CZ20031448A3 - Použití kombinovaných 5-HT1A agonistů a selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Použití kombinovaných 5-HT1A agonistů a selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031448A3 CZ20031448A3 CZ20031448A CZ20031448A CZ20031448A3 CZ 20031448 A3 CZ20031448 A3 CZ 20031448A3 CZ 20031448 A CZ20031448 A CZ 20031448A CZ 20031448 A CZ20031448 A CZ 20031448A CZ 20031448 A3 CZ20031448 A3 CZ 20031448A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pain
- butyl
- physiologically acceptable
- serotonin
- treatment
- Prior art date
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 title description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims description 26
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- -1 2-carbamoylbenzofuran-5-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APFGZVZRAJWVIF-UHFFFAOYSA-N CCCCN1CCN(CC1)c1ccc2oc(cc2c1)C(N)=O Chemical compound CCCCN1CCN(CC1)c1ccc2oc(cc2c1)C(N)=O APFGZVZRAJWVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWHPORVDZNAHJU-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1C=CC2=CC(=CC=C12)C#N Chemical compound C(CCC)N1C=CC2=CC(=CC=C12)C#N WWHPORVDZNAHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KERRETXUDOVMPI-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=C2C=CNC2=CC=C1C#N Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=C2C=CNC2=CC=C1C#N KERRETXUDOVMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 61
- BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 abstract description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 17
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 10
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 8
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- HAJZCUANBCRZKE-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CN(CCCC)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 Chemical compound Cl.C1CN(CCCC)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 HAJZCUANBCRZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 1
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010062225 Urinary tract pain Diseases 0.000 description 1
- 206010056651 Vestibulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019789 abdominal cramp Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSR1) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovými agonisty, pro výrobu léčiv k ošetřování chronických bolestí.
Zvláště se vynález týká použití kombinace selektivních inhibitorů (SSR1) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorových agonistů ze souboru zahrnujícího 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-í4-[4-(4-kyanfeny1)piperazi η - 1 - yl 1 buty 1 )-1H-i ndol - 5-karbon i tr i 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobě léčiv k ošetřování chronických bo1est í .
Dosavadní stav techniky
Z amerického patentového spisu číslo US 5 532241 jsou známy 1 -[4 - ( 5-kyan i ndol- 3-y1)butyl1 - 4 - ( 2-karbamoylbenzof uran5-y1)piperazin, jeho fyziologicky přijatelné soli (sloupec 7, řádka 30 až 58) a způsob jejich přípravy (příklad 4). Ve spise je popsána sloučenina jako kombinovaný selektivní inhibitor (SSR1) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTtA receptorový agonist. Proto se uvádí použití 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazi nu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí pro výrobu léčiva k léčení depresivních poručil, včetně subtypových poruch hlavní depresivní poruchy a dystymie, k léčení úzkosti, k léčení psychiatrických • · ··· · • · · • · · ·· · · · · poruch jako jsou psychózy, schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, k léčení mozkových infarktů jako je mrtvice a mozková ischemie, pro léčení poruch centrální nervové soustavy, jako jsou stavy napětí, pro léčení vedlejších účinků při léčbě vysokého krevního tlaku (například za použití «-methy1dopa) a k profylaxi a k léčení mozkových poruch) například migrény). Kromě toho se popisuje použití v endokrinologii a gynekologii, například k léčení akromegalie, hypogonadizmu, sekundární amenorrhey, předmenstruačního syndromu nebo nežádoucí laktáce v šest i nedě1í .
Z evropského patentového spisu číslo EP 0 736525 je znám 3-(4-(4-(4-kyanfeny1)pí peraz i η-1 -y1]butyl)-1H-i ndol- 5-karbon i trii, jeho fyziologicky přijatelné soli (str. 3, řáky 5, 26 a str. 3 řádky 23 až str. 9 do řádky 12) a způsob jeho přípravy (příklad 1). Poukazuje se hlavně na účinky na centrální nervový systém, obzvláště na 5-HTia agonistické účinky a na inhibiční účinky reabsorpce 5-HT. Hodí se proto k léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese a/nebo psychózy a vedlejší účinky při léčení vysokého krevního tlaku. Kromě toho se popisuje použití v endokri noiogi i a gynekologii, například pro léčení akromegalie, hypogonadizmu, sekundární amenorrhey, předmenstruačního syndromu nebo nežádoucí laktace v šestinedělí a dále pro profylakci a léčení mozkových poruch, obzvláště při léčení projevů stáří, podobně jakc některé alkaloidy námelu, a k ovládání zdrojů mozkových infarktů (apoplexia celebri), jako je mrtvice a mozková ischemie.
Úkolem vynálezu je poskytnutí nových sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSR1) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovýrai agonisty, zejména 1-Í4(5-kyanindol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných solí nebo 3-(4-(4-(4-kyanfeny1)piperazi η-1 -yl]buty1)-1H-indol-5-karbonitri 1u a jeho fyziologicky přijatelných solí.
• · · « • · • · · · ····
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovými agonisty, pro výrobu léčiv k ošetřování chronické bolesti.
Zjistilo se, že kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorové agonisty, zejména l-[4-(5-kyan i ndol- 3-y1)butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazin a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-(4-14-(4-kyanf eny1)pi peraz in-l-yl]butyl1 - 1H-i ndol-5-karbon i tril a jeho fyziologicky přijatelné soli působí také proti bolesti zvláště proti chronické bolesti,
Piperaziny, jako 1 -[4-( 5-kyanoindol-3-y1)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran- 5-y1)píperazin a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli, je popsán v americkém patentovém spise číslo US 5 532241 a má analgetické působení. Avšak užitečnot takových piperazinu k ošetřováni bolesti, zvláště chronické bolesti, nebyla dosud zjištěna.
Popsané analgetické působení nevede neodvratně k účinnému léčení chronické bolesti. Akutní bolest je normální pocit spouštěný v nerovovém systému jako výstraha indiv i duálni ho možného poranění. Chronická bolest pochází od trvalých boletivých signálů v nervovém systému, které pokračují i po zmizení původního poškození nebo poranění. Chronická bolest se může vyskytnout v nepřítomnosti jakéhokoli minulého poranění nebo výskytu poškození těla jako tak zvaná psychogenní bolest.
Zde používaný výraz bolest se týká bolestivosti jakéhokoli druhu. Zvláště tento pojem označuje všechny typy chronické bolesti, jako jsou bolesti noc iceptivní, neuropatické, psychogenní a smíšené bolesti (nociceptivního a neuropatického cha• · · · · · rakteru). Zvláště se uvádí, avšak bez záměru na jakémkoliv offlezeni diabetická neuropatie, neurogenní bolest, centrální, somatická, viscerální a rakovinová bolest, bolest zánětlivé, pooperační, chronická bolest zad, sciatika, mozková a lumbální bolest., tensní bolest hlavy, bolest hlavy podobná migréně, chronická denní bolest hlavy, herpesní neuralgie a postherpetická neuralgie, obličejová a orální neuralgie a ayofaciální bolestivý syndrom, fantomová bolestivost končetin, bolest po amputaci a paraplegická bolest, bolest zubů, bolest odolná vůči opiátům, bolest po chirurgickém zákroku včetně srdeční chirurgie a mastektomie, porodní bolest, poporodní bolest, bolest po mrtvici, bolest při angíně bolest urogeni tálniho ústrojí včetně bolesti pánve, bolesti při zánětu močového měchýře, vest ibul itidy vulvy a orchialgie, dále dráádivý střevní syndrom, bolestivý předmenstruační syndrom, bolest od popálenin, chemického poranění, nebo slunečního úpalu a bolest z poranění kost í.
Subtypy nociceptivní bolesti jsou somatická a viscerální bolest. Jako somatická bolestivost se uvádějí bolest zánětli vá, pooperační, chronická bolest v kříži, cervikální a lumbární bolest, bolest hlavy podobná migréně, bolest zubů, porodní bolest, poporodní bolest a bolest pocházející z popálenin a z chemického poranění nebo ze slunečního úpalu a z poranění kostí, Jako viscerální bolesti se uvádějí rakovinová, postchirurgická, včetně srdeční chirurgie, angína, bolest urogenitálriiho ústrojí, včetně bolestí pánve, bolesti při zánětu močového měchýře, vestibulitidy vulvy a orchialgie a bolestivost premenstruálni ho syndromu. Jako subtypy neuropatické bolesti se uvádějí diabetická neuropatie, bolest rakovinová, neurogenní, centrální, ischias, herpesní neuralgie a postherpetická neuralgie, obličejová a orální neuralgie, fantomová bolest končetin, pahýlu a paraplegická bolest, bolest odolná opiátům, bolest po chirurgickém zákroku včetně mastektomie a bolest po mrtvici. Subtypy psychogenické bolesti jsou chronické denní • · · · · · • · ·· ··*« • ·· · bolesti hlavy a bolest hlavy způsobená tlakem. Subtypy smíšené kategorie jsou rakovinová bolest, myofaciální syndromy a bolest hlavy způsobená tlakem (například McCaffery M., Pasero C. Pain: Clinical Manual pl9 St. Louis: Mosby 1998, herskek H a Bogdu (vydavatelé) Classification of chronic pain, druhé vydání, IASP Task Force on Taxonomy, str. 209 až 214, IASP Press, Seattle 1994, The Merck Manual, sekce 14, kapitola 167, Pain, 17. vydání Merck & Co. 1999).
Účinnost selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu (SSRI) v indikací různých bolestí je doložena stejně tak u živočichů jako u lidí.
Například se ukázalo, že SSRI podporuje účinky tradičních opiátových analgetik, která jsou sama účinná proti akutní bolesti, zánětlivé a neuropatické bolesti v různých zvířecích modelech (například Messing a kol., Psychopharmaco1. Commun. 1, str. 511 až 521, 1975: Hyneš a kol. Life Sci. 36, str. 2317 až 2323, 1985; Larsen a Arnt, Acta Pharmacol Toxicol. Copenh. 57. str. 345 aě 351, 1985; Larsen a Hyttel, Acta Pharmacol Toxicol. Copenh. 57, str. 214 až 218, 1985; Yamamoto a kol., Bippon Yakurigaku, Zasshi 94, str. 189 až 206, 1989: Fasmer a kol . , Neuropharmacology 28, str.1363 až 1366, 1989; Ardid a kol., Funda·. Clin. Pharmacol. 6, str. 75 až 82, 1992: Akunne a Soliman, Pharmacol. Biochem. Behav. 48, str. 411 až 416, 1994; například Schreiber a kol., Eur. Neuropsychopharmacol. 6, str. 281 až 284, 1996; Korzeniewska a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 59, str. 331 až 338, 1998; Luger a kol., Pharmacol. Toxicol. 85, str. 263 až 268, 1999: Sawynok a kol., Pain 82, str. 149 až 158, 1999; McCleane, Pain 85, str. 311 až 312, 2000.
SSRI jsou také účinné u pokusných dobrovolníků pro testy bolesti a zdraví (Coquoz a kol., Schweiz. Med, Wochenschr. 121, str. 1843 až 1845, 1991; Coquoz a kol., Clin. Pharmacol.
·· ··♦· ·· ···· • · · · · · • · · · ··♦ • ♦ · · 4 · · • · · · · · ···· · · ·· ··· • · ··· · • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Ther. 54, str. 339 až 344, 1993) a zvláště u pacientů trpících ko1. , Pa i n Drug Monit
42, str. 135 až různými stavy chronické bolestivosti, jako je bolest hlavy (tlaková bolest hlavy), diabetická neuropatie, idiopatická bolest, bolest zad, fantomová bolestivost končetin, reumatická bolest, dráždivý střevní syndrom, premenstruální bolestivý syndrom nebo všeobecný nebo smíšený bolestivý syndrom (například radikulární bolest, atypická bolest obličeje) (například Thessen a Marsh, DICP 23, str. 572 až 574, 1989; Sindrup a
144, 1990; Sindrup a kol., Ther.
13, str. 408 až 414, 1991; Petitto a kol., Psychosomatics 33, str. 338 až 341, 1992; Boyer, Int. Clin. Psychophar-macol. 6 (suppl 5) str. 5 až 12 1992; Power-Smitb a Turkington, Br. J. Psychiatry 163, str. 105 až 106, 1992; Manna a kol., Headache 34, str.44 až 49, 1994; Langemark a Olese, Headacbe 34, str. 20 až 24, 1994: Finley, Ann. Pharmacother.
28, str. 1359 až 1369, 1994; Sapr a kol., Headache 34, str. 497 až 502, 1994; Grubere a kol., Psychiatr. Clin. North Am. 19, str. 351 až 369, 1996; Rani a kol., Aneth. Analg. 83, str. 371 až 375, 1966; McQuay a kol., Pain
Intern
1996; Jung a
Med kol., J. Gen
1997: Abramson a Garfin, Pain 83, str raczka a kol., Orv. Hetil. 138, str.
Maily a kol., J. Farm. Pract. 48, str ramella a kol., Minerva Anestesio. 66, str. 55 až 61, 2000;
ř.nsarl, Harv. Rev. Psychiatry 7, str. 257 až 277, 2000) .
68, str, 217 až 227, 12, str, 384 až 389, až 145, 1999; Ba2605 až 2607, 1997; 0.
980 až 990, 1999: Cia137
Kromě toho jsou SSR1 nejčastějšími drogami používanými u depresivních poruch a existuje vysoká komorbidita v důsledku deprese a bolestí, které mohou mít společnou etiologii (například Ekselius a kol. Scand, J. Rehabil. Med. 29, str.91 až 96, 1997; Max a kol., N. Engl. J. Med. 326, str. 1250 až 1256, 1992; Gruber a kol., Psychiatr. Clin. North Am. 19, str. 351 až 369, 1996).
Konečně selektivní receptorové agonisty serotoninu 5-HTtn
4 444·
4« 4449
99*9
4 4 4 · 9 4 49 4 • 4444 4444 4 • 94 99 4 4449 «444 44 4* 444 44 94 snižují bolestivost u živočichů v akutní i chronické bolesti a v modelech zánětlivé bolesti (například Fasroer a kol. Pharmacol. Biochem Behav. 25, str. 883 až 888, 1986; Bragin a kol., Pain 36, str. 257 až 261, 1989; Giordano a Rogers, Pain 39, str. 109 až 113, 1989; Murphy a Zemlan, Neuropharmacology 29, str. 463 až 468, 1990; Crisp a kol., Gen. Pharmacol 22, str. 247 až 251, 1991; Danzebrink a Gebhart, Brain Res. 538, str. 64 až 75, 1991; Eide a Hole, Heuropharnacology 30, str. 727 až 731, 1991: Giordano a Rogers, Pain 50, str. 365 až 372 1992; Mjelem a kol., Neuroreport 3, sr. 1061 až 1064, 1992; Eide a Hole, Cephalagia 13, str. 75 až 85, 1993; Korneyev a Seredenin, Life Sc i . 52, str. 997 až 1004, 1993; Cervo a kol., Eur. J. Pharmacol 263, str. 187 až 191, 1994; Xu a kol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, str. 1182 až 1189, 1994; Sanchez a kol., Neuroreport 6, str. 2585 až 2588, 1995; Milan a kol., Behav. Brain Res. 73, str. 69 až 77, 1996: Robles a kol., Eur. J.
| Pharmacol. 295, | str. 181 až | 188, | 1996; | Galeotti a kol. | , Phar- |
| maeol. Biochem | . Behav. 57, | str. | 835 | až 841 1997; Rouzade a | |
| kol . , D i gest. | Dis. Sc i. 43, | str. | 2048 | až 2054, 1998; | Ja i n a |
| Kulkami, Meth. | Find. Exp. | Cl in . | Pharmacol. 21, str. | 161 až |
165, 1999; Shannon a Lutz, Psychopharmacology 149, str. 93 až 97, 2000). Zdá se, že klinické výsledky pacientů trpících bolestí nejsou k disposici, což je způsobeno obchodní nedostupností selektivních agonistů 5-HTir.
Proto kombinace inhibice reabsorpce serotoninu a serotonin 5-HTin agonistické vlastnosti, ke které dochází v případě 1 - [ 4~(5 -kyan i ndol-3-y1)butyl1 - 4-(2-karbamoy1benzofuran -5-y1) piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných solí nebo v případě 3-(4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin-1-yl]butyl)-1H-indol-5-karbonitrilu a jeho fyziologicky představuje výhodu se zřetelem na samotné SSRI při ošetřování chronické volesti a při ošetřování jiných stavů vyznačujících se hypersenzitiv i tou na signály bolesti, hyperalgezie, allodynie, zvýšeného vnímání bolesti a zvýšené pamět1 ivosti bolesti.
aaaa tt aaaa » » · • · • · · • · · •••A ·· ·« A··· » · ♦ · A A • · AAA A A ·
A A A · A A *
A · A AAAA
Proto je podstatou vynálezu je použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTtň receptorovými agonisty, pro výrobu léčiv k ošetřování chronické bolesti.
Vynález se týká použití 1 -[4-(5-kyanindol-3-y1)buty13 -4(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k ošetřování chronické bo1est i .
Vynález se také týká použití 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperazi η- 1 -y1]buty1)-ίH-indol-5-karbon itri 1u, nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k ošetřování chronické bolest i.
Výhodnou solí l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazi nu je hydrochlorid 1 -[4-(5-kyaníndol- 3-y1)butyl]-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yl)pi peraz i nu. Vynález se proto týká použití k výrobě léčiv k ošetřování chronické bolesti jako farmakologicky přijatelné soli 1 -[4-(5-kyanindo1 - 3-y1)butyl]- 4- (2-karbamoy1benzof uran-5-y1)pi perazi nu hydro chlor i du l-[4-(5-kyan i ndol-3-y1)butyl] - 4 - (2-karbamoylbenzof uran-5-yl)pi peraz i nu.
Výhodnou solí 3-í4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin-l-yl3butylí- 1H-indol-5-karbonitri 1u je hydrochlorid 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperaziη-1 -ylIbutyl}-ÍH-indol - 5-karbon itrilu . Vynález se proto týká použití k výrobě léčiv k ošetřování chronické bolesti jako farmakologicky přijatelné soli 3-(4-[4-(4-kyanfeny1 lpi peraz in-l-yl]butyl)-lH-i ndol- 5-karbon i tr i 1u hydrochlori du 3(4-[4-(4-kyanfeny1)p i peraz in-l-yl]butyl)-1H-i ndol-5-karbon i tr i 1u.
Dále se vynález týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu, která je kombinovaným • · · · · · selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTir receptorovým agonistem, zvláště l-[4-(5-kyanindol-3-yl)buty1]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-{4-[4-(4-kyanfeny1)piperaziη- 1 -y1]buty1}- 1H-indol-5-karbonitrilu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo adjuvantem k ošetřování chronické bolesti.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k ošetřování bolestí, který obsahuje alespoň l-[4-(5-kyanindol-3-yl)~ butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)píperazin a/nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku k ošetřování bolesti, který obsahuje alespoň 3-(4-[4-(4-kyanfenyl)piperaz i η- 1 - y 1 ] buty 1 ) - 1H- i ndol - 5- karbon i tr i 1 a/nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovýtn i agonisty podle vynálezu podávají s výhodou obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky pro ošetřování bolesti (například duloxetin). Jednotková dávka obsahuje obecně O,1 aš 1000 mg, s výhodou přibližně 0,1 až 500 mg a obzvláště 5, 10, 20 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 a 300 mg. Prostředek se může podávat jednorázově nebo v několika dávkách, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Denní dávka je přiblžně 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Avšak specifická dávka vždy závisí na různých fakorech, jako jsou například účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace farmaceutické látky a závažnost příslušné léčené poruchy. Výhodné je orální podání: použít je však mošno také jiného způsobu podání (například intramuskulární • · ··· · nebo transdermální).
Je výhodné léčit chronickou bolest použitím sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovými agonisty, zejména l-[4-(5~ kyan i ridol - 3 - y 1) butyl ] - 4- ( 2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazinem nebo jeho fyziologicky přijatelnou solí nebo 3-(4-[4-(4-kyanf eny1)pi peraz i η-1 -y1]butyl)- 1H-i ndol-5-karbon i trii nebo jeho fyziologicky přijatelná súl, přičemž chronickou bolestí je je nociceptivnl bolest. Výhodnými indikaceni nociceptivní bolesti jsou bolesti způsobené zánětem a pooperační bolest i .
Vynález se tedy týká použití sloučenin, které jsou kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTu receptorové agonisty zejména l-[4-(5-kyanindol-3-yl)~ butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo 3-(4-[4-( 4-kyanfenyl)piperaziη- 1 -y1]buty1)- 1H-indol-5-karbon itri 1 u nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k použití pro ošetřování nociceptivnl bolesti.
Je výhodné ošetřovat chronickou bolest kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-KTia receptorovými agonisty zejména 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-( 2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinem nebo jeho fyziologicky přijatelnými solemi nebo 3-í4-[4-(4-kyanfeny1)piperaz i η - 1 - yl ] buty 1 )- 1 H- i ndo 1 - 5- karbon i tr i 1 em nebo jeho fyziologicky přijatelnými solemi, přičemž chronickou bolestí je neuropatická bolest. Výhodnými indikaceni neuropatické bolesti jsou neurogenní bolest a lícová nebo orální neuralgie.
Vynález se proto týká použití kombinovaných selektivních inhibitorů (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorových agonistů zejména 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)buty1]-4-(2• · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · 4 4 4 4 • · · · · 4 444
4444 44 44 444 44 44
-karbamoy1benzofuran-5-y1)piperasi nu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k ošetřování neuropatických bolest í .
Přídavně se zjistilo, že kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorové agonisty zejména l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperazi η-1 -yl3buty1)-IH-indol-5-karbon itri 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou dále užitečné pro ošetřování stavů, jako jsou hypercí11 ivost pro bolestivé signály, hyperalgesie, allodynie, podpořená vnímavost bolesti a podpořená pmětlivost bolesti. Výhodnou indikací je dráždivý střevní syndrom.
Dráždivý střevní syndrom (IBS) je běžná porucha střev, která vede ke křečové bolesti, plynatosti nadýmání a ke změnám střevního habitu. Příčina IBS není známa, často se však soudí, že je způsobován emotivním konfliktem nebo stresem. Výrazem IBS se označuje funkční porucha, jelikož nejsou žádné signály nemoci, když se tlusté střevo zkoumá. Populace, trpící IBS, má zpraidla křečové břišní bolesti a bolestivou zácpu nebo průjem
Proto se vynález týká použití sloučenin které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovými agonisty zejména 1 -[4-(5-kyanindol-3-y1)butyl]- 4-(2-karbamoy1benzofuran-5-y1)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperazi η-1 -y1]buty1)- 1H-indol-5-karbon itri 1u nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetřování zánětlivého střevního syndromu.
Výhodnou solí l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazi nu je hydrochlorid 1 -[4-(5-kyanindol- 3-y1)butyl1-4-(2-karbamoylbenzof uran-5-yl)pi peraz i nu. Vynález
9 9999 · 9 9 9 9
9 99999 99 9
9999 9999 9
99 99 9 9999
9999 99 ·9 999 99 99 se proto týká použití k výrobě léčiv pro ošetřování dráždivého střevního syndromu jako farmakologicky přijatelné soli l-[4-(5-kyani ndol-3-y1)butyl3-4-(2-karbaraoylbenzofuran-5-yl)pipe razinu hydrochloridu 1 -[4-(5-kyanindol-3-y1)buty13 -4-( 2-karbamoy 1 benzof uran -5- y 1) piperasinu.
Výhodnou solí 3-í4-[4-(4-kyanfenyl)-piperazin-l-yl3buty11 -1H-indol-5-karbon itri 1u je hydrochlorid 3-{4-[4-(4-kyanfenyl lpi peras i η-1 -y13butyl1 - 1H-i ndol-5-karbon i tr i 1u. Vynález se proto týká použití k výrobě léčiv pro pro ošetřování dráždivého střevního syndromu jako farmakologicky přijatelné soli 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperazi η - 1-ylIbutyl)-1H-indol-5-karbo nitrilu hydrochloridu 3-(4-[4-(4-kyanfenyl)-piperazin-1-yllbutyl1 - 1H-i ndol- 5-karbon i tri 1u.
Dále se vynález týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovým agonistem, zvláště l-[4-(5-kyanindol-3-y1)buty13 - 4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazi nu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-{4-[4-(4-kyanfeny1)piperazin- 1 - yl 3 butyl }- 1H- i ndol - 5- karbon i tr i 1 u nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo adjuvantem pro ošetřování dráždívéhc střevního syndromu.
Vynález se tak týká farmaceutického prostředku k ošetřování dráždivého střevního syndromu, který obsahuje alespoň 1-[4-(5-kyan i ndo1 -3-y1)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazin a/nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se tak týká farmaceutického prostředku k ošetřováni dráždívého střevního syndromu, který obsahuje alespoň 3- ( 4- [ 4 - ( 4- kyanf eny 1.) - pi peraz in-1 - yl 3 butyl ) - 1H- i ndol - 5 - karbon i trii a/nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
• 4 · ·
Sloučeniny, které jsou kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovým agonisté» podle vynálezu, se podle vynálezu podávají s výhodou obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení dráždivého střevního syndromu (IBS). Jednotková dávka obsahuje obvykle 0, 1 aš 1000 mg, s výhodou přibližně O, 1 aš 50 mg a obzvláště 5, 10 a 20 mg. Prostředek se můše podávat jednorázově jednou denně. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 aš 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Avšak specifická dávka pro kašného pacienta závisí na různých fakorech, jako jsou například účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace farmaceutické látky a závažnost příslušné léčené poruchy. Výhodné je orální podání: použít je však možno také jiného způsobu podání (například intravenozní nebo transderffiální).
Farmaceutických prostředků, používaných pro ošetřování bolesti nebo s výhodou IBS, se může používat jako farmaceutik v humánní nebo ve veterinární medicíně.
Způsob výroby farmaceutického prostředku, používaného pro ošetřování chronické bolesti, spočívá podle vynálezu v tom, že se alespoň jedna sloučenina, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTíp. receptorovým agonistem ze souboru zahrnujícího 1-[4-(5-kyanindol - 3- yl ) buty 1 ]- 4- ( 2 - karbamoy 1 benzof uran- 5- yl ) pi peraz i n a jeho fysiologicky přijatelné soli a 3-£4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin- 1 -y1]buty11 - 1H-indol-5-karbon itri 1 a jeho fyziologicky přijatelné soli, převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo adjuvantem .
Výhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, které se hodí k enterálnímu (například orálnímu), parenteί 4 • · · · ·· ··· · ·· · · ··
rálnímu nebo topickému podání, a které nereagují s l-[4-(5-kyan i ndol-3-yl)butyl3-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)píperazi nee a/nebo s jeho farmaceuticky přijatelnými solemi, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylakoholy, a1kyleng1ykoly, polyethylenglykoly, glycero1triacetát, želatina, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearát horečnatý, mastek, ropná vazelína. Formy, kterých se používá k orálnímu podání, jsou obzvláště tablety, pilulky, cukrem povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, tekutiny nebo kapky, formy pro rektální podání jsou obzvláště čípky, formy pro parenterální podání jsou zejména roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a formy pro zevní podání jsou transdermální náplasti, masti, krémy nebo prášky.
-1 4-(5-Kyan i ndol-3-yl1butyl3-4-(2-karbamoylbenzof uran- 5-y1) piperazin a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se mohou také lyofilizovat a výsledné lyofilizáty jsou použitelné například k přípravě injektovate1ných produktu. Uvedené prostředky mohou být ve sterilizované formě a/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo zvlhčovači činidla, emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, barvicí, ochucovací a/nebo jiné účinné přísady, například jeden nebo několik vitaminů.
Prostředky se popřípadě mohou formulovat tak, aby poskytovaly pomalé uvolňovánί 1 -E 4-(5-kyan i ndcl-3-y1)buty13-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yl)piperazi nu nebo jeho fyziologicky přijatelné sol i .
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Týkají živočišných modelů, které jsou užitečné pro objasnění účinnosti kombinovaných 5-HTia agonistů a inhibitorů reabsorpce.
• · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad í
Postupy u myší a krys k testování akutních ana1getických vlastností přinášejících úlevu od bolesti
1. Test myší a krys za poušití horké desky popsal Eddy a Leimbach (J. Pharmacol. Exp. Ther.107, str. 385 až 393, 1953)
Myši nebo krysy se umístí na kovovou desku vyhřívanou na tepo o lotu 54 C v případě myší a 52 C v případě krys uvnitř válce z plexiskla o výšce 130 mm a průměru 190 mm. Měří se prodleva do prvního olizování tlapek (maximálně 30 sekund),
2. Test myší a krys na švihnutí ocasem, který popsal D Amour a Smith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, str. 74 až 79, 1941):
Ocas zvířete se zahřívá tepelným světelným zářením. Prodleva do chvíle, kdy zvíře švihne ocas se měří (maximum 15 sekund u myší a 30 sekund u krys.
3. Test citlivosti myší a krys na šok popsal Eschaller a kol.
(Eur. J. Pharmacol. 74, str. 1 až 7, 1981):
Každé zvíře se umístí na drátěný rošt spojený s generátorem elektrického šoku, který přenáší krátké elektrické šoky do pacek zvířete. Tyto šoky s intensitou proudu 1 mA trvají 0,5 sekundy. Soky se uskutečňují v 30 sekundových intervalech. Odezva na elektrický šok se kvantifikuje podle stupnice se třemi parametry: výskok, hlasový projev a útěk (každý parametr má tři stupně 0, 1 a 2). Celkové skóre, získané u tří parametrů pro 3 šoky, se považuje za míru citlivosti na elektrický šok.
4. Šokový titrační test krys, který popsal Weiss a Laties (J.
Pharmacol. Exp. Ther. 131, str. 120 až 129, 1961):
Přístroj sestává ze zvuk zeslabujícího standardního boxu
4400 ·♦ ··♦· 00 0000 • · 0 0 0 4 44 4
0 0404· 04 4
0000 4000 0
00 44 4 0000
0000 00 40 000 00 00 (Skinner Box) (230x210x130 mm) opatřeného domovním světle», pákou a drátěným roštem spojeným s programovatelným generátorem šoku (Imetronic). Skinner boxy jsou spojeny s programovacím systémem MED.PC, který řídí test a automaticky zaznamenává data. Krysy se napřed cvičí stisknout páku v experimentálním boxu k ukončení šoku do pacek (0,8 mA) vysílaného v 5-sekundových intervalech (tréning úniku). Pak se krysy cvičí na ovládání intensity elektrického šoku (30 stupňů 0,3 aš 0,9 mA) stisknutím páky. Když krysa stiskne páku při šoku, skončí šok a navrátí se po 5 sekundách s nejbližší nižší intenzitou. Když to krysa nestihne během působení šoku, skončí šok automaticky po 5 sekundách a vrátí se 5 sekund později s následující větší intensitou (titrace šoku). Stisknutí páky mezi šoky (ínter-trial response) je bez následků. Každá trénovací lekce trvá 15 minut a začíná s desátou úrovní intensity (0,3 mA). Zvířatům se podá nosič testované sloučeniny přibližně 60 minut před každou lekcí. Měří se dvě míry chování: střední hladina šoku (nociceptivní hranice) pro krysu je definována jako nad a pc»d kterou zvíře dostane 50 % šoků a odezvy mezi šoky definované jako počet stisknutí páky provedených mezi uplatněním šoků. Drogy se testují na zvířatech, která dosáhla stabilní úrovně výkonnosti během 2 po sobě následedujících týdnech. Testování drog se provádí dvakrát týdně s alespoň jednou trenovací lekcí mezi lekcemi testování drog. Zvířata se testují (tréninkové a testovací lekce) 5 dní v týdnu (od pondělka do patku) . Jako shora, končí lekce po 15 minutách. Každé zvíře se použije jako svá vlastní kontrola a dostane všecha vybraná ošetření a kontroly (nosič) v oddělených testovacích lekcích. Následnost ošetření je určena procedurou k zajištění rovnoměrného rozdělení různých ošetření v čase. Každé zvíře se testuje vždy ve stejném Skinner boxu, stejným pořádkem a v tutéž hodinu dne .
5. Test svíjení navozeného fenylbenzochinonem a kyselinou octovou u myší se provádí způsobem, který popsal Hendershot a kol ·9·9
44*4
4444 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, str. 237 až 240 1959):
Myším se injektuje fenylbenzoehinon (PBQ) (1,25 mg/kg tělesné hmotnosti), nebo kyselina octová (0,5 % i.p.). Toto ošetření vyvolá u kontrolních myší zřetelnou svijivou odezvu. Počet křečových stahů se počítá po dobu 10 minut se započetím 5 minut po injekci PBQ nebo kyseliny octové.
-[4-(5-Kyan i ndo1 - 3-y1)butyl1-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazin hydrochlorid snižuje při 30 mg/kg tělesné hmotnosti) sv í j eni o 32 %.
Příklad 2
Test úlevy od bolesti související s antizánět 1 ivými procesy u myší a krys
1. Formalinový test na tlapkách myší a krys popsal Wheeler-Aceto a ko1.(Psychopharmaco1ogy 104, str. 35 až 44, 1991). Zvířata dostanou intraplantárni injekci 5 % formalinu (25 jjl pro myš a 50 ju 1 pro krysu) do levé zadní tlapky. Tak se vyvolá zřetelnou škuba v á odezva u kontrolních zvířat. Počítá se počet škubnutí během 10 minut bezprostředně po injekci formalinu (počáteční fáze) a opět po 5 minutách u myší nebo po 15 minut u krys počínaje 20. minutou po injekci.
-[4-(5-Kyan i ndol-3-y1)butyl3 - 4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1) piperazin hydrochlorid snižuje při 30 mg/kg tělesné hmotnosti) odezvu na bolest vyvolanou formalinem o 79 %.
Př í k1 ad 3
Test v případě myší a krys úlevy od bolesti související s anti zánět 1 i vým i procesy a proti zánět 1 ivé/proti horečnaté vlastnost i
1. Test Carrageenan Edema u krys se provádí způsobem, který ·· ·444 »4 4 • 4
4
4 4 »444 44
4444
44 popsal podle popisu Hinter a kol. (Proč. Soc. Exp. Biol 111, str. 544 až 547, 1962):
Med.
Zvířatům se injektuje karragenanový roztok do spodního povrchu pravé zadní tlapky (0,75 mg na tlapku v 0,05 ml fyziologické solanky). Dvě hodiny poté se krysy podrobí postupně tepelné a hmatové stimulaci nezánícené a zanícené zadní tlapky. Pro tepelnou stimulaci sestává přístroj (Ugo Basile, reference 7371) ze 6 jednotlivých boxů z plexiskla (170x110x130 mm) umístěných na zvýšené skleněné podlážce. Krysa se vloží do boxu a nechá se 10 minut zabydlet. Pak se zaměří pohyblivý zdroj infračerveného záření (nastavení 20) na nezanícenou i na zanícenou tlapku a automaticky se zaznamená latence stáhnutí packy. Stažení packy přeruší reflektované záření a vypne čítač a světelný zdroj. Aby se zabránilo poškození tkáně, není-li zaznamenána jiná reakce, ukončí se zkouška po 45 sekundách. Ke hmatové stimulaci se zvíře umístí pod převrácený box z plexiskla (170x110x130 mm) na mřížce podlážky. Hrot elektronické Von Freyovy sondy se pak aplikuje vzrůstajícím tlakem na zanícenou a nezanícenou zadní tlapku a automaticky se zaznamená síla potřebná k vyvolání stažení tlapky. Tento postup se opakuje třikrát a vypočte se střední hodnota jako základní skóre pro zvíře. Po 3,5 hodinách se zvířata usmrtí ranou do červikálního obratle a zadní tlapky se odříznou a zváží. Zvýšení hmotnosti tlapky (otoku) indikuje zánět. Tento postup je možno provádět i u myší.
2. Test kvasničné hyperthermie u myší a krys, který popsal Teotino a kol. (J. Med. Chem. 6, str. 248, 1963)
Rektální sondou se zvířatům napřed změří teplota. Pak se jim injektuje suspenze kvasnic (512 mg/kg tělesné hmotnosti). Za osm hodin se jim podá testovaná látka. Rektálně se změří teplota myší bezprostředně po podání testované látky a opět po 60 a 120 minutách.
• Φ φφφφ » φ φ φ φ φ φ φφφ »φφφ φφ • φ φφφφ • 9 Φ
Φ ΦΦΦ· * « Φ
Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦ > · 4 » Φ Φ 4
ΦΦ ΦΦ
Příklad 4
Test úlevy od bolesti u krys při chronické bolesti a zánětu
1. Test chronické bolesti vyvolané u krys zánětem (test za použití Freundova adjuvantu), který popsal Whiteley ( Current Protocols in Pharmacology, Wiley, New York 5.5, 1999)
Injekce Freundova adjuvantu vyvolá u krys chronické klinické známky polyartritidy spojené s bolestí. Prvého dne se krysy zváží a intradermálně se jim injektuje suspenze Mycobacterium butyricum (Freundův adjuvant) do bližší čtvrtiny ocasu (1 mg v O,1 ml minerálního oleje). Slepé kontroly dostanou podobnou injekci minerálního oleje. Osmnáctého dne, kdy se plně vyvinul chronický stav, se krysy znovu zváží a vyhodnotí se klinické příznaky zánětu. Krysy se pak podrobí postupně tepelné a hmatové stimulaci na obou zadních tlapkách. Pro klinické znaky se každá tlapka vyhodnotí na zánět v pětibodové stupnici (0 až 4) a ocas podle čtyrbodové stupnice (O až 3), maximální skoré na zvíře je 19 bodů. Pro tepelnou stimulaci se použije přístroje (Ugo Basile, reference 7371) sestávající ze 6 jednotlivých boxů z plexiskla (170x110x130 m) umístěných na zvýšené skleněné desce. Krysa se vloží do boxu a nechá se 1O minut zabydlet. Pak se pohyblivý zdroj infračerveného záření (nastavený na 20) zaměří na zanícenou a nezarícenou zadní tlapku a automaticky se zaznamená latence stažení packy. Stažení packy přeruší reflektované záření a vypne čítač a světelný zdroj. Aby se zabránilo poškození tkáně, není-li zaznamenána reakce, ukončí se zkouška po 45 sekundách. Ke hmatové stimulaci se zvíře umístí pod převrácený box z plexiskla (170x110 xl30 mm) na mřížkové podlážce. Hrotem elektronické Von Freyovy sondy (Bioseb, model 1610) se se působí vzrůstajícím tlakem na zanícenou a nezanícenou zadní tlapku a automaticky se zaznamená síla potřebná k vyvolání stažení tlapky. Tento postup se opakuje třikrát a vypočte se střední hodnota jako základní skó- 20 ·* ···· ·« ·*«· ·· ··»· ·· ···· ·· · • · ·*··· ·· · * *··* ···* · • · · · · · ···· ···« ·· ·· ·*· »* ·« re pro hmatové est.
zvíře. Před podáním stimulaci a rozdělí drogy se všechna zvířata podrobí se do skupin podle odezvy na bo2. Test neuropatické bolesti (Chungův psal Kim a Chung (Pain 50, str. 355 až test) u krys, 363, 1992).
který polí krys existuje těsná vazba mezi hypera1gesií , allodynií a spontánní bolestí a tvoří tak model pro periferní neuropatickou bolest u lidí. Ant ihypera1gesika snižují tyto chronické známky hypersenzi v i ty na bolest. Krysy (180 až 220 g) se anestetizují (pentobarbitalem sodným 40 mg/kg tělesné hmotnosti) a provede se incise v úrovni L4-S2 k obnažení levého L5 a L6 spinální ho nervu. Každý nerv se pevně podváže. Rána se pak zašije. Krysy dostanou intramuskulárně injekci 50 000 IU pěnici 11 inu a nechají se zotavit. Nejméně 2 týdny po chirurgickém výkonu se plně dostaví chronický stav, krysy se postupně podrobí tepelné a hmatové stimulaci obou tlapek, poraněné a neporaněné. Pro tepelnou stimulaci sestává přístroj ze 6 jednotlivých boxů z plexiskla (170x110x130 mm) umístěných na zvýšené skleněné podlážce. Krysa se vloží do boxu a nechá se 10 minut zabydlet. Pak se pohyblivý zdroj infračerveného záření (nastavený na 20) zaměří na zanícenou a nezanícenou zadní tlapku a automaticky se zaznamená latence stažení packy. Staženi packy přeruší reflektované zářeni a vypne čítač a světelný zdroj. Aby se zabránilo poškození tkáně, není-li zaznamenána reakce, ukončí se zkouška po 45 sekundách. Ke hmatové stimulaci se zvíře umístí pod převrácený box z plexiskla (170x110x130 mm) na drátěné podlážce. Hrotem elektronické Von Freyovy sondy se působí vzrůstajícím tlakem na zanícenou a nezanícenou zadní tlapku a automaticky se zaznamená síla potřebná k vyvolání stažení tlapky. Tento postup se opakuje třikrát a vypočte se střední hodnota jako základní skóre pro zvíře. Před podáním drogy se všechna zvířata podrobí hmatové stimulaci a rozdělí se do skupin podle své odezvy na bolest.
4444 • 4 • 4 4 • 4 4
4444 44 • 4 · 4 · • · ·
4 4
444
4 4
4 4
4 4 4
44
Nás1edující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
Příklad A
Lékovky
Roztok 100 g sloučeniny, která je kombinovaný· selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTin receptorový® agonisteiri a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu, se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do lékovek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá lékovka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Č í pky
Roztaví se směs 20 g sloučeniny, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTin receptorový» agonistem se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g sloučeniny, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTja receptorový]» agonistem, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pil se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční ··
0 0 0 0 • * • 0 • 0 000
kapky .
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg sloučeniny, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovým agonistem, a 99,5 g vaše líny za aseptických podílí i nek .
Př í k1 ad E
Tablety
Směs 1 kg sloučeniny, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovým agonistem,, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecněno vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě 2námým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Př í k1 ad G
Kaps1e
Plní se 2 kg sloučeniny, která je kombinovaným selektiv23 • 999
9999
99 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 9 99 99 99 ním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovým agonistea, do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Aapule
Roztok 1 kg sloučeniny, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovým agonistea, v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampuli, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá aapule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g slooóenny, která je kombinovaným e slektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovým agonistea, v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorové agonisty pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování chronické bolesti a dráždívého střevního syndromu.
···· ·
TV &&>3 · » 4 44 4444 • 4 44·» ·· · • · 4 4 ··· 4 · · • 4444 4444 4 ··· 44 4 4444 ···· «4 44 444 44 44
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTiň receptorovým i agonisty, pro výrobu léčiv k ošetřování chronické bo1est i .
- 2. Použití sloučenin podle nároku 1, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovými agonisty zejména l-[4-(5-kyanindol-3-yl)buty1]-4-(2-karbamoy1benzofuran-5-yl)piperazi nu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperaz i η - 1 - y 1 1 buty 1 1 - 1 H- i ndol - 5- karbon i tr i 1 u nebo jeho fyziologicky přijatelných solí.
- 3. Použití podle nároku 2 jako fyziologicky přijatelné soli 1 -[4-(5-kyan i ndol- 3-y1)butyl]- 4-(2-karbamoylbenzof uran-5-yl) piperazinu hydrochloridu 1 -[4-( 5-kyanindol-3-yl)butyl1-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu.
- 4. Použití podle nároku 2 jako fyziologicky přijatelné soli 3-(4-[4-(4-kyanf eny1)-pi peraz in-l-yljbutyl1 -IH-i ndol-5-karbo nitrilů hydrochloridu 3-í 4-[4-(4-kyanf eny1)-piperazin-1-yl]buty11 - 1H- i ndol- 5-karbon i tr ilu.
- 5. Farmaceutický prostředek pro ošetřování chronické bolesti, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTir receptorovým agoni stem.
- 6. Použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovými agonisty, pro výrobu léčiv k ošetřování dráždivého střevního syndromu.•v ··*·9 9 99 9 • · 99999+9 9 9 99 9 99 9 99 9 9 999 99
- 7. Použití sloučenin podle nároku 6, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTm receptorovými agonisty zejména 1 -[4-(5-kyanindol-3-y1)butyl]-4-(2-karbamoy1benzof uran-5-y1)pi perazi nu nebo j ebo fyziologicky přijatelných solí nebo 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)piperaz i η - 1 - y 1 1 buty 1 ) - 1 H- i ndol - 5- karbon i tr i 1 u nebo jeho fyziologicky přijatelných solí.S. Použití podle nároku 7 jako fyziologicky přijatelné soli 1-(4-(5-kyan i ndol- 3-y1)butyl1-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazinu hydrochloridu 1 -[4-(5-kyanindol-3-y1)buty1]-4-( 2-karbamoy1benzof uran-5-yl)pi perazi nu.
- 9. Použití podle nároku 7 jako fyziologicky přijatelné soli 3-(4-(4-(4-kyanf eny1)-p i peraz in-l-yl]butyl)-1H-i ndol-5-karbo nitrilu hydrochloridu 3-(4-[4-(4-kyanfeny1)-piperazi η-1 -y13buty 1 ) - 1H - i ndo 1 - 5 - karbon i tr i 1 u .
- 10. Farmaceutický prostředek pro ošetřování dráždivého střevního syndromu, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu, která je kombinovaným selektivní!» inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTia receptorovým agonistem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00125409 | 2000-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031448A3 true CZ20031448A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=8170432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031448A CZ20031448A3 (cs) | 2000-11-20 | 2001-11-02 | Použití kombinovaných 5-HT1A agonistů a selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479492B2 (cs) |
| EP (1) | EP1335716A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004513916A (cs) |
| KR (1) | KR20030048477A (cs) |
| CN (1) | CN1541093A (cs) |
| AR (1) | AR031463A1 (cs) |
| AU (2) | AU2180302A (cs) |
| BR (1) | BR0115434A (cs) |
| CA (1) | CA2429216C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031448A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400504A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004341A (cs) |
| NO (1) | NO20032248D0 (cs) |
| PL (1) | PL361617A1 (cs) |
| RU (1) | RU2302243C2 (cs) |
| SK (1) | SK6442003A3 (cs) |
| UA (1) | UA76130C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002039989A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304757B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| WO2005094896A2 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Baylor University | Targeted serotonin reuptake inhibitors |
| WO2006006152A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd | Treatment of disorders and diseases of the colon |
| US7994331B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-08-09 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
| PL2044043T5 (pl) | 2006-06-16 | 2022-05-02 | H. Lundbeck A/S | Bromowodorek 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny jako związek o połączonym działaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i działaniu na 5-ht3 i 5-ht1a do leczenia upośledzenia funckji poznawczych |
| TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2222768B (en) | 1988-06-17 | 1992-01-22 | Nat Res Dev | Analgesic compounds and compositions |
| US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
| US5578612A (en) | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5434174A (en) | 1992-07-17 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| DE19512639A1 (de) * | 1995-04-05 | 1996-10-10 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrile und -fluoride |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| UA56185C2 (uk) | 1996-09-30 | 2003-05-15 | Пфайзер Інк. | Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| GB9911863D0 (en) | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
-
2001
- 2001-02-11 UA UA2003065609A patent/UA76130C2/uk unknown
- 2001-11-02 HU HU0400504A patent/HUP0400504A3/hu unknown
- 2001-11-02 SK SK644-2003A patent/SK6442003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 PL PL36161701A patent/PL361617A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 AU AU2180302A patent/AU2180302A/xx active Pending
- 2001-11-02 JP JP2002542364A patent/JP2004513916A/ja active Pending
- 2001-11-02 CA CA2429216A patent/CA2429216C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 EP EP01996368A patent/EP1335716A1/en not_active Ceased
- 2001-11-02 BR BR0115434-6A patent/BR0115434A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 MX MXPA03004341A patent/MXPA03004341A/es active IP Right Grant
- 2001-11-02 US US10/432,047 patent/US7479492B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 AU AU2002221803A patent/AU2002221803B2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 KR KR10-2003-7006755A patent/KR20030048477A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 RU RU2003116893/15A patent/RU2302243C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 WO PCT/EP2001/012686 patent/WO2002039989A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 CZ CZ20031448A patent/CZ20031448A3/cs unknown
- 2001-11-02 CN CNA018191118A patent/CN1541093A/zh active Pending
- 2001-11-16 AR ARP010105360A patent/AR031463A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-19 NO NO20032248A patent/NO20032248D0/no unknown
- 2003-06-19 ZA ZA200304757A patent/ZA200304757B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20032248L (no) | 2003-05-19 |
| ZA200304757B (en) | 2004-09-20 |
| RU2302243C2 (ru) | 2007-07-10 |
| CA2429216A1 (en) | 2002-05-23 |
| US7479492B2 (en) | 2009-01-20 |
| AU2002221803B2 (en) | 2007-02-15 |
| CA2429216C (en) | 2012-08-07 |
| CN1541093A (zh) | 2004-10-27 |
| NO20032248D0 (no) | 2003-05-19 |
| JP2004513916A (ja) | 2004-05-13 |
| UA76130C2 (en) | 2006-07-17 |
| MXPA03004341A (es) | 2003-08-19 |
| HUP0400504A3 (en) | 2006-02-28 |
| BR0115434A (pt) | 2003-10-07 |
| HUP0400504A2 (hu) | 2004-06-28 |
| EP1335716A1 (en) | 2003-08-20 |
| US20040014771A1 (en) | 2004-01-22 |
| AR031463A1 (es) | 2003-09-24 |
| KR20030048477A (ko) | 2003-06-19 |
| SK6442003A3 (en) | 2003-09-11 |
| WO2002039989A1 (en) | 2002-05-23 |
| PL361617A1 (en) | 2004-10-04 |
| AU2180302A (en) | 2002-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7569604B2 (en) | Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels | |
| EP1736158B1 (en) | Use of 1- 4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl -4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine and its physiologically acceptable salts | |
| EP0977558B1 (en) | Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors | |
| US20080188524A1 (en) | Methods of treating pain | |
| AU2016256923A1 (en) | Methods of treating a neurodegenerative disease | |
| KR20140033442A (ko) | 제 2형 당뇨병 관련 통증에서 시그마 리간드의 이용 | |
| RU2190401C2 (ru) | Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника | |
| JP7146809B2 (ja) | 医薬組成物の調製におけるシトクロムｂｃ１複合体阻害剤の使用 | |
| TWI629984B (zh) | σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用 | |
| MX2009000943A (es) | Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa. | |
| CZ20031448A3 (cs) | Použití kombinovaných 5-HT1A agonistů a selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JP2000198734A (ja) | 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬 | |
| US5236942A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia | |
| EA036347B1 (ru) | Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы | |
| JP6629464B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ | |
| KR20090020703A (ko) | 정신과 질환을 치료하기 위한 ｐ38 키나아제 억제제의 용도 | |
| AU2002221803A1 (en) | Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors | |
| KR20210015892A (ko) | 통증 치료를 위한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
| KR101227230B1 (ko) | 플루오로퀴놀론을 사용하여 안내염을 조절하기 위한 조성물 및 방법 | |
| JP2007191461A (ja) | ピラゾール化合物及びそれらピラゾール化合物を含んでなる糖尿病治療薬 | |
| KR20190032598A (ko) | 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물 | |
| JPH07503240A (ja) | ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用 | |
| KR20010099647A (ko) | 신규 조성물 | |
| WO2006034788A1 (en) | Combinations of n-(indolecarbonyl-)piperazine derivatives and serotonin reuptake inhibitors | |
| PT1708790E (pt) | Utilizaão de pipamperona e de um antagonista dos receptores d2 ou de um antagonista da dopamina e da serotonina para o tratamento de transtornos psicëticos |