·· ·· ·· ····*· ··· · · « · · · · ···· · ·· · · · · • · · · · ······ · · ··· ·· · · · · · ····· · · · · ·· ··
Bylo uveřejněno množství sloučenin terapeuticky a/nebo preventivně využitelných, které působí jako selektivní COX-2 inhibitory, a u kterých bylo popsáno použití při léčbě nebo prevenci specificky způsobených COX-2 nebo takových onemocnění obecně. Mezi těmito sloučeninami je velké množství substituovaných pyrazolyl benzensulfonamidů, jak je popsáno v U.S. patentu č. 5 466 823 autory Talley a kol., patří sem například sloučenina 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfoamid, zde označovaná také jako celecoxib (vzorec I), a sloučenina 4-[5(3-fluor-4-metoxyfenyl)-3-(difluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfoamid, zde označovaná také jako deracoxib (vzorec II).
Další sloučeniny, u kterých byl popsán selektivní inhibiční účinek s terapeutickým a/nebo preventivním využitím jsou substituované isoxazolylové benzensulfonamidy, které jsou popsány v U.S. patentu č. 5633272 autory Talley a kol., patří sem například sloučenina 4-[5-metyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfoamid, zde označovaná jako valdecoxib (vzorec III).
(m) • · · · · ·· ······ ··· · · · · · · · ···· · · · · · · · • · ··· ····»· · · ··· ·· · · · · · ····· · · · · · · ··
Ještě další sloučeniny, u kterých byl popsán selektivní inhibiční účinek s terapeutickým a/nebo preventivním využitím, jsou substituované (metylsulfonyl)fenyl furanony, které jsou popsány v U.S. patentu č. 5474995 autory Duchařme a kol., patří sem například sloučenina 3-fenyl-4-[4--(metylsylfonyl)fenyl]-5H furan-2-on, zde označovaná jako rofecoxib (vzorec IV).
U.S. patent č. 5981576 autorů Belley a kol. popisuje další sérii (metylsulfonyl)fenyl furanonů, které mohou být využity jako léky se selektivním COX-2 inhibičním účinkem, patří sem například 3-(1--cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5Hfuran-2-on a 3-(1 -cyklopropyletoxy)-5,5“dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2on.
U.S. patent č. 5861419 autorů Dube a kol. popisuje substituované pyridiny, které mohou být využity jako léky se selektivním COX-2 inhibičním účinkem, patří sem například sloučenina 5-chlor-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridin, zde označovaná také jako etoricoxib (vzorec V).
(V) • · · • ·· ·
Evropská patentová přihláška č. 0863134 popisuje sloučeninu 2-(3,5-difluorfenyl)3-[4--(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-on, která může být využita jako lék se selektivním COX-2 inhibičním účinkem.
U.S. patent č. 6034256 autorů Carter a kol. popisuje sérii benzopyranů, které mohou být využity jako léky se selektivním COX-2 inhibičním účinkem, patří sem například sloučenina (S)-6,8-dichlor-2--(trifluormetyl)-2H-1 -benzopyran-3-karboxylová sloučenina (vzorec VI).
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/24719 popisuje substituované pyridazinony, které mohou být využity jako léky se selektivním COX-2 inhibičním účinkem, patří sem například sloučenina 2--(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-1butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinon.
Existuje potřeba formulovaných kompozic léků se selektivní COX-2 inhibičním účinkem, zejména takových, které zajistí rychlý nástup účinku léku. Systém dodání léku s rychlým nástupem účinku může poskytovat množství výhod vůči konvenčním dávkovým formám. Obecně preparáty s rychlým nástupem účinku poskytují bezprostřednější terapeutický účinek než standardní dávkové formy. Například při léčbě akutních bolestí, jako je například bolest hlavy nebo migréna, je dávková forma s rychlým nástupem účinku užitečná díky docílení rychlého ústupu bolesti.
Australské patentové přihlášky č. 200042711, č. 200043730 a č. 200043736 popisují kompozice obsahující selektivním COX-2 inhibitor, agonistu 5HTi receptorů a kofein, které jsou určeny pro léčbu migrény.
U.S. patent č. 5993858 autorů Crison a Amidon popisuje excipienty formulace pro zvýšenou biodostupnost ve vodě špatně rozpustných léků. Popisovaná formulace je označena jako samo-mikroemulzifikující (self-microemulsifying) a obsahuje olej nebo další lipidický materiál, povrchově aktivní látku a přídavnou hydrofilní povrchově aktivní látku. Je uvedeno, že výběr povrchově aktivní látky je méně kritický než výběr přídavné hydrofilní povrchově aktivní látky, u které by měl být koeficient HLB (hydrophiliclipophilic balance, poměr hydrofilita-lipofilita) větší než 8. Jako výhodný příklad takové doprovodné povrchově aktivní látky je uveden Labrasol™ firmy Gattefossé, ten je charakterizován jako produkt „obsahující triglyceridy se středně dlouhými řetězci odvozené z kokosového oleje“ s koeficientem HLB 14. Připravená formulace obsahující 15 mg nifedipinu v tobolce o velikosti 1 (0,5) ml, tzn. v koncentraci 30 mg/ml je popsaná jako „čirý roztok“ při 70 °C, ale „polopevná“ („semi-solid“) při pokojové teplotě.
Výše zmiňovaný U.S. patent č. 5 993 858 je předcházející práci autorů Farah a kol., ve které byla popsána samo-mikroemulzifikující formulace pro vylepšení in vitro disoluce indomethacinu. Formulace autorů Farah a kol. obsahuje jako olejovou fázi materiál Gelucire™ firmy Gattefossé Corporation, společně s polyetylén glykol kaprinát/kaprylát glyceridem (polyethylene glycol capric/caprylic glyceride) jehož HLB koeficient je 10, dále obsahuje propylen glykol laurát s koeficientem HLB 4 a dietylenglykol monoetyl eter.
Léky s nízkou rozpustností ve vodě jsou občas podávány orálně v suspenzi ve vstřebatelné tekutině na vodné bázi. Například suspenze partikulátu celecoxib ve vehikulu jablečného džusu je popsána ve společně nabyté mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/32189, zde zahrnuté tímto odkazem. Zde je popsáno rozpuštění roztoku celecoxibu ve směsi PEG-400 (polyetylenglykol s průměrnou molekulovou hmotností 400) a voda v poměru 2:1.
Pro suspenzi a roztok kompozice WO 00/32189 je uvedeno, že mají srovnatelnou biodostupnost. Nicméně následující orální podávání psům ukázalo, že čas nezbytný pro dosažení maximální hladiny celecoxibu v krevním séru (Tmax), byl kratší pro kompozici v roztoku než pro suspenzi.
Výše uvedený U.S. patent č. 5760068 uvádí, že předmět patentové přihlášky, sloučeniny pyrazolyl benzensulfonamidu, jejichž příklady jsou celecoxib a deracoxib, mohou být podávány parenterálně ve formě izotonických roztoků, kdy rozpouštědla zahrnují polyetylenglykol a propylenglykol. Dále je zde uvedeno, že patentované sloučeniny mohou být alternativně přítomny v tobolkách s řízeným uvolňováním nebo v tabletových formulacích pro orální podávání, kde tato sloučenina je například dispergována v hydroxypropylmetylcelulóze (HPMC).
Výše uvedený U.S. patent č. 5633272 uvádí, že sloučeniny patentové přihlášky, isoxazolyl benzensulfonamidy, jejichž příkladem je valdecoxib, mohou být podávány parenterálně ve formě izotonických roztoků, kdy rozpouštědla zahrnují polyetylenglykol •· ·· ·· ···· • · · · · · 9
9 9 9 9 9 9
999999 · · • · · · ·· ·· a propylenglykol. Dále je zde uvedeno, že patentované sloučeniny mohou být alternativně přítomny v tobolkách s řízeným uvolňováním nebo v tabletových formulacích pro orální podávání, kde tato sloučenina je například dispergována v HPMC.
Výše uvedený U.S. patent č. 5474995 uvádí, že předmět patentové přihlášky, pyridiny, jejichž příkladem je etoricoxib, mohou být podávány parenterálně ve formě izotonického roztoku v 1,3--butandiolu. Dále jsou zde uvedeny emulze olej ve vodě, sirupy a elixíry pro orální podávání ve formulaci se sladidly jako je propylenglykol a formulace vodných suspenzí, mezi suspendující činidla patří například metylcelulóza a HPMC.
Výše uvedený U.S. patent č. 5861419 uvádí, že předmět patentové přihlášky, (metylsulfonyl)fenyl furanony, jejichž příkladem je rofecoxib, mohou být podávány parenterálně ve formě izotonického roztoku v 1,3-butandiolu. Dále jsou zde uvedeny emulze olej ve vodě, sirupy a elixíry pro orální podávání ve formulaci se sladidly jako je propylenglykol a formulace vodných suspenzí, mezi suspendující činidla patří například metylcelulóza a HPMC.
Mnohé ze sloučenin selektivně inhibujících COX-2, včetně celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu a etoricoxibu, vykazují nízkou rozpustnost ve vodných médiích. Navíc, některé z nich, například celecoxib, mají relativně vysoké požadavky na dávku. Tyto vlastnosti představují praktický problém při vytváření formulací koncentrovaných roztoků selektivních inhibitorů COX-2, a léků s rychlým nástupem účinku pro orální podávání. S ohledem na vysoké dávky léku a nízkou rozpustnost, se limitujícím faktorem u terapeutických dávek s požadovaným účinkem stává velikost tobolek nebo objem roztoku. Například u léku, který má rozpustnost 10 mg/ml v daném rozpouštědle a terapeutickou dávku 400 mg/den, je nezbytné požít 40 ml roztoku. Takový objem může být nepohodlný nebo nepřijatelný pro užívání ve vstřebatelné formě; tento objem představuje zejména problém, pokud je požadována enkapsulovaná dávková forma, protože tobolky, které obsahují více než 1 až 1,5 ml tekutiny jsou obecně považovány za příliš velké k pohodlnému polykání. Takže pokud je roztok podáván ve formě tobolek, je nezbytné požít několik tobolek, aby bylo dosaženo potřebné dávky. Pro odstranění těchto problémů je nezbytné nalézt rozpouštědlo, ve kterém lék vykazuje relativně vysokou rozpustnost.
Jak je uvedeno níže, léčba selektivními inhibitory COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě je indikována u velice širokého souboru onemocnění a stavů souvisejících s COX• ·· tttt tttt · · tttttttt ··· · · · · tttt · tttt·· · ·· · · · · • · · · · ······ · · tt·· ·· · tttttttt • tttt tttt tttt tttt tttt tttt
2. To znamená, že pokud bude vyřešen problém precipitace nebo krystalizace v gastrointestinální tekutině z formulace roztoku, například samo-emulzifikující formulace, bude dosaženo významného pokroku při léčbě stavů a onemocnění souvisejících s COX-2, zejména při léčbě akutních onemocnění, kde je požadován brzký ústup bolesti nebo dalších symptomů. Znamenalo by to zejména důležitý pokrok v oblasti poskytující účinný způsob léčby akutní bolesti, například bolesti hlavy nebo migrén, s využitím těchto formulací.
Podstata vynálezu
Je zde uvedena farmaceutická kompozice pro orální podávání obsahující lék s nízkou rozpustností ve vodných rozpouštědlech, rozpouštějící tekutina, která obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a polymer snižující turbiditu. Ve výhodném provedení je polymer celulózový polymer s alespoň částí substituovatelných hydroxylových skupin substituovaných metoxylovou a/nebo hydroxyproppoxylovou skupinou, kde (a) podstatná část léku, například alespoň okolo 15 hmotn.%, je v rozpustné nebo solubilizované formě v rozpouštějící tekutině a (b) je přítomen polymer v dostatečném množství, aby významně inhiboval krystalizaci a/nebo precipitaci léku v simulované gastritické tekutině.
Pokud je dané polymer označen jako „ turbiditu snižující polymer“ může být charakterizován podle testu 1 popsaného níže.
Termín „rozpouštějící tekutina“ zahrnuje všechny složky tekutého média, ve které je konkrétní lék rozpuštěn nebo solubilizován, s výhradou, že polymerní složka je definována, jak je uvedeno výše. Takže „rozpouštějící tekutina“ zahrnuje nejen jedno nebo více rozpouštědel, ale případně také další přídavné pomocné látky, jako jsou přídavná rozpouštědla, povrchově aktivní látky, přídavné povrchově aktivní látky, antioxidační činidla, sladidla, látky dodávající chuť a vůni, barviva atd.
Ve zde uvedeném výhodném provedení vynálezu téměř všechny léky jsou v rozpuštěné nebo solubilizované formě v rozpouštějící tekutině a téměř žádný lék není v pevné formě. Taková kompozice je zde označena jako „roztok“. Je zejména výhodné, aby lék byl závěrem v simulované gastritické tekutině samo-emulzifikující, jak je popsáno níže.
Alternativní kompozice vynálezu zahrnuje navíc k první části léku v rozpuštěné nebo solubilizované formě, druhou část léku v pevné formě dispergovanou • ·· • · · • 999 9 9 9 9 9 9 9
899 · · · · ··· · · · · ··· ·· · · · · · ····· ·· · · · · · Φ v rozpouštějící tekutině. V tomto provedení je část léku v roztoku a část léku v suspenzi. Taková kompozice je zde označovaná jako „roztok/suspenze“.
„Simulovaná gastritická tekutina“, zde zkracovaná jako „SGF“, je vodný roztok 0,01 mol/l kyseliny chlorovodíkové a 0,15mol/l chloridu sodného o pH okolo 2.
Ve zde uvedeném výhodném provedení podle vynálezu je roztok nebo roztok/suspenze enkapsulován v jedné nebo více tobolkách se stěnou, která se v gastrointestinální tekutině rozpadne za uvolnění léku během krátké doby po vstupu do gastrointestinálního traktu.
Polymer snižující turbiditu definovaný výše je zde občas označován také jako „krystalizační inhibitor“. Tento krystalizační inhibitor může být přítomen jako (a) roztok nebo suspenze v rozpouštějící tekutině a/nebo (b) jako část stěny tobolky.
V jednom provedení vynálezu je popsána farmaceutická kompozice pro orální podávání obsahující formulaci léku s nízkou rozpustností ve vodě tvořící jemně samoemulzifikující tekutinu, kde tento lék je enkapsulován do tobolky jejíž stěna obsahuje polymer snižující turbiditu, výhodně celulózový polymer snižující turbiditu s alespoň částí substituovatelných hydroxylových skupin substituovaných metoxylem a/nebo hydroxypropoxylem v množství účinném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku v simulované gastritické tekutině. Výhodně je stěna tobolky tvořena zejména celulózovým polymerem snižujícím turbiditu, například HPMC.
Toto provedení může být považováno za součást širšího provedení vynálezu, ve kterém je poskytnuta farmaceutická kompozice pro orální podávání, obsahující lék s nízkou rozpustností ve vodě ve stavu s vyšší energií, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, enkapsulovaný do tobolky, jejíž stěna obsahuje polymer snižující turbiditu, výhodně celulózový polymer snižující turbiditu s alespoň částí substituovatelných hydroxylových skupin substituovaných metoxylovou a/nebo hydroxypropoxylovou skupinou v množství účinném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku v simulované gastritické tekutině.
Označeni „stav s vyšší energií“ zde znamená jakoukoliv formu léku, včetně pevných látek, solí baží nebo kyselin, polopevných látek a tekutin, které vykazují větší rychlost rozpustnosti a/nebo vyšší tendenci pro supersaturaci ve vodném médiu než termodynamicky nejstabilnější krystalická forma léku. Takže v tomto provedení může být lék v jakémkoliv stavu s vyšší energií, například částice v pevném stavu nepředstavuje nejnižší energii krystalické formy (například v amorfním stavu).
• · ··· · •· 9999 • ·· ·· · *
9 9 · · · 9
9999 9 99 9
9 999 9 999
999 99 9 9 99
Kompozice podle vynálezu jsou použité pro ilustraci u selektivních COX-2 inhibitorů, a zdá se, že řeší minimálně některé z potíží, na které bylo poukazováno výše, překvapivě účinným způsobem. Podle vynálezu je lék s nízkou rozpustností ve vodě nyní přítomen ve stavu s vyšší energií, například jako formulace jemně samoelmulzifikujícího roztoku, s vysoce redukovanou tendencí precipitovat a/nebo krystalizovat po uvolnění do gastrointestinální tekutiny, jak je indikováno například při in vitro uvolnění do SGF. Výhodně jsou tyto formulace představovány v dávkové formě, která je pohodlná pro orální podávání. Formulace podle vynálezu jsou výhodné zejména proto, že umožňují vysokou koncentraci léku, jsou vhodné pro enkapsulaci a po orálním podání umožňují rychlou absorpci léku do krevního oběhu díky inhibicí precipitace a/nebo krystalizace léku. Se schopností rychlé absorpce může formulace vynálezu poskytnout rychlý nástup terapeutického působení.
Může být teoretizováno, zda léky ve vodě špatně rozpustné mohou poskytnout rychlejší nástup terapeutického účinku při orálním podání roztoku, zejména samoemulzifikujícího roztoku, než ve formě částic z důvodu, že není nezbytná rozpustnost v gastrointestinálním traktu. Může být uvedena dokonce větší výhoda ve srovnání s pevnými formulacemi, jako jsou například tablety, protože vzhledem k tabletám u roztoku není nezbytné nejen rozpuštění, ale také ani dezintegrace.
Navíc lék podávaný ve formě vstřebatelného roztoku může být pro absorpci dostupný ve vyšších částech zažívacího traktu, například v ústech a jícnu, než lék, který se stane dostupným pro absorpci pouze po dezintegraci nosičové formulace v žaludku nebo střevech.
Další výhoda tekuté dávkové formy, jako jsou vstřebatelné roztoky a roztok/suspenze, pro mnoho subjektů je ta, že tato dávková forma lze snadno polykat. A ještě další výhoda vstřebatelné tekuté dávkové formy je ta, že odměřování dávek je kontinuálně variabilní, což poskytuje nekonečnou dávkovou flexibilitu. Výhoda snadného polykání a dávkové flexibility jsou zejména výhodné pro kojence, děti a starší osoby.
Pokud je roztok nebo roztok/suspenze enkapsulován, může subjekt s výhodou rychlé absorpce spojenou s tekutou formulací získat také navíc výhody formulace tobolky, pohodlné a snadné polykání.
Roztoky s vysokou koncentrací podle vynálezu jsou výhodné z několika důvodů. Zaprvé jsou koncentrované roztoky méně finančně náročné z hlediska balení, transportu a manipulace než ředěné roztoky. Za druhé koncentrovanější roztoky «4 · <* · · • «« ·· ·<·
9 · α · · · · · μ • · · 9 9 · · 9 9 · · „Λ ·········»·· *>
999 99 9 9999
999 99 99 99 99 99 poskytují flexibilitu při podávání, jelikož mohou být podávány v jakémkoliv stupni ředění a za třetí koncentrované roztoky léků, zejména pokud jsou enkapsulovány, nevyžadují požití velkých objemů tekutiny, což může být pro mnohé z populace pacientů nepohodlné.
V jednom provedení vynálezu je poskytnut způsob analgesie zahrnující orální podávání subjektu, který má potřebu analgesie, účinné množství pro pominutí bolesti lékové kompozice vynálezu selektivního COX-2 inhibitoru. V dalším provedení vynálezu je poskytnut způsob léčby a/nebo prevence bolesti hlavy nebo migrény zahrnující orální podávání subjektu, který vyžaduje takovou léčbu nebo prevenci, lékové kompozice vynálezu selektivního COX-2 inhibitoru a vazomodulátor, například metylxantin, kde selektivní COX-2 inhibitor a vazomodulátor jsou podávány v účinném celkovém a relativním množství pro utlumení bolesti. Selektivní COX-2 inhibitor a vazomodulátor mohou být podávány jako složky samostatných kompozic nebo v jedné kompozici. Taková kompozice, zahrnující (a) selektivní COX-2 inhibitor formulovaný zde popsaným způsobem a (b) vazomodulátor, je dalším provedením vynálezu. Zde výhodný metylxantin je kofein.
Další rysy vynálezu budou částečně objasněny a částečně ukázány dále.
Nové farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo více orálně doručitelných dávkových jednotek. Výraz „orálně doručitelný“ zde znamená vhodný pro orální podávání. Výraz „orální podávání“ zahrnuje jakoukoliv formu doručení terapeutické látky nebo její kompozice subjektu, ať už je nebo není subjektem polykána. To znamená, že „orální podávání“ zahrnuje bukální a sublingvální podávání stejně jako podávání jícnem. Absorpce látky může probíhat v jakékoliv části gastrointestinálního traktu, což zahrnuje ústa, jícen, žaludek, duodenum, jejunum, ileum a tlusté střevo. Termín „dávková jednotka“ znamená část farmaceutické kompozice, která obsahuje množství terapeutické látky vhodné pro jednotlivé orální podávání tak, aby zajistilo terapeutický účinek. Obvykle poskytuje dostatečné množství látky pro požadovaný účinek jedna dávková jednotka nebo malé množství (až asi 4) dávkových jednotek.
Lék s nízkou rozpustností ve vodě
Každá dávková jednotka nebo malé množství dávkových jednotek obsahuje v terapeuticky a/nebo preventivně účinném celkovém množství lék s nízkou rozpustností ve vodě. „Lék s nízkou rozpustností ve vodě“ nebo „ ve vodě špatně rozpustný lék“ představuje jakoukoliv lékovou sloučeninu, jejíž rozpustnost ve vodě * ♦* ·» • · · » · • · · * * * ♦ · · · * · • · · » · »·· J> « « * ♦ » * · • · · » · ·» · ♦ · · · • « » · 9 ·· «« ·· měřená při 37 °C není vyšší než asi 10 mg/ml a výhodně není vyšší než asi 1 mg/ml. Předpokládá se, že kompozice podle vynálezu jsou výhodné zejména pro léky s rozpustností ve vodě měřené při 37 °C menší než asi 0,1 mg/ml.
Rozpustnost ve vodě pro většinu léků může být jednoduše zjištěna ze standardních farmaceutických referenčních knih, například The Merck Index. 11 th ed., 1989 (publikováno Merck & Co., lne, Rahway, NJ); United States Phamacopoeia. 24 th ed. (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29 th ed., 1989 (publikováno Pharmaceutical Press, London); a Physician Desk Reference (PDR), 2001 ed. (publikováno Medical Economics Co., Montvale, NJ), všechny uvedené dokumenty jsou zde jednotlivě začleněný tímto odkazem.
Například, jednotlivé léky s nízkou rozpustností, jak jsou definované, zde zahrnují léky, které jsou kategorizované jako léky „mírně rozpustné“, velice mírně rozpustné“, „prakticky nerozpustné“ a „nerozpustné“ v USP 24, str. 2254-2298; ty léky v kategorii s potřebou 100 ml nebo více vody pro rozpuštění 1 g léku jsou uvedeny v USP 24, str. 2299-2304.
Pro názornost, vhodné léky s nízkou rozpustností ve vodě zahrnují, bez jejich vymezení, léky z následujících kategorií: abortifacienta, ACE inhibitory, a- a βadrenergní agonisté, a- a β-adrenergní blokátory, adrenokortikální supresiva, adrenokortikoidní hormony, látky pro léčbu alkoholové závislosti (alcoholic deterrents), inhibitory aldóza reduktázy, antagonisty aldosteronu, anabolika, analgetika (zahrnují jak narkotická tak nenarkotická analgetika), androgeny, antagonisté angiotensin II receptorů, anorektika, antacida, antihelmetika, látky působící proti akné, antialergika látky působící proti alopecii, antiamébika, antiandrogeny, látky působící proti angíně antiarytmika, antiaterosklerotika, antiartritika/antirevmatika (zahrnují selektivní COX-2 inhibitory), antiastmatika, antibakteriální látky, antibakteriální doplňky, anticholinergika antikoagulancia, antikonvulzencia, antidepresiva, antidiabetika, látky působící proti průjmům, antidiuretika, antidota vůči jedům, antidyskinetika, antiekzematika, antiemetika, antiestrogeny, antifibrotika, antiflatulencia, antifungicida, látky působíc proti glaukomu, antigonadotropiny, antiuratika, antihistaminika, antihyperaktiva antihyperlipoproteinimika, antihyperfofatemika, antihypertenziva, antihypertyroidní látky antihypotenziva, antihypotyroidní látky, protizánětlivé látky, antimalarika, antimanika antimethemoglobinemika, látky působící proti migréně, antimuskarinika antimykobakteriotika, antineoplastické látky a doplňky, antiosteoporotika, antipagetika, antiparkinsonika, látky antineutropenika působící proti • » • · pheochromocytomu, antipneumocystika, látky působící proti hypertrofii prostaty, antiprotozotika, antipruritika, antipsoriatika, antipsychotika, antipyretika, látky působící proti rickettsiím, antiseborrhoika, antiseptika/dezinfektanty, antíspasmoditika, antisyfilitika, antitrombocytonemika, antitrombotika, antitussika, antiulcerativa, antiurolitika, antivenika, antivirotika, antixyolitika, inhibitory aromatázy, astringents, benzodiazepinová antagonistika, inhibitory kostní resorpce, látky působící proti bradykardii, antagonisté bradykininu, bronchodilatátory, blokátory kanálu pro vápník, regulátory vápníku, inhibitory karbonát anhydrázy, kardiotonika, CCK antagonisté, chelatační látky, cholelitolytické látky, choleretika, cholinergika, inhibitory cholinesterázy, reaktivátory cholinesterázy, CNS stimulanty, kontraceptiva, látky pro vyčištění ran (debriding agents), látky působící proti zácpě, depigmentory, látky proti dermatitis herpetiformis, látky napomáhající trávení, diuretika, agonisté dopaminového receptorů, antagonisté dopaminového receptorů, látky proti ektoparazitům, emetika, inhibitory enkefalinázy, enzymy, kofaktory enzymů, estrogeny, expectorans, antagonisté fibrinogenového receptorů, zdroje fluoridu, stimulátory gastrické a pankreatické sekrece, gastrické cytoprotektanty, inhibitory gastrických protonových pump, inhibitory gastrické sekrece, gastroprokinetika, glukokortikoidy, inhibitory α-glukozidázy, látky stimulující gonády, inhibitory růstových hormonů, faktory uvolňující růstový hormon, růstové stimulátory, krevní deriváty (hematinics), hematopoetika, hemolytika, hemostatika, antagonisté heparinu, induktory hepatických enzymů, hepatoprotektanty, antagonisté histaminového H2 receptorů, inhibitory HIV proteázy, inhibitory HMG CoA reduktázy, imunomodulátory, imunosupresiva, senzitizéry vůči inzulínu, ionexové pryskyřice, keratolytika, hormony stimulující laktaci, laxativa/karnitiva, antagonisté leukotrienu, agonisté LH-RH, lipotropika, inhibitory 5-lipoxygenázy, látky potlačující lupus erythematosus, inhibitory matrix metaloproteináz, míneralokortikoidy, miotika, inhibitory monoaminoxidázy, mukolytika, myorelaxancia, mydriatika, antagonisté narkotik, neuroprotektiva, nootropika, hormony ovarií, analoga oxytocinu, inhibitory pepsinu, pigmentační látky, plazmaexpandéry, aktivátory/otvírače kanálu pro draslík, progesterony, inhibitory prolaktinu, prostaglandiny, inhibitory proteáz, radiofarmaceutika, inhibitory 5a-reduktázy, stimulátory respirace, inhibitory reverzní transkriptázy, sedativa/hypnotika, anxiolytika, inhibitory serotonin noradrenalin reuptaku, agonisté serotoninového receptorů, antagonisté serotoninového receptorů, inhibitory serotonin uptaku, analoga somatostatinu, trombolytika, antagonisté tromboxanového A2 receptorů, tyroidní hormony, tyreotropní hormony, tokolytika, • · · · inhibitory topoizomerázy I a II, urikosurika, vazomodulátory zahrnující vazodilatátory a vazokonstriktory, vazoprotektanty, inhibitory xantinoxidázy a jejich kombinace.
Nevyčerpávající ilustrativní příklady vhodných léků s nízkou rozpustností ve vodě zahrnují například acetohexamid, kyselinu acetylsalicylovou, aclofenac, allopurinol, atropin, benzothiazid, carprofen, celecoxib, chlordiazepoxid, chlorpromazin, clonidin, kodein, fosfát kodeinu, sulfát kodeinu, deracoxib, diacerein, diclofenac, diltiazem, estradiol, etodolac, etopozid, etoricoxib, fenbufen, fenclofenac, fenprofen, fentiazac, flurbiprofen, griseofulvin, haloperidol, ibuprofen, indomethacin, indoprofen, ketoprofen, lorazepam, medroxyprogesteron acetát, megestrol, methoxsalen, metylprednison, morfin, morfin sulfát, naproxen, nicergolin, nifedipin, niflumic, oxaprozin, oxazepam, oxyfenbutazon, paclitaxel, fenindion, fenobarbital, piroxicam, pirprofen, prednisolon, prednison, procain, progesteron, pyrimethamin, rofecoxib, sulfadiazin, sulfamerazin, sulfisoxazol, sulindac, suprofen, temazepam, kyselina tiaprofenová, tilomisol, tolmetic, valdecoxib atd.
Množství léku zainkorporované do dávkové formy podle vynálezu může být vybráno podle známých principů farmacie. Terapeuticky účinné množství léku je předpokládáno. Termín „terapeuticky a/nebo preventivně účinné množství“ označuje takové množství léku, které je dostatečné k dosažení požadované nebo očekávané terapeutické a/nebo preventivní odpovědi.
Ve zvláště významném provedení podle vynálezu je lék s nízkou rozpustností ve vodě selektivní COX-2 inhibitor. Jako lék může být použit jakýkoliv selektivní COX-2 inhibitor známý v oblasti, včetně sloučenin popsaných v patentech a publikacích uvedených níže (bez omezení na ně), kde jsou jednotlivě uvedeny těmito odkazy.
U.S. patent č. 5 344 991, Reitz & Li.
U.S. patent č. 5 380 738, Norman a kol.
U.S. patent č. 5 393 790, Reitz a kol.
U.S. patent č. 5 401 765, Lee
U.S. patent č. 5 418 254, Huang & Reitz.
U.S. patent č. 5 420 343, Koszyk & Weier.
U.S. patent č. 5 434 178, Talley & Rogier.
U.S. patent č. 5 436 265, Black a kol. výše uvedený U.S.patent č. 5 466 823. výše uvedený U.S.patent č. 5 474 995.
U.S. patent č. 5 475 018, Lee & Berteshaw.
* 0
Φ Φ • φ φ • · · · • φ φ φ φ» · · · · · φφφ ·
U.S. patent c. 5 486 U.S. patent č. 5 510 U.S. patent č. 5 521 U.S. patent č. 5 536 U.S. patent č. 5 543 U.S. patent č. 5 547 U.S. patent č. 5 550 U.S. patent č. 5 552 U.S. patent č. 5 585 U.S. patent č. 5 593 U.S. patent č. 5 596 U.S. patent č. 5 604 U.S. patent č. 5 604 U.S. patent č. 5 616 U.S. patent č. 5 616 U.S. patent č. 5 620
534, Lee a kol.
368, Lau a kol.
213, Prášit a kol.
752, Duchařme a kol. 297, Cromlish a kol. 975, Talleyakol.
142, Duchařme a kol. 422, Gauthier a kol. 504, Desmond a kol. 992, Adams a kol. 008, autor Lee 253, Lau a kol.
260, Guay & Li.
458, Lipsky a kol. 601, Khannaakol. 999, Weier a kol.
výše uvedený U.S.patent č. 5 633 272.
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S
U.S patent č. 5 639 780, patent č. 5 643 933, patent č. 5 658 903, patent č. 5 668 161, patent č. 5 670 510, patent č. 5 677 318, patent č. 5 681 842, patent č. 5 686 460, patent č. 5 686 470, patent č. 5 696 143, patent č. 5 710 140, patent č. 5 716 955, patent č. 5 723 485, patent č. 5 739 166, patent č. 5 741 798, patent č. 5 756 499, patent č. 5 756 529,
Lau a kol.
Talley a kol. Adams a kol. Talley a kol. Huang & Reitz. Lau
Dellaria & Gane. Nicolaí a kol. Weier a kol. Talley a kol. Duchařme a kol. Adams a kol. Giingor&Teulon Reitz a kol.
Lazer a kol. Adams a kol. Isakson & Talley.
• ·· ·
U.S. patent č. 5 776 967, U.S. patent č. 5 783 597, U.S. patent č. 5 789 413, U.S. patent č. 5 807 873, U.S. patent č. 5 817 700, U.S. patent č. 5 830 911, U.S. patent č. 5 849 943, U.S. patent č. 5 859 036, výše uvedený U.S.patent U.S. patent č. 5 866 596, U.S. patent č. 5 869 524, U.S. patent č. 5 869 660, U.S. patent č. 5 883 267, U.S. patent č. 5 892 053, U.S. patent č. 5 922 742, U.S. patent č. 5 929 076, U.S. patent č. 5 932 598, U.S. patent č. 5 935 990, U.S. patent č. 5 945 539, U.S. patent č. 5 958 978, U.S. patent č. 5 968 958, U.S. patent č. 5 972 950, U.S. patent č. 5 973 191, výše uvedený U.S.patent U.S. patent č. 5 994 381, U.S. patent č. 6 002 014, U.S. patent č. 6 004 960, U.S. patent č. 6 005 000, U.S. patent 6. 6 020 343, U.S. patent č. 6 020 347, výše uvedený U.S.patent U.S. patent č. 6 040 319, U.S. patent č. 6 040 450, U.S. patent č. 6 046 208,
Kreft a kol.
Beers & Wachter. Black a kol.
Nicolaí & Teulon.
Dube a kol.
Failli a kol.
Atkinson & Wang. Sartori a kol. č. 5 861 419.
Sartori & Teulon. autor Failli.
Adams a kol.
Rossen a kol.
Zhi a kol.
Black a kol.
Adams & Garigipati. Talley a kol.
Khanna a kol.
Haruta a kol.
Yamazaki a kol.
Guay a kol.
Nicolaí & Teulon. Marnett & Kalgutkar. č. 5 981 576.
Haruta a kol.
Haruta a kol.
Li a kol.
Hopper a kol.
Belley a kol.
DeLaszlo & Hagmann. č. 6 034 256.
Corley a kol.
Davies a kol.
Adams a kol.
• · • · · · • · · · · • · · ·* 9· • · · ♦ · · • · · « · · · ·· «·
U.S. patent č. 6 046 217, Friesen a kol.
U.S. patent č. 6 057 319, Black a kol.
U.S. patent č. 6 063 804, De Nanteuil a kol.
U.S. patent č. 6 063 807, Chabrier de Lassauniere & Broquet. U.S. patent č. 6 071 954, LeBlanc a kol.
U.S. patent č. 6 077 868, Cook a kol.
U.S. patent č. 6 077 869, Sui & Wachter.
U.S. patent č. 6 083 969, Ferro a kol.
U.S. patent č. 6 096 753, Spohr a kol.
U.S. patent č. 6 133 292, Wang a kol.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 94/15932. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/19469. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/26921. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/31509. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/36623. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/38418. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/03953. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/10840. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/13755. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/13767. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/25048. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/30030. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/34882. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/46524.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/04527. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/06708. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/07425. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/17292. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/21195. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/22457. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/32732. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/41516. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/43966. Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/45294.
« · • * · • · · • · ·· • · · · • · · • * · * ♦ • · • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·· • · · • · · £ · · · • · · 9 « · · ·
Mezinárodní patentová publikace č. WO 98/47871.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01130.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01131.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01452.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/01455.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/10331.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/10332.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/11605.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/12930.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/14195.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/14205.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/15505.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/23087.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/24404.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/25695.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/35130.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/61016.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/61436.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/62884.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 99/64415.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/01380.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/08024.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/10993.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/13684.
Mezinárodní patentová publikace Č. WO 00/18741.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/18753.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/23426.
výše uvedená mezinárodní patentová publikace č. WO 00/24719. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/26216.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/31072.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/40087.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/56348.
Evropská patentová přihláška č. 0 799 823.
Evropská patentová přihláška č. 0 846 689.
• · *♦ ·· • · * ♦ • · · · • * · · · • · · výše uvedená evropská patentová přihláška č. 0 863 134.
Evropská patentová přihláška č. 0 985 666.
Kompozice podle vynálezu je vhodná zejména pro sloučeniny obecného vzorce
Vlil:
(Vlil), kde R3 je metylová nebo amino skupina, R4 je vodík nebo C1-C4 alkylová nebo alkoxylová skupina, X je N nebo CR5, kde R5 je vodík nebo halogen a Y a Z jsou nezávisle atom uhlíku nebo dusíku určující přilehlé atomy v pěti- nebo šestičlenném kruhu, který je substituovaný nebo nesubstituovaný na jedné nebo více pozicích oxo skupinou, halogenem, metylem nebo halogenmetylovou skupinou. Tyto pěti- nebo šestičlenné kruhy jsou výhodně cyklopentenon, furanon, metylpyrazol, izoxazol a pyridinový kruh, a jsou substituované na jedné nebo více pozicích.
Pro způsob a kompozici podle vynálezu jsou použitelné například celecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2cyklopenten-1-on, (S)-6,8-dichlor-2-(trifluor)-2H--1-benzopyran-3-karboxylová kyselina a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-1-butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)pyridazinon, výhodněji celecoxib, valdecoxib, rofecoxib a etoricoxib a ještě výhodněji celecoxib a valdecoxib.
Vynález je představován s konkrétním odkazem na celecoxib, a je zřejmé, že pokud je to vyžadováno, jakýkoliv další selektivní COX-2 inhibitor s nízkou rozpustností ve vodě může nahradit celecoxib ve zde popsané kompozici úplně nebo částečně. Například kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro formulaci valdecoxibu samotného nebo v kombinaci s celecoxibem.
Pokud je použitý lék celecoxib, kompozice obvykle obsahuje celecoxib v terapeutickém a/nebo preventivně účinném celkovém množství asi 10 mg až asi 1000 mg na dávkovou jednotku. Pokud je selektivní COX-2 inhibitor jiný než celecoxib, množství léku na dávkovou jednotku je terapeutický ekvivalent asi 10 mg až asi 1000 mg celecoxibu.
Je zřejmé, že terapeuticky a/nebo preventivně účinné množství léku pro subjekt je závislé mezi jinými na tělesné hmotnosti subjektu. „Subjekt“, kterému může být podávána terapeutická dávka nebo jeho kompozice, zahrnuje lidské pacienty jakéhokoliv pohlaví a věku, a také zahrnuje jakékoliv živočichy s výjimkou člověka, zejména domestikovaná nebo společenská zvířata, například kočku, psa nebo koně.
Pokud je subjekt dítě nebo malé zvíře (například pes), je pravděpodobné, že pro dosažení terapeutické účinnosti bude množství celecoxibu relativně malé vzhledem k výhodnému intervalu asi 10 až 1000 mg. Pokud je subjekt dospělý člověk nebo velké zvíře (například kůň), pro dosažení terapeutické účinnosti bude pravděpodobně nezbytné užití dávkových jednotek s relativně větším množstvím celecoxibu. Pro dospělého člověka je obvyklé terapeuticky účinné množství celecoxibu v dávkové jednotce kompozice vynálezu asi 50 až asi 400 mg. Zejména výhodná množství celecoxibu v dávkové jednotce jsou v rozmezí asi 100 až 200 mg, například asi 100 mg nebo asi 200 mg.
Pro další selektivní COX-2 inhibitory může být množství léku na dávkovou jednotku v rozmezí o němž je známo, že je terapeuticky účinné pro tyto léky. Výhodně je množství v dávkové jednotce v rozmezí poskytujícím terapeutický ekvivalent celecoxibu v rozmezích dávek uvedených bezprostředně výše.
Forma kompozic podle vynálezu
Kompozice vynálezu jsou výhodně ve formě koncentrovaných roztoků, které mohou, ale nemusí, být enkapsulovány jako diskrétní jednotka. Pokud jsou enkapsulovány, výhodně je jedna taková diskrétní jednotka, nebo jejich malé množství (až asi 10, výhodněji ne více než 4), dostatečná pro zajištění denní dávky. Alternativně jsou kompozice podle vynálezu ve formě koncentrované vstřebatelné tekutiny. Termín „vstřebatelná tekutina“ zde označuje neenkapsulovanou vpodstatě homogenní roztékavou hmotu, jako je roztok nebo roztok/suspenze, která je podávána orálně, a polykána v tekuté formě, a ze které jsou měřitelně odvoditelné jednoduché dávkové jednotky. Termín „vpodstatě homogenní“ s odkazem na farmaceutické kompozice, které obsahují několik složek, znamená, že složky jsou dostatečně promíchány tak, že v kompozici nejsou jednotlivé složky přítomny jako diskrétní vrstvy a netvoří koncentrační gradient.
Mohou být vybrány jednotlivé dávkové jednotky tak, aby se přizpůsobily požadované frekvenci podávání pro dosažení specifické denní dávky. Například denní ·· ··· · dávka 400 mg může být přizpůsobena podávání jedné dávkové jednotky obsahující 200 mg nebo dvou dávkových jednotek obsahujících 100 mg dvakrát denně. Množství kompozice, která je podávána a dávkový režim pro léčbu daného stavu nebo onemocnění bude záviset na množství faktorů, které zahrnují věk, pohlaví a zdravotní stav subjektu, původ a stupeň daného stavu nebo onemocnění, na způsobu a frekvenci podávání a zejména na vybraném léku a tak se může široce lišit. Nicméně se předpokládá, že pro většinu záměrů dávkovači režim jednou nebo dvakrát denně poskytne požadovaný terapeutický účinek.
Kompozice podle vynálezu zahrnuje lék s nízkou rozpustností ve vodě, alespoň z části v rozpuštěné nebo solubilizované formě, v rozpouštějící tekutině vhodné pro orální podávání.
Rozpouštějící tekutina obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a případně jednu nebo více přídavných složek se zahrnutím farmaceuticky přijatelných pomocných látek. Termín „pomocná látka“ nebo i „excipient“ znamená substanci, která samostatně nemá terapeutickou účinnost, a která je použita jako nosič nebo vehikulum pro doručení terapeutické látky do subjektu nebo přidána do farmaceutické kompozice z důvodu vylepšení jejího skladování, dezintegrace, dispergace, rozpustnosti, uvolnění nebo organoleptických vlastností, pro usnadnění manipulace s kompozicí nebo pro umožnění nebo usnadnění tvorby dávkové jednotky kompozice do diskrétních jednotek, jako je tobolka vhodná pro orální podávání. Excipienty mohou pro ilustraci zahrnovat, ale ne pouze, rozpouštědla, desintegrátory, disperganty, vazebná činidla, adheziva, zvlhčující látky, lubrikanty, kluziva (glidanty), inhibitory krystalizace, stabilizátory, antioxidanty, substance přidávané za účelem maskování nebo vykompenzování nepříjemné chuti nebo zápachu, ochucovadla, barviva, fragrance, prezervační látky a substance přidané za účelem vylepšení vzhledu kompozice.
Tyto případné přídavné složky by měly být fyzikálně a chemicky kompatibilní s dalšími složkami kompozice a neměly by být pro příjemce škodlivé. Je důležité, že některé z výše uvedených kategorií pomocných látek se překrývají. Kompozice podle vynálezu mohou být přizpůsobeny pro podávání jakýmkoliv vhodným způsobem výběrem vhodných složek rozpouštějící tekutiny a dávky léku účinné pro zamýšlenou léčbu. Složky použité v rozpouštějící tekutině mohou samy být pevné, polopevné, tekuté nebo kombinací uvedeného.
• ·· ·« ·· · · · • ··· · · ···♦·*
Vstřebatelná kompozice vynálezu může být ve formě například roztoku, roztok/suspenze, elixíru, sirupu nebo jakékoliv tekuté formulace přiměřeně adaptované pro orální podávání. Tato kompozice může také obsahovat excipienty vybrané například z emulzifikujících a suspendujících látek, sladidel a ochucujících látek, povrchově aktivních látek a přídavných povrchově aktivních látek.
Jinak, jak je popsáno detailněji níže, může být kompozice vynálezu připravena ve formě diskrétních dávkových jednotek, například tobolek se stěnou, které například obsahují želatinu a/nebo celulózový polymer jako je HPMC, každá tobolka obsahuje tekutou kompozici obsahující předem určené množství léku v rozpouštějící tekutině. Tekutá kompozice v tobolce je uvolněna rozrušením stěny tobolky kontaktem s gastrointestinální tekutinou. Jednotlivé mechanismy rozrušení stěny tobolky nejsou podstatné a mohou zahrnovat mechanismy jako je eroze, degradace, rozpuštění a podobně.
Kompozice podle vynálezu může být připravena jakoukoliv vhodnou metodou farmaceutického průmyslu, která zahrnuje krok vnesení do kontraktu lék a komponenty rozpouštějící tekutiny. Obecně, celecoxibové kompozice podle vynálezu jsou připraveny jednotným a dokonalým promícháním celecoxibu s rozpouštějící tekutinou takovým způsobem, že minimálně část celecoxibu, výhodně vpodstatě všechen, je rozpuštěna nebo solubilizována v rozpouštějící tekutině; a poté, pokud je to vhodné, je vzniklý roztok nebo roztok/suspenze enkapsulován, například do měkkých nebo tvrdých tobolkách.
Výhodné provedení podle vynálezu představuje kompozici obsahující terapeuticky účinné množství léku s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxibu nebo valdecoxibu, téměř kompletně rozpuštěného v rozpouštějící tekutině obsahující alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo. V tomto provedení není vpodstatě žádná část léku přítomna ve formě pevných částic. Kompozice tohoto provedení mohou být formulovány buď ve vstřebatelné formě, nebo jako diskrétní dávková jednotka (například enkapsulovaná). Tyto kompozice dále obsahují inhibitory krystalizace, které jsou detailněji popsány níže, kde inhibitory krystalizace jsou přítomny v rozpouštějící tekutině a/nebo jako část stěny tobolky. Výhodně, koncentrované roztoky provedení vynálezu vykazují koncentraci léku v rozmezí od asi 10 do asi 75 hmotnostních %, výhodněji v rozmezí od asi 20 do asi 75 hmotnostních% kompozice.
·· ····
· • 99 ·
I
9
Rozpouštědlo
Výhodné rozpouštědlo je glykol nebo glykoleter. Vhodné glykoletery zahrnují ty, které odpovídají vzorci (IX):
R1-O((CH2)mO)n-R2 (IX), kde R1 a R2 jsou nezávisle C1-C6 alkyl, Ci-Ce alkenyl, fenyl nebo benzylová skupina, ale ne více než jeden z R1 a R2 je vodík; m představuje celé číslo v rozmezí od 2 do asi 5; a n představuje celé číslo v rozmezí od 1 do asi 20. Je výhodné, pokud jeden z R1 a R2 je C1-C4 alkylová skupina a druhý je vodík nebo C1-C4 alkylová skupina; výhodnější je, když alespoň jeden z R1 a R2 je metylová nebo etylová skupina. Je výhodné, pokud m je 2. Je výhodné, když n je celé číslo v rozmezí 1 až asi 4, výhodnější pokud n je 2.
Glykoletery použité jako rozpouštědla v kompozicích vynálezu mají obvykle molekulovou hmotnost v rozmezí asi 75 až asi 1000, výhodněji v rozmezí asi 75 až asi 500 a ještě výhodněji v rozmezí asi 100 až asi 300. Je důležité, že glykoletery použité v kompozicích vynálezu musí být farmaceuticky přijatelné a musí splňovat všechny další zde uvedené podmínky.
Příklady glykoleterů, které mohou být použity v kompozicích vynálezu zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, etylenglykol monometyleter, etylenglykol dimetyleter, etylenglykol monoetyleter, etylenglykol dietyleter, etylenglykol monobutyleter, etylenglykol dibutyleter, etylenglykol monofenyleter, etylenglykol monobenzyleter, etylenglykol butylfenyleter, etylenglykol terpinyleter, dietylenglykol monometyleter, dietylenglykol dimetyleter, dietylenglykol monoetyleter, dietylenglykol dietyleter, dietylenglykol divinyleter, dietylenglykol monobutyleter, dietylenglykol dibutyleter, dietylenglykol monoizobutyleter, trietylenglykol dimetyleter, trietylenglykol monoetyleter, trietylenglykol monobutyleter, tetraetylenglykol dimetyleter a jejich směsi. Viz například Flick (1998):lndustrial Solvents Handbook, 5th ed., Noyes Data Corporations, Westwood, NJ. Zejména výhodné glykol-eterové rozpouštědlo je dietylenglykol monoetyleter, někdy označovaný v oblasti jako DGME nebo etoxydiglykol. Je dostupný například pod obchodní značkou Transcutol™ od firmy Gattefossé Corporation.
Glykoly vhodné jako rozpouštědla v kompozicích vynálezu zahrnují propylenglykol, 1,3-butandiol a polyetylenové glykoly. Zde preferované rozpouštědlo je polyetylenglykol (PEG).
·· ····
Může být použit jakýkoli farmaceuticky přijatelný PEG. Výhodně má PEG průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí mezi asi 100 až asi 10 000 a výhodněji v rozmezí asi 100 až asi 1000. Ještě více výhodněji je PEG tekutý. Příklady PEG, které mohou být použity v rozpouštějící tekutině vynálezu zahrnují, ale nevyčerpávají, PEG200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 a PEG-600. Viz například Flick (1998), citace uvedena výše, strana 392. Zde upřednostňovaný PEG má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí asi 375 až asi 450, jak je udáváno u PEG-400.
PEG, jako je PEG-400, mají vhodné vlastnosti jako rozpouštědla ve vodě špatně rozpustných léků. Například v případě celecoxibu, lék může být v PEG-400 rozpuštěn nebo solubilizován ve velice vysoké koncentraci, což umožňuje formulaci terapeuticky účinné dávky ve velice malém objemu rozpouštějící tekutiny. To je zejména důležité v případě, kdy konečný roztok je enkapsulován, jelikož mohou být připraveny tobolky o velikosti pohodlné pro polykání, které obsahují terapeuticky účinné dávky dokonce i u léku, jako je celecoxib, u kterého je potřeba relativně vysoké dávky, aby byl účinný.
Bohužel kompozice roztoků léků ve vodě špatně rozpustných v rozpouštědlech jako je PEG vykazují silnou tendenci léku krystalizovat nebo precipitovat, pokud je naředěn ve vodném médiu, jakým je například v gastrointestinální tekutina. Tento problém může být studován přidáním kompozice ať už enkapsulované nebo ne do SGF v in vitro testu. Podle vynálezu bylo objeveno překvapivě účinné řešení tohoto problému přídavkem inhibitoru krystalizace.
Inhibitor krystalizace
Bylo zjištěno, že některé polymery mohou významně inhibovat precipitaci a/nebo krystalizaci ve vodě špatně rozpustných léků, v případě, kdy roztok léku, ve z větší části nevodném rozpouštědle, je vystaven SGF. Z toho důvodu kompozice podle vynálezu obsahují inhibitor krystalizace zahrnující alespoň jeden polymer. Polymer může být celulózový nebo necelulózový a výhodně je významně ve vodě rozpustný. Je zřejmé, že některé polymery jsou při inhibici precipitace a/nebo krystalizace vybraného ve vodě špatně rozpustného léku účinnější než jiné, a že ne všechny polymery inhibují precipitaci a/nebo krystalizaci jak je zde uvedeno u všech ve vodě špatně rozpustných léků. Jestli je daný polymer použitelný jako krystalizační inhibitor podle vynálezu pro daný, ve vodě špatně rozpustný lék, může být jednoduše zjištěno odborníkem v dané oblasti například podle testu 1.
·· ··· • ·· · > · · < ·· ·«
Test 1
A. Vhodné množství léku je rozpuštěno v rozpouštědle (například etanol, dimetylsulfoxid nebo, pokud je lék kyselina nebo báze, ve vodě) za vzniku koncentrovaného roztoku léku.
B. Do první nádoby je přidána voda nebo pufrovaný roztok s fixním pH a udržována při teplotě místnosti.
C. Alikvót koncentrovaného roztoku léku je přidán do obsahu první nádoby za vzniku prvního vzorku s požadovanou cílovou koncentrací léku. Vybraná koncentrace léku by měla být taková, aby při ní docházelo k významné precipitaci a následně k naměření vyšší absorbance (tzn. turbidity) než u nasyceného roztoku, u kterého se precipitace nevyskytuje.
D. Je vybrán testovací polymer a v druhé nádobě je rozpuštěn ve vodě nebo pufrovaném roztoku s fixním pH (identickým s kompozicí, pH a objem, které jsou použity v kroku C) v takovém množství, aby vznikl roztok polymeru v rozmezí 0,25% až 2 obj.%.
E. Pro vytvoření druhého vzorku přidáme alikvót roztoku koncentrovaného léku připraveného v bodě A do roztoku polymeru v druhé nádobě za vzniku roztoku vzorku s konečnou koncentrací léku shodnou s koncentrací prvního vzorku.
F. 60 minut po přípravě obou roztoků vzorků je změřena absorbance (tzn. turbidita) všech roztoků vzorků při vlnové délce 650 nm.
G. Pokud je turbidita druhého roztoku vzorku menší než turbidita prvního roztoku vzorku, můžeme se domnívat, že testovaný polymer je „turbiditu snižující polymer“ a je použitelný jako inhibitor krystalizace pro testovaný lék.
Laborantka provádějící test 1 snadno nalezne vhodnou koncentraci polymeru pro test v rozmezí koncentrací polymeru uvedených výše rutinním experimentováním. Ve zvláště výhodném provedení je koncentrace polymeru vybrána takovým způsobem, že při provádění testu 1 absorbance druhého roztoku vzorku není větší než 50% absorbance prvního roztoku vzorku.
Další provedení kompozice podle vynálezu zahrnuje inhibitor krystalizace, který obsahuje alespoň jeden celulózový polymer. Výhodné celulózové polymery jsou vybrány ze skupiny obsahující HPMC, metylcelulózu, etylcelulózu, sodnou sůl karboxymetylcelulózy a hydroxypropylcelulózu. Výhodněji, alespoň jeden celulózový polymer je vybrán z celulózových polymerů obsahujících alespoň část ··
substituovatelných hydroxylových slupin substituovanou metoxylovou nebo hydroxypropoxylovou skupinou. Ještě výhodnější je alespoň jeden celulózový polymer HPMC.
HPMC použitý jako inhibitor krystalizace podle vynálezu má viskozitu (2%-ní roztok ve vodě) výhodně asi 100 až asi 20 000 mPa.s (cP). Různé HPMC polymery se liší ve stupni substituce dostupných hydroxylových skupin na celulózové páteři molekuly metoxylovými nebo hydroxypropoxylovými skupinami. Se vzrůstající hydroxypropoxylovou substitucí se vznikající HPMC stává ve své podstatě více hydrofilní. Je výhodné použít HPMC s metoxylovou substitucí v rozmezí asi 15 až asi 35%, výhodněji v rozmezí asi 19 až asi 30% a nejlépe v rozmezí asi 19 až asi 24% a s hydroxypropoxylovou substitucí v rozmezí asi 3 až asi 15%, výhodněji v rozmezí asi 4 až 12% a nejlépe v rozmezí asi 7 až asi 12 %.
Vhodné HPMC polymery, které jsou ve své podstatě hydrofilní, jsou například dostupné pod obchodní značkou Methocel™ firmy Dow Chemical Co. a Metolose™ firmy Shin-Etsu Chemical Co.
Příklad zde preferovaného HPMC polymeru je polymer se substitučním typem 2208, kde se uvádí metoxylová substituce v rozmezí asi 19 až asi 24% a hydroxypropoxylová substituce v rozmezí asi 7 až asi 12 %, a který vykazuje nominální viskozitu 2% roztoku ve vodě asi 4000 mPa.s (cP).
Překvapivě bylo zjištěno, že inhibitor krystalizace nemusí být složka rozpouštějící tekutiny. Inhibitor krystalizace může být případně, jak je popsáno dále, složka stěny tobolky, ve které je enkapsulován roztok vynálezu. V jednom provedení není v rozpouštějící tekutině uvnitř tobolky obsažen v podstatě žádný HPMC polymer nebo jiný inhibitor krystalizace, ale stěna tobolky obsahuje inhibitor krystalizace, jako je HPMC. Stěna tobolky může být dokonce tvořena takovým inhibitorem krystalizace z převážné části.
Inhibitor krystalizace je výhodně přítomen v celkovém množství dostatečném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku po zředění kompozice v SGF. Množství dostatečné pro „významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku“ zde znamená množství dostatečné pro prevenci, zpomalení, inhibici a nebo opoždění precipitace léku z roztoku a/nebo pro prevenci, zpomalení, inhibice a nebo opoždění tvorby krystalických částic léku z rozpuštěných lékových částic. Z praktického hlediska může být zjištěno, zda je množství inhibitoru krystalizace dostatečné pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku, pomocí testu 2, který může být také použit ·* «
999 pro zjištění, jestli je jednotlivá polymerní složka použitelná jako inhibitor krystalizace a/nebo precipitace pro jednotlivou kompozici podle vynálezu.
Test 2
A. Objem testované kompozice ať už v enkapsulované nebo ne-enkapsulované formě s polymerní složkou se přidá do objemu SGF za vzniku směsi s fixním poměrem asi 1 až dva gramy kompozice na 100 ml SGF.
B. Směs se udržuje při konstantní teplotě asi 37 °C a míchání lopatkovým míchadlem typu II (USP 24) rychlostí 75 otáček za 4 hodiny.
C. V jednom nebo více časových okamžicích alespoň asi po 15 minutách míchání, ale před asi 4 hodinami míchání, se odebere ze směsi alikvót a přefiltruje se, například s použitím nesterilního filtru na injekční stříkačku Acrodisc™ s membránou Versapor™ 0,8 pm.
D. Filtrát je shromážděn v nádobce.
E. S použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) se změří koncentrace léku ve filtrátu.
F. Test je identicky opakován se srovnávací kompozicí, která je vpodstatě shodná stestovanou kompozicí stou výjimkou, že postrádá polymerní komponentu. Pokud je polymerní komponenta přítomna v testované kompozici v rozpouštějící tekutině, ve srovnávací kompozici je nahrazena polyetylenglykolem. Pokud ke polymerní komponenta v testované kompozici přítomna ve stěně tobolky, je ve srovnávací kompozici nahrazena želatinou.
G. Pokud je koncentrace léku ve filtrátu získaného z testované kompozice větší než ve filtrátu získaného ze srovnávací kompozice, předpokládá se, že polymerní komponenta přítomna v testované kompozici významně inhibuje krystalizací a/nebo precipitaci léku v SGF.
Inhibitor krystalizace jako HPMC, pokud je přítomen v rozpouštějící tekutině, je obecně přítomen v celkovém množství v rozmezí asi 1 až asi 20 hmotn.%, významněji v rozmezí asi 1 až asi 15 hmotn.% a nejvýznamněji v rozmezí asi 1 až asi 10 hmotn.% rozpouštějící tekutiny. Obvykle platí, že pro vyšší koncentrace léku v kompozici je nezbytné větší množství celulózového polymeru pro zajištění krystalizačně-inhibičního účinku. Obecně, celulózový polymer a lék jsou přítomny v hmotnostním poměru asi
1:100 až asi 1:1, výhodně v poměru asi 1:50 až asi 1:1 a výhodněji v poměru asi 1:25 až asi 1:1.
Použití inhibitoru krystalizace, jak je zde ukázáno, může v některých situacích umožnit redukci množství povrchově aktivních látek v kompozici roztoku, zejména u samo-emulzifikujících kompozic roztoků. To může být výhodné z důvodu vedlejších účinků některých povrchově aktivních látek, v případě, že jsou podávány orálně ve větších množstvích. Mezi tyto vedlejší účinky patří podráždění trávicího traktu, pěnění, které může vést k zachycování plynů, a v některých případech také anafylaktická reakce, která může být životu nebezpečná.
Další pomocné látky
Kompozice podle vynálezu případně obsahují farmaceuticky přijatelné pomocné látky jiné než rozpouštědlo a inhibitor krystalizace. V případě kompozice roztoku, mezi pomocné látky je například možno zahrnout přídavné rozpouštědlo, sladidla, antioxidanty, prezervační látky, disperzní a emulzifikační činidla atd. Díky výběru a kombinaci pomocných látek může vzniknout kompozice, která vykazuje vylepšené vlastnosti z hlediska koncentrace léku, rozpustnosti, dispergace, emulzifikace, účinnosti, chuti, přijatelnosti pro pacienta a dalších vlastností.
Kompozice, výhodně kompozice roztoku podle vynálezu, případně zahrnuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných přídavných rozpouštědel. Nevyčerpávající příklady takových přídavných rozpouštědel zahrnují přídavné glykoly, alkoholy, například etanol a n-butanol; triglyceridy kyseliny olejové a linolenové, například sojový olej; kaprylát/kaprinát triglyceridy, například Miglyol™812 firmy Huls; kaprylát/kaprinát monoa diglyceridy, například Capmul™ MCM firmy Abitec; polyoxyetylen kaprylát/kaprinát glyceridy jako je polyoxyetylen (8) mono- a diglyceridy, například Labrasol™ firmy Gatefossé; propylenglykol estery mastných kyselin, například propylenglykol laurát; polyoxyetylen (35) ricinový olej, například Cremophor™ EL firmy BASF; polyoxyetylen glyceryl trioleát, například Tagat™ TO firmy Goldschmidt; nižší alkylové estery mastných kyselin, například etyl butyrát, etylkaprylát a etyl oleát; a vodu.
Kompozice, výhodně kompozice roztoku podle vynálezu, případně zahrnuje farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny a farmaceuticky přijatelné organické aminy (zde společně označováno také jako „pár mastná kyselin/organický amin“) v takovém celkovém a relativním množství, že kompozice je jemně samo-emulzifikující v SGF. Bez toho, aby toto tvrzení bylo podloženo teorií se předpokládá, že pár mastná kyselina/organický amin, pokud je přítomen v kompozici podle vynálezu, urychluje tvorbu nabitých jemných emulzních kapiček po převedení kompozice do vodného média jako je SGF.
To, jestli je kompozice „jemně samo-emulzifikující“ v SGF, jak je zde definováno, může být například určeno pomocí testu 3.
Test 3
A. Alikvót 400 μΙ testované kompozice se přidá do nádoby se šroubovacím víkem a bočním raménkem obsahující 20 ml SGF (v průběhu testu temperované na teplotu 37 °C) za vzniku testované tekutiny.
B. Testovaná tekutina je jemně míchána rychlostí 75 otáček za minutu s využitím orbitální míchačky, aby byla umožněna emulzifikace.
C. Pro testování tekutiny je přes boční raménko pipetou odebrán alikvót 5 až 50 μΙ a je z pipety převeden do vzorkovací nádobky.
D. Pro tlačení testované tekutiny ze vzorkovací nádobky přes kombinací senzorů pro rozptyl a stínění (například LE400-0.5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) rychlostí 1 ml za minutu po dobu jedné minuty je využita pumpa (například model RHOCKC-LF, Fluid Metering lne., Syosset, NY).
E. Pomocí komerčně dostupných softwarů (například Version 1.59) jsou jednotlivě s využitím světelného rozptylu počítány emulzní částice o velikosti (tzn. průměr) v rozmezí od 0,5 do 1 μιτι a pomocí světelného stínění jsou počítány částice o velikosti větší než 1μιτι.
F. Do grafu je vynesen počet (u nezvážených) nebo objem (u zvážených) připravených částic proti průměru částic.
G. Je vyhotovena integrace vynesení přes všechny objemy pro zjištění celkového počtu nebo objemu emulzních částic přítomných v testované tekutině v dostatečném množství, aby částice mohly být detekovány senzorem.
H. O testované kompozici se předpokládá, že je jemně samo-emulzifikující, pokud pomocí testu 3 je zjištěno 25 nebo více obj.% emulzních částic s průměrem 1pm a menších.
Výhodné mastné kyseliny jsou tvořeny nasyceným nebo nenasycených uhlíkovým řetězcem Οθ- C24. Nevyčerpávající příklady vhodných mastných kyselin zahrnují kyselinu olejovou, kyselinu oktanovou, kyselinu kapronovou, kyselinu kaprylovou, • ·· · kyselinu kaprinovou, eleostearovou kyselinu, kyselinu laurovou, kyselinu myristovou, palmitou, stearovou, ikosanovou, kyselinu elaidovou, linolovou, linolenovou, kyselinu eikosapentaenovou a dokosahexanenovou. Zejména výhodná mastná kyselina je kyselina olejová.
Výhodné organické aminy jsou tvořeny uhlíkovým řetězcem C2-C8 s jedním nebo dvěmi aminovými skupinami. Výhodněji mohou být organické aminy vybrány z C2-C8 alkylaminů, alkylen diaminů, alkanolových aminů, alkylakanolových aminů, glykol eteraminů a arylaminů. Nevyčerpávající příklady vhodných organických aminů zahrnují monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dimetylaminoetanol, trometamin atd. Zejména výhodné organické aminy jsou terciární aminy, například trietanolamin a dimetylaminoetanol.
Pokud je přítomen, je pár mastná kyselina/organický amin výhodně vybrán tak (a to jak typ tak množství každé komponenty), že pokud je kompozice vynálezu podrobena testu 3, alespoň asi 50 %, výhodněji alespoň asi 75 obj.% zjištěných emulzních částic má průměr 11 μιτι a menší. Zejména je výhodné, aby podstatná část objemu zjištěných emulzních částic, výhodněji alespoň asi 75 %, ještě výhodněji alespoň asi 85 % a nejvýhodněji alespoň asi 90 % částic mělo průměr asi 0,5 pm a menší.
Výhodný molární poměr mastných kyselin ku počtu aminových skupin v organickém aminu je v rozmezí asi 5:1 až asi 1:100, výhodněji v rozmezí asi 3:1 až asi 1:50 a ještě výhodněji v rozmezí od asi 2:1 až asi 1:10, například 1:1. Pokud jsou přítomny, jsou mastné kyseliny a organické aminy společně přítomny výhodně v množství v rozmezí asi 1 až asi 50 %, výhodněji v rozmezí asi 2 až asi 30 % a ještě výhodněji v rozmezí asi 5 až asi 15 hmotn.%.
Bez toho, aby toto tvrzení bylo podloženo teorií, se předpokládá, že jemně samoemulzifikující kompozice roztoku podle vynálezu, zejména pokud obsahuje pár mastná kyselina/organický amin jak je popsáno výše, dává vzniknout léku, který je ve zvlášť rychle v gastrointestinálním traktu absorbovatelné formě.
V případě, že léky špatně rozpustné ve vodě jsou formulovány v rozpustné nebo solubilizované formě v PEG, bylo zjištěno, že během skladování mnohou vznikat nečistoty. Například v případě kompozice roztoku celecoxibu v PEG-400, nečistoty nevznikají reakcí celecoxibu se samotným PEG-400, ale s degradačními produkty PEG400. Bez toho, aby toto tvrzení bylo podloženo teorií, se předpokládá, že degradační produkt, který reaguje s celecoxibem je etylenoxid. Produkty reakce zahrnují adiční sloučeniny. Předpokládá se, že podobným způsobem jakákoliv léková sloučenina • · s aminosulfonylovou funkční skupinou má potenciál pro reakci s degradačními produkty polyetylenglykolu.
Problém chemické nestability těchto léků v polyetylenglykolu, nebo jakýchkoliv léků, které mohou reagovat s polyetylenglykolem nebo jeho degradačními produkty za vzniku adičních sloučenin, může být vyřešen přítomností antioxidantů v rozpouštějící tekutině, které vychytávají volné radikály.
Z toho důvodu kompozice podle vynálezu případně dále obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný antioxidant vychytávající volné radikály. Antioxidanty vychytávající volné radikály jsou odlišitelné od antioxidantů nevychytávajících volné radikály, to znamená antioxidantů, které nevykazují schopnosti vychytávat volné radikály. Nevyčerpávající ilustrativní příklady vhodných antioxidantů, které vychytávají volné radikály, zahrnují α-tokoferol (vitamín E), kyselinu askorbovou (vitamín C) a její soli včetně askorbátu sodného a palmitátu akorbové kyseliny, butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT), kyselinu fumarovou a její soli, kyselinu dihydrido-dioxofosforečnou, kyselinu jablečnou, alkyl galláty, například propyl gallát, oktyl gallát a lauryl gallát, siřičitan sodný, disiřičitan sodný a disiřičitan sodný. Výhodné antioxidanty vychytávající volné radikály jsou alkyl gallát, vitamín E, BHA a BHT. Výhodněji alespoň jeden antioxidant vychytávající volné radikály je propyl gallát.
Jeden nebo více antioxidantů vychytávajících volné radikály je případně přítomno v kompozici podle vynálezu v celkovém množství účinném pro významnou redukci tvorby adičních sloučenin, obvykle v celkovém množství v rozmezí asi 0,01 až asi 5 %, výhodně v rozmezí asi 0,01 až asi 2,5 % a výhodněji v rozmezí asi 0,01 až asi 1% hmotnosti kompozice.
Kompozice podle vynálezu případně zahrnuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných sladidel. Nevyčerpávající příklady vhodných sladidel zahrnují manitol, propylen glykol, sacharín sodný, acesulfam K, neotam a aspartam. Alternativně nebo navíc mohou být použita viskózní sladidla jako je roztok sorbitolu, sirup (roztok sacharózy) nebo kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy. Viskózní sladidla mohou být navíc ke sladícímu účinku užitečná z hlediska zvýšení viskozity a zpomalení sedimentace. Použití sladidel je zejména výhodné u vstřebatelných kompozic podle vynálezu, protože před polknutím může být subjektem vnímána jejich chuť. Enkapsulovaná kompozice obvykle neinteraguje s orgány chuti v ústech a použití sladidel není normálně nezbytné.
• ·
Kompozice podle vynálezu případně zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných prezervačních látek jiných než jsou antioxidanty schopné zachycení volných radikálů. Nevyčerpávající příklady vhodných prezervačních látek zahrnují benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, benzyl alkohol, chlorbutanol, fenol, fenyletyl alkohol, fenylhydrargyrium nitrát, thimerosal atd.
Kompozice podle vynálezu případně zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných zvlhčujících látek. Jako zvlhčující látky mohou být použity povrchově aktivní látky, hydrofilní polymery a některé jíly, aby byly nápomocny při rozpuštění a/nebo dispergaci hydrofobního léku jako je celecoxib. Nevyčerpávající příklady vhodných povrchově aktivních látek zahrnují benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, dioktyl sulfosukcinát sodný, nonoxynol 9, nonoxynol 10, oktoxynol 9, poloxamery, polyoxyetylen (8) mono- a diglyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny (například Labrasol™ firmy Gattefossé), polyoxyetylen (35) ricinový olej, polyoxyetylen (20) cetostearyl eter, polyoxyetylen (40) hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyetylen (10) oleyl eter, polyoxyetylen (40) stearát, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60, polysorbát 80 (například Tween™ 80 firmy ICI), propylenglykol laurát (například Lauroglykol™ firmy Gattefossé), lauryl sulfát sodný, sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát, sorbitan monosterarát, tyloxapol a jejich směsi.
Navíc kompozice vynálezu případně zahrnuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných pufrujících činidel, činidel ovlivňujících chuť a vůni, barviv, stabilizátorů a/nebo zahušťovacích činidel. Pufry mohou být použity pro nastavení pH formulace a tak mohou ovlivňovat rozpustnost léku. Látky ovlivňující vůni a chuť mohou zvýšit přijatelnost pro pacienta připravením pro pacienta chutnější kompozice, zejména v případě vstřebatelných kompozic, a barviva mohou zajistit vznik produktu s estetičtějším a/nebo rozlišujícím vzhledem. Nevyčerpávající příklady vhodných barviv zahrnují D&C červeň č. 33, FD&C červeň č. 3, FD&C červeň č. 40, D&C žluť č. 10 a C žluť č. 6.
Kompozice roztok/suspenze
V jednom provedení podle vynálezu je rozpouštějící tekutina v závislosti na jednotlivých složkách, zde uvedených, vhodná pro udržení jedné části léku v roztoku poskytující dávku s rychlým nástupem terapeutického účinku, zatímco také udržuje další část léku nerozpuštěnou, ale v suspenzi. Suspenzní část obvykle poskytuje ne tak • · · * ·· • · # • · · · • · · · * · · • · · · ·
bezprostřední uvolnění léku, jako rozpuštěná část, a tak může prodloužit trvání terapeutického účinku, ačkoliv toto prodloužené trvání není požadavkem tohoto provedení vynálezu.
V souladu s tímto provedením je poskytnuta kompozice obsahující terapeuticky účinné množství ve vodě špatně rozpustného léku částečně rozpuštěného a částečně dispergovaného v rozpouštějící tekutině, která obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo. V tomto provedení je část léku v roztoku a část léku v suspenzi. Kompozice dále zahrnuje inhibitor krystalizace, jak je popsán výše, kde inhibitor krystalizace je přítomen v rozpouštějící tekutině a/nebo jako složka stěny tobolky.
Výhodně jsou složky rozpouštějící tekutiny vybrány tak, že alespoň asi 15% hmotnosti léku je v rozpuštěné nebo solubilizované formě v rozpouštějící tekutině. Jeden ze způsobů modifikace rozpouštějící tekutiny, pro zajištění zvýšení množství ve vodě špatně rozpustného léku v suspenzi na úkor množství v roztoku, je přídavek vody v množství nezbytném pro požadovanou redukci rozpustnosti léku v rozpouštějící tekutině.
V závislosti na relativní důležitosti rychlého nástupu a trvání působení u indikace, pro kterou je lék podáván, mohou relativní proporce rozpuštěného a suspendovaného léku značně variovat. Například při indikaci akutní bolesti hlavy může být asi 50% léku v roztoku a asi 50% léku může být dispergováno ve formě částic. Alternativně, při indikaci vyžadující delší působení terapeutického účinku může být v roztoku například asi 20% léku a asi 80% léku může být dispergováno ve formě částic.
Forma částic léku může být vytvořena mechanicky, například mletím nebo třením, nebo precipitací z roztoku. Částice vytvořené přímo těmito procesy jsou zde označeny jako „primární částice“ a mohou aglomerovat za vzniku sekundárních agregovaných částic. Označení „velikost částice“, jak je zde použito, označuje velikost nejdelšího rozměru primárních částic, pokud z kontextu nevyplývá jinak. Předpokládá se, že velikost částice je důležitý parametr ovlivňující klinickou účinnost celecoxibu a dalších léků s nízkou rozpustností ve vodě.
Velikost částic může být vyjádřena v procentech všech částic, které mají průměr menší než daný referenční průměr. Například užitečný parametr je „velikost částic Dgo“. Podle definice, u série léku, která vykazuje velikost částic D90 60 μηη, má 90 obj.% částic průměr menší než 60 gm. Z praktického hlediska je obecně vhodnější určení Dgo na základě hmotnostních procent než na základě objemových procent.
• · · ··· ·
Kompozice podle vynálezu vykazuje výhodně takovou distribuci velikostí částic léku, aby Dgo částic v jejich největším rozměru bylo v rozmezí přibližně 0,5 až asi 200 pm, výhodně v rozmezí asi 0,5 až asi 75 pm a výhodněji v rozmezí asi 0,5 až asi 25 pm. Například v případě, že lékem je celecoxib, pokles velikosti částic v souladu s provedením podle vynálezu obecně vylepšuje biodostupnost léku. Suspendované částice celecoxibu v kompozici podle vynálezu výhodně vykazují střední velikost částic menší než asi 10 pm, výhodněji v rozmezí asi 0,1 až asi 10 pm a nejlépe v rozmezí asi 0,5 až asi 5 pm, například 1pm.
Kompozice podle vynálezu může případně zahrnovat přídavné pomocné látky jako jsou dispergační látky, přídavná rozpouštědla, sladidla, prezervační látky, emulzifikační látky a podobně, jak je popsáno výše. Navíc, kompozice podle vynálezu může být formulována buď jako vstřebatelná nebo diskrétní dávková forma.
Navíc mohou být užitečné některé pomocné látky, jako jsou suspendující činidla, zahušťující látky a flokulační látky, zejména, pokud jsou u léku požadované suspendované částice, například v kompozici roztok/suspenze. Díky výběru a kombinaci pomocných látek může být docíleno vzniku kompozice vykazující vylepšené provedení z hlediska koncentrace léku, fyzikální stability, účinnosti, chutě a celkové přijatelnosti pro pacienta.
Kompozice roztok/suspenze vynálezu případně obsahuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných suspendujících činidel. Suspendující činidla jsou použita z důvodu zajištění zvýšené viskozity a zpomalené sedimentace. Suspendující činidla je možno rozdělit do různých tříd zahrnujících deriváty celulózy, jíly, přírodní gumy, syntetické gumy a různé další látky. Nevyčerpávající příklady suspendujících látek, které mohou být využity v kompozici vynálezu zahrnují arabskou gumu, agar, kyselinu alginovou, monostearát hlinitý, atapulgit, bentonit, vápenatou sůl karboxymetylcelulózy, sodnou sůl karboxymetylcelulózy, karagén, carbomer, například carbomer 910, dextrin, etylmetylcelulózu, želatinu, gumu guar, HPMC, metylcelulózu, etylcelulózu, etylhydroxyetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, kaolin, křemičitan hořečnato-hlinitý, mikrokrystalickou celulózu, mikrokrystalickou celulózu se sodnou solí karboxymetylcelulózy, práškovou celulózu, silikagel, koloidní oxid křemičitý, gumu z rohovníku, pektin, alginát sodný, propylenglykol alginát, gumu tamarind, tragakant, xantanovou gumu, povidon, veeguma, glycyrrhizin, předželatinizovaný (pregelatinized) škrob, sodnou sůl glykolátu škrobu a jejich směsi.
·«
Za určitých okolností může být vhodné použití v kompozici roztok/suspenze podle vynálezu flokulační činidlo. Flokulační činidlo umožňuje částicím se spojit dohromady ve volné agregáty nebo flokule (vločky) a patří mezi ně povrchově aktivní látky, hydrofilní polymery, jíly a elektrolyty. Nevyčerpávající příklady vhodných flokulačních látek zahrnují sodnou sůl lauryl sulfátu, sodná sůl dioktylesteru kyseliny slufojantarové, benzalkonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, polysorbát 80, sorbitan monolaurát, sodnou sůl karboxymetylcelulózy, xantanovou gumu, tragakant, metylcelulózu, PEG, křemičitan hořečnato-hlinitý, atapulgit, bentonit, dihydrogen fosforečnan draselný, chlorid hlinitý, chlorid sodný a jejich směsi.
Diskrétní dávková forma
Bylo zjištěno, že požadavku na formulaci s rychlým nástupem účinku je překvapivě úspěšně dosaženo u preparátu obsahujícího roztok nebo roztok/suspenzi podle vynálezu enkapsulovaný jako diskrétní dávkovou jednotku. Z toho důvodu další je provedení vynálezu koncentrovaná kompozice buď jako roztok nebo jako roztok/suspenze, kde kompozice je formulována jako jedna nebo více dávkových jednotek, například měkké a tvrdé tobolky.
Může být použit jakýkoliv vhodný enkapsulační materiál, například želatina nebo HPMC. Jak je uvedeno výše, HPMC může být pro použití jako složka stěny tobolky výhodný materiál, protože může působit jako inhibitor krystalizace při styku kompozice s gastrointestinální tekutinou. Polymerní složka jako je HPMC je „přítomna ve stěně tobolky“ nebo je „složka stěny tobolky“ jak je zde uvedeno, pokud polymer je a) dispergován nebo smíchám dohromady s jakoukoliv další komponentou (nebo komponentami) stěny tobolky, b) polymer je jediná složka stěny tobolky nebo c) polymer je přítomen jako potah vnitřní nebo vnější stěny tobolky.
Ve zde výhodném provedení je ve stěně tobolky přítomen polymer, výhodně polymer s metoxylovými a/nebo hydroxypropoxylovými substituenty, jak je uvedeno výše, výhodněji HPMC, v celkovém množství v rozmezí asi 5 až vpodstatě 100 %, výhodně v rozmezí asi 15 až vpodstatě 100% hmotnosti stěny tobolky.
Inhibitor krystalizace je výhodně přítomen ve stěně tobolky v celkovém množství dostatečném pro významnou inhibici krystalizace léku a/nebo precipitace po rozpuštění, naředění a/nebo degradaci kompozice v SGF, pro praktické použití, to, zda je množství inhibitoru krystalizace přítomného ve stěně tobolky dostatečné pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku, může být zjištěno pomocí testu 4, který může být • · · · · · i
• · · * · · ♦
také použit pro stanovení, zda je jednotlivá polymerní složka použitelná jako inhibitor krystalizace, pokud je přítomen ve stěně tobolky u jednotlivých kompozic podle vynálezu.
Test 4
A. Objem roztoku nebo roztok/suspenze, jak je popsáno výše, je uzavřen do tobolky obsahující testovaný polymer za vzniku testované kompozice, a je přidán do objemu SGF za vzniku směsi s fixním poměrem asi 1 až asi 2 g kompozice na 100 ml SGF.
B. Směs se udržuje při konstantní teplotě asi 37 °C a je míchána lopatkovým míchadlem typu II (USP 24) rychlostí 75 otáček za 4 hodiny.
C. V jednom nebo více časových okamžicích alespoň asi po 15 minutách míchání, ale před asi 4 hodinami míchání, se odebere ze směsi alikvót a přefiltruje se, například s použitím nesterilního filtru na injekční stříkačku Acrodisc™ s membránou Versapor™ 0,8 pm.
D. Filtrát je shromážděn v nádobce.
E. S použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) se změří koncentrace léku ve filtrátu.
F. Test je identicky opakován se srovnávací kompozicí obsahující roztok nebo roztok/suspenzi, která je v podstatě shodná s testovanou kompozicí použitou v kroku A, s tou výjimkou, že je uzavřena do tobolky, která neobsahuje inhibitor krystalizace (to znamená, že neobsahuje žádný polymer nebo, pokud je polymer přítomen, je to polymer jako například želatina, která není inhibitorem krystalizace a/nebo precipitace).
G. Pokud je koncentrace léku ve filtrátu získaného z testované kompozice větší než ve filtrátu získaného ze srovnávací kompozice, předpokládá se, že polymerní složka přítomná ve stěně tobolky je přítomna v dostatečné koncentraci, aby významně inhibovala krystalizaci a/nebo precipitaci léku v SGF.
Navíc k jednomu nebo více krystalizačním inhibitorům může vhodná stěna tobolky obsahovat přídavné komponenty používané v oblasti, jako je želatina, škrob, karagénan, alginát sodný, plasticizéry, chlorid draselný, barviva atd. Vhodná tobolka může mít měkkou nebo tvrdou stěnu.
• · ·
I pokud je ve stěně tobolky jako složka přítomen polymer inhibující krystalizací, roztok nebo roztok/suspenze obsažený v tobolce může případně navíc obsahovat další množství inhibitoru krystalizace.
Výhodně poskytuje terapeuticky účinnou denní dávku léku jedna až asi šest, výhodněji jedna až asi čtyři a ještě výhodněji jedna nebo dvě diskrétní dávkové jednotky.
Kompozice tohoto provedení je výhodně formulována takovým způsobem, aby každá diskrétní dávková jednotka obsahovala asi 0,3 až asi 1,5 ml, výhodněji asi 0,3 až asi 1 ml, například asi 0,8 nebo asi 0,9 ml roztoku nebo roztok/suspenze.
Koncentrované roztoky nebo roztok/suspenze mohou být enkapsulovány jakýmkoliv v oblasti známým způsobem zahrnujícím plátový způsob, enkapsulaci pomocí vakua nebo pomocí rotačního lisu. Například Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6,h ed., Williams & Wilkins, baltimore, MD, pp. 176-182. Při enkapsulaci pomocí rotačního lisu je tekutý enkapsulační materiál, například želatina proudící zvýše položeného zásobního tanku, tvarován rotačním lisem do dvou kontinuálních pásků a spojen dohromady dvojitým rotačním lisem. Simultánně je odměřený plnící materiál injikován mezi pásky ve stejný okamžik, ve kterém lis vytvoří z pásků nádobku. Tyto nádobky z enkapsulačního materiálu s náplní jsou poté zataveny tlakem a teplem a hotové tobolky jsou expedovány z přístroje.
Měkké tobolky mohou být produkovány v různých tvarech jako jsou mezi jinými koule, ovál, obdélník a tyčinka. Navíc při použití dvou různobarevných pásků mohou být produkovány dvoubarevné tobolky.
Tobolky, které obsahují HPMC jsou v oblasti známé a mohou být připraveny, zataveny a/nebo potahovány i jinými způsoby než jsou uvedeny pro ilustraci podle způsobů popsaných v patentových přihláškách a publikacích uvedených níže, kde každá z nich je uvedena jako reference.
U.S. patent č. 4 250 997, autoři Bodenmann a kol.
U.S. patent č. 5 264 223, autoři Yamamoto a kol.
U.S. patent č. 5 756 123, autoři Yamamoto a kol.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/05812.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/35537.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/18377.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/27367.
Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/28976.
·· ····
Mezinárodní patentová publikace č. WO 01/03676.
Evropská patentová přihláška č. 0 211 079.
Evropská patentová přihláška č. 0 919 228.
Evropská patentová přihláška č. 1 029 539.
Nevyčerpávající příklady vhodných tobolek obsahujících HPMC zahrnují XGel™ tobolky Bioprogress a Qualicaps™ firmy Shionogi.
Vstřebatelná dávková forma
Další provedení vynálezu představuje koncentrovanou kompozici buď ve formě koncentrovaného roztoku, nebo roztok/suspenze, která může být přímo vstřebaná nebo naředěná inertním rozpouštědlem a/nebo dalšími nosiči a vstřebaná; takové kompozice podle vynálezu ať už naředěné nebo ne, jsou zde pro pohodlnost označovány jako „vstřebatelné kompozice“. Vstřebatelné kompozice mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou farmaceutického průmyslu, která zahrnuje krok vnesení léku s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib, do kontaktu s rozpouštějící tekutinou a inhibitorem krystalizace. Vzhledem ktomu, že v tomto provedení není stěna tobolky, musí být krystalizační inhibitor přítomen v rozpouštějící tekutině. V případě, že lék je celecoxib, kompozice tohoto provedení výhodně obsahuje celecoxib v množství v rozmezí asi 40 až asi 750 mg/ml, výhodněji v rozmezí asi 50 až asi 350 mg/ml a nejlépe v rozmezí asi 100 až asi 300 mg/ml, například asi 200 mg/ml.
V dalším provedení jsou roztoky nebo roztok/suspenze vynálezu poskytovány tak, že je nezbytné je naředit, aby bylo získáno ředění vhodné pro přímé podání vstřebáním. V tomto provedení jsou roztoky nebo roztok/suspenze vynálezu v množství obsahujícím terapeuticky účinnou dávku přidány asi do 1 až 20 ml inertní tekutiny. Výhodně jsou roztoky nebo roztok/suspenze vynálezu přidány asi do 2 až 15 ml a výhodněji asi do 5 až 10 ml inertní tekutiny. Termín „inertní tekutina“, zde použitý, označuje farmaceuticky přijatelný, výhodně také chutný, tekutý nosič. Tyto nosiče jsou obvykle na vodné bázi. Příklady zahrnují vodu, ovocný džus, CO2 sycené nápoje atd.
J
Lék ve stavu s vyšší energií
Nízko-energetické, hydrofobní krystalické pevné látky díky své vysoce organizované struktuře podobné mřížce obvykle vyžadují významné množství energie pro rozpuštění. Energie nezbytná, aby molekula léku opustila krystalickou mřížku, je větší, než je například nezbytné, aby opustila nekrystalickou, amorfní strukturu nebo • ·· ·· ···· formu krystalického polymorfu o vyšší energii. Tím pádem lék ve stavu o vysoké energii může být snadněji absorbován z gastrointestinálního traktu do krevního oběhu než ten stejný lék v krystalickém stavu o nízké energii. Nicméně je důležité, že časem po kontaktu s tekutinou na vodné bázi, například SGF, má lék ve stavu s vyšší energií tendenci se vrátit zpět do stavu s nižší energií, například do stabilního krystalického stavu s nízkou energií.
Další provedení podle vynálezu poskytuje orálně doručitelnou farmaceutickou kompozici obsahující lék s nízkou rozpustností ve vodě ve stavu s vyšší energií společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty enkapsulovanými do stěny tobolky, která obsahuje celulózový polymer s alespoň jednou částí substituovatelných hydroxylových skupin substituovaných metoxylovou a/nebo hydroxypropoxylovou skupinou v množství účinném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku v simulované gastritické tekutině.
To, jestli tobolka obsahuje celulózový polymer substituovaný metoxylovými a/nebo hydroxypropoxylovými skupinami v dostatečném množství, aby účinně inhiboval krystalizaci a/nebo precipitaci léku, může být zjištěno pomocí testu 2, který je popsán výše.
Užitečnost kompozice, která obsahuje selektivní COX-2 inhibitor
Ve výhodném provedení obsahuje kompozice podle vynálezu selektivní COX-2 inhibitor, lék s nízkou rozpustností ve vodě. Kompozice tohoto provedení vynálezu jsou užitečné při léčbě a prevenci široké oblasti onemocnění zprostředkovaných COX-2, včetně, ale ne pouze, onemocnění charakterizovaných zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Tyto kompozice jsou užitečné zejména jako kompozice používané pro protizánětlivý účinek, například při léčbě artritid, s další výhodou, že vykazují významně méně nebezpečné vedlejší účinky než kompozice konvenčních nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), které postrádají selektivitu mezi COX-2 a COX-1. Tyto kompozice vykazují zejména snížený potenciál pro gastrointestinální toxicitu a podráždění gastrointestinálního traktu včetně gastrointestinální ulcerace horního traktu a krvácení, vykazují snížený potenciál pro renální vedlejší účinky, jako je snížení renální funkce vedoucí k zadržování tekutin a aktivace hypertenze, redukovaný účinek na krevní srážlivost včetně redukce inhibice funkce krevních destiček, a pravděpodobně vykazují zmenšenou schopnost indukce astmatických záchvatů u astmatických subjektů citlivých na acylpyrin, ve srovnání s kompozicemi konvenčních NSAID látek. Z toho vyplývá, že kompozice vynálezu obsahující selektivní COX-2 inhibitory jsou zejména užitečné jako alternativa ke konvenčním NSAID kompozicím, pokud NSAID vykazují kontraindikace, například u pacientů s peptickými ulceracemi, gastritidou, lokální enteritidou, ulcerózní kolitidou, divertikulitisem nebo s rekurentní historií gastrointestinálních lézí; u pacientů s krvácením do gastrointestinálního traktu, poruchami koagulace včetně anemie jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo další problémy s krvácivostí; u pacientů s onemocněním ledvin nebo pro pacienty před chirurgickým zákrokem či pro pacienty užívající antikoagulancia.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu rozličných artritických onemocnění včetně, ale ne pouze, revmatoidní artritidy, spondyloartritidy, artritidy spojené s onemocněním dnou, osteoartritidy, systémového lupus erytematózy a juvenilní artritidy.
Tyto kompozice jsou užitečné také při léčbě astmatu, bronchitid, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitid, bursitid, alergických neuritid, cytomegalovirových infekcí, apoptóz včetně HIV indukovaných apoptóz, lumbaga, onemocnění jater včetně hepatitid, onemocnění spojených s kůží jako psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitidy a poškození ultrafialovým zářením včetně popálení sluncem a pooperačních zánětů včetně takových následných očních zákroků jako je chirurgická náprava katarakty a refrakčních vad.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu gastrointestinálních onemocnění jako je zánětlivé onemocnění střev, Crohnova nemoc, gastritida, syndorm dráždivého trakčníku a ulcerózní kolitida.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu zánětů u takových onemocnění jako jsou bolesti hlavy spojené s migrénou, nodósní periarteritidy, thyroiditidy, aplastické anémie, Hodkinova choroba, skleroderie, revmatická horečka, diabetes mellitus typu 1, onemocnění nervosvalového přenosu včetně myastenia gravis, demializačních onemocnění (white matter disease) včetně roztroušené sklerózy, sarkoidoza, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polyomyositida, gingivitis, nefritidy, hypersenzitivity, otoky v reakci na zranění včetně edému mozku, ischemie myokardu a podobně.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu oftalmických onemocnění, jako jsou retinitidy, konjunktivitidy, retinopatie, uveitidy, oční fotofobie a akutních zranění oční tkáně.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu pulmonárních zánětů jako jsou ty spojené s virovými infekcemi a cystickými fibrózami a při kostní resorpci, jako ty, které jsou asociovány s osteoporóžou.
·· ··· ·
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu některých onemocnění centrálního nervového systému, jako je kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby, neurodegenerace a poškození centrálního nervového systému úderem, ischémii nebo traumatem. Termín léčba v tomto kontextu zahrnuje částečnou nebo úplnou inhibici demencí, včetně Alzheimerovy choroby, vaskulární demence, multi-infarkt demence, presenilní demence, alkoholické demence a senilní demence.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu alergických rhinitid, respiračnich distress syndromů, syndromu endotoxinového toxického šoku a jaterních onemocnění.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu bolesti včetně, ale ne pouze, postoperativních bolestí, zubních bolestí, svalových bolestí a bolestí souvisejících s rakovinou. Například jsou tyto kompozice vhodné pro ústup bolesti, horečky a zánětu u různých onemocnění a stavů jako jsou revmatická horečka, chřipka a další virové infekce včetně běžné rýmy, bolesti beder a krční páteře, dismenorea, bolesti hlavy, bolesti zubů, výrony a natažení, myositidy, neuralgie, synovitidy, arthritidy včetně revmatoidních artritid, degenerativní onemocnění kostí (osteoartritida), dna a ankylozující spondylitis, bursitidy, popáleniny a traumata následující po chirurgických a dentálních zákrocích.
Tyto kompozice jsou užitečné pro léčbu a prevenci se zánětem spojených kardiovaskulárních onemocnění včetně vaskulárních onemocnění, onemocnění koronárních artérií, aneurysma, vaskulární rejekce, arteriosklerózy, aterosklerózy včetně aterosklerózy kardiálního transplantátu, infarktu myokardu, embolií, tepu, trombóz včetně venózních trombóz, angíny včetně nestabilní angíny, zánětů koronárních plátů, bakteriálně indukovaných zánětů včetně zánětu indukovaného Chlamidiemi, zánětů indukovaných viry a zánětů spojených s implantací cévních štěpů.
Tyto kompozice jsou užitečné při léčbě onemocnění spojených s angiogenezí u subjektu, například za účelem inhíbice angiogeneze. Tyto kompozice jsou použitelné při léčbě neoplazií včetně metastáz; oftalmologických onemocnění jako je rejekce korneálního graftu, okulární neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace následující po zranění nebo infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentální fibroplasie a neovaskulárního glaukomu, ulcerózních onemocnění jako je žaludeční vřed, patologických, ale nemaligních stavů jako je hemangiom včetně infantilního hemangiomu, angiofibromu nasofaryngu a avaskulárních nekróz kostí a onemocnění ženského reproduktivního systému jako je endometriosa.
• to ·· ····
Tyto kompozice jsou užitečné při prevenci a léčbě benigních a maligních tumorů a neoplazií včetně rakoviny, jako kolorektální karcinom, karcinom mozku, karcinom kosti, neoplazie odvozené od epiteliálních buněk (epiteliální karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinálního traktu jako je karcinom rtu, karcinom úst, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom jater, karcinom močového měchýře, karcinom pankreatu, karcinom vaječníků, karcinom cervixu, karcinom plic, karcinom prsu, karcinom kůže jako je karcinom squamózních buněk a karcinom bazálních buněk, karcinom prostaty, karcinom renálních buněk, a další známé karcinomy, které jsou odvozeny od epiteliálních buněk v rámci celého těla. Neoplazie, pro které se předpokládá, že by kompozice vynálezu mohly být přínosné, jsou gastrointestinální karcinom, Barretův esophagus, karcinom jater, karcinom močového měchýře, karcinom pankreatu, karcinom ovarií, karcinom prostaty, karcinom cervixu, karcinom plic, karcinom prsu a karcinom kůže. Tyto kompozice mohou být také použity pro léčbu fibróz, které vznikají následkem radiačních terapií. Tyto kompozice mohou být využity k léčení subjektů s adenomatózními polypy, včetně těch s familiérní adenomatózní polyposou (FAP). Navíc tyto kompozice mohou být použity k prevenci tvorby polypů u pacientů s rizikem FAP.
Tyto kompozice inhibují prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalstva inhibicí syntézy kontraktilních prostanoidů tak mohou být použity při léčbě menstruačních křečích, předčasného porodu, astmatu a onemocnění odvozených od eosinofilů. Také mohou být použity pro snížení ztráty kostní hmoty zejména u žen po menopauze (například léčba osteoporózy) a pro léčbu glaukomu.
Z důvodu rychlého nástupu terapeutického účinku, který může být kompozicemi vynálezu vykazován, máji tyto kompozice vzhledem k dřívějším formulacím pro léčbu akutních onemocnění spojených s COX-2 specifické výhody, zejména pro ústup bolesti, například bolesti hlavy a migrény.
Výhodné použití kompozic podle vynálezu je použití pro léčbu revmatoidních artritid a osteoartritid, obecně pro léčbu bolesti (zejména bolesti následující po chirurgickém zákroku v dutině ústní, obecně po chirurgickém zákroku, ortopedickém chirurgickém zákroku a u akutních vzplanutí osteoartritid), pro prevenci a léčbu bolesti hlavy a migrény, pro léčbu Alzheimerovy choroby a chemoprevenci karcinomu tlustého střeva.
• ··
Pro léčbu revmatoidních artritid nebo osteoartritid mohou být poskytnuty takové kompozice vynálezu, které poskytují denní dávku celecoxibu v množství asi 50 až asi 1000 mg, výhodně v rozmezí asi 100 až asi 600 mg, výhodněji v rozmezí asi 150 až asi 500 mg, ještě výhodněji v rozmezí asi 175 až asi 400 mg, například asi 200 mg. Obecně vhodná denní dávka celecoxibu, pokud je podáván v kompozici vynálezu, je v rozmezí asi 0,7 až asi 13 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí asi 1,3 až asi 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji v rozmezí asi 2 až asi 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji v rozmezí asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například asi 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podávána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně v jedné nebo dvou dávkách za den.
Pro léčbu Alzheimerovy choroby nebo karcinomu mohou být poskytnuty takové kompozice vynálezu, které poskytují denní dávku celecoxibu v množství asi 50 až asi 1000 mg, výhodně v rozmezí asi 100 až asi 800 mg, výhodněji v rozmezí asi 150 až asi 600 mg, ještě výhodněji v rozmezí asi 175 až asi 400 mg, například asi 400 mg. Obecně vhodná denní dávka celecoxibu, pokud je podáván v kompozici vynálezu, je v rozmezí asi 0,7 až asi 13 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí asi 1,3 až asi 10,7 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji v rozmezí asi 2 až asi 8 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji v rozmezí asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například asi 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podávána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně v jedné nebo dvou dávkách za den.
Obecně pro zvládnutí bolesti a specificky pro léčbu a prevenci bolesti hlavy a migrény mohou být poskytnuty takové kompozice vynálezu, které poskytují denní dávku celecoxibu v množství asi 50 až asi 1000 mg, výhodně v rozmezí asi 100 až asi 600 mg, výhodněji v rozmezí asi 150 až asi 500 mg, ještě výhodněji v rozmezí asi 175 až asi 400 mg, například asi 200 mg. Obecně vhodná denní dávka celecoxibu, pokud je podáván v kompozici vynálezu je v rozmezí asi 0,7 až asi 13 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí asi 1,3 až asi 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji v rozmezí asi 2 až asi 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji v rozmezí asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, například asi 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podávána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den.Výhodné je podávání jedné dávky 50 mg čtyřikrát denně, jedné dávky 100 mg nebo dvou dávek 50 mg dvakrát denně nebo jednu dávku 200 mg dvě dávky 100 mg nebo čtyři dávky 50 mg jednou denně.
Pro selektivní inhibitor COX-2 jiný než celecoxib mohou být zvoleny vhodné dávky na základě odkazů v patentové literatuře uvedené výše.
·♦ 9999 • 9 · • ·99 • ♦·
9· · • 9 · 9 • 9 · • · 9 · ·· ··
Vedle toho, že jsou tyto kompozice užitečné pro léčbu lidí, jsou tyto kompozice užitečné také pro veterinární léčení domácích zvířat, exotických zvířat, farmářských zvířat a podobně, výhodně savců. Výhodněji jsou tyto kompozice vynálezu užitečné pro léčbu onemocnění spojených s COX-2 u koní, psů a koček.
Tato provedení vynálezu jsou dále směrována na terapeutický způsob léčby stavů nebo onemocnění, kde je indikována léčba léky s COX-2 inhibičním účinkem, způsob zahrnující podávání kompozice vynálezu subjektu, který má takovou potřebu. Dávkový režim pro prevenci, úlevu od nebo zlepšení stavu či onemocnění, výhodně odpovídá podávání jednou denně nebo dvakrát denně, ale může být modifikován v souladu s množstvím faktorů. Tyto faktory zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietu a zdravotní stav subjektu a původ a obtížnost onemocnění. Dávkový režim aktuálně nasazený se tak může široce lišit a může se tak odchylovat od výhodných dávkových režimů uvedených výše.
Počáteční léčba může začít dávkovým režimem uvedeným výše. Léčba obvykle pokračuje pokud je to nutné po dobu několika týdnů až měsíců či roků, dokud je stav nebo onemocnění řízeno nebo dokud není eliminováno. Subjekty procházející léčbou kompozicemi vynálezu mohou být rutinně monitorovány jakoukoliv z metod dobře známých v oblasti pro stanovení účinnosti terapie. Kontinuální analýza dat z tohoto monitorování umožňuje modifikaci léčebného režimu během terapie tak, aby byly podávány optimální účinné dávky v jakémkoliv čase a aby bylo stanoveno trvání léčby. Tímto způsobem mohou být léčebné režimy a rozvrh dávek racionálně pozměněny v průběhu terapie tak, aby bylo podáváno nejnižší množství kompozice vykazující dostatečnou účinnost, a aby podávání pokračovalo pouze po dobu nezbytnou pro úspěšnou léčbu stavu či onemocnění.
Kompozice podle vynálezu mohou být využity v kombinovaných terapiích mezi jinými s opioidy a dalšími analgetiky včetně narkotických analgetik, antagonisty Mu receptoru, antagonisty Kappa receptoru, nenarkotickými analgetiky (to znamená nenávykovými), inhibitory indukce monoaminu, látkami regulující adenosin, deriváty canabioidů, antagonisty substance P, antagonisty receptoru pro neurokinin-1 a blokátory sodného kanálu. Výhodné kombinované terapie zahrnují použití kompozic vynálezu s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny obsahující aceclofenac, acemetacin, e-acetamidokapronovou kyselinu, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetylsalicylovou kyselinu (acylpyrin, S-adenosylmetionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, bis(acetylsalicylát) *· « · · 9 hlinitý, amfenac, aminochlorthenoxazin, 3-amino-4-hydroxymáselná kyselina, 2-amino4-pikolin, aminopropynol, aminopyrin, amixetrin, salicylát amonný, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin salicylát, antrafenin, apazon, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylon, benydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramid, α-bisabolol, bromfenac, p-bromacetanilid, acetát 5-bromsalicylová kyseliny, bromsaligenin, bucetin, kyselina bucloxová, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, acetylsalicylát vápenatý, carbamazepin, carbifen, carprofen, carsalam, chlorbutanol, chlortenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, clove, kodein, metylbromid kodeinu, fosfát kodeinu, sulfát kodeinu, cropropamid, crotetamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diclofenac sodný, defenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodein enolacetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetylthiambuten, dioxafetylbutyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat,m etenzamid, etoheptazin, etoxazen, etylmetylthiambuten, etylmorfin, etodolac, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbuten, fenklozová kyselina, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamová kyselina, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluprokvazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisová kyselina, glafenin, glucametacin, glukol salicylát, quaiazulen, hydrocodon, hydromorfon, hydroxypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát, indometacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isometadom, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lyzin acetylsalicylát, acetylsalicylát hořečnatý, meklofenamová kyselina, mefenamová kyselina, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, metadon hydrochlorid, metotrimeprazin, metiazinová kyselina, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, hydrochlorid morfinu, sulfát morfinu, salicylát morfinu, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftyl salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, niflumová kyselina, nimesulid, 5‘-nitro-2‘propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, hydrochlorid fenazopyridinu, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon,
4* «··« piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, protizinová kyselina, ramifenazon, remifentanil, rimazolium, metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, salicylamid o-octové kyseliny, kyseliny salicylsírové, salsalte, salverin, simetrid, salicylát sodný, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxid dismutázy, suprofen, suxibuzon, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrin, thioazolinobutazon, tiaprofenová kyselina, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenamová kyselina, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximprofen, zaltoprfen a zomepirac (viz The Merc Index, 12th Edition (1996), Therapeutic Category and Biological activity index, zde jsou uvedeny látky označené „Analgesic“, „Antiinflamantory“ a „Antipyretic“).
Zejména výhodné kombinované terapie zahrnují použití kompozic tohoto provedení s opioidními sloučeninami, ještě výhodněji, pokud opioidními sloučeninami jsou kodein, meperidin, morfin nebo jejich deriváty.
Sloučeniny podávané v kombinaci se selektivními COX-2 inhibitory mohou být formulovány odděleně od léku nebo mohou být formulovány společně s lékem v kompozici vynálezu. Pokud je selektivní COX-2 inhibitor formulován společně s druhým lékem, například sopioidním lékem, druhý lék může být formulován pro okamžité uvolnění, rychlý nástup účinku, prodloužené uvolňování nebo duální uvolňování.
V jednom provedení vynálezu, zejména tehdy, pokud stav způsobený COX-2 je bolest hlavy nebo migréna, je zde uvedená léková kompozice selektivního COX-2 inhibitoru podávána v kombinované terapii spolu s vazomodulátory, výhodně deriváty xantinu s vazomodulačním účinkem, výhodněji s alkylxantinovými sloučeninami.
Kombinované terapie, kde jsou podávány alkylxantinové sloučeniny společně s lékovou kompozicí selektivního COX-2 inhibitoru, která je zde uvedena, je součástí provedení vynálezu ať už alkylxantin vykazuje vazomodulační účinek nebo ne, a ať už terapeutickou účinnost kombinace je možno na jakémkoliv stupni přisoudit vazomodulačnímu účinku nebo ne. Termín „alkylxantin“, zde uvedený, zahrnuje xantinové deriváty s jedním nebo více C1-C4 alkyly, výhodně metylem a substituenty a farmaceuticky přijatelné soli těchto xantinových derivátů. Zejména výhodné jsou dimetylxantiny, trimetylxantiny, včetně kofeinu, teobrominu a teofylinu. Nejvýhodnější je použití alkylxantinové sloučeniny - kofeinu.
Celková a relativní množství dávek selektivního COX-2 inhibitoru a vaziomodulátoru nebo alkylxantinu jsou vybrána tak, aby byla terapeuticky a/nebo • * · · ·· ···· • · « · · · · ♦ · · · · · · «I ····«♦ · · • · · · · · · • · ·« · · ·· ·· · preventivně účinná pro odeznění bolesti spojené s bolestí hlavy nebo migrénou. Vhodná dávková množství budou záviset na výběru jednotlivého selektivního COX-2 inhibitoru a jednotlivého vazomodulátoru nebo alkylxantinu. Například u kombinované terapie s celecoxibem a kofeinem je celecoxib obvykle podáván v denním dávkovém množství asi 50 až asi 1000 mg, výhodně v rozmezí asi 100 až asi 600 mg, a kofein v denním dávkovém množství v rozmezí asi 1 až asi 500 mg, výhodně v rozmezí asi 10 až asi 400 mg, výhodněji v rozmezí asi 200 až asi 300 mg.
Alkylxantinová komponenta nebo vazomodulační komponenta kombinované terapie může být podávána v jakékoliv vhodné dávkové formě jakýmkoliv vhodným způsobem, výhodně orálně. Vazomodulátor nebo alkylxantin mohou být případně formulovány společně se selektivním COX-2 inhibitorem do jedné orální dávkové formy. Formulace roztoku nebo roztok/suspenze podle vynálezu tak případně obsahuje jak selektivní COX-2 inhibitor obsahující aminosulfonyl tak vazomodulátor nebo alkylxantin jako je kofein, v celkovém a relativním množství shodným s množstvím dávky uvedeném výše.
Fráze „ v celkovém a relativním množství účinném pro odeznění bolesti“ s ohledem na množství selektivního CO-2 inhibitoru a vazomodulátoru nebo alkylxantinu v kompozici uvedeného provedení vynálezu, znamená, že tato množství jsou taková, aby a) tyto složky byly společně účinné pro odeznění bolesti a b) taková, že každá složka je nebo by byla schopná přispět k účinku odeznění bolesti v případě, že ostatní složky nejsou nebo nebyly přítomny v tak velkém množství, aby takový příspěvek zamezil přitížení.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 ukazuje in vitro disoluční chování kompozic celecoxibu SF-1A, SF-1B a SF1C z příkladu 2 v SGF.
Obr. 2 ukazuje in vitro disoluční chování kompozic podle vynálezu celecoxibu SF2A a SF-3B ve srovnání s kompozicí celecoxibu SF-3A z příkladu 3 v SGF.
Obr. 3 ukazuje in vitro disoluční chování kompozic podle vynálezu celecoxibu SF4A ve srovnání s kompozicí celecoxibu SF-4B z příkladu 4 v SGF.
Obr. 4 ukazuje biodostupnost celecoxibu in vivo po orálním podání testovaných kompozic celecoxibu SF-5A a SF-7A podle vynálezu ve srovnání s kompozicí celecoxibu SF-6A z příkladu 5 podanou psovi nalačno.
• · · ·* · · ······ • · · ···· ·· · ···· * · · · · λ ·
9 · » * 9 999 9 9 4 · ··· · · · · · · · ····« · * · · ·· · ·
Obr. 5 ukazuje in vitro disoluční chování srovnávacího roztoku formulace SF-8 a roztoku formulace podle vynálezu SF-9 z příkladu 7 v SGF.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Podle testu 1 uvedeného výše bylo testováno několik polymerů jako potencionálních inhibitorů krystalizace pro celecoxib a valdecoxib. Testované polymery zahrnovaly polyvinylpyrolidon (PVP), Mr 10 000, 29 000 a 55 000; sodnou sůl karboxymetylcelulózy (Na CMC), Mr 250 000; dextran (Mr 65 000);
hydroxypropylcelulózu (HPC), Mh 80 000; etylcelulózu A15; Hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) E15; a polyetylenglykol (PEG), Mh 8 000 a 20 000). Pro srovnávací účely byl testován také glycerol jako nepolymerní látka. Ve všech případech byl jako rozpouštědlo pro přípravu koncentrovaných roztoků léku použit etanol a pufrovaný roztok uvedený v kroku B testu 1 představoval fosfátový pufr pH 7. Roztok vzorku ve všech případech obsahoval 2,5% etanolu pocházejícího z koncentrovaného roztoku léku.
Při testování vysoké koncentrace léku (250 pg/ml) celecoxibu, což je koncentrace při které bez použití inhibitoru krystalizace dochází k nezanedbatelné precipitaci (turbidita 0,376), byly účinné všechny následující polymery PVP 10 000, PVP 29 000, PVP 55 000, NaCMC 250 000, HPC 80 000, etylcelulóza A15 a HPMC E15, jak je ukázáno v tabulce 1. Při použití nižší koncentrace celecoxibu (125 gg/ml) celecoxibu, což je koncentrace při které dochází ko něco menší precipitaci (turbidita 0,146) v nepřítomnosti inhibitoru, byly testovány polymery PVP 10 000, PVP 29 000, PVP 55 000, NaCMC 250 000, HPC 80 000, etylcelulóza A15 a HPMC E15 a všechny redukovaly turbiditu odpovídajících roztoků vzorku. Byly testovány také dvě nižší koncentrace (62,5 a 31,3) celecoxibu, ale při těchto koncentracích nevznikala v nepřítomnosti inhibitoru dostatečná precipitace, aby byl správně proveden test 1. Obecně, pozadí při odečítání turbidity představovalo hodnotu asi 0,03.
Při testování valdeoxibu, léku so něco vyšší rozpustností než celecoxib, při nižších koncentracích 125, 62,5 a 31,3 pg/ml, nevznikala v nepřítomnosti inhibitoru dostatečná precipitace, aby byl správně proveden test 1. Nicméně při koncentraci valdecoxibu 250pg/ml, kde v nepřítomnosti polymeru byla zjištěna turbidita 0,185, • · • · · · · · « ······ · • · · · · · · · · ·
4* 9 9 9 699999 · 9 · ·· · ···· • · · · · · · 9 9 · turbiditu odpovídajících roztoků vzorku redukovaly polymery PVP 29 000, PVP 55 000, NaCMC 250 000, HPC 80 000, etylcelulóza A15 a HPMC E15.
Tabulka 1. Výsledky testu 1 pro celecoxib a valdecoxib s jednotlivými polymery
Lék Polymer (0,5 % w/w) Absorbance při čtyřech koncentracích léku (gg/ml)
250 125 62,5 31,3
celecoxib PVP 10 000 0,2 0,072 0,041 0,035
celecoxib PVP 29 000 0,118 0,064 0,037 0,031
celecoxib PVP 55 000 0,105 0,048 0,049 0,04
celecoxib NaCMC 250 000 0,148 0,083 0,078 0,046
celecoxib Dextran 65 000 0,379 0266 0,076 0,033
celecoxib HPC 80 000 0,11 0,05 0,038 0,034
celecoxib Etylcelulóza A15 0,085 0,06 0,039 0,041
celecoxib HPMC EÍ5 0,093 0,049 0,039 0,037
celecoxib PEG 8 000 0,485 0,308 0,169 0,031
celecoxib PEG 20 000 0,654 0,342 0,16 0,039
celecoxib Glycerin 0,41 0,184 0,07 0,038
celecoxib žádný 0,376 0,146 0,069 0,036
valdecoxib PVP 10 000 0,321 0,032 0,034 0,032
valdecoxib PVP 29 000 0,183 0,032 0,03 0,03
valdecoxib PVP 55 000 0,162 0,032 0,031 0,032
valdecoxib NaCMC 250 000 0,174 0,09 0,036 0,03
valdecoxib Dextran 65 000 0,289 0,033 0,031 0,03
valdecoxib HPC 80 000 0,093 0,046 0,032 0,031
valdecoxib Etylcelulóza A15 0,052 0,033 0,033 0,033
valdecoxib HPMCE15 0,064 0,034 0,034 0,032
valdecoxib PEG 8 000 0,345 0,03 0,03 0,03
valdecoxib PEG 20 000 0,433 0,031 0,031 0,031
valdecoxib Glycerin 0,229 0,029 0,028 0,03
valdecoxib žádný 0,185 0,029 0,029 0,031
Příklad 2 ♦ ·· · · ·· ······ •« e · · · · ft · · ···· · ·· · * · · • · · · (► ····«· · · • · · · · · · · · · • · · · « ·· · · ♦· ··
Byl připraven roztok celecoxibu formulace SF-1, složení je uvedeno v tabulce 2
Tabulka 2. Kompozice (mg/g) roztoku celecoxibu formulace SF-1
Složka SF-1
Celecoxib 200
PEG-400 300
Polysorbát 80 270
Kyselina olejová 70
Trometamin 30
Voda 30
Absolutní etanol 100
Celkem 1000
Podle formulace SF-1 byly připraveny tři různé testované kompozice SF-1 A, SF1B a SF-1C. Testovaná kompozice SF-1 A obsahoval 0,8 g v neenkapsulované, vstřebatelné formě. Testovaná kompozice SF-1B obsahovala 0,8 g SF-1 enkapsulovaných do tvrdé želatinové tobolky (Capsugel) a testovaná kompozice SF-1C obsahovala 0,8 g SF-1 enkapsulovaných do tvrdé HPMC tobolky 100 mg (Shionogi).
Pro vyhodnocení chování celecoxibu ve výše uvedených třech kompozicích při disoluci byl proveden in vitro test s fixním ředěním 1 g SF-1 na 50 ml SGF v omezeném objemu SGF udržovaným při teplotě 37 °C. Testovaná kompozice SF-1A byla rozpuštěna v SGF, který již obsahoval předem rozpuštěnou 0,2% HPMC. Testované kompozice SF-1B a SF-1C byly jednotlivě rozpuštěny v SGF neobsahujícím předem rozpuštěnou HPMC. Systémy byly míchány konstantní rychlostí 75 otáček pomocí lopatkového míchadla typu II (USP 24). Všechen lék v pevné formě, který vyprecipitoval v SGF byl odstraněn filtrací přes nesterilní filtr na injekční stříkačku Acrodisc™ s membránou Versapor™ Ο,δμιτι. Koncentrace léku v SGF byla stanovena pomocí HPLC jako funkce času, odpovídající množství léku zůstávajícího v rozpuštěném nebo solubilizovaném stavu (existující buď jako volný lék v roztoku nebo rozdělen do emulzních kapiček).
• *· ·· ·· · · ···· • 4 · · · · · · · · • · · · · ·· 9 9 9 9
9 9 9 999999 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
Výsledky na obrázku 1 ukazují, že po disoluci v SGF přítomnost HPMC (buď předrozpuštěná v SGF v případě testované kompozice SF-1A nebo pocházející z HPMC ve stěně tobolky v případě testované kompozice SF-1C) účinně udržuje supersaturovaný roztok celecoxibu (přibližně 2-3 mg/ml) alespoň 5 hodin. Naopak v nepřítomnosti HPMC (testovaná kompozice SF-1B) byla koncentrace celecoxibu mnohem nižší (asi 0,35 mg/ml) díky krystalizací a precipitaci léku.
Příklad 3
Byly připraveny dva roztoky celecoxibu formulace SF-2 a SF-3, složení jsou uvedena v tabulce 3.
Tabulka 3. Kompozice (mg/ml) roztoku celecoxibu formulací SF-2 a SF-3.
Složka SF-2 SF-3
Celecoxib 200 200
Voda USP 26 26
HPMC (E5) 38 -
Etanol 113 100
PEG-400 271 322
Polyvinylpyrolidon 47 47
Polysorbát 80 217 217
Trometamin 26 26
Kyselina olejová 61 61
Propyl gallát 1 1
Celkem 1000 1000
Byly připraveny tři testovací kompozice. Testovaná kompozice SF-2A obsahovala 1 g SF-2 (která obvykle obsahovala 38 mg/ml HPMC) v tvrdé želatinové tobolce (Capsugel); srovnávací testovaná kompozice SF-3A obsahovala 1 g SF-3 (neobsahující • tt· tttt tttt ·· · · · · • tttt tt · tt tttt · tt··· · tttt · · · · •tt tttttt ······ · · • tttt tttt · tttttttt • tttttttt ·· tttt tttt tttt
HPMC) v tvrdé želatinové tobolce (Capsugel); a testovaná kompozice SF-3B obsahovala 1 g SF-3 (neobsahující HPMC) v tvrdé HPMC tobolce 100 mg (Shionogi).
Byl proveden in vitro test stejně jako v příkladu 2 (s výjimkou ředění 1 g testované kompozice do 100 ml SGF a ani v jednom případě nebyla HPMC před-rozpuštěna v SGF). Data na obrázku 2 ukazují, že v případě použití želatinových tobolek dochází k rapidní precipitaci celecoxibu a pokud roztok formulace neobsahuje HPMC (SF-3A), zatímco v případě HPMC rozsuspendované v samotném roztoku formulace (SF-2A) nebo s HPMC přítomnou ve stěně tobolky, ale ne v roztoku, formulace (SF-3B) je dosaženo supersaturovaného roztoku celecoxibu (1-1,2 mg/ml).
Příklad 4
Byl připraven roztok celecoxibu formulace SF-4 se složením uvedeným v tabulce 4.
Tabulka 4. Kompozice (mg/ml) roztoku celecoxibu formulace SF-4
Komponenta SF-4
Celecoxib 200
PEG-400 442
Polysorbát 80 252
Kyselina olejová 80
Dimetyletanolamin 26
Celkem 1000
Jak je uvedeno dále, byly připraveny dvě testovací kompozice. Testovaná kompozice SF-4A obsahovala 1 g SF-4 v HPMC tobolce 100 mg (Shionogi) a srovnávací testovaná kompozice SF-4B obsahovala 1 g SF-4 v tvrdé želatinové tobolce (Capsugel).
Byl proveden in vitro test jako v příkladu 3. Výsledky jsou na obrázku 3 a ukazují, že pokud byla ve stěně tobolky přítomna HPMC (SF-4A), bylo dosaženo supersaturovaného roztoku celecoxibu (asi 1,5 mg/ml po 4 hodinách), zatímco pokud nebyla ve stěně tobolky přítomna HPMC (SF-4B), docházelo k rapidní precipitaci celecoxibu.
• · · · · φ φ φ φ · φφ · • · · · · φ · φ · · • · φ · φφφφ · * · • φ φφφ ······ · φ • ΦΦ ·Φ φ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ ·φ
Příklad 5
Byly připraveny tři roztoky celecoxibu formulace SF-5 až SF-7 se složením uvedeným v tabulce 5.
Tabulka 5. Kompozice (mg/ml) roztoku celecoxibu formulací SF-5 až SF-7
Komponenta SF-5 SF-6 SF-7
Celecoxib 200 200 200
PEG-400 300 300 288
Polysorbát 80 270 270 232
Dehydratovaný alkohol 100 100 120
Kyselina olejová 70 70 65
Trometamin 30 30 27,5
Voda 30 30 27,5
HPMC (E5) - - 40
Celkem 1000 1000 1000
Alikvóty (1 g) formulace SF-5 byly jednotlivě nadávkovány do každé z několika 100 mg HPMC tobolek (Shionogi) za vzniku testované kompozice SF-5A a alikvóty 1 g formulací SF-6 a SF-7 byly jednotlivě nadávkovány do každé z několika želatinových tobolek (Capsugel) za vzniku srovnávací testované kompozice SF-6A a testované kompozice SF-7A, respektive.
Biodostupnost celecoxibu in vivo po podání testované kompozice byla zjišťována u hladovějících psů křížovým způsobem třemi způsoby. Každý ze šesti psů obdržel testovanou kompozici v množství poskytující dávku celecoxibu 10 mg/kg. Pomocí HPLC byla stanovována koncentrace celecoxibu v krevním séru v okamžiku nula jako pozadí a 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 5, 8 a 24 hodin po podání. Z dat byla v souladu se standardními postupy v oblasti stanovena cmax (maximální koncentrace v krevním séru) a AUC (plocha pod křivkou, stanovení celkové biodostupností). Jak je ukázáno na obrázku 4, přítomnost HPMC jako komponenty roztoku formulace SF-7A nebo jako složka stěny tobolky SF-5A měla za následek vyšší cmax a větší AUC než bylo pozorováno u srovnávací kompozice SF-6A, která neobsahovala HPMC.
9 9 9 9 · · 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 V 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 · · 99 99
Příklad 6
Byla připravena formulace celecoxibu pro srovnávací účely podle následujícího postupu:
a) 5,0 g Tween™ 80 (polysorbate 80) bylo přeneseno do odměrné nádoby;
b) byl přidán etanol (do objemu 100 ml) za vzniku směsi a směs byla míchána za vzniku homogenního roztoku;
c) 5 ml homogenního roztoku bylo přeneseno do čisté nádoby 100 ml s 200 mg celecoxibu za vzniku pre-mixu;
d) k pre-mixu bylo přidáno 75 ml jablečného džusu za vzniku prvotní suspenze celecoxibu; a
e) prvotní suspenze celecoxibu byla ponechána 5 minut stát a poté byla zamíchána za vzniku suspenze celecoxibu.
Byly vyhodnoceny parametry biodostupnosti podáním testované kompozice SF-2A příkladu 3 ve srovnání se srovnávací kompozicí suspenze celecoxibu z příkladu 6 a s komerční tobolkou celecoxibu 200 mg (Celebrex® firmy Pharmacia) lidským subjektům v křížové, náhodné, čtyř periodické balancované studii na 24 subjektech. Ve studii byla také zahrnuta čtvrtá kompozice nevztahující se k vynálezu, ale není zde uvedena. Délka studie byla asi 15 dní a subjektům byla náhodně podávána jedna ze čtyřech dávkových forem 1., 5., 9. a 12. den; dávka byla podávána po 8 hodinách hladovění a byla podávána společně se 180 ml vody. Hladina celecoxibu u každého subjektu byla stanovována před podáním a v 15, 30, 45 minutách a v 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodinách po podání dávky. Zdát bylo v souladu se standardními procedurami v oblasti vypočítána cmax a AUC. Jak je ukázáno v tabulce 6, požití testované kompozice SF-2A dalo mělo za následek cmax více než 2,5 krát vyšší než po požití srovnávací suspenze celecoxibu nebo komerční tobolka celecoxibu. Požití testované kompozice SF-2A také způsobilo AUC o 43 % vyšší než po požití srovnávací suspenze celecoxibu, Tmax bylo vpodstatě stejné.
Tabulka 6. Biodostupnost celecoxibu in vivo u lidských subjektů.
• 9 9 99 9 • · · 9 · · • · · 9 9 9 9 ·
99 9··· 9 9 · • 9 · 9 999999 9 9 ·· · 999· • 99 ·· 99 99 99
Parametr Komerční tobolka Srovnávací kompozice Testovaná kompozice SF-2A
Cmax (ng/ml) 621 804 2061
Tmax (hodiny) 2,15 0,97 1,03
AUC (ng/ml) * hodiny 5060 4892 7593
Příklad 7
Byly připraveny dvě formulace paclitaxelu, srovnávací formulace SF-8 a roztok formulace vynálezu SF-9, složení je uvedeno v tabulce 7.
Tabulka 7. Kompozice (mg/ml) roztoku paclitaxelu formulace SF-8 a SF-9
Složka SF-8 SF-9
Paclitaxel 60 60
PEG-400 160 150
Cremophor™ EL 420 400
Absolutní etanol 160 150
HPMC (E5) - 50
Glyceryl dioleát 200 190
Celkem 1000 1000
Formulace SF-8 a SF-9 byly jednotlivě testovány v duplikovaných in vitro rozpouštěcích pokusech popsaných v příkladu 2 v ředění 1:50. Data na Obr. 5 ukazují rapidní precipitaci paclitaxelu u obou duplikovaných testů kompozice SF-8, která neobsahuje HPMC, zatímco u obou duplikovaných testů bylo dosaženo supersaturovaného roztoku paclitaxelu v případě, že v roztoku formulace (SF-9) byla obsažena HPMC.
Příklad 8
Byly připraveny dvě formulace paclitaxelu, SF-10 a SF-11, složení je uvedeno v tabulce 8. Byla testována orální biodostupnost (in vivo) formulací SF-10 a SF-11 u « · · · * ·· · · · · · · • · · · · 9 · · ' « * ··* * · · * · · · • · · · · ·«···* · 9 krysích samců Sprague-Dawley (n = 8). Všechny formulace byly dávkovány orálně v množství 10 mg/kg.
9 · · » · · 99 9 9 9 9
Tabulka 8. Kompozice (mg/ml) roztoku paclitaxelu formulace SF-10 a SF-11.
Složka SF-8 SF-9
Paclitaxel 57 62,5
PEG-400 151,5 156,25
Cremophor™ EL 400 417
Absolutní etanol 151,5 156,25
HPMC (E5) 50 -
Glyceryl dioleát 190 208
Celkem 1000 1000
Jak je ukázáno v tabulce 9, orální podávání roztoku formulace SF-10 měla za následek cmax více než 20 krát vyšší vůči srovnávacímu roztoku formulace SF-11 a větší AUC vůči srovnávacímu roztoku formulace AF-11. Tmax bylo při podávání roztoku formulace SF-10 a srovnávacího roztoku formulace SF-11 v podstatě stejné.
Tabulka 9. Biodostupnost paclitaxelu in vivo u krysích samců Sprague-Dawley
Parametr SF-10 SF-11
cmax (ng/ml) 277 13,1
Tmax (hodiny) 0,63 0,42
AUC (ng/ml) * hodiny 329 26,8
24? y• · · · · ·· ·· 9 999 *
9 9 9 9 9 9 · 9 9
9999 9999 99 9
999 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9· 9 9 99 9 9 9 9

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická orálně doručitelná kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) lék s nízkou rozpustností ve vodě;
    b) farmaceuticky přijatelnou rozpouštějící tekutinu; a
    c) polymer snižující turbiditu;
    kde minimálně podstatná část léku je rozpuštěna nebo solubilizována v rozpouštějící tekutině, a kde daný polymer je přítomen v množství dostatečném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace léku v simulované gastritické tekutině.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je přítomen v celkovém množství 1% až 75 % hmotnosti kompozice.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2.
  4. 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 je sloučenina obecného vzorce kde R3 je metyl nebo aminová skupina, R4 je vodík nebo C1-C4 alkyl nebo alkoxylová skupina, X je N nebo CR5, kde R5 je vodík nebo halogen, a Y a Z jsou nezávisle atom uhlíku nebo dusíku určující přilehlé atomy pěti- nebo šestičlenného kruhu, které není substituován nebo je substituován v jedné nebo více pozicích skupinou oxo, halogenem, metylovou nebo halogenmetylovou skupinou; nebo proléčivo této sloučeniny.
    • toto·· • toto toto toto · ··· tottoto ·· · to ··· · · · to « · · _ · · · · · to ··· · · · ·
    57 ·····♦···· ·*· ·· ·· toto toto ··
  5. 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že pěti- až šestičlenný kruh je vybrán ze skupiny cyklopentenon, furanon, metylpyrazol, isoxazol a pyridinové kruhy substituované maximálně v jedné pozici.
  6. 6. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 je vybrán ze skupiny sestávající z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-onu, (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-1 -butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazonu.
  7. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 je celecoxib.
  8. 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje jednu nebo více dávkových jednotek, z nichž každá obsahuje 10 až 400 mg celecoxibu.
  9. 9. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že lék je valdecoxib.
  10. 10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer snižující turbiditu je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrolidonových a celulózových polymerů.
  11. 11. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer snižující turbiditu je celulózový polymer vybraný ze skupiny sestávající z sodné soli karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, metylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a etylcelulózy.
  12. 12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že celulózový polymer je hyd roxypropylmetylcelu lóza.
  13. 13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydroxypropylmetylcelulóza je substituována metoxylovou skupinou z 15 až 35 procent a hydroxypropylovou skupinou z 3 až 15 procent.
    99 9999
    9 99
    9 9 · • · · • · · • 9 9 9
    99 99
  14. 14. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer snižující turbiditu je přítomen v rozpouštějící tekutině v množství 1 až 20 % hmotnosti rozpouštějící tekutiny.
  15. 15. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje ve vodě rozpustnou stěnu tobolky, ve které jsou lék a rozpouštějící tekutina enkapsulovány.
  16. 16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že polymer snižující tekutinu je ve stěně tobolky přítomen v množství 5 až 100 % hmotnosti stěny tobolky.
  17. 17. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštějící tekutina zahrnuje rozpouštědlo vybrané z farmaceuticky přijatelných glykolů a glykoleterů.
  18. 18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je polyetylenglykol.
  19. 19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že polyetylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost 100 až 10 000.
  20. 20. Farmaceutická orálně doručitelná kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) lék s nízkou rozpustností ve vodě;
    b) farmaceuticky přijatelnou rozpouštějící tekutinu; a
    c) celulózový polymer;
    kde minimálně podstatná část léku je rozpuštěna nebo solubilizována v rozpouštějící tekutině, a kde daný celulózový polymer je přítomen v množství dostatečném pro významnou inhibicí krystalizace a/nebo precipitace léku v simulované gastritické tekutině.
  21. 21. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že celulózový polymer je vybrán ze skupiny obsahující sodnou sůl karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a etylcelulózu.
  22. 22. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že celulózový polymer je hydroxypropylmetylcelulóza.
    r ·· ···· • ·· ♦· ·« • · · »··· · · ·
    9 9 99 9 99 9 9 9 9
    99 999 9 999 999 9
    999 99 9 9999
    999 99 99 99 99 99
  23. 23. Kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že hydroxypropylmetylcelulóza je substituována metoxylovou skupinou z 15 až 35 % a hydroxypropylovou skupinou z 3 až 15 %.
  24. 24. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že celulózový polymer je přítomen v rozpouštějící tekutině v množství 1 až 20 % hmotnosti rozpouštějící tekutiny.
  25. 25. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje ve vodě rozpustnou stěnu tobolky, ve které jsou lék a rozpouštějící tekutina enkapsulovány.
  26. 26. Kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že celulózový polymer je ve stěně tobolky přítomen v množství 5 až 100 % hmotnosti stěny tobolky.
  27. 27. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že dále obsahují vazomodulátor, kde selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 a vazomodulátor jsou přítomny v celkových a relativních množstvích účinných pro odeznění bolesti při bolestech hlavy nebo migréně.
  28. 28. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že dále obsahují alkylxantinovou sloučenu, kde selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 a alkylxantinová sloučenina jsou přítomny v celkových a relativních množstvích účinných pro odeznění bolesti při bolestech hlavy nebo migréně.
  29. 29. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že alkylxantinová sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z kofeinu, teofylinu a teobrominu.
  30. 30. Kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že alkylxantinová sloučenina je kofein.
  31. 31. Kompozice nároku 1 nebo nároku 20 pro použití při léčení zdravotního stavu nebo onemocnění u subjektu, kdy je indikována léčba pomocí inhibitoru cyklooxygenázy-
CZ20031844A 2001-01-18 2002-01-15 Farmaceutická kompozice se sníženou tendencí ke krystalizaci léku CZ20031844A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26255501P 2001-01-18 2001-01-18
US28460801P 2001-04-17 2001-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031844A3 true CZ20031844A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=26949305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031844A CZ20031844A3 (cs) 2001-01-18 2002-01-15 Farmaceutická kompozice se sníženou tendencí ke krystalizaci léku

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7115565B2 (cs)
EP (1) EP1365812A2 (cs)
JP (1) JP2004520359A (cs)
KR (1) KR20030070118A (cs)
CN (1) CN100335136C (cs)
AR (1) AR035735A1 (cs)
BR (1) BR0206580A (cs)
CA (1) CA2434338A1 (cs)
CZ (1) CZ20031844A3 (cs)
EA (1) EA006383B1 (cs)
HK (1) HK1065959A1 (cs)
IL (1) IL156916A0 (cs)
MX (1) MXPA03006357A (cs)
NO (1) NO20033244L (cs)
NZ (1) NZ526976A (cs)
PE (1) PE20020799A1 (cs)
PL (1) PL363215A1 (cs)
WO (1) WO2002056878A2 (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20033241A3 (cs) * 2001-05-31 2004-08-18 Pharmaciaácorporation Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
FR2838349B1 (fr) * 2002-04-15 2004-06-25 Laurence Paris Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication
EP1511490A4 (en) 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
CZ294371B6 (cs) * 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
KR100533458B1 (ko) * 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
EP1526847A2 (en) * 2002-07-31 2005-05-04 Pharmacia Corporation Pharmaceutical dosage form comprising a sulfite compound
CA2511881C (en) * 2002-12-30 2013-06-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a sodium salt of celecoxib with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) * 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
FR2854072B1 (fr) * 2003-04-23 2006-08-04 Centre Nat Rech Scient Vecteur pour administration par voie orale
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
DE602004014624D1 (de) * 2003-08-29 2008-08-07 Yissum Res Dev Co Selbst-nanoemulgierende ölige formulierung zur verabreichung von schwer wasserlöslichen arzneimitteln
US20050220866A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel capsule formulations of etoposide for oral use
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
PE20060416A1 (es) * 2004-08-03 2006-06-09 Novartis Ag Composicion de inhibidores de renina e inhibidores de proteinas de efusion
AU2005311714B2 (en) 2004-12-03 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
JP2006265626A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Dowa Mining Co Ltd 銀回収方法
EP1879013A4 (en) * 2005-04-20 2014-05-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR CONSTRUCTING SELF-VULGATED DRUG ORMULATIONS
CN101262890B (zh) * 2005-07-15 2015-08-26 安吉奥化学公司 抑肽酶多肽作为载体在药物缀合物中的用途
EP1762232A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-14 Warner-Lambert Company LLC Liquid filled delivery system, preferably an HPMC capsule filled with glycerol
AR066076A1 (es) * 2007-04-18 2009-07-22 Sandoz Ag Procedimiento para dosificar sistemas de liberacion de farmacos auto-emulsionantes
NZ581589A (en) * 2007-06-22 2012-10-26 Scidose Llc Solubilized sterile injectable formulation of docetaxel without Tween 80
WO2009063367A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
KR20100121505A (ko) * 2008-03-07 2010-11-17 싸이도우스 엘엘씨. 플배스트랜 제제
WO2009117152A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Virun, Inc. Emulsions including a peg-derivative of tocopherol
WO2009117151A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
JP2012505637A (ja) 2008-10-15 2012-03-08 アンジオケム，インコーポレーテッド Ｇｌｐ−１アゴニストのコンジュゲート及びその使用
WO2010151816A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Eric Kuhrts Water-soluble dietary fatty acids
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
WO2011119228A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
EP2667852B1 (en) * 2011-01-27 2016-11-09 GlaxoSmithKline Biologicals SA Adjuvant nanoemulsions with crystallisation inhibitors
EP2811847B1 (en) 2012-02-10 2017-12-13 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
US11179468B2 (en) 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
ES2656091T3 (es) * 2012-07-27 2018-02-23 Izumi Technology, Llc. Composiciones de inhibidores de eflujo y métodos de tratamiento que las utilizan
EP3789022A1 (en) 2012-12-27 2021-03-10 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treatment of rhinosinusitis with p-glycoprotein inhibitors
EP3578170A1 (en) * 2013-02-28 2019-12-11 Basf As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
EP3065718A4 (en) 2013-10-06 2017-07-12 Sarfez Pharmaceuticals, Inc. Controlled-release formulations comprising torsemide
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
CN107106644B (zh) * 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物
CA2989400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Angiochem Inc. Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
TWI715636B (zh) 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
WO2017085687A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 West-Ward Pharmaceuticals International Limited Stable formulation of phenobarbital sodium injection
US11408900B2 (en) 2016-01-15 2022-08-09 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Secreted P-glycoprotein is a non-invasive biomarker of chronic rhinosinusitis
EP3813849A4 (en) * 2018-02-16 2021-12-08 Proteobioactives Pty Limited METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PAIN AND / OR INFLAMMATION
MX2018013458A (es) * 2018-11-05 2019-07-25 Federico Amezcua Amezcua Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 y un carbamato derivado de la guaifenesina para el tratamiento del dolor, inflamacion y contractura muscular.
WO2023220109A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 pharmaceutical compositions

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2385389A1 (fr) 1977-03-29 1978-10-27 Capsugel Ag Capsule emboitee remplie d'une matiere visqueuse telle que, notamment, une preparation pharmaceutique liquide
US4498421A (en) 1982-07-19 1985-02-12 Michael Douglas Fredrick Self-cleaning cage
EP0211079A4 (en) 1985-01-31 1988-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co BENDABLE CAPSULE WITH SEVERAL CHAMBERS, METHOD AND DEVICE FOR THEIR PRODUCTION.
US4601894A (en) * 1985-03-29 1986-07-22 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate
US5071643A (en) * 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5264223A (en) 1990-03-29 1993-11-23 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
AU3922193A (en) 1992-03-23 1993-10-21 Georgetown University Liposome encapsulated taxol and a method of using the same
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5442252A (en) 1992-11-16 1995-08-15 General Electric Company Lenticulated lens with improved light distribution
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) * 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
US6491938B2 (en) * 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) * 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) * 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
GB9416902D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 Scherer Corp R P Hydrophilic controlled release device
DE4447770C2 (de) 1994-08-20 2002-12-19 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) * 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) * 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1174970C (zh) * 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US5968972A (en) 1995-10-26 1999-10-19 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
US6395770B1 (en) * 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
WO1998053811A1 (en) 1997-05-27 1998-12-03 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
ES2202492T3 (es) 1996-03-25 2004-04-01 Synthes Ag Chur Pinza regulable para elementos de fijacion para huesos.
GB9607503D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
DE69739003D1 (de) * 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
EE03746B1 (et) * 1996-05-17 2002-06-17 Merck & Co., Inc. Farmatseutiline kompositsioon tsüklooksügenaas-2 vahendatud haiguste raviks, 3-fenüül-4-(4-(metüülsulfonüül) fenüül)-2-(5H)-furanooni kasutamine ja ühikuline oraalne doseerimisvorm
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5993858A (en) * 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751964B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US6214378B1 (en) * 1996-08-02 2001-04-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Capsules for oral preparations and capsule preparations for oral administration
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) * 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
WO1998013359A1 (de) 1996-09-24 1998-04-02 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
US5972950A (en) * 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ATE250576T1 (de) * 1996-12-10 2003-10-15 Searle & Co Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5973191A (en) * 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
CH688504A5 (de) 1997-03-26 1997-10-31 Marigen Sa Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit antitumoral wirksamem Taxol und mit Taxol-analogen Verbindungen.
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
IL133585A0 (en) 1997-06-20 2001-04-30 Baker Norton Pharma Soluble prodrugs of paclitaxel
WO1999006024A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
IL131217A0 (en) 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
WO1999059583A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
ATE283689T1 (de) 1998-09-28 2004-12-15 Warner Lambert Co Arzneistoffabgabe in den dünndarm und den dickdarm unter verwendung von hpmc-kapseln
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
ATE248591T1 (de) 1998-11-11 2003-09-15 Bioprogress Tech Int Inc Arzneistoffabgabesystem auf der basis einer kapsel
AU2024900A (en) 1998-11-16 2000-06-05 A.B.Technologies, L.L.C. Multi chamber soft capsules and method of making the same
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6638522B1 (en) 1998-12-11 2003-10-28 Pharmasolutions, Inc. Microemulsion concentrate composition of cyclosporin
JP2000237284A (ja) 1999-02-17 2000-09-05 Shionogi Qualicaps Kk 硬質カプセル製剤
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
AU768022B2 (en) 1999-05-27 2003-11-27 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9916033D0 (en) 1999-07-09 1999-09-08 Bioprogress Tech Int Inc A multiple delivery capsule
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
CA2406226A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
AR035642A1 (es) * 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
US6919370B2 (en) 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HK1065959A1 (en) 2005-03-11
EA200300752A1 (ru) 2004-02-26
NO20033244D0 (no) 2003-07-17
US20020156124A1 (en) 2002-10-24
CN100335136C (zh) 2007-09-05
KR20030070118A (ko) 2003-08-27
IL156916A0 (en) 2004-02-08
EP1365812A2 (en) 2003-12-03
MXPA03006357A (es) 2003-10-06
PE20020799A1 (es) 2002-09-11
CN1498114A (zh) 2004-05-19
EA006383B1 (ru) 2005-12-29
PL363215A1 (en) 2004-11-15
US20030045563A1 (en) 2003-03-06
WO2002056878A2 (en) 2002-07-25
NO20033244L (no) 2003-09-17
CA2434338A1 (en) 2002-07-25
AR035735A1 (es) 2004-07-07
WO2002056878A3 (en) 2002-12-19
BR0206580A (pt) 2003-12-16
US7115565B2 (en) 2006-10-03
NZ526976A (en) 2005-02-25
JP2004520359A (ja) 2004-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031844A3 (cs) Farmaceutická kompozice se sníženou tendencí ke krystalizaci léku
AU2003223485B2 (en) Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
AU2002254609B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (COX-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant
AU2002305175B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
AU2002254609A1 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (COX-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant
US20020107250A1 (en) Rapid-onset formulation of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
AU2002305175A1 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
AU2002243535B2 (en) Pharmaceutical composition having reduced tendency for drug crystallization
AU2002243535A1 (en) Pharmaceutical composition having reduced tendency for drug crystallization
ZA200307576B (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (Cox-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant.