CZ20031618A3

CZ20031618A3 - Použítí thienopyrimidinů

Info

Publication number: CZ20031618A3
Application number: CZ20031618A
Authority: CZ
Inventors: Hans Michael Eggenweiler; Volker Eiermann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-11-25
Filing date: 2001-10-29
Publication date: 2003-10-15
Also published as: ZA200304909B; EP1337256A2; CA2429647A1; HUP0400818A2; US20040034040A1; MXPA03004582A; PL361277A1; KR20030051867A; CN1474693A; BR0115247A; WO2002041896A3; SK7352003A3; AU2002224808A1; AR032482A1; RU2003117478A; JP2004513966A; DE10058663A1; WO2002041896A2

Description

Použití thienopyrimidiηΰ

Oblast technik/

Vynález se týká použití derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹, R³ vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoffly uhl í ku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, 0A, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH₃-CH₂-, -0-CH₂-0- nebo - O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁵ nebo R° monosubstituovanou skupinou R-⁷ ,

R^s lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH₂mohou být nahrazeny -CH=CH- nebo -C0H4-(CH₂)m- skupinou ,

R^e cyk1oa1kylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálηich vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201183 nebo ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104. Použití jiných PDE-V inhibitorů je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/ 28902.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je shora popsané použití shora definovaných sloučenin obecného vzorce I.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty mají při výborné snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště specifické inhibovánl cGMP-f osf od i esterázy ( PDE V) .

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 3765, 1993: J. Med. Chem 37, str. 2Í06, 1994).

akt i v i tou 36, str.

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity) .

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dys• ·· ·· ·· ······ ··«· ··· · · ·

f unkce) .

Používání substituovaných pyrazo1opyrimidinonu k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum, Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (3. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo sol vátu pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosk1erózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráádivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuáln i ch poruch.

Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.

Vynález se zvláště týká použití 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no) - 5,6,7,8 -tetrahydrot11benzothieno[2,3-dlpyrimi din-2-yl3valerové kyseliny a jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku. Obzvláště je výhodná ethanolami nová sůl

·· ·· · · ·· nebo sodná súl.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

Podstatou vynálezu je proto použití sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a/nebo solvátů.

Deriváty thienopyriaidínu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejích soli se připravují tak, že

a) sloučenina obecného vzorce II

kde R¹ , R² a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCII3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupínu nebo se COOH-skupina převádí • ·· · · · · ······ ···· · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · v · · · · · ··· ···· · · · · ··· ·· ·· · · 4 4 4 · na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo so1 vát.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³ , R⁴, R^s, R^e , R⁷ X, L a n mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R^s nebo R^rj .

Symbol R^s znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až S atomy uhlíku , přióemš je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dímethy1propy1enová, 1- ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethy1buty1enová, 1- nebo 2-ethylbuty1enová, 1 - ethyl - 1 - methylpropy1enová, 1 - ethyl - 2 - methy1propy1enová, 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou.

Symbol R*³ znamená cyk1oa1kyla1kyl enovou skupinu s 6 až 12 atomy ulil íku, s výhodou například skupinu cyk 1 opentyl methyl e novou, cyklohexylaethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu.

Jeden se symbolů R¹ a R² znamená s výhodou atom vodíku zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, především však skupinu ethylovou nebo methylovou. Symboly R¹ a R² znamenají také spolu dohromady s výhodou skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R³ a R⁴ mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle óitom vodíku, skupinu alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, napři klad skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methy1endioxyskupi nu nebo ethy1endioxyskupi nu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupi nu nebo propoxyskupinu a dále také hydroxylovou skupinu.

Symbol R'^? znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONHz, CON(CH₃)2, CONHCH3 nebo CN.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia X skupinu R⁵ nebo R‘⁶, nou COOH nebo COOA;

·· · · « · · • · · · · ·· ·· která ;e substituována skupíIb R¹ a R²

R³ a R⁴ na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu - O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu R^s nebo R⁶, která je substituována skupinou COOH nebo COOA;

R³ a R⁴R³ a R⁴ na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, na sobě nezávisle Η, A, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoay uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CHz-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R⁵ nebo R°, která je substituována skupinou COOH nebo COOA;

nebo 2;

R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴X

R⁵

R⁷

A

Hal m

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 ato my uhl í ku, na sobě nezávisle Η, A, OA, OH nebo Hal, skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je monosubstituována skupinou R⁷lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a

• · • 999

• 4 949· ····· ·· · • 4 4 · 94· 999

999 49 4 · 4 · 4 • · 944· ····

9·· 44 ·· 4· ·· η 1 nebo 2.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R², R³, R⁴ , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a1ky1 sulfony1oxyskupinu s i až 6 atorny uhlíku (zvláště methy1 sulfony1oxyskupi nu) nebo arylsulfonyl oxyskupi nu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-Lolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-nafta1 ensulfonyloxyskupinu) .

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsí neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a ·· 0 00 0 • ·0 00 0 · • 000 0 0 0 «0 0 • 0 0 0 0000 0 0 0 00 000 00 000 0 0 000 0 0 · 0 0 00· 00000 00 00 00 00 ξ esterů a 1ky1enkarboxy1ových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Hed. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychlorideis fosforečným.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkeilické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butano1; ethery jako diethyl ether, diisopropy1 ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglyko1monomethylether nebo ethylenglyko1monoethylether, ethyleng1ykoldimethy1ether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethy1acetam id, N-methylpyrroli don, dimethy1íormamid (DMF): nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethy1 sulfoxid (DMSO): nitros1oučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát: nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupí• ·· φφ ·· • φ · φ φ φ · • φ φ · φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ • φφ · nu COOH. Esterová skupina se může například hydroxide» sodný» nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroD furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě 0 až 1GO C.

Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakcí F>řicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky př i j ateI né so1 i .

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethano1amin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, ha 1ogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečna, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště aliΦ· • Φ ·· ··« ·

9 99 f a t i cké , al i c/k 1 i cké , aral i f at i cké, aroma t i cké nebo helerocyk lické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, di ethyl octová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, glukonová, askorbová, nikotinová, vinná, jablečná, citrónová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, bensensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátú, se muže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapa 1 nýia nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkam i .

Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdíce fosfodiesterázy V.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutických prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sul nebo solvát.

Těchto prostředku podle vynálezu se muže používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterálrií (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky1englykoly, polyethy1englyko1y, glyceroltria• 4 • 4 4 · · 4

Μ »«

4 4 4 · 4 • 0 4 4 0 444 • 4 444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44 cetát, želatina, uhlohydráby, jako laktóza nebo škroby, stearál hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyořilizovat a získaných lyofilizátú se může například používat pro přípravu vstřikovate1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo saáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné solí se mohou používat k ošetřováni nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cyk1oguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k. zabránění zánětu a k uvolnění svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a k ošetřování a/nebo k terapii i mpotence.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podáváni.

4 • 9· 9« ·» 9 9 9···

9 9 9 *99 9· 9 • 9 9 9 · 9·9 9 9 9

99« 99 999 9 9

999 9999 9999 *99 9« 99 99 99 99

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená'·

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.

Hmotová spektrometrie (MS) ^: El (elektronový ráz-i on izace) M ⁺FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

PřjJsJ ajdy_proveden í_vynál ezu

Při k1 ad 1

Míchá se 1,9 g methyl-3-(4-chlor-5, 6, 7,3-tetrahydro-[13 - benzo th i erio- [ 2, 3-d] - pyr imidin-2-yl ) pr op i onátu [ z í skate 1 né ho cyklizací methyl 2-ami no-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-3 - karboxylátu s methyl 3-kyanopropionátem, následnou chlorinací za použití systému fosforoxychlorid/dimethy1amin] a 2,3 g 3-chlor-4-methoxybenzy1ami nu (A) ve 20 ml N-methy1pyrroli donu pět hodin při teplotě 110 C, Rozpouštědlo se odstraní a směs se podrobí obyvyklému zpracování, čímž se získá 2, 6 g methyl -3-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro-[13 benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)propionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obobriou reakcí A s methyl -3-(4- chlor-5,6-cyk1opentenol1]benzothi enot2,3-d]pyr i rn i d i n - 2 - y 1 ) prop i onátem se získá

I 5

Λ ·« ·· ·· »····«· *· · • · · · · ··» · · * ·· ··· «· *·· » · ··· «··· · · » · «·· ·» ·· ·· ·· *· ···· methyl - 3 Γ. 4- ( 3 - chl or - 4- methoxybenzylam i no) - 5, 6 - cyk 1 openteno[13 benzoíhienoí2,3 -dlpyr imidin-2-yl3 propionát, s methyl - 3 -(4-chlor- 5,6-cyk1oheptenoí13 benzoLhienoí2,3-d3 pyrisiidin-2-yl Ipropionáteni se získá methyl-3-[4-(3-chlor- 4 - me thoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepteno[13 benzothienoí 2,3-d3 pyr imidin-2-yl3 propi onát, s me thy1 - 3 -(4-ch1or- 6-methy1thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[ 4 - (3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methylth i eno[2,3- dl pyr imidin-2-yl3 propionát, s methyl - 3-(4-chlor-5,6 - d i methy1thi enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5, 6-di methylth i eno [2,3 -d3 pyr i mi di n- 2-y13 propionát, s methyl - 3-(4-chlor-6 -e thy1th i enoí2,3 - dlpyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl - 3-[4-(3 -chlor- 4-methoxybenzy1am i no) -6-ethylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 prop i onát, s methyl- 3 - <4,6-dichlorth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl) propionátem se získá methyl - 3-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no) - 6 -chlorth i eno12,3-d]pyr imidin-2-yl3 propionát, s methyl-2-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[13 benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-γ1)acetátem se získá methyl - 2 - [ 4 - ( 3- ch 1 or - 4- tne thoxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8- te tra hydro[ 13 benzoth i enoí2, 3-d]pyr imidin-2-yl3 acetát.

Obdobně reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu s me thy1-3-(4-chlor-5,6,7,8-te trahydro[13 benzoth i enoí2, 3-d]1 6 ···· · · · ·· · • · · · ···· · · · • · ··· · · · · · · · • · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· pyrimidin-2-yl)propionátem se získá

Bie Lby 1-3-(4-(3,4- methyl endi oxybenzy 1 «mino) - 5, 6, 7, 8- tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát, s methyl - 3 - ( 4- chl or-5, 6- cyk 1 opeříte no [ 1 3 benzothi eno[ 2, 3-d] pyrimidin-2-y1)propionátem se získá « taethy 1-3-(4-(3,4 - methyl endi oxybenzy 1 asi i no) - 5, 6 - cyk 1 openteno[ 1 3benzolhierio[2,3-d] pyr imidin-2-yl ] prop i onát, v

s methyl-3-(4-chlor-5,6-cyklohepteno(l]benzothíeno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl -3-(4-(3,4-methylend i oxybenzy1amino) -5, 6-cyk1ohepteno[13 benzoth i eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methyl - 3 -(4-chlor- 6- methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá aethy1-3-(4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino) -6-methylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methy1-3-(4- chlor - 5,6-d i methylth i eno(2,3-d]pyrimidin-2-yl) propionátem se získá methyl - 3 -(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1amino) -5,6-di methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methy1-3-(4-chlor- 6-ethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[4-(3.4-methylendi oxybenzy1am i no) -6- ethylth i eno( 2,3 - d]pyr imidin-2-yl]prop i onát, s methyl-3-(4,6-di chlorth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) propionátem se získá methyl-3-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-chlorthi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]prop i onát.

• · · · ···

Obdobně reakcí Ά s methyl -4-(4-chlor-5,6,7,8 -tetrahydrol1]bensothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-wethoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothi eno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl 4-(4-chlor-5,6-cyk1opentoí1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyklopentot1 ) benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-γ1]butyrát, s methyl - 4 - (4-chlor-5,6 -cyk1ohepbenol1]benzothíeno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy]-4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1amino) -5,6-cyk1ohepteno[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl-4-(4-chlor- 6 - methylth i eno(2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-6-methy1th i eno[2,3-d)pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl-4-(4-chlor-5,6-d i methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methy1-4-(4-(3 - chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 5, 6-di methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl -4-(4 - chlor-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl -4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylamino)- 6-ethy1thieno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methy1-4-(4,6-chlor-6-chlorthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl-4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy!amino)-6-chlorthieno-

[2,3 - d ]pyri m i d i n - 2- y 1]butyrát.

Obdobně reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu s methy1-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothi enot2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyráte® se získá me thy 1 -4-(4-(3,4- methy 1 end í oxybenzy 1 ani i no) - 5, 6, 7, S - tetrahydro [1Ibensothienol2,3-d]pyrimidin-2-y]]butyrát, s me thy1 - 4-(4-chlor-5,6-cyk1openteno[1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyráte® se získá methyl-4-[4-(3,4-methylendi oxybenzy1ami no)- 5,6 -cyklopenteno[1lbenzofhienol2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methy1-4(4-ch1or-5,6 -cyk1ohepteno[11bensothieno[2,3-d1 pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy!amino) -5,6-cyk1ohepteno[ 1 1benzothi eno[2, 3 - dlpyr imidin-2-yl]butyrát, s methy1 - 4-(4-ch1or- 6 - methylth i enot2,3- dlpyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) - 6 -methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]butyrát, s methyl-4-(4-chlor-5,6-di methy1thienot 2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl - 4-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am ino) -5,6-di methylth i eno[2,3 - dlpyr imidin-2-yl1butyrát, s methyl - 4 - (4-chlor- 6- ethylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) butyrátem se získá methyl -4-(4-(3, 4-methy1end i oxybenzylamino) - 6 -ethy1thieno[2,3 - dlpyr imidin-2-yl1butyrát, s me thy1-4-(4,6-d i chlorth i eno-[2,3- dl -pyr imidin-2-yl)butyrátem

9 • · · · · · · • · · · · · ·

0* 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

000 00 00 00

00 0 0 se ziská methyl -4-[4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) - 6 -chlorthi eno[2,3 - d ]pyrimidin-2-yl]butyrát.

Obdobně reakcí A s methy1-5-(4-ch1or-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothi enol 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-raethoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothí eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát, s methy1-5-(4-chlor- 5,6-cyk1opentenof1]benzothí enol2, 3-d]pyrimidin-2-yl]valerálem se získá methyl - 5 -[4-(3 -chlor-4-rae thoxybenzy1am ino)-5,6-cyk1opentol1]benzothíenol2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát, s methy1 - 5- ( 4-chlor-5,6-cyk1oheptenoli]benzoth ieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá tne thy 1 -5-14-(3- chl or - 4- me t hoxybenzy lamino) -5,6- cyk 1 ohepteno[1]benzoth i enol2, 3-d]pyr imidin-2-yl]vaIerát, s methyl 5-(4-chlor-6-methy1thienol2,3-d]pyrimidin-2-y1) valerátem se získá methyl-5-14-(3-chlor- 4-me thoxybenzy1amino)- 6-methy1thieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]valerát, s methy1-5-(4- chlor- 5,6-d i methylthi enol2,3-d]pyr imidin-2-yl) valerátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino) -5,6-di methylthieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erát, s methyl - 5-(4-chlor-6-ethy1thi enol2, 3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino) - 6-ethylth i eno12,3 -d]pyr imidin-2-yl]valerát, • fr ·· · · fr · · · · • · · · · · fr • · · · frfr • frfr frfr frfr • fr s me thy1 - 5-(4,6-d i ch 1 orth i eno [2,3- d j pyr imidin-2-yl) valerátem se síská tne Lby 1 - 5- [ 4- ( 3-chlor-4- me thoxy benzyl am i no) - 6 - chlorLh i eno [2, 3-d 3pyrimidin-2-yl3 va1eráL.

Obdobně reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s cie Lby 1 - 5 - ( 4- ch 1 or - 5, 6, 7, 3 - LeLrahydro F 1 3 benzoth i enol 2, 3-d 3 pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl -5-(4-(3,4- methyl end i oxybenzy lamino) - 5, 6, 7, 8 - tetrahydro [1 ]benzoth ienot 2,3-d]pyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl 5-(4-chlor-5, 6-cyklopenteno[1]benzothieno[2, 3-d3pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5-[ 4 - (3, 4-methy1end i oxybenzy1 ani no) -5,6-cyk1openteno(13 benzoth i enot2,3-d]pyr imidin-2-yl3valerát, s methy1-5-Í4-chlor-5,6-cyk1oheptenoí13 benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)va1erátem se získá methyl -5-(4-(3,4-me Lby1end i oxybenzy1 ani no) -5,6-cyk1ohepteno(13 benzoth i eno[2,3-dlpyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl - 5-(4-chlor- 6-methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl -5-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino) -6-methylth i eno[ 2, 3-d]pyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl - 5-(4-chlor- 5,6-di methy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)valerátem se získá methyl - 5- (4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino) -5,6-di methy1th i eno[2, 3 -d]pyr imidin-2-ylIvalerát, s methyl - 5 -(4-chlor- 6- ethylthieno(2,3-d]pyr imidin-2-yl) valerátem se získá methyl - 5-(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1am i no)- 6-ethy1th i eno[2, 3-d 3 pyr i m i di n- 2-y13 va1erát, ·· »1 ·· ···· • · · · · • ·9 9 · · · s nethy1-5-(4,6-di ch1orthi eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátea se získá methy1-5-[4-(3,4-meíhylendioxybenzylamino) - 6-chlorthi eno[2,3-d1pyr imidin-2-yl1va1erát.

Obdobně reakcí A s methy1-7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1lbenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothi enot 2,3 -d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methyl- 7 -(4-chlor-5,6-cyk1opentenot11benzothi enot 2, 3-dlpyrimidin-2-y1)hetanoátem se získá me thy1-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-5,6-cyk1openteno[1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát, s me thy1-7-(4-chlor-5,6-cyk1oheptenot1]benzothi eno[2, 3-d]pyrimidin- 2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[ 4 -(3-chlor-4-methoxybenzy!am i no) -5,6-cyk1oheptenoΓ 1 i be nzoth i eno[ 2, 3-d]pyr i m i d i n- 2-y13 heptanoát, s methy1-7-(4- chlor -6-methy1thi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá raethy1 - 7-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy!amino) -6-methylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methyl-7 -(4-chlor-5,6-di methylthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-di methylthi eno[ 2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methy1-7-(4-chlor- 6-ethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl- 7 -[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)- 6- ethylth i eno-

····· · · ·· · · · · [ 2, 3 - d'J pyr imidin-2-yl ] 1 leptanoá t, s tne thy 1-7-(4- ch 1 or -6-chlorthieno[2, 3-d] pyr imidin-2-yl ) hepta noáterc se získá tne thy 1-7-C4-Í3- chlor - 4- methoxyfoenzy 1 ant i no) - 6 - chl orth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát.

Obdobně reakcí 3,4-nethy1endioxybenzylam i nu s methyl -7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroí1]benzoth i eno[ 2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-me thy1end i oxybenzylam i no)- 5, 6, 7,8 -tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methy1 - 7- ( 4-chlor- 5,6-cyk1opentenoí1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzylam i no)- 5,6 -cyk1openteno[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s tne thy 1 - 7 - ( 4 - chl or - 5 , 6 - cyk 1 ohept eno[ 1 3 benzothi enoí 2, 3 - d ] pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methylendi oxybenzylamí no) -5,6-cyk1oheptenoCilbenzothi enoC 2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s methy1 - 7 - (4-chlor-6-me thy1thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá methyl-7-[ 4 - <3,4-methylend i oxybenzy1am i no) - 6- methylth i eno[ 2, 3-d) pyr imidin-2-yl ] heptanoát, s methyl-7-(4-chlor- 5,6 -d i methylth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzylam i no) -5,6-dimethy1th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanoát, s me thy1- 7 -(4-chlor-6-e thy1thi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl) heptanoátem se získá ·· ·· · · • · · · ♦ • 4 · · · · · ·<· ·· ·· • · 4 • 4 ·· methyl -7-[4-( 3,4 -methy1endioxybenzylani no)- 6-ethy1thieno[ 2, 3-d] pyr imidin-2-yl ] heptanoát, s methy1 - 7-(4,6-di ch1 orth i eno-[2,3-dj-pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1arai no)- 6 -chlorthi eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl1heptamoát.

Obdobně reakcí A s methyl-2-[4-(4-chlor-5,6,7,S-tetrahydro[1lbenzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)-cyk1ohexy1 - 1 -y1]acetátem se získá methyl-2-(4-[4-(3-chlor- 4-me thoxybenzy1am i no) -5,6,7,8-tetrahydroí11benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1-y1)acetát, s methy 1 - 2 -[ 4 - ( 4- chl or - 6 - ethy 11 h i eno[ 2,3-d] pyr ítnidin-2-yl) cyk1ohexy1 - 1 -yl]acetátem se získá methyl-2-(4-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no) - 6 - ethylthieno[2,3-d1pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1-yl)acetát,

Obdobně reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl - 2-[4-(4-chlor- 5,6,7,S-tetrahydro[1]benzothi eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyk1ohexy1 - 1 -y1]acetátem se získá me thy1-2-(4-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 5,6,7,8 -tetrahydro[11benzothi eno[2,3- dlpyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)acetát.

Obdobně reakcí benzylaminu s me thy1 - 3-(4-chlor-5,6, 7,8-te trahydro[13 benzoth i eno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-[4-benzylamino)-5,6,7,S-te trahydro[1]benzoth i eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]propi onát, • ·φ ·« φ φ · · φφφφ φφφφ φ φ · φφ φ

ΦΦΦ φφφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ

ΦΦΦ φ · φ* φφ φφ φφ s methy 1-4-(4- chl or-5, 6, 7 ,8 - tetrahydro! 1 ] benzothi eno! 2, 3-d] pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl - 4 - ! 4- benzyl arn i no) - 5, 6 , 7,8 - tetrahydro! 1 ] benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1]butyrát, s methy1 -5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl ) valerátesi se získá methyl - 5 -[4-benzylamí no-5,6,7,8 -tetrahydro!1]benzothi eno [2,3-d]pyr imidin-2-yl)v a1erát, s methy1-4-(4-chlor- 6-methy1th i eno!2,3-d]pyr imidin-2-yl)butyrátem se získá methyl - 4-í 4-benzy1am i no- 6 - methylthi eno!2,3-d]pyr imidin-2-yl] butyrát, s me thy1-5-(4- chlor- 6-ethylthi eno!2,3-dlpyr imidin-2-yl) valerátem se ziská methy1 5-14-benzylam i no - 6-e thy1th i eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl1 va1erát.

Př í k1 ad 2

Rozpustí se 2,2 g methy1 - 3-[4-(3-chlor-4-mebhoxybenzy1 a m i no)- 5,6,7,8-tetrahydro!1lbenzoth i eno!2,3-d]pyr imidin-2-yl] propionátu ve 20 ml ethyleng1ykolmonomethyletheru, přidá se 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 5 hodin při teplotě 110 C. Přidá se 20% kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje dichlormethanem. Po přísadě petroletheru se získají 2 g 3-!4-(3-chlor-4-mebhoxybenzy1ami no) -5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothienoI2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionové kyseliny o teplotě o

táni 229 C. Usazené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a přidá se 0,5 g eLháno1ami nu. Krystal ižací se získá 1,35 g ethano1ami nové soli 3-!4-(3-chlor-4-mebhoxybenzylami no) - 5,67,8-tetrahydro!1]benzothi eno!2,3 -d]pyr imidin-2-yl)propi onové kyseliny o teplotě tání 135 C.

♦ ·

0000 ' 25

0* ** «9

9 · 9 · 0 0 0

9 0 00 90 9 0 0

00« 99 909 0 9 ·90· «990

00« 0« 0« ·0 99

Výsledkem obdobných reakcí esterů uvedených v příkladu 1 jsou následující karboxylová kyseliny:

- [4-(3- ch 1 or -4- me thoxybenzy 1 am i no) -5,6- cyk 1 opentenol 1 ] benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propi onová,

3-[4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzy1amino) -5,6-cyk1oheptenol13benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová ,

3-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylami no)-6-methylth ienol2,3-dl pyr imidin-2-yl]prop i onová,

3-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzylarai no) - 5,6-methylth i enol2, 3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová,

3-[4-(3-chlor-4-me tboxybenzylami no) - 6 - ethylthienot2,3- dl pyr irnidin-2-yl] prop i onová,

3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthi enot2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onov á, ethano1ami nová sůl kyseliny 2-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8 -tetrahydro[13benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-ylloctové o teplotě tání 126 C,

3-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydroII]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onová,

3-(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1am i no) -5,6-cyk1opentenoí13bensoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onová,

3-(4-(3, 4-methylend i oxybenzylamí no) -5,6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]prop i onová,

3-[4 - ( 3, 4-methy1end íoxybenzy1ara ino) - 6-methylth i eno(2,3-d]- 26 • ♦* ·» a ♦ * » · • a · »· · «* • 9 a·· · < a · « t · • · a a

9 9 9 pyrimidin-2-yl3 propi onová,

- [ 4 - ( 3, 4-methylendi oxybenzylaai no)- 5,6 - d i methylth i enol11 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propi onová,

3-(4-(3,4- methylend i oxybenzylami no)-6-ethyltbi enollíbe nzot h ieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 prop i onová,

3- 14-(3,4-meLby 1end i oxybenzylam i no)-6-chlorth i enol13benzothi eno12,3- dlpyr i rn i d i n - 2 - y 13 prop i onová,

4- 14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) -5,6,7,8-tetrahydrof13benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná,

4-14-(3-chlor- 4-methoxybenzy1amino)-5,6-cyklopentenol13benzothieno- 12, 3-d] - pyr imidiri-2-yl ] máse 1 ná,

4-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1amino) -5,6-cyk1oheptenol13benzothi enol2,3-d]pyr imidin-2-yl3 máse1ná, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no) - 6 - methylth i eno12,3-d3 pyr imidin-2-yl3 máse1 né o teplotě tání 142 C,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-methylthi enol2,3-dl pyr imidin-2-yl3 máse 1 ná, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no) - 6- ethylth i eno[2, 3-d3 pyr imidin-2-yl3 máse1 né o teplotě tání 170 C,

4-14-(3 -chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-chlorth i enol2,3-dl pyr imidin-2-yl3m áse 1 n á, ethano1ami nová sůl kyseliny 4- 14-(3,4-methy1endioxybenzy1 27 • · · » W· • · i · >

• 4-Λ^· · > · · • · « « · « am i ηο)- 5,6,7,8-tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3 -d]pyr i mi di n- 2-ylloiáselné o teplotě tělní 114 C,

4-[4 - ( 3, 4 - methylend i oxybenzy1am i no) -5,6-cyk1opentenoí1 ] benzothienoí 2,3-d]pyrimidin-2-yl]másel ná, [4-(3,4-mthy1end i oxybenzy1amino) -5, 6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máse1 ná, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1 amino) -6-methylthienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]máse1 né o teplotě tání 170 °C,

4-[4-(3,4-me thylend i oxybenzy1am i no)- 5, 6-di methy1thi enoí 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná,

4- [4 - ( 3, 4-methylend i oxybenzylamí no)- 6-ethylthi enoí2,3-d]pyr iiaidin-2-yl ] máse 1 ná,

-[4 - ( 3,4-methylenů i oxybenzy1am i no)-6-chlor th i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]máse1ná,

5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]va1erová o teplotě tání 165 C, ethanolami nová sůl o teplotě tání 112 C,

5-[4-(3-chlor-4-me Lhoxybenzy1ami no)- 5,6-cyk1opentenoí1]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová,

5-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1oheptenot1]benzoth i enoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová, ethanolami nová sůl kyseliny 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no)- 6-methy]thieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erové a

o teplotě tání 156 C,

- [ 4 - ( 3 - ch 1 or - 4 - tne thoxybenzy 1 amino) - 5, 6-di methy 1 Lhieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl3 valerová, ethariolaminová sůl kyseliny 5 - [ 4-< 3 - chl or - 4-me thoxybenzy 1 ami no) - 6 - ethylth i eno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerové o

o teplotě tání 156 C,

5-E4-Í3-chlor- 4-me thoxybenzy1am i no) - 6 -chlorth ienoí2.3-d]pyr imidin-2-yl]valerová,

5-[4-(3,4-methylend i oxybenzy1 ani no) - 5,6,7,8 -tetrahydrof11benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3valerová,

5-[4-(3,4-methylend í oxybenzy1amino) -5,6-cyk1opentenotlíbe nzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerová,

5-[4-(3,4- methyl end í oxybenzy 1 <ssi i no) - 5, 6- cyk 1 oheptenot 11benzothienoí2,3 - d] pyr i m i d i n - 2 - y 1]va1erová, ethanolami nová sůl kyseliny 5-í4-(3,4-methy1endioxybenzy1 amino) - 6- methylth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]kyše 1 i ny o

o teplotě tání 167 C,

5-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am ino) -5,6-di methylthi eno[ 2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erová,

5-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 6-ethylth i enoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]va1erová,

5-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) -6-chlorthieno[2,3-d]pyr iinidin-2-yl] val erová, ethano1ami nová sůl kyseliny 7-í4-(3-chlor-4-methoxybenzy1 am i no) -5,6,7,8-tetrahydrof1]benzoth i eno[2,3-d]pyr i m i d i n- 2o

-yl]heptanové o teplotě tání 130 C, • ·» ·

7-(4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1amino)-5, 6-cyk1opentenoí13benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová,

7-(4-(3-ch1or- 4-metboxybenzy1am i no)-5,6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno[ 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,

7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) -6-methylthieno(2, 3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,

7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-d i methylthieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl3 heptanová,

7-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzylamí no) - 6- ethylthienot2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,

-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 6-chlorth i enoí 2,3 -d]pyr imidin-2-yl3 heptanová, elháno 1ami nová sůl kyseliny 7-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1 amino) -5,6,7, 8-bebrahydro- [ 1 ] -benzothieno[2, 3-d]pyrimidin- 2-yl3heptanoové o teplotě tání 137 C,

7-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no) - 5,6-cyk1opentenof1]benzoth i enoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,

7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy!amino)-5,6-cyk1oheptenoí1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová,

- [ 4 - ( 3, 4- methy 1 end i oxybenzy 1 am i no) - 6 - methyl th i eno.[ 2, 3-d] pyrimidin-2-y1]heptanová,

7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino) -5,6-di methy1th i eno[2,3 -d]pyr imídin-2-yl ]heptanová,

7-(4-(3, 4-mebhylendi oxybenzylamino)-6-ethylth i eno30 [2,3 - d ]pyrimidin-2-yl]heptanová,

7-(4-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)-6-chlortbieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová,

2-(4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzoth i eno [ 2 , 3 - d ] pyr· imidin-2-yl ] cyk 1 ohexyl ) octová,

2-(4-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzylami no-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexyl)octová,

2-(4-(4-(3,4-me thy1end i oxybenzy1am ino-5, 6, 7,8-tetrahydroí1 ] benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexyl)octová, ethanolami nová sůl kyseliny 3-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydroí1]benzothieno(2,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onové o teplotě tání 126 C, eLháno1ami nová sůl kyseliny 4-(4-benzylamino-5,6,7, 8-tetrahydro[ 1 ] benzoth ieno[2, 3-d] pyr itnidin-2-yl ] máse 1 né o teplotě tání 133 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 5 - ( 4-benzy1amino-5,6,7, 8 - tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerové o

o teplotě tání 135 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 4-(4-benzylamino-6-methylthienoe [2, 3-d]pyrimidin-2-y1]rnáse1 né o teplotě tání 165 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 5-(4-benzy1ami no-6-ethy1thienoo [2, 3-d]pyrimidin-2-y1]va1erové o teplotě tání 162 C.

Příklad 3

Jeden ekvivalent kyseliny 3-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzyl • «· ·« · · ♦ · » · · » · ·» * ♦ · · » · »»· » · · • « ·♦· ·» »·· · · • ♦ · · ♦ · · « ♦ · · ··· ·· ·« »· ·· ·« amino) - 5,6,7, S -t etrahydro[1]benzothienot 2.3-d]pyrímidin-2-yl]propionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchá dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) -5,6, 7, 3-tetrahydrof1Jbenzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-y1]propiony1chlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a podrobí se obvyklému zpracování, čímž se získá 3-[4-( 3-chlor-4-raethoxybenzylamino) -5,6,7,3-tetrahydrot1]benzoth i enot2,3-d]pyr imídin- 2-y1]prop i onam i d.

Příklad 4

Jeden ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpust i v acetronitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) - 5,6,7,8 - tetrahydro[1]benzoth i eno[ 2,3-d]pyr imidin-2-yl]propionamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po obvyklém zpracován í se získá 3-í 4-< 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 5,6,7,3tetrahydrot1]benzoth i enot2,3-d]pyr imidin-2-yl]prop i on i tri 1 .

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující s 1 oučen i ny^:

6-[4-(3-chlor-4-me thoxybenzy1am i no)-5,6,7,8- tetrahydroÍ13benzothieno-Γ2,3-d]-pyrimidin-2-y1]hexanová kyselina o teplotě tání 165 °C, ethanolami nová sůl kyseliny 2-C4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6, 7, 8-tetrahydrot1]benzoth i enoí 2, 3-d]pyr imidin-2-yl]propionové teplotě tání 150 C, ethanolami nová súl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) -5,6,7,8-te trahydro tilbenzoth ieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]32 •0 *000

00 0* Φ·

0·00 00* 0* 0

9 9 « 0 000 0 0 9

0 0 0 0 0 0 000 0 0 000 0000 «000 000 *0 04 00 ·0 00 o

- 2,2-diroethy1máse1 né o teplotě táni 130 C, ethanolami nová sůl kyseliny 4-[4-(3, 4-methy1endioxybenzy1ami no) -5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienoi2, 3-d]pyr imidin-2-yl]- 2,2-dimethy1 másel né o teplotě tání 126 C,

5-(4-(3-chlor- 4-hydroxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydroi1]benzothienoi2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyše lina o teplotě tání 179 °C, ethanolami nová sůl kyseliny 5-i4-(3,4-dichlorbenzy1ami no)- 5,6,7,8 -tetrahydroi1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]o valerové o teplotě tání 136 C, ethanolami nová sůl kyseliny 5-{4-( 3-chl or-4-isopropyloxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8-tetrahydroi1]benzoth i enoi2, 3-d]pyr imidin-2-yllvalerové o teplotě tání 118 C, ethano1ami nová sůl kyseliny 2-i 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1 amino) -5,6,7,8-tetrahydroi1]benzoth ieno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl)fenyl1 octové kyseliny o teplotě táni 119 C,

2-(4-(4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am ino) -5, 6, 7, 8-tetrahydroi1]benzoth i enoi2,3-d]pyr imidin-2-yl)]fenylloctová kysel i na o teplotě tání 214 C.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A: Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních asipul í , za sterilních ·0 00 00 00 0000

00 0·0 * 0 0 • 0 0 0 0 000 0 0 0

000 00 000 0 0

000 0000 ·00·

00000 00 00 00 00 podmínek se lyofi lizuje a sterilně se ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

uzavře

Každá injekční

Příklad B- Čípky

Roztaví se směs 20 100 g sojového lečithinu a forem a nechá se ztuhnout látky.

g účinné látky obecného vzorce I se 1400 g kakaového másla, vlije se do

Každý čípek obsahuje 20 mg účinné

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D : Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .

Příklad E^: Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se • Φ φφφ · φ «φ φφ φφ φ φ φ φ φφφ * φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφφ «φφφ • ΦΦ ·Φ ·« φφ φβ φφ ο sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G' Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H3 Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plni se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad 1= Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Použití derivátu thienopyrimidínu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátu jakožto inhibitory fosfodiesterázy V pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impotence .

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY 1V Zwl- /fr(f •9 99*9 • 9 9 9 9 9 Použití derivátů thienopyrjmidi nu obecného vzorce I kde znamená R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R1, R2 vždy neznamená atom vodíku, nebo R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 aboiay uhlíku, R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo R3 a R4 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2-O -, X skupinu R5 nebo R6 monosubstituovanou skupinou R7 , R5

1 i neárn í 10 atomy mohou být nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH₂nahrazeny -CH=CH- nebo -C&H4-(CH3)m- skupinou,

R⁶ cykloalkylalkylenovou skupinu, s 6 až 12 atomy uhlíku,

9 ** · » ♦ a ··*· ··» ·· ·

9 9 · 9 9 999 ··* • 9 9·· 99 999 9 9

9 9 9 ·99» 9999

9 9 9 9« 9 9 99 9« 9 9

99 ♦ ·»· 9

R^y skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonámího tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

2. Použití derivátů thienopyrimidinů obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího (a) 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[ 1 ] benzothi i enoí 2, 3-d] pyr imidin-2-yl ] prop i onovou kyše linu, ( b) 4-(4-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6, 7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]náselnou kyšelinu, (c) 7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no)- 5, 6,7,8 -te trahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanovou kyšelinu, (d) 7 -(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5, 6, 7, 8 -tetrahydro( 1]benzoth i eno[2,3-d]pyr imidin-2-yl]heptanovou kysel inu, (e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino) -5,6, 7,8-tetrahydro[1]benzoth i enoí 2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerovou kyšelínu, ( f) 5 - [ 4 - ( 3 - ch 1 or - 4 - methoxybenzy 1 am ino) - 6-iae thy 1 thi eno - 37

9 44 4» «· 4* 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 v

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99 [ 2 ,3 - cl ] pyr imidin-2-yl ] val erovciu kyše 1 inu, { g) 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-6-methyltbienoí2,3-d]pyr imidin-2-yl]mase 1nou kyše 1 i nu, (h) 4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino) - 6 -methylthienof2,3-d]pyr imidin-2-yl]máselnou kyše linu, (i) 2-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro1 1 lbenzothi enol 2, 3 - d ] pyr- imidin-2-yl ] cyk 1 ohexyl - 1 - y 1 ) octo vou kyše 1 i nu, (k) 5-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)-6-methy1thi enot 2,3-d]pyrimidin-2-yIIvalerovou kysel inu a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, per iferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

3. Použití 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) -5,6,7,8-tetrahydro!1]benzoth i enol2,3-d]pyr imidin-2-yl]valerové kyše líny a jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.

4. Použití ethanolami nové soli kyseliny 5- 14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino) -5,6,7,8-tetrahydro!1lbenzothi enol2,3-d] pyr i rn i d i n - 2 - y 1 ] va 1 erové pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.

5. Použití sodné soli kyseliny 5- 14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8-te trahydro!1]benzothi enol2, 3-d]pyr imidin- 2-y11va1erové pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.