SK6442003A3 - Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors - Google Patents
Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK6442003A3 SK6442003A3 SK644-2003A SK6442003A SK6442003A3 SK 6442003 A3 SK6442003 A3 SK 6442003A3 SK 6442003 A SK6442003 A SK 6442003A SK 6442003 A3 SK6442003 A3 SK 6442003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pain
- butyl
- physiologically acceptable
- treatment
- serotonin
- Prior art date
Links
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title claims description 31
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 title claims description 27
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 140
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims description 30
- -1 5-cyanindol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- PAXIQTUHSUQLAD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N.Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N.Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N PAXIQTUHSUQLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 63
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 abstract description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 14
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 12
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 11
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000629937 Homo sapiens Translocon-associated protein subunit alpha Proteins 0.000 description 8
- 102100026231 Translocon-associated protein subunit alpha Human genes 0.000 description 8
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 7
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 7
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical class Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 208000003827 Vulvar Vestibulitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- KERRETXUDOVMPI-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=C2C=CNC2=CC=C1C#N Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=C2C=CNC2=CC=C1C#N KERRETXUDOVMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- YRPSYMPXZZARHV-UHFFFAOYSA-N Cl.N#Cc1ccc2[nH]ccc2c1 Chemical compound Cl.N#Cc1ccc2[nH]ccc2c1 YRPSYMPXZZARHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940051068 counteract pain Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi(SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorovými agonistami pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronických bolestí.
Vynález sa najmä týka použitia kombinácie selektívnych inhibitorov (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorových agonistov zo súboru zahrňujúceho l-[4-(5kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín alebo jeho fyziologicky prijateľné soli alebo 3-{4-[4-(4kyanfenyl) piperazín-1-yljbutyl} -lH-indol-5-karbonitril alebo jeho fyziologicky prijateľné soli pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronických bolestí.
Doterajší stav techniky
Z amerického patentového spisu číslo US 5 532241 sú.
známe 1 -[4- (5-kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-
5-yl)piperazín, jeho fyziologicky prijateľné soli (stĺpec 7, riadok 30 až 58) a spôsob ich prípravy (príklad 4). V spise je popísaná zlúčenina ako kombinovaný selektívny inhibítor (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorový agonist. Preto sa uvádza použitie l-[4-(5-kyanindol-3 yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín a jeho fyziologicky prijateľných adičných soli pre výrobu liečiv na liečenie depresívnych porúch, vrátane subtypových porúch hlavnej depresívnej poruchy a dystymie, na liečenie úzkosti, na liečenie psychiatrických porúch ako sú psychózy, schizofrénia alebo schizoafektivne poruchy, na liečenie mozgových infarktov ako je mŕtvica a mozgová ischémia, pre liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy, ako sú stavy napätia, na liečenie vedľajších účinkov pri liečbe vysokého krvného tlaku (napríklad za použitia a-metyldopa) a na profylaxiu a na liečenie mozgových porúch, napríklad migrény. Okrem toho sa popisuje použitie v endokrinológii a gynekológii, napríklad na liečenie akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorrhey, predmenstruačného syndrómu alebo nežiadúcej laktácie v šestonedelí.
Z evropského patentového spisu číslo EP 0 736525 je známi 3-{4-[4- (4-kyanfenyl) piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5karbonitril, jeho fyziologicky prijateľné soli (str. 3, riadky 5, 26 a str. 8 riadky 28 až str. 9 do riadky 12) a spôsob jeho prípravy (príklad 1). Poukazuje sa hlavne na účinky na centrálny nervový systém, zvlášť na 5-HT1A agonistické účinky a na inhibičné účinky reabsorpcie 5-HT. Hodia sa preto na liečenie porúch centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresie, a/lebo psychózy a vedľajšie účinky pri liečbe vysokého krvného tlaku. Okrem toho sa popisuje použitie v endokrinológii a gynekológii, napríklad na liečenie akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorrhey, predmenstruačného syndrómu alebo laktácie v šestonedelí a ďalej pre profylakciu nežiadúcej a liečenie mozgových porúch, najmä na liečenie príznakov starnutia, podobne ako niektoré alkaloidy námelu a k ovládaniu zdrojov mozgových infarktov (apoplexia celebri), ako je mŕtvica a mozgová ischémia.
Úlohou vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSR1) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami, najmä 1 -[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazín a jeho fyziologicky prijateľných solí alebo 3-{4[4- (4 - kyanfenyl) piperazín-1-yljbutyl)- IH-indol-5-karbonitril a jeho fyziologicky prijateľných solí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSR1) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami, pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronickej bolesti.
Zistilo sa, že kombinované selektívne inhibitory (SSR1) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorové agonisty, najmä l-[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-
5-yl)piperazín a jeho fyziologicky prijateľné soli alebo
3-{4-[4- (4-kyanfenyl) piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karboni trií a jeho prijateľných soli pôsobí tiež proti bolesti najmä proti chronickej bolesti.
Piperazíny, ako l-[4-(5-kyanindol-3-yl) butyl]-4-(2karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazín a jeho fyziologicky prijateľné soli, je popísaný v americkom patentovom spise číslo US 5 532241 a má analgetické pôsobenie. Ale užitočnosť takých piperazínov na ošetrovanie bolesti, najmä chronickej bolesti, nebola dosiaľ zistená.
Popísané analgetické pôsobenia nevedie neodvratne k účinnej liečbe chronickej bolesti. Akútna bolesť je normálny pocit spustený v nervovom systéme ako výstraha individuálneho možného poranenia. Chronická bolesť pochádza od trvalých bolestivých signálov v nervovom systéme, ktoré pokračujú i po zmiznutí pôvodného poškodenia alebo poranenia. Chronická bolesť sa môže vyskytnúť v neprítomnosti akéhokoľvek minulého poranenia alebo výskytu poškodenia tela ako takzvaná psychogénna bolesť.
Tu používaný výraz bolesť sa týka bolestivosti akéhokoľvek druhu. Najmä tento pojem označuje všetky typy chronickej bolesti, ako sú bolesti nociceptívne, neuropatické, psychogénne a zmiešané bolesti (nociceptívneho a neuropatického charakteru). Zvlášť sa uvádza, ale bez zámeru na akékoľvek obmedzenie diabetická neuropatia, neurogénna bolesť, centrálna, somatická, viscerálna a rakovinová bolesť, bolesť zápalová, pooperačná, chronická bolesť chrbtice, sciatiká, mozgová a lumbálna bolesť, tensná bolesť hlavy, bolesť hlavy podobná migréne, chronická denná bolesť hlavy, herpezná neuralgia a postherpetická neuralgia, obličajová a orálna neuralgia a myofaciálny bolestivý syndróm, fantómová bolestivosť končatín, bolesť po amputácii a paraplegická bolesť, bolesť zubov, bolesť odolná voči opiátom, bolesť po chirurgickom zákroku vrátane srdcovej chirurgie a mastektómie, pôrodná bolesť, popôrodná bolesť, bolesť po mŕtvici, bolesť pri angíne, bolesť urogenitálneho ústroja vrátane bolesti panve, bolesti pri zápalu močového mechúra, vestibulitídy vulvy a orchialgie, ďalej dráždivý črevný syndróm, bolestivý predmenstruačný syndróm, bolesť od popálenín, chemického poranenia, alebo slnečného úpalu a bolesť z poranenia kostí.
Subtypy nociceptívnej bolesti sú somatická a viscerálna bolesť. Ako somatická bolestivosť sa uvádzajú bolesť zápalová, pooperačná, chronická bolesť v kríži, cervikálna a lumbárna bolesť, bolesť hlavy podobná migréne, bolesť zubov, pôrodná bolesť, popôrodná bolesť a bolesť pochádzajúca z popálenín a z chemického poranenia alebo zo slnečného úpalu a z poranenia kostí. Ako viscerálne bolesti sa uvádzajú rakovinová, postchirurgická, vrátane srdečnej chirurgie, angína, bolesť urogenitálneho ústroja, vrátane bolesti panve, bolesti pri zápalu močového mechúra, vestibulitídy vulvy a orchialgie a bolestivosť premenstruálného syndrómu. Ako subtypy neuropatickej bolesti sa uvádzajú diabetické neuropatie, bolesť rakovinová, neurogénna, centrálna, ischias, herpezná neuralgia a postherpetická neuralgia, obličajová a orálná neuralgia, fantómová bolesť končatín, pahýla a paraplegická bolesť, bolesť odolná opiátom, bolesť po chirurgickom zákroku vrátane mastektómie a bolesť po mŕtvici. Subtypy psychogenickej bolesti sú chronické denné bolesti hlavy a bolesť hlavy spôsobená tlakom. Subtypy zmiešané kategórie sú rakovinová bolesť, myofaciálne syndrómy a bolesť hlavy spôsobená tlakom (napríklad McCaffery M.,
Pasero C. Pain: Clinical Manual pl9 St. Louis: Mosby 1998, Merskek H a Bogdu (vydavatelia) Classification of chronic pain, druhé vydanie, IASP Task Force on Taxonomy, str. 209 až
214, IASP Press, Seattle 1994, The Merck Manual, sekce 14, kapitola 167, Pain, 17. vydanie Merck & Co. 1999).
Účinnosť selektívnych inhibítorov reabsorpcie serotonínu (SSRI) v indikácii rôznych bolestí je doložená rovnako u živočíchov ako u ľudí.
Napríklad sa ukázalo, že SSRI podporuje účinky tradičných opiátových analgetík, ktoré sú sami o sebe účinné proti akútnej bolesti, zápalovej a neuropatickej bolesti v rôznych zvieracích modeloch (napríklad Messing a kol.,
Psychopharmacol. Commun. 1, str. 511 až 521, 1975; Hynes a kol. Life Sci. 36, str. 2317 až 2323, 1985; Larsen a Arnt,
Acta Pharmacol Toxicol. Copenh. 57, str. 345 až 351, 1985;
Larsen a Hyttel, Acta Pharmacol
Toxicol. Copenh. 57, str.
214 až 218, 1985; Yamamoto a kol.,
Nippon Yakurigaku, Zasshi
94, str. 189 až
206, 1989;
Fasmer
28, a kol., Neuropharmacology ardid a kol., Fundam. Clin.
1989;
až 1366, str. 1363
| Pharmacol | 6, str. | 75 | až | 82, | 1992; Akunne a Soliman, |
| Pharmacol | Biochem. | Behav. | 48, | str. 411 až 416, 1994; | |
| napríklad | Schreiber | a kol | • t | Eur. | Neuropsychopharmacol. 6, |
| str. 281 | až 284, | 1996; | Korzeniewska a kol., Pharmacol. | ||
| Biochem. | Behav. 59, | str. | 331 | až | 338, 1998; Luger a kol., |
| Pharmacol | Toxicol. | 85, | str. | 263 až 268, 1999; Sawynok | |
| a kol., Pain 82, str | . 149 | až | 158, | 1999; McCleane, Pain 85, |
str. 311 až 312, 2000.
SSR1 sú tiež účinné u pokusných dobrovoľníkov pre testy bolesti a zdravia (Coquoz a kol., Schweiz. Med. Wochensssschr. 121, str. 1843 až 1845, 1991; Coquoz a kol., Clin. Pharmacol. Ther. 54, str. 339 až 344, 1993) a najmä u pacientov trpiacich rôznymi stavmi chronickej bolestivosti, ako je bolesť hlavy (tlaková bolesť hlavy), diabetická neuropatia, idiopatická bolesť, bolesť chrbtice, fantómová bolestivosť končatín, reumatická bolesť, dráždivý črevný syndróm, premenstruálny bolestivý syndróm alebo všeobecný alebo zmiešaný bolestivý syndróm (napríklad Thessen a Marsh, DICP 23, str. 572 až 574, 1989; Sindrup a kol., Pain 42, str. 135 až 144, 1990; Sindrup a kol., Ther. Drug Monit. 13, str. 408 až 414, 1991; Petitto a kol., Psychomatics 33, str. 338 až 341, 1992; Boyer, Int. Clin. Psychopharmacol. 6 (suppl 5) str. 5 až 12 1992; Power-Smith a Turkington, Br. J.
Psychiatry 163, str. 105 až 106, 1992; Manna a kol., Headache 34, str. 44 až 49, 1994; Langemark a Olese, Headache 34, str. 20 až 24, 1994; Finley, Ann. Pharmacother.28, str. 1359 až 1369, 1994; Sapr a kol., Headache 34, str. 497 až 502, 1994; Grubere a kol., Psychiatr. Clin. North Am. 19, str. 351 až 369, 1996; Rani a kol., Aneth. Analg. 83, str. 371 až 375, 1996; McQuay a kol., Pain 68, str. 217 až 227, 1996; Jung a kol., J. Gen. Intern. Med. 12, str. 384 až 389, 1997; Abramson a Garfin, Pain 83, str. 137 až 145, 1999; Baraczka a kol., Orv. Hetil. 138, str. 2605 až 2607, 1997; O. Maily a kol., J. Farm. Pract. 48, str. 980 až 990, 1999; Ciaramella a kol., Minerva Anestesio. 66, str. 55 až 61, 2000; Ansari, Harv. Rev. Psychiatry 7, str. 257 až 277, 2000).
Okrem toho sú SSR1 najčastejšími drogami používanými u depresívnych porúch a existuje vysoká komorbidita v dôsledku depresie a bolesti, ktoré môžu mať spoločnú etiológiu (napríklad Ekselius a kol., Scand. J. Rehabil. Med. 29, str. 91 až 96, 1997;. Max a kol., N. Engl. J. Med. 326, str. 1250 až 1256, 1992; Gruber a kol., Psychiatr. Clin. North Am. 19, str. 351 až 369, 1996).
Konečne selektívne receptorové agonisty serotonínu 5HT1A znižujú bolestivosť u živočíchov v akútnej i chronickej bolesti a modeloch zápalovej bolesti (napríklad Fasmer a kol. Pharmacol. Biochem Behav. 25, str. 883 až 888, 1986; Bragin a kol., Pain 36, str. 257 až 261, 1989; Giordano a Rogers, Pain. 39, str. 109 až 113, 1989; Murphy a Zemlan. Neuropharmacology 29, str. 463 až 468, 1990; Crisp a kol., Gen. Pharmacol 22, str. 247 až 251, 1991; Danzebrink a Gebhart, Brain Res. 538, str. 64 až 75, 1991; Eide a Hole, Neuropharmalogy 30, str. 727 až 731, 1991; Giordano a Rogers, Pain 50, str. 365 až 372 1992; Mjelen a kol., Neuroreport 3, str. 1061 až 1064, 1992; Eide a Hole, Gephalagia 13, str. 75 a ž 85, 1993; Korneyev a Seredenin, Life Sci. 52, str. 997 až 1004; 1993; Cervo a kol., Eur. J. Pharmacol 263, str. 187 až 191, 1994; Sanchez a kol., Neuroreport 6, str. 2585 až 2588, 1995; Milan a kol., Behav. Brain Res. 73, str. 69 až 77, 1996; Robles a kol., Eur. J. Pharmacol. 295, str. 181 až 188, 1996; Galeotti a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 57, str. 835 až 841 1997; Rouzade a kol., Digest. Dis. Sci. 43, str. 2048 až 2054, 1998; Jain a Kulkarni, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 21, str. 161 až 165, 1999; Shannon a Lutz, Psychopharmacology 14 9, str. 93 až 97, 2000) . Zdá sa, že klinické výsledky pacientov trpiacich bolestí nie sú k dispozícii, a to je spôsobené obchodnou nedostupnosťou selektívnych agonistov 5-HT1A.
Preto kombinácia inhibície reabsorpcie serotonínu a serotonín
5-HT1A agonistickej vlastnosti, ku ktorej dochádza v prípade
-[4- (5-kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky prijateľných solí alebo v prípade
3-{4-[4- (4kyanfenyl) piperazin-l-yl]butyl} -lH-indol-5-karbonitrilu a jeho fyziologicky prijateľných solí predstavuje výhodu so zreteľom na samotné SSR1 pri ošetrovaní chronickej bolesti a pri ošetrovaní iných stavov vyznačujúcich sa hypersenzitivitou na signály bolesti, hyperalgezie, allodynie, zvýšeného vnímania bolesti a zvýšenej pamätlivosti bolesti.
Preto je podstatou vynálezu použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSR1) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami, pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronickej bolesti.
Vynález sa týka tiež použitia 1 - [4 -(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronickej bolesti.
Vynález sa tiež týka použitia 3-(4-(4-(4kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitrilu, alebo jeho fyziologicky prijateľných solí pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronickej bolesti.
Výhodnou soľou l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu je hydrochlorid 1-(4-(5kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazína. Vynález sa preto týka použitia na výrobu liečiv na ošetrovanie chronickej bolesti ako farmakologicky prijateľné soli l-[4- (5-kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-
5-yl)piperazinu hydrochloridu l-(4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-
4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu.
Výhodnou soľou 3-(4-(4-(4-kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitrilu je hydrochlorid 3-(4-(4-(4kyanfenyl) piperazín-l-yl]butyl} - lH-indol-5-karbonitrilu. Vynález sa preto týka použitia na výrobu liečiv, na ošetrovanie chronickej bolesti ako farmakologicky prijateľné soli 3-(4-(4- (4-kyanfenyl) piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5karbonitrilu hydrochloridu 3-(4-[4 - (4 - kyanfenyl) piperazín-1 yljbutyl} -1H-indol -5-karbonitrilu.
Ďalej sa vynález týka použitia farmakologických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5HT1A receptorovým agonistom, najmä l-[4(5-kyanindol-3-yl) butyl]-4 - (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľné soli alebo 3{4-[4- (4-kyanfenyl) piperazin-l-yl]butyl]-lH- indol-5-karbonitrilu alebo jeho prijateľné soli, spolu s aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým excipientom alebo adjuvantom na ošetrovanie chronickej bolesti.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na ošetrovanie bolesti, ktorý obsahuje aspoň l-[4-(5-kyanindol3-yl) butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazín a/lebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na ošetrovanie bolesti, ktorý obsahuje aspoň 3-{4-[4-(4kyanfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-lH- indol-5-karbonitril a/ lebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami podľa vynálezu podľa vynálezu podávajú s výhodou obdobne ako iné známe obchodne dostupné prostriedky pre ošetrovanie bolesti (napríklad duloxetín). Jednotková dávka obsahuje obecne 0,1 až 1000 mg, s výhodou približne 0,1 až 500 mg a najmä 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 a 300 mg. Prostriedok sa môže podávať jednorázovo alebo v niekoľkých dávkach, napríklad dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne. Denná dávka je približne 0,01 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka vždy závisí na rôznych faktoroch, ako sú napríklad účinnosť špecifickej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, doba a cesta vylučovania, kombinácia farmaceutickej príslušnej liečenej poruchy. Výhodné je však možné tiež použiť iný spôsob intramuskulárny alebo transdermálny).
podania, rýchlosť látky a závažnosť orálne podania podanie; je (napríklad
Je výhodné liečiť chronickú bolesť ktoré sú kombinovanými selektívnymi použitím zlúčenín, inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými najmä agonistami, karbamoylbenzofurán-5-yl) l-[4- (5-kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2piperazínom alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou alebo 3-(4-[4-(4-kyanfenyl)piperazín-1yl]butyl}-1H- indol-5-karbonitril alebo jeho prijateľná soľ, pričom chronickou bolesťou je nociceptívna bolesť, indikáciami nociceptívnej bolesti zápalom a pooperačné bolesti.
sú bolesti
Výhodnými spôsobené
Vynález sa teda týka použitia kombinované selektívne inhibítory zlúčenín, ktoré sú serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorové agonisty najmä l-[4(5-kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) razínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo pipe3-{4[4- (4-kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl}-lH- indol-5-karbonitrilu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí pre výrobu liečiv na použitie pre ošetrovanie nociceptívnej bolesti.
Je výhodné ošetrovať chronickú bolesť kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistmi najmä l-[4-(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínom alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo 3-{4-[4-(412 kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl}-lH- indol-5-karbonitrilom alebo jeho fyziologicky prijateľných soli, pričom chronickou bolesťou je neuropatická bolesť. Výhodnými indikáciami neuropatickej bolesti sú neurogénna bolesť a lícová alebo orálna neuralgia.
Vynález sa preto týka použitia kombinovaných selektívnych inhibítorov (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorových agonistov najmä l-[4-(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí pre výrobu liečiv na ošetrovanie neuropatických bolestí.
Prídavné sa zistilo, že kombinované selektívne inhibítory (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorové agonisty najmä l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4(2 -karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazín alebo j eho fyziologicky prijateľné soli alebo
3-{4-[4- (4kyanfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-lH- indol-5-karbonitril alebo jeho fyziologicky prijateľné soli sú ďalej užitočné pre ošetrovanie stavov, ako sú hypercitlivosť pre bolestivé signály, hyperalgézia, allodynia, podporená vnímavosťou bolesti a podporená pamätiivosťou bolesti. Výhodnou indikáciou je dráždivý črevný syndróm.
Dráždivý črevný syndróm (IBS) je bežná porucha čriev, ktorá vedie ku kŕčovej bolesti, plynnatosti nadýmania a k zmenám črevného habitu. Príčina IBS nie je známa, často sa súdi, že je spôsobovaný emotívnym konfliktom alebo stresom. Výrazom IBS sa označuje funkčná porucha, pretože nie sú žiadne signály ochorenia, keď sa skúma tlsté črevo.
Populácia trpiaca IBS, má spravidla kŕčové brušné bolesti a bolestivú zápchu alebo hnačku.
Preto sa vynález týka použitia zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami najmä 1[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo 3{4 -[4- (4 -kyanf enyl) piperazín -1 -yl]butyl} - 1H- indol-5 -karboni trilu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí pre výrobu liečiv pre ošetrovanie zápalového črevného syndrómu.
Výhodnou soľou l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínu je hydrochlorid l-[4-(5kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínu. Vynález sa preto týka použitia na výrobu liečiv pre ošetrovanie dráždivého črevného syndrómu ako farmakologicky prijateľných solí l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazínu hydrochlóridu najmä 1[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu.
Výhodnou soľou 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)piperazín-l-yl] butyl} - lH-indol-5-karbonitrilu je hydrochlorid 3-{4-[4-(4kyanfenyl) piperazin-l-yl]butyl} -lH-indol-5-karbonitrilu. Vynález sa preto týka použitia na výrobu liečiv pre ošetrovanie dráždivého črevného syndrómu ako farmakologicky prijateľných solí 3-{4-[4- (4-kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5karbonitrilu hydrochlóridu 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)piperazín-1yl]butyl}-lH-indol-5-karboni trilu.
Ďalej sa vynález týka použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSR1) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom, najmä 1[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu alebo jeho fyziologicky prijateľné soli alebo 3-{4[4-(4-kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl) -lH-indol-5-karbonit-rilu alebo jeho fyziologicky prijateľné soli, spolu s aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým excipientom alebo adjuvantom pre ošetrovanie dráždivého črevného syndrómu.
Vynález sa tak týka farmaceutického prostriedku na ošetrovanie črevného syndrómu, ktorý obsahuje aspoň l-[4-(5kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5-yl) piperazín a/lebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí.
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na ošetrovanie dráždivého črevného syndrómu, ktorý obsahuje aspoň 3-(4-(4- (4-kyanfenyl)piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5karbonitril a/lebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny, ktoré sú kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom podľa vynálezu, sa podľa vynálezu podávajú s výhodou obdobne ako iné známe obchodne dostupné prostriedky na liečenie dráždivého črevného syndrómu (IBS). Jednotková dávka obsahuje obvykle 0,1 až 1000 mg, s výhodou približne 0,01 až 50 mg a obzvlášť 5, 10 a 20 mg. Prostriedok sa môže podávať jednorázovo raz denne. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého pacienta závisí na rôznych faktoroch, ako sú napríklad účinnosť špecifickej použitej zlúčeniny, vek telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, doba a cesta podania; rýchlosť vylučovania, kombinácia farmaceutickej látky a závažnosť príslušnej liečenej poruchy. Výhodné je orálne podávanie; je však možné použitie iného spôsobu podania (napríklad intravenózne alebo transdermálne).
Farmaceutické prostriedky používané pre ošetrovanie bolesti alebo s výhodou IBS, sa môžu používať ako farmaceutiká v humánnej alebo vo veterinárnej medicíne.
Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, používaného pre ošetrovanie chronickej bolesti, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa aspoň jedna zlúčenina, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorovým agonistom zo súboru zahŕňajúceho l-[4(5-kyanindol-3-yl) butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazin a jeho fyziologicky prijateľné soli a 3-{4-[4-{4kyanfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitril a jeho fyziologicky prijateľné soli, prevádza na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým excipientom alebo adjuvantom.
Výhodnými excipientami sú organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enterálne (napríklad orálne), parenterálne alebo topické podanie a ktoré nereagujú s l-[4(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4 -(2-karbamoylbenzofurán-5-
| yl)piperazrnom | a/lebo s jeho farmaceutický prijateľnými |
| solmi, ako | sú napríklad voda, rastlinné oleje, |
| benzylalkoholy, | alkylénglykoly, polyetylénglykoly, |
glyceroltriacetát, želatína, uhlohydrotáty ako je laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastek, ropná vazelína.
Formy, ktoré sa používajú na orálne podanie, sú najmä tablety, pilulky, cukrom potiahnuté tablety, kapsle, prášky granule, sirupy, tekutiny alebo kvapky, formy pre rektálne podanie sú obzvlášť čipky, formy pre parenterálne podanie sú najmä roztoky s výhodou olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty a formy pre vonkajšie podanie sú transdermálne náplasti, masti, krémy alebo prášky. l-[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5yDpiperazín a/lebo jeho farmaceutický prijateľné soli sa môžu tiež lyofilizovať a výsledné lyofilizáty sú použitelné napríklad na prípravu injektovateľných produktov. Uvedené prostriedky môžu byť v sterilizovanej forme a/lebo obsahujú pomocné látky, ako sú klzné, konzervačné, stabilizačné a/lebo zvlhčovacie činidlá, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, pufry, farbiace, chuťové a/lebo iné účinné prísady, napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov.
Prostriedky sa prípadne môžu formulovať tak, aby ponúkli pomalé uvoľňovanie l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia. Týkajú sa živočíšnych modelov, ktoré sú užitočné pre objasnenie účinnosti kombinovaných 5-HT1A agonistov a inhibítorov reabsorpcie.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Postupy u myší a krýs na testovanie akútnych analgetických vlastností prinášajúcich úľavu od bolesti.
1. Test myši a krýs za použitia horkej dosky popísal Eddy a Leimbach (J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, str. 385 až 393,
1953) :
Myši alebo krysy sa umiestnia na kovovú dosku vyhrievanú na teplotu 54° C v prípade myší a 52° C v prípade krýs vnútri valca z plexiskla a výške 130 mm a priemere 190 mm. Meria sa meškanie do prvého olizovania tlapiek (max. 30 sekúnd).
2. Test myší a krýs na švihnutie chvostom, ktorý popísal
| D'Amour | a Smith (J. | Pharmocol. | . Exp. Ther. 72, str. | 74 | až 79, | ||
| 1941) : | |||||||
| Chvost | zvieraťa sa | zahrieva | tepelným | svetelným | žiarením. | ||
| Obdobie | do | chvíle, | kedy zviera švihne | chvostom, | sa | meria | |
| (maximum | 15 | sekúnd u | myši a 30 | sekúnd u krýs). |
3. Test citlivosti myší a krýs na šok popísal
Eschaller a kol. (Eur. J. Pharmacol. 74, str. 1 až 7, 1981): Každé zviera sa umiestni na drôtený rošt spojený s generátorom elektrického šoku, ktorý prenáša krátke elektrické šoky do paciek zvierat. Tieto šoky s intenzitou prúdu 1 mA trvajú 0,5 sekundy. Šoky sa uskutočňujú v 30 sekundových intervaloch. Ozvena na elektrický šok sa kvantifikuje podľa stupnice so tromi parametrami: výskok, hlasový prejav a útek (každý parameter má tri stupne 0, 1 a
2). Celkové skóre získané u troch parametrov pre 3 šoky, sa považuje za mieru citlivosti na elektrický šok.
4. Šokový titrační test krýs, ktorý popísal Weiss a Laties (J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, str. 120 až 129, 1961): Prístroj zostáva zo zvukového zoslabujúceho štandardného boxu (Skinner Box) (230x210x180 mm) opatreného domovom svetlom, pákou a drôteným roštom spojeným s programovateľným generátorom šoku (Imetronic). Skinner boxy sú spojené s programovacím systémom MED.PC, ktorý riadi test a automaticky zaznamenáva dáta. Krysy sa napred cvičí stlačiť páku v experimentálnom boxe na ukončenie šoku do paciek (0,8 mA) vysielaného v 5-sekundových intervaloch (tréning úniku). Potom sa krysy cvičia ovládať intenzitu elektrického šoku (30 stupňov 0,3 až 0,9 mA) stlačením páky. Keď krysa stlačí páku pri šoku, skončí šok a vráti sa po 5 sekundách s najbližšiou nižšou intenzitou. Keď to krysa nestihne behom pôsobenia šoku, skončí šok automaticky po 5 sekundách a vrátia sa o 5 sekúnd neskôr s nasledujúcou väčšou intenzitou (titrácia šoku) . Stlačenie páky medzi šokmi (inter-trial response) je bez následkov. Každá lekcia pre trénovanie trvá 15 minút a začína s desiatou úrovňou intenzity (0,3 mA). Zvieratám sa podá nosič testovanej zlúčeniny približne 60 minút pred každou lekciou. Merajú sa dve miery chovania; stredná hladina šoku (nociceptívna hranica) pre krysu je definovaná ako nad a pod ktorou zviera dostane 50 % šokov a odozvy medzi šokmi definované ako počet stlačení páky prevedených medzi uplatnením šokov. Drogy sa testujú na zvieratách, ktoré dosiahli stabilnú úroveň výkonnosti behom 2 po sebe nasledujúcich týždňoch. Testovanie drog sa prevádza dvakrát týždne s aspoň jednou tréningovou lekciou medzi lekciami testovania drog. Zvieratá sa testujú (tréningové a testovacie lekcie) 5 dní v týždni (od pondelka do piatku). Ako hore uvedené, končí lekcia po 15 minútach. Každé zviera sa použije ako svoja vlastná kontrola a dostane všetky vybrané ošetrenia a kontroly (nosič) v oddelených testovacích lekciách. Následnosť ošetrenia je určená procedúrou na zaistenie rovnomerného rozdelenia rôznych ošetrení v čase. Každé zviera sa testuje vždy v rovnakom Skinner boxu, v rovnakom poriadku a v tú istú dennú hodinu.
5. Test zvíjania navodeného fenylbenzochinonom a kyselinou octovou u myší sa prevádza spôsobom, ktorý popísal
Hendershot a kol., (J. Pharmacol.Exp. Ther. 125, str. 237 až
240 1959) :
Myšiam sa injektuje fenylbenzochinon (PBQ) (1,25 mg/kg telesnej hmotnosti), alebo kyselina octová (0,5 % i.p.). Toto ošetrenie vyvolá u kontrolných myší zreteľnú zvinovaciu odozvu. Počet kŕčových sťahov sa počíta po dobu 10 minút so započatím 5 minút po injekcii PBQ alebo kyseliny octovej.
l-[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5yl)piperazín hydrochlorid znižuje pri 30 mg/kg telesnej hmotnosti) zvíjanie o 82 %.
Príklad 2
Test úľavy od bolesti súvisiaci s antizápalovými procesmi u myší a krýs
1. Formalínový test na tľapkách myší a krýs popísal Wheeler-A-ceto a kol. (Psychopharmacology 104, str. 35 až 44, 1991). Zvieratá dostanú intraplantárnu injekciu 5 % formalínu (25μ1 pre myš a 50μ1 pre krysu) do ľavej zadnej tľapky. Tak sa vyvolá zreteľná šklbavá odozva u kontrolných zvierat. Ráta sa počet šklbnutí behom 10 minút bezprostredne, po injekcii formalínu (počiatočná fáza) a opäť po 5 minútach u myší alebo po 15 minútach u krýs začíname 20. minútou po injekcii.
- [4 -(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5yl)piperazín hydrochlorid znižuje pri 30mg/kg telesnej hmotnosti odozvu na bolesť vyvolanú formalínom o 79%.
Príklad 3
Test v prípade myší a krýs úľavy od bolesti súvisiaci s antizápalovými procesmi a protizápalové/protihorúčkové vlastnosti
1. Test Carrageenan Edema u krýs sa prevádza spôsobom, ktorý popísal podľa popisu Winter a kol. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, str. 544 až 547, 1962):
Zvieratám sa injektuje karragenanový roztok do spodného povrchu pravej zadnej tľapky (0,75 mg na tlapku v 0,05 ml fyziologickej soľanky). Dve hodiny potom sa krysy podrobia postupne tepelnej a hmatovej stimulácii nezapálenej a zapálenej zadnej tľapky. Pre tepelnú stimuláciu zostáva prístroj (Ugo Basile, referencie 7371) zo 6 jednotlivých boxov z plexiskla (170x110x130 mm) umiestnených na zvýšenej sklenenej podložke.
Krysa sa vloží do boxu a nechá sa 10 minút. Potom sa nasmeruje pohyblivý zdroj infračerveného žiarenia (nastavenie 20) na nezapálenú i na zapálenú tlapku a automaticky sazaznamená latencia stiahnutia tľapky. Stiahnutie tlapky preruší reflektované žiarenie a vypne čítač a svetelný zdroj. Aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva, keď nie je zaznamenaná iná reakcia, skončí sa skúška po 45 sekundách. Na hmatovú stimuláciu sa zviera umiestni pod prevrhnutý box z plexiskla (170x110x130 mm) ma mriežke podložky. Hrot elektronickej Von Freyovy sondy sa potom aplikuje vzrastajúcim tlakom na zapálenú a nezapálenú zadnú tlapku a automaticky sa zaznamená sila potrebná na vyvolanie stiahnutia tľapky. Tento postup sa opakuje trikrát a vyráta sa stredná hodnota ako základné skóre pre zviera. Po 3,5 hodinách sa zvieratá usmrti ranou do cervikálneho stavca a zadné tľapky sa odrežú a zvážia.
Zvýšenie hmotnosti tľapky (opuchu) indikuje zápal. Tento postup je možné prevádzať i u myší.
2. Test kvasničnej hypertermie u myší a krýs, ktorý popísal Teotino a kol. (J. Med. Chem. 6, str. 248, 1963)
Rektálnou sondou sa zvieratám vopred zmeria teplota. Potom sa im injektuje suspenzia kvasníc (512 mg/kg telesnej hmotnosti). Za 8 hodín sa im podá testovaná látka. Rektálne sa zmeria teplota myší bezprostredne po podaní testovanej látky a opäť po 60 a 120 minútach.
Príklad 4
Test úľavy od bolesti u krýs pri chronickej bolesti a zápalu
1. Test chronickej bolesti vyvolanej u krýs zápalom (test za použitia Freundového adjuvantu), ktorý popísal Whiteley (Current Protocols in Pharmacology, Wiley, New York 5.5. 1999)
Injekcie Freundového adjuvantu vyvolá u krýs chronické klinické známky polyartritídy spojené s bolesťou. Prvý deň sa krysy zvážia a intradermálne sa im injektuje suspenzia Mycobacterium butyricum (Freundov adjuvant) do bližšej štvrtiny chvostu (1 mg v 0,1 ml minerálneho oleja). Slepé kontroly dostanú podobnú injekciu minerálneho oleja. Osemnásty deň, kedy sa plno vyvinul chronický stav, sa krysy znovu zvážia a vyhodnotia sa klinické príznaky zápalu. Krysy sa potom podrobia postupne tepelnej a hmatovej stimulácii na oboch zadných tľapkách. Pre klinické znaky sa každá tlapka vyhodnotí na zápal v päťbodovej stupnici (0 až 4) a chvost podľa štvorbodovej stupnice (0 až 3) , maximálne skóre na zviera je 19 bodov. Pre tepelnú stimuláciu sa použije prístroj (Ugo Basile, referencie 7371) zostávajúci zo 6 jednotlivých boxov z plexiskla (170 x 110 x 130 mm) umiestnených na zvýšenej doske. Krysa sa vloží do boxu a nechá sa 10 minút zvyknúť na prostredie. Potom sa pohyblivý zdroj infračerveného žiarenia (nastavený na 20) zameria na zapálenú a nezapálenú zadnú tlapku a automaticky sa zaznamená latencia stiahnutia tlapky. Stiahnutie tlapky preruší reflektované žiarenie a vypne čítač a svetelný zdroj. Aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva, keď nie je zaznamenaná reakcia, skončí sa skúška po 45 sekundách. K hmatovej stimulácii sa zviera umiestni pod prevrhnutý box z plexiskla (170x110x130 mm) na mriežkovej podložke. Hrotom elektronickej Von Freyovy sondy (Bioseb, model 1610) sa pôsobí vzrastajúcim tlakom na zapálenú a nezapálenú zadnú tlapku a automaticky sa zaznamená sila potrebná na vyvolanie stiahnutia tlapky. Tento postup sa opakuje trikrát a vyráta sa stredná hodnota ako základné skóre pre zviera. Pred podaním drogy sa všetky zvieratá podrobia hmatovej stimulácii a rozdelia sa do skupín podía odozvy na bolesť.
2. Test neuropatickej bolesti (Chungov test) u krýs, ktorý popísal Kim a Chung (Pain 50, str. 355 až 363, 1992) .
U krýs existuje tesná väzba medzi hyperalgéziou, allodyniou a spontánnou bolesťou a tvoria tak model pre periférnu neuropatickú bolesť u ľudí. Antihyperalgesiká znižujú tieto chronické známky hypersenzivity na bolesť. Krysy (180 až 220 g) sa anestetizujú (pentobarbitálom sodným 40 mg/kg telesnej hmotnosti) a urobí sa incisia na úrovni L4S2 na obnaženie ľavého L5 a L6 spinálneho nervu. Každý nerv sa pevne podviaže. Rana sa potom zašije. Krysy dostanú intramuskulárne injekciu 50 000 IU penicilínu a nechajú sa zotaviť. Najmenej 2 týždne po chirurgickom výkone sa plne dostaví chronický stav, krysy sa postupne podrobia tepelnej a hmatovej stimulácii oboch tlapiek, poranených i neporanených. Pre tepelnú stimuláciu zostáva prístroj zo 6 jednotlivých boxov z plexiskla (170 x 110 x 130 mm) umiestnených na zvýšenej sklenenej podložke. Krysa sa vloží do boxu a nechá sa 10 minút. Potom sa pohyblivý zdroj infračerveného žiarenia (nastavený na 20) zameria na zapálenú a nezapálenú zadnú tľapku a automaticky sa zaznamená latencia stiahnutia tľapky. Stiahnutie tľapky preruší reflektované žiarenia a vypne čítač a svetelný zdroj. Aby sa zabránilo poškodeniu tkaniva, keď nie je zaznamenaná reakcia, skončí sa skúška po 45 sekundách. K hmatovej stimulácii sa zviera umiestni pod prevrhnutý box z plexiskla (170 x 110 x 130 mm) na drôtenej podložke. Hrotom elektronickej Von Freyovy sondy sa pôsobí vzrastajúcim tlakom na zapálenú a nezapálenú zadnú tľapku a automaticky sa zaznamená sila potrebná na vyvolanie stiahnutia tľapky. Tento postup sa opakuje trikrát a vyráta sa stredná hodnota ako základné skóre pre zviera. Pred podaním drogy sa všetky zvieratá podrobia hmatovej stimulácii a rozdelia sa do skupín podľa svojej odozvy na bolesť. Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.
Príklad A
Liekovky
Roztok 100 g zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HTIA receptorovým agonistom a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu, sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5 sterilné sa filtruje, plnia sa do liekoviek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvoria. Každá liekovka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čipky
Roztaví sa zmes 20 g zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28, 48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 94 0 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8 doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibitorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky obecného vzorca I.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastku, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsle
Plní sa 2 kg zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibitorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom, do tvrdých želatínových kapslí o sebe známym spôsobom, pričom každá kapsľa obsahuje 20 mg účinnej látky obecného vzorca I.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom, v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzatvorí. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g zlúčeniny, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom, v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Kombinované selektívne inhibítory (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorové agonisty pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie chronickej bolesti a dráždivého črevného syndrómu.
Claims (10)
1. Použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami, pre výrobu liečiv na ošetrovanie chronickej bolesti.
2. Použitie zlúčenín podlá nároku 1, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami najmä 1 -[4-(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo 3-(4-(4-(4kyanfenyl) piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitrilu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí.
3. Použitie podľa nároku 2 ako fyziologicky prijateľné soli l-[4- (5-kyanindol-3-yl) butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-5- yl)piperazínu hydrochloridu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu.
4. Použitie podľa nároku 2 ako fyziologicky prijateľné soli
3 -{4-[4- (4-kyanfenyl) piperazín-l-yl]butyl}-lH-indol-5karbonitrilu hydrochloridu 3-{4- [4-(4-kyanfenyl)piperazín-lyl]butyl}-1H-indol-5-karbonitrilu.
5. Farmaceutický prostriedok pre ošetrovanie chronickej bolesti, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom.
6. Použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibitormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami, pre výrobu liečiv na ošetrovanie dráždivého črevného syndrómu.
7. Použitie zlúčenín podľa nároku 6, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibitormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonistami najmä l-[4-(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazinu alebo jeho fyziologicky prijateľných soli alebo 3-(4- [4- (4kyanfenyl)piperazin-l-yl]butyl} -lH-indol-5-karbonitrilu alebo jeho fyziologicky prijateľných solí.
8. Použitie podľa nároku 7 ako fyziologicky prijateľné soli l-[4- (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4- (2-karbamoylbenzofurán-
5-yl)piperazínu hydrochloridu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butylJ4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu.
9. Použitie podľa nároku 7 ako fyziologicky prijateľné soli
3 -{4 -[4 - (4 - kyanfenyl) piperazín -1 -yl]butyl} - lH-indol-5-karbonitrilu hydrochloridu 3-{4- [4 -(4-kyanfenyl)piperazin-1yljbutyl}-1H-indol-5-karbonitrilu.
10. Farmaceutický prostriedok pre ošetrovanie dráždivého črevného syndrómu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu, ktorá je kombinovaným selektívnym inhibítorom (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a 5-HT1A receptorovým agonistom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00125409 | 2000-11-20 | ||
| PCT/EP2001/012686 WO2002039989A1 (en) | 2000-11-20 | 2001-11-02 | Novel use of combined 5-ht1a agonists and selective serotonin reuptake inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6442003A3 true SK6442003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=8170432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK644-2003A SK6442003A3 (en) | 2000-11-20 | 2001-11-02 | Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479492B2 (sk) |
| EP (1) | EP1335716A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004513916A (sk) |
| KR (1) | KR20030048477A (sk) |
| CN (1) | CN1541093A (sk) |
| AR (1) | AR031463A1 (sk) |
| AU (2) | AU2002221803B2 (sk) |
| BR (1) | BR0115434A (sk) |
| CA (1) | CA2429216C (sk) |
| CZ (1) | CZ20031448A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0400504A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA03004341A (sk) |
| NO (1) | NO20032248D0 (sk) |
| PL (1) | PL361617A1 (sk) |
| RU (1) | RU2302243C2 (sk) |
| SK (1) | SK6442003A3 (sk) |
| UA (1) | UA76130C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002039989A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200304757B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| WO2005094896A2 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Baylor University | Targeted serotonin reuptake inhibitors |
| WO2006006152A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd | Treatment of disorders and diseases of the colon |
| JP5281287B2 (ja) | 2005-07-13 | 2013-09-04 | Ｍｓｄ株式会社 | ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体 |
| WO2007144005A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2222768B (en) | 1988-06-17 | 1992-01-22 | Nat Res Dev | Analgesic compounds and compositions |
| US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5434174A (en) * | 1992-07-17 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| DE19512639A1 (de) * | 1995-04-05 | 1996-10-10 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrile und -fluoride |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| UA56185C2 (uk) | 1996-09-30 | 2003-05-15 | Пфайзер Інк. | Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| GB9911863D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| TW518218B (en) | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
-
2001
- 2001-02-11 UA UA2003065609A patent/UA76130C2/uk unknown
- 2001-11-02 JP JP2002542364A patent/JP2004513916A/ja active Pending
- 2001-11-02 PL PL36161701A patent/PL361617A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 EP EP01996368A patent/EP1335716A1/en not_active Ceased
- 2001-11-02 CZ CZ20031448A patent/CZ20031448A3/cs unknown
- 2001-11-02 AU AU2002221803A patent/AU2002221803B2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 SK SK644-2003A patent/SK6442003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 CN CNA018191118A patent/CN1541093A/zh active Pending
- 2001-11-02 AU AU2180302A patent/AU2180302A/xx active Pending
- 2001-11-02 KR KR10-2003-7006755A patent/KR20030048477A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 WO PCT/EP2001/012686 patent/WO2002039989A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 HU HU0400504A patent/HUP0400504A3/hu unknown
- 2001-11-02 CA CA2429216A patent/CA2429216C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 BR BR0115434-6A patent/BR0115434A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 US US10/432,047 patent/US7479492B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 RU RU2003116893/15A patent/RU2302243C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 MX MXPA03004341A patent/MXPA03004341A/es active IP Right Grant
- 2001-11-16 AR ARP010105360A patent/AR031463A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-19 NO NO20032248A patent/NO20032248D0/no unknown
- 2003-06-19 ZA ZA200304757A patent/ZA200304757B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1541093A (zh) | 2004-10-27 |
| AU2180302A (en) | 2002-05-27 |
| CZ20031448A3 (cs) | 2003-09-17 |
| HUP0400504A3 (en) | 2006-02-28 |
| CA2429216C (en) | 2012-08-07 |
| KR20030048477A (ko) | 2003-06-19 |
| MXPA03004341A (es) | 2003-08-19 |
| EP1335716A1 (en) | 2003-08-20 |
| US7479492B2 (en) | 2009-01-20 |
| NO20032248L (no) | 2003-05-19 |
| AR031463A1 (es) | 2003-09-24 |
| WO2002039989A1 (en) | 2002-05-23 |
| RU2302243C2 (ru) | 2007-07-10 |
| CA2429216A1 (en) | 2002-05-23 |
| JP2004513916A (ja) | 2004-05-13 |
| HUP0400504A2 (hu) | 2004-06-28 |
| PL361617A1 (en) | 2004-10-04 |
| BR0115434A (pt) | 2003-10-07 |
| US20040014771A1 (en) | 2004-01-22 |
| NO20032248D0 (no) | 2003-05-19 |
| UA76130C2 (en) | 2006-07-17 |
| ZA200304757B (en) | 2004-09-20 |
| AU2002221803B2 (en) | 2007-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7569604B2 (en) | Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels | |
| DE60017115T2 (de) | Amid-derivate und deren medizinische verwendung | |
| EP1736158B1 (en) | Use of 1- 4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl -4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine and its physiologically acceptable salts | |
| EP0977558B1 (en) | Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors | |
| KR20090125251A (ko) | 수면 및 인지 관련 우울증에서의 통증 또는 잔여 증상의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, ５-ｈｔ３ 및 ５-ｈｔ１ａ 활성을 갖는 화합물인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 | |
| KR20140033442A (ko) | 제 2형 당뇨병 관련 통증에서 시그마 리간드의 이용 | |
| JP5453258B2 (ja) | カンナビノイド受容体の複素環式モジュレーター | |
| HU226976B1 (en) | Use of pirrolidine derivatives having kappa-opium-agonist effect for the preparation of a medicament for treating of inflammatory diseases of the intestine | |
| HRP20010473A2 (en) | Combination chemotherapy | |
| TW201536295A (zh) | σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用 | |
| US20220008414A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors | |
| US5236942A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia | |
| SK6442003A3 (en) | Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors | |
| DE69524590T2 (de) | Zusammensetzung von 5htida und 5htid antagonisten | |
| US5100906A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| AU2002221803A1 (en) | Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors | |
| US5331002A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| ZA200503520B (en) | Use of 5-HT2 receptor antagonists for the treatment of sleep disorders. | |
| CA2351674A1 (en) | Use of a 5ht2a and 5ht2a/c receptor antagonist for preparing medicines for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways | |
| NZ539797A (en) | Use of 5-HT2 receptor antagonists for the treatment of sleep disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |