UA76130C2 - Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome - Google Patents
Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome Download PDFInfo
- Publication number
- UA76130C2 UA76130C2 UA2003065609A UA2003065609A UA76130C2 UA 76130 C2 UA76130 C2 UA 76130C2 UA 2003065609 A UA2003065609 A UA 2003065609A UA 2003065609 A UA2003065609 A UA 2003065609A UA 76130 C2 UA76130 C2 UA 76130C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pain
- butyl
- treatment
- piperazine
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 18
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title claims description 11
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 title description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 title 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 title 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 26
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 26
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 4-(4-cyanophenyl)-piperazine- 1-yl Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 50
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 12
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 12
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 12
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 7
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 7
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003827 Vulvar Vestibulitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100115801 Streptomyces mobaraensis daip gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного 2 захоплення серотоніну (5-НТ) (З5КІ - ЗеіІесіїме зегоїюпіпе геиріаке іппібіюг) і агоністами 5-НТ 3д рецептора, для виробництва медикаменту для лікування хронічного болю.
Зокрема, даний винахід стосується застосування об'єднаних селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністів 5-НТ/д рецептора, що обрані із групи, що складає з 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазину або його фізіологічно прийнятної 70 солі, або 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутилІі-1Н-індол-б5-карбонітрила або його // фізіологічно прийнятної солі, для виробництва медикаменту для лікування хронічного болю. 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазин, його фізіологічно прийнятної солі (05 5,532,241, стовпчик 7, рядки 30-58) і спосіб (05 5,532,241, Приклад 4), яким воно/вони можуть бути отримані, відомі з патенту США 5 5,532,241. Сполука, зазначена тут, описана в патенті як об'єднаний 72 селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і агоніст 5-НТ.д рецептора. Отже розкрито, застосування 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину і його фізіологічно прийнятних солей приєднання кислот для виробництва медикаменту при лікуванні депресивних розладів, включаючи більшість депресивних розладів даного підтипу розладів, і розладів, що пов'язані з психічною депресією, для лікування занепокоєння, для лікування психіатричних розладів таких як психози, шизофренії або 20 шизоафективні порушення, для лікування церебрального інфаркту такого як інсульт і церебральна ішемія, для лікування порушень ЦНС таких як напруженість, для терапії побічних дій при лікуванні артеріальної гіпертензії (наприклад, "-метилдиоксифенілаланіном), і для профілактики і терапії церебральних порушень (наприклад, мігрені). Додатково, описане використання в ендокринології і гінекології наприклад для лікування акромегалії, недорозвинення статевої системи, повторної аменореї, предменструального синдрому або с 725 небажаної післяпологової лактації. Ге) 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрил, його фізіологічно прийнятної солі (ЕР 0736525, сторінка З, рядки 5, 26 і від сторінки 8 рядки 28 до сторінки 9 рядки 12) і спосіб (ЕР 0736525,
Приклад 1), яким воно/вони можуть бути отримані, відомі з ЕР 0736525. Вони показують, зокрема дію на центральну нервову систему, особливо 5-НТ|д-агоністичну і дію, що інгібує, для 5-НТ-зворотного захоплення. о 30 Отже, вони є підхожими для лікування розладів центральної нервової системи, таких як стани напруженості, со депресій і/або психозів і побічних ефектів при лікуванні артеріальної гіпертензії. Додатково описане використання в ендокринології і гінекології, наприклад, для лікування акромегалії, недорозвинення статевої - системи, повторної аменореї, предменструального синдрому або небажаної післяпологової лактації, і крім цього «о для профілактики і терапії церебральних порушень, зокрема в геріатрії, подібно до деяких алкалоїдів ріжка і
Зо для контролю ускладнень церебральних інфарктів (ароріехіа сегербгі), таких як інсульт і церебральні ішемії. т
Ціль винаходу складається в забезпеченні нових застосувань сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (З5КІ) і агоністами 5-НТ 4д рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутив1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину і його фізіологічно прийнятних « солей, або 3-14-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутив)-1Н-індол-б5--карбонітрила або його фізіологічно З прийнятної солі. с Було знайдено, що об'єднані селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (З5КІ) і "з агоністи 5-НТ/д рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно прийнятна сіль, або 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрил або його фізіологічно прийнятна сіль, 79 також виявляють активність проти болю, особливо хронічного болю. - Піперазини, такі як 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутилІ-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазин і його
Ге») фізіологічно прийнятні солі приєднання кислот, що володіють анальгетичною дією, описані в патенті США 05 -3з 5,532,241.
Проте, корисність таких піперазинів для лікування болю, особливо хронічної болю, не була розкрита. (4) 50 Описані анальгетичні властивості не обов'язково забезпечують ефективне лікування хронічного болю. о Гострий біль - нормальне відчуття, що ініціюється в нервовій системі, для попередження індивідуума про можливе ушкодження. Хронічний біль є слідством постійних болючих сигналів у нервовій системі, що продовжуються після того, як первинне ушкодження або травма зникнули. Хронічний біль може виявлятися при відсутності будь-якого ушкодження в минулому або очевидного ушкодження тіла, так званої психогенного болю. 99 Термін біль, що використовується тут, буде відноситись до всіх типів болю. Переважно, даний термін
ГФ) повинен відноситись до всіх типів хронічної болю, включаючи ноцицептивний, нервовопатичний, психогенний т біль, і біль змішаної категорії (ноцицептивний і нервовопатичний компоненти). Зокрема, він включає, але не обмежується ними, діабетичну невропатію, неврогенний біль, центральний біль, соматичний біль, вісцеральний і раковий біль, запальний біль, післяопераційний біль, хронічний слабкий біль у попереку, ішіалгію, 60 цервікальний і поперековий біль, головні біль, що пов'язаний з напругою, мігрені, хронічний щоденний головний біль, герпесну невралгію і постгерпетичну невралгію, особові й оральні невралгії і міофасціальні болючі синдроми, фантомний біль кінцівок, біль кукси і параплегічний біль, зубний біль, опіоїдний стійкий біль, післяопераційний біль, включаючи кардіальну хірургію і мастектомію, пологовий біль і біль під час пологів, післяпологовий біль, біль після інсульту, ангінальний біль, біль сечостатевого тракту, включаючи тазовий бо біль, цистит і вульварний вестибуліт і орхіалгію, синдрому роздратованого кишечника, синдром предменструальнного болю, біль, обумовлений опіками, або хімічним ушкодженням або засмагою, і біль ушкодження кістки.
Підтипами ноцицептивного болю є соматичний біль і вісцеральний біль.
Соматичний біль включає запальний біль, післяопераційний біль, хронічний слабкий біль у попереку, цервикальний і поперековий біль, мігрені, зубний біль, пологовий біль і біль під час пологів, післяпологовий біль, біль, обумовлений опіками, або хімічним ушкодженням або засмагою, і біль ушкодження кістки.
Вісцеральний біль включає раковий біль, післяопераційний біль, включаючи кардиальну хірургію, ангінальний біль, біль сечостатевого тракту, включаючи тазовий біль, цистит і вульварньйй вестибуліт і орхіалгію, синдром /о предменструального болю. Підтипами невропатичного болю є діабетична невропатія, раковий біль, неврогенний біль, центральний біль, ішіалгія, герпесна невралгія, постгерпетична невралгія, особові й оральні невралгії, фантомний біль кінцівок, біль кукси і параплегічний біль, опіоїдний стійкий біль, післяопераційний біль, включаючи мастектомію, і болі після інсульту. Підтипами психогенного болю є хронічні щоденні головний біль і головні болі, що пов'язані з напруженістю. Підтипами болю змішаної категорії є раковий біль, міофасціальні /5 биндроми і головний біль, що пов'язані з напруженістю Інаприклад, МсСапйегу М., Разего С. Раїп: Сіїпісаї
Мапиаї! р19 КІ оців: Мозру 1999; МегзКек Н и Водаик (едз) СіІазвійсайоп ої спгопіс раїп, друге видання, ІБР
ТавК Рогсе оп Тахопоту, стор.209-214, | АБР Ргезв, ЗеаШе 1994; Тне Мегск Мапиаї, Розділ 14, Глава 167, Раїп, 178 Еайоп Мегск 8 Со 1999).
Ефективність селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (ЗЗКІ) при різноманітних ознаках болю була продемонстрована на тваринах, так само як і на людях.
Наприклад, З5КІ показали посилення ефектів традиційних опіоїдних болезаспокійливих засобів і виявилися ефективними безпосередньо проти гострого болю, запального болю, і невропатичного болю в різноманітних видів тварин |(наприклад, Мезвіпд і ін., Рвуспорпагтасої. Соттип. 1975, 1: 511-521; Нупез і ін., Ше збі. 1985, 36: 2317-2323; Іагвгеп і Аті, Асіа Рпаптасо! Тохісої. Сорепи. 1985, 57: 345-351; Іагвгеп і НуцНеї, Асіа сч
Рпагтасої ТохісоЇ. Сорепи. 1985, 57: 214-218; Мататоїйо і ін., Мірроп МаКигідаКки 7авв5пі 1989, 94: 189-206;
ЕРазтег і ін., Меигорпагтасоіїоду 1989. 28: 1363-1366; Ага і ін., РГипдат. Сі. Рпаптасої. 1992, 6: 75-82; (8)
АКиппе і ЗБоїйтап, РІагтасоії. Віоспет. Вепаме. 1994, 48: 411-416; наприклад, Зспгеірег і ін., Еишг.
Меипгорзуспорпагтасої. 1996, 6: 281-284; Коглепіемзка й ін., Рпаптасої. Віоспет. Вепау. 1998, 59: 331-338;
Їцдег і ін., Рпапгтасої. ТохісоЇ. 1999, 85: 263-268; бБамжіпок і ін., Раїп 1999, 82: 149-158; МесСіеапе, Рат о зо 2000, 85:311-312).
ЗІ також ефективні при експериментальному болю на здорових добровольцях І|Содиог, і ін., Зспмеї7. Мед. о
МУоспепзспг. 1991, 121: 1843-1845; Содио і ін., Сіп. Рпагтасої. Тег. 1993, 54: 339-344) і, більш істотно, у «- хворих, що страждають різноманітними хронічними болючими станами, такими як головний біль (головний біль, що викликаний напруженістю), діабетична невропатія, ідіопатичний біль, слабкий біль у попереку, фантомний ісе) біль кінцівки, ревматичний біль, синдрому роздратованого кишечнику, синдром предменструального болю або ча загальний або змішаний болючий синдром (наприклад, радикулярний біль, нетиповий особовий біль)
Інаприклад, МНпеезеп і Магей, СІСР 1989, 23: 572-574; Зіпагоир і ін., Раіїп 1990, 42: 135-144; Зіпагоир і ін
Тег. Огид Мопії 1991, 13: 408-414; Рейно й ін., Рзуспозотаїййсв 31992, 33: 338-341; Воуег, пі.
Разуспорпагптасо! 1992, б (додаток 5); 5-12; Ромег-Зтіф і ТигКіпдіоп, Вг. 9. Реуспіайу 1993, 163: 105-106; «
Маппа й ін. Неадасне 1994, 34: 44-49; Іапдетатк і ОІезеп, Неадасне 1994, 34: 20-24; Ріпіеу, Апп. пу с Рпагтасоїпег. 1994; 28: 1359-1369; Зарег і ін., Неадаспе 1994, 34: 497-502; Сгирег і ін., РеупПіаїйг. Сііп. . Мой Ат. 1996,19: 351-369; Капі і ін., Апе(й. АпаЇд. 1966, 83: 371-375; МсОцау й ін., Раїп 1996, 68: и? 217-227; Чапд і ін., 9У.Сеп.Іпіегп.Мейд. 1997, 12: 384-389; АбБгатзвоп і Сапіп, Раіїп 1999, 83: 137-145; Вагасгка й іН.Огм.Неїййї. 1997, 138: 2605-2607; ОМайу й ін .Рат. Ркгасі.. 199948: 980-990; Сігате! Іа й ін.,
Міпегма Апезіезіо!. 2000, 66: 55-61; Апвзагі, Нагу. Кеу. Рзуспіайну 2000, 7: 257-277). -І Крім того, ЗЗКІ - препарати, які найбільше часто використовувані при депресивних розладах, є високоякісними для лікування депресії і болю, а також вони можуть використовувати загальну етіологію ме) Інаприклад, ЕкКвеїїйв і ін., Зсапа у. Кепарії. Мед. 1997, 29: 91-96; Мах і ін., М. ЕпаіІ. У. Мей. 1992, 326: - 1250-1256; Огибег і ін., Ревуспіайгу. Сіїп. Мой Ат. 1996,19: 351-369).
Нарешті, селективні агоністи 5-НТ.д рецептора серотоніну знижують біль у тварин у гострій і хронічній і формі, а також запальні типи болю Інаприклад, Разтег і ін., Рпагтасої. Віоспет Вепаме 1986, 25: 883-888; о Вгадіп і ін., Раїп 1989, 36: 257-261; Сіогдапо і Кодеге, Раїп 1989,39: 109-113; Мигріу і 7етіап, Мецйго
Рпагтасої 1990, 29: 463-468; Стізр і іп., Сеп. Ріаптасої. 1991, 22: 247-251; ЮБапгергіпк і Серпагі, Вгаїп.Кев. 1991, 538: 64-75; Еіїде і Ноїе, Мешигорпаптасоіїоду 1991, 30: 727-731; Сіогдапо і Кодегв, Раіїп 1992, 50: 365-372; МіеМПет і ін., Мепгогерогі 1992, 3: 1061-1064; Еіде і Ноїе, Серпаіадіа 1993, 13: 75-85; Когпеуем і
Зегедепіп, І їе Зсі. 1993, 52: 997-1004; Сегмо й ін., Ецг. 9. РІаптасої. 1994, 263: 187-191; Хи й ін., 5. (Ф) РІпагтасої. Ехр. Тпег. 1994, 269: 1182-1189; Запспе і ін., Мецйгогерог 1995, 6: 2585-2588; Міїап і ін., ка Вепаме Вгаіп Кевз. 1996, 73: 69-77; КоБріез і ін. Еиг. 9) РІапгтасоії. 1996, 295: 181-188; Саїеоці і ін.,
РІПпаптасої. Віоспет. Вепаме. 1997, 57: 835-841; Копгаде й ін., Оідеві. Оів Зсі. 1998, 43: 2048-2054; даїп і во Киїкагтпі, Ме(й. Ріпа. Ехр. Сій. Рпагтасої. 1999, 21: 161-165; Зпаппоп і І ш, Рзуспорпаптасоіоду 2000, 149: 93-97). Відповідно до наших зведень, унаслідок хиби селективних агоністів 5-НТд на ринку, не доступні клінічні результати болючих пацієнтів.
Тому, об'єднання властивостей інгібування зворотного захоплення серотоніну і властивостей агоніста 5-НТід, що реалізоване в 1-(4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазині і його 65 болях, або 3-(4-І(І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрилі і його солях, представляє перевагу перед тільки інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (З5КІ) для лікування розладів, що пов'язані із хронічним болем, або для лікування інших станів, при котрих спостерігається гіперчутливість до болючих сигналів, гіпералгезія, алодінія, підвищене сприйняття болю, і пролонгована пам'ять про біль.
Відповідно, даний винахід стосується застосування сполук, об'єднаних селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і агоністів 5-НТ /д рецептора, для виробництва медикаменту при лікуванні хронічного болю.
Відповідно, даний винахід стосується застосування 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазину або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва медикаменту при лікуванні хронічного болю. 70 Крім того, даний винахід стосується застосування 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-шдол-5-карбонітрила або його фізіологічно прийнятної солі для виробництва медикаменту при лікуванні хронічного болю.
Кращою сіллю 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазина є гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазина. Тому винахід стосується /5 застосування для виробництва медикаменту для лікування хронічного болю, у котрому фармакологічно прийнятною сіллю 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину.
Кращою сіллю 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила є гідрохлорид 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрилу.
Тому винахід стосується застосування для виробництва медикаменту при лікуванні хронічного болю, у котрому фармакологічно прийнятною сіллю 3-14-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила є гідрохлорид 3-4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила.
Додатково, винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну сполука, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (З5КІ) і агоністом 5-НТ 1д сч г5 рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно прийнятна сіль, або 3-14-І4-(4-ціанофенил)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрил або і) його фізіологічно прийнятна сіль, разом із принаймні одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом, або допоміжною речовиною для лікування хронічного болю.
Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування болю, що характеризується тим, (су зр що вона містить принаймні 1-І(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутилІ-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазин або одну з його фармацевтично прийнятних солей. о
Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування болю, що характеризується тим, де що вона містить принаймні 3-14-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрил або одну з його фармацевтично прийнятних солей. ісе)
Сполуки, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і ї- агоністами 5-НТ.д рецептора, відповідно до винаходу, переважно застосовуються за аналогією з іншими відомими комерційно доступними композиціями для лікування болю (наприклад, Дулоксетин (ашохеїйіпе)).
Одинична доза буде, в основному, містити від 0,1 до 1000Омг, переважно приблизно від 0,1 до 50Омг, зокрема 5, 10, 20, 30,40, 50, 100, 150, 200, 250 і З0Омг. Композиція може застосовуватися один або більше разом у день, «
Наприклад, 2, З або 4 раз на день. Добова доза - переважно приблизно від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла. Проте, в) с визначена доза для кожного пацієнта залежить від усіх видів чинників, наприклад, активності визначеного використовуваного сполука, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу і шляху ;» застосування, швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації речовин і серйозності специфічного розладу, до якого ставиться терапія. Пероральне застосування переважно, але також можуть використовуватися і парентеральні шляхи застосування (наприклад, внутрішньо м'язове або трансдермальне застосування). -І Переважно, хронічний біль, що лікується об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністами 5-НТА рецептора, зокрема
Ме, 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазином або його фізіологічно прийнятною - сіллю, або /3-14-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрилом або його фізіологічно прийнятною сіллю, є ноцицептивним болем. о Кращими ознаками ноцицептивного болю є запальний і післяопераційний біль. о Тому, винахід стосується застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністами 5-нНТ ІА рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазину або його фізіологічно прийнятної дв солі, або / 3З-(4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила або його фізіологічно прийнятної солі, для виробництва медикаменту для лікування ноцицептивного болю.
Ф) Переважно, хронічний біль, що лікується об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення ка серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністами 5-НТА рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазином або його фізіологічно прийнятною бо біллю, або /3-4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|І-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрилом або його фізіологічно прийнятною сіллю, є невропатичний біль. Кращими ознаками невропатичного болю є неврогенний біль, і особові й оральні невралгії.
Тому, винахід стосується застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністами 5-НТООчА рецептора, зокрема 1 65 -І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/І|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазина або його фізіологічно прийнятної солі, або /3-4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-б5-карбонітрила або його // фізіологічно прийнятної солі, для виробництва медикаменту при лікуванні невропатичного болю.
Додатково було знайдено, що об'єднані селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністи 5-НТА рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазин або його фізіологічно прийнятна сіль, або // 3-4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бсутил)-1Н-індол-5-карбонітрил або його / фізіологічно прийнятна сіль, також корисні для лікування інших станів, при яких спостерігається гіперчутливість до болючих сигналів, гіпералгезія, алодинія, підвищене сприйняття болю, і пролонгована пам'ять про біль. Кращою ознакою є синдром роздратованого кишечника. 70 Синдром роздратованого кишечника (ІВ5 - Іпійаріе Воже! Зупаготе) - загальний розлад кишок, що веде до судорожного болю, метеоризму, здуттю, і змінам в особливостях кишки.
Причина ІВ5 8 не відома, але часто вважають, що він викликаний емоційним конфліктом або стресом. ІВ5 називається функціональним розладом, тому що при дослідженні товстої кишки не було знайдено ніяких ознак хвороби. Люди, що страждають від ІВ5, звичайно відчувають спастичні болі в животі з хворобливим запором або діареєю.
Тому, винахід стосується застосування сполук, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (55КІ) і агоністами 5-нНТ ІА рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазину або його фізіологічно прийнятної солі, або /3-4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-б5-карбонітрила або його // фізіологічно прийнятної солі, для виробництва медикаменту для лікування синдрому роздратованого кишечнику.
Кращою сіллю 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутилІ|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину.
Тому винахід стосується застосування для виробництва медикаменту для лікування синдрому роздратованого кишечнику, у котрому фармакологічно прийнятною сіллю с 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину. і)
Кращою сіллю 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила є гідрохлорид 3-4-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила.
Тому винахід стосується застосування для виробництва медикаменту для лікування синдрому о зо роздратованого кишечнику, у котрому фармакологічно прийнятною сіллю 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила є гідрохлорид о 3-4-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила. «-
Додатково, винахід стосується використання фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну сполуку, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (З5КІ) і агоністом 5-НТ 1д ісе) з5 рецептора, зокрема 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазин або його ча фізіологічно прийнятну сіль, або 3-(4-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|І-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрил або його фізіологічно прийнятну сіль, разом із принаймні одним твердим, рідким або напіврідким ексціпієнтом, або допоміжною речовиною для лікування синдрому роздратованого кишечника.
Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування синдрому роздратованого « кишечника, що характеризується тим, що вона містить принаймні в с 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазин або одну з його фармацевтичних прийнятних солей. ;» Таким чином, винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування синдрому роздратованого кишечника, що характеризується тим, що вона містить принаймні 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутилІі-1Н-індол-б5-карбонітрил або одну з його фармацевтичних -І прийнятних солей.
Сполуки, що є об'єднаними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і ме) агоністами 5-НТ.д рецептора, відповідно до винаходу, переважно застосовуються за аналогією з іншими - відомими комерційно доступними композиціями для лікування синдрому роздратованого кишечника (188).
Одиниця дози буде, в основному, містити від 0,1 до 1000мг, переважно приблизно від 0,1 до 50Омг, зокрема 5, і 10 ї 20мг. Композиція може застосовуватися один раз на день. Добова доза - переважно приблизно від 0,01 до о 1Омг/кг ваги тіла. Проте, визначена доза для кожного пацієнта залежить від усіх видів чинників, наприклад, активності визначеного використовуваного сполука, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу і шляху застосування, швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації речовин і серйозності специфічного ов розпаду, до якого відноситься терапія. Пероральне застосування переважно, але також можуть використовуватися і парентеральні шляхи застосування (наприклад, внутрішньо м'язове або трансдермальне
Ф) застосування). ка Фармацевтичні композиції, що використовуються для лікування болю або переважно для лікування ІВ5, можуть використовуватися як фармацевтичні препарати в медицині або ветеринарії. во Спосіб виробництва фармацевтичної композиції, що використовується для лікування хронічного болю, характеризується тим, що одна сполука, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (5ЗКІ) і оагоністом 5-НТА рецептора, обране з групи, що складає з 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)у-піперазину або його фізіологічно прийнятної солі, або /3-4-І4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-б5-карбонітрила або його // фізіологічно 65 прийнятної солі, перетворять у підхожу форму дозування разом із, принаймні, одним твердим, рідким або напіврідким ексципієнтом, або допоміжною речовиною.
Придатними ексципієнтами є органічні або неорганічні речовини, що підходять для ентерального (наприклад, перорального), парентерального або місцевого застосування, і який не реагують (із 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазином і/або однієї з його біологічно прийнятних солей, наприклад вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатинів, вуглеводи такі як лактоза або крохмаль, стеарат магнія, тальк, вазелін.
Формами, що використовуються для перорального застосування є, зокрема, таблетка, пілюлі, таблетки з цукровим покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, рідини або краплі, формами для ректального введення є, зокрема, свіча, формами для парентерального введення є, зокрема, розчини, переважно масляні або водяні 7/0 розчини, крім того, суспензії, емульсії, або імпланти, і формами для місцевого застосування є трансдермальні пластирі, мазі, креми або порошки. 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4--2-карбамош-бензофуран-5-іл)-піперазин або одна з його фармацевтично прийнятних солей можуть бути також ліофілізовані, і отримані ліофілізати використовуються, наприклад, для одержання ін'єкційних продуктів. Вищезгадані композиції можуть бути в стерилізованій формі і/або включати допоміжні засоби, такі як речовини, що ковзають, консерванти, стабілізатори і/або агенти, що змочують, емульгатори, солі для коректування осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, ароматизатори і/або інші активні інгредієнти, наприклад, один або більш вітамінів.
При бажанні, можна розробити композиції з повільним звільненням 1-І4-(5-цаноіндол-3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину або його біологічно прийнятної солі.
Такі приклади стосуються тваринних моделей, що є корисними для ілюстрації ефективності об'єднаних 2о агоністів 5-НТдд й інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.
Приклад 71: Процедури на мишах і пацюках для тестування сильних анальгетичних властивостей, що вгамовують біль. 1. Тест на нагрівальній плитці на миші або пацюку відповідно до Едду і І еітрасі |). Рпапгтасої. Ехр. Тпеп 1953, 107: 385-393); с
Мишей або пацюків поміщають на гарячу плитку, що підтримує 542С для мишей або 522С для пацюків, яка оточена плексигласовим циліндром (висота: 1Зсм; діаметр: 19см). Вимірюють латентність до першого о облизування лапи (максимум: ЗО секунд). 2. Тест відсмикування хвоста на миші або пацюку відповідно до С'Атоицг і Зті(й |У. Рпаптасої. Ехр. ТНег. 1941, 72: 74-79): о
Хвіст тварини нагрівають за допомогою теплового джерела світла. Вимірюють латентність перед тим, як тварина відсмикує свій хвіст (максимум: 15 секунд для мишей, 30 секунд для пацюків). і.
З. Тест на чутливість удару струмом на миші або пацюку, як описано Езсаїїег і ін. (Еиг. 9. Ріагтасо). «-- 1981, 74: 1-7;
Кожну тварину поміщають на сітчасте дно, що пов'язане з генератором електричного удару, що передає ее,
Короткий удар струмом до лап тварини. Даються три удари з інтенсивністю 1 м, кожний тривалістю 0,5 секунди. ї-
Удари розділені на З30-ти секундні інтервали. Реакцію на удар струмом визначають кількісно, використовуючи шкалу, що включає три параметри: стрибок, голосовий сигнал і втеча (кожний параметр оцінюється 0, 1 або 2).
Повний рахунок, отриманий для всіх трьох параметрів для трьох ударів, приймають як міру чутливості до електричного удару. « 4. Тест титрування удару струмом на пацюку відповідно до УУеїзз і І айевз ГУ. Рпагтасої. Ехр. Тег. 1961, шщ с 131: 120-129); й Прилад складається зі звукознижуючої стандартної Коробки Скінера (23х21х18см), що оснащена "» освітленням, одним важелем і сітчастим дном, яке пов'язане із програмованим скремблюючим генератором удару (Ітеїгопіс). Коробки Скінера зв'язують із МЕВ.ОС програмованою системою, що контролює експеримент і автоматично збирає дані. Пацюків спочатку навчають натискати на важіль в експериментальній камері, щоб -і зупинити електричний удар лап (0,8м), застосовуваний із 5 секундним інтервалом (навчання порятунку).
Потім їх навчають контролювати інтенсивність удару струмом (30 східчастих стадій: 0,03-0,9м), натискаючи б важіль. Коли пацюк натискає важіль у момент удару струмом, удар припиняється і повторюється Через 5 секунд - із наступною більш низькою інтенсивністю. Якщо пацюк не встигне відреагувати протягом подачі удару, удар 5ор завершується автоматично через 5 секунд і повторюється через 5 секунд із наступною більш високою о інтенсивністю (титрування удару). Натискання важеля між ударами струмом (реакції міждослідні) виявляється о безрезультатним. Кожний сеанс навчання триває 15 хвилин і починається на десятому рівні інтенсивності (0,Зм).
Тварини приймають носій випробуваної сполуки за 60 хвилин до кожного сеансу. Приймаються два критерії поведінки: серединний рівень удару (ноцицептивний поріг) для пацюка визначений як інтенсивність, вище і нижче котрої тварина одержує 5095 його ударів струмом, і реакції міждослідні, що визначені як кількість натискань важеля, що відбуваються між подачами ударів струмом. Тестування ліків проводять на тварин, що досягли (Ф, стабільної базової діяльності більш ніж два тижні підряд. Сеанси тестування ліків проводять двічі в тиждень, ко принаймні, з одним сеансом навчання без препаратів між сеансами іспиту лікарського препарату.
Тварин перевіряють (сеанси навчання і тестування) 5 днів у тиждень (із понеділка по п'ятницю). Як і вище, бо сеанси завершуються через 15 хвилин. Кожну тварину контролюють окремо, і проводять на ньому всі обрані лікування і контролі (носій) в окремих сеансах іспити. Послідовність лікувань визначається відповідно до процедури, щоб гарантувати навіть розподіл різноманітних лікувань у часу. Кожну тварину завжди досліджують у тій же самої Коробці Скінера, у тому ж самому порядку й у те ж самий час дня. 5. Тести корчей, що викликані введенням фенілбензохінона й оцтової кислоти, на мишах виконують 65 Відповідно до методів, які описані Непаегзпої; і ін. (У. Рнагтасої Ехр. Тег. 1959, 125: 237-240):
Миші вводять фенілбензохінон (РВО) (1,25мг/кг, внутрішньобрюшинно) або оцтову кислоту (0,596,
внутрішньобрюшинно). Таке введення викликає розпізнавану реакцію корчі в контрольній групі тварин. Кількість корчей, враховують протягом 10 хвилин, через 5 хвилин після ін'єкції РВО або оцтової кислоти.
Гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину (при ЗОмг/кг, перорально) знижує корч на 825965.
Приклад 2: Процедури на миші і пацюку, для перевірки знеболюючих властивостей, що пов'язані із протизапальними процесами. 1. Формаліновий тест на лапах у миші або пацюка, відповідно до УУНеїег-Асейо і ін., |РвуспорпагтасоїЇоду 1991,104: 35-44): 76 Тваринам вводять внутрішньо іплантарну ін'єкцію 595 формаліну (25--Ї для миші, 50-іІ для пацюка) у задню ліву лапу. Це опрацювання викликає розпізнавальну реакцію здригування в контрольній групі тварин. Кількість здригувань, вважають протягом 10 хвилин, починаючи негайно після ін'єкції формаліну (рання фаза), а також протягом 5 хвилин для мишей або 15 хвилин для пацюків, через 20 хвилин після ін'єкції.
Гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/1-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину (при ЗОмг/кг, 7/5 перорально) знижує болючу реакцію, викликану формаліном, на 7990.
Приклад 3: Процедури на миші і пацюку, для перевірки знеболюючих властивостей, пов'язаних із протизапальними процесами, і протизапальних/жарознижуючих властивостей 1. Дослідження набряку, викликаного карагінаном, на пацюку проводять як описано УУіпієг та ін. (Ргос. вос.
Ехр. Віої. Меа. 1962,111: 544-547):
Тваринам вводять розчин карагінану в нижню поверхню правої задньої лапи (0,75мг у О,О05мл фізіологічного розчину на лапу). Через 2 години незапалені і запалені задні лапи пацюків піддають послідовно тепловій і тактильній стимуляції. Для теплової стимуляції, прилад (до Вазіє, Кеїегепсе: 7371| складається з 6 індивідуальних плексигласових коробок (17х11х1Зсм) установлених на підняте скляне дно. Пацюка поміщають у коробку і лишають звикнути протягом 10 хвилин. Потім, мобільне джерело інфрачервоного опромінення (позиція с 20) фокусують під незапаленими і запаленими задніми лапами, і автоматично реєструють затримки здригувань лапи. Здригування лапи перериває відбите випромінювання і виключає лічильник і джерело світла. Щоб о запобігти ушкодженню тканини, якщо не відзначено ніякої реакції, іспит припиняють через 45 секунд. Для тактильної стимуляції, тварина поміщають під перевернену плексигласову коробку (17Хх11х1Зсм) на сітчасте дно.
Потім наконечником електронного зонда Моп Егеу впливають, із збільшенням тиску, на незапалену і запалену («з зо задні лапи, і автоматично реєструють силу необхідну, щоб викликати здригування лапи. Цю процедуру проводять З рази і розраховують середню силу на лапу, щоб забезпечити основні показники тварини. Через 3,5 о години, тварин умертвляють ударом по шийному хребцю, потім задні лапи відокремлюють і зважують. «-
Збільшення ваги лапи (набряк) вказує на запалення. Ця остання процедура може також бути застосована і до мишей. ее, 2. Іспит гіпертермії, викликаної дріжжями (Меазі Нурегпйегтіа Тез) на миші або пацюку проводять ї- відповідно до Теоїїіпо й ін. У. Мед. Спет. 1963,6: 2481:
Твариною спочатку вимірюють ректальну температуру, використовуючи ректальний зонд. Потім їм уводять суспензію дріжжей (512мг/кг, підшкірно). Через 8 годин застосовують тестуючу сполуку. У миші вимірюють ректальну температуру негайно перед застосуванням тестуючої сполуки і потім через 60 і 120 хвилин. «
Приклад 4: Процедури на пацюках, для перевірки знеболюючих властивостей при хронічному болі і запаленні ше) с 1. Дослід на хронічний біль, обумовлений запаленням (дослід адьюванта Фрейнда) у пацюка, відповідно до й Упіеіеу (Спітепі Ргоосоїв іп Рпагтасоіоду, УМіеу, пем/ ХогКт 5.5, 19991: «» Ін'єкція адьюванта Фрейнда викликає в пацюків хронічні клінічні симптоми поліартрита з болем. У перший день, пацюків зважують і підшкірно уводять суспензію Мусобрасіегшт Бшїугісит (адьювант Фрейнда) у проксимальну чверть хвоста (мг у 0,Тмл мінеральної олії). -і Фіктивна контрольна група одержує аналогічну ін'єкцію мінеральної олії. На 18 день, коли цілком установлюється хронічний стан, пацюків знову зважують і оцінюють на клінічні симптоми запалення. Потім обидві іа задні лапи пацюків послідовно піддають тепловій і тактильній стимуляції. Для клінічних симптомів, кожну лапу - оцінювали на запалення по 5 бальній шкалі (0-4) і хвіст по 4 бальній шкалі (0-3), тобто максимальна кількість балів складає 19 на тварину. Для теплової стимуляції, прилад (Одо Вавзіїє, Кеїегепсе: 7371) складається з б о індивідуальних плексигласових коробок (17х11х1Зсм) установлених на підняте скляне дно. Пацюка поміщають у о коробці і лишають звикнути протягом 10 хвилин. Потім, мобільне джерело інфрачервоного опромінення (позиція 20) фокусують під кожною задньою лапою, і автоматично реєструють затримки здригувань лапи. Здригування лапи перериває відбите випромінювання і виключає лічильник і джерело світла. Щоб запобігти ушкодженню тканини, якщо не відзначено ніякої реакції, дослід припиняють через 45 секунд. Для тактильної стимуляції, тварину поміщають під перевернену плексигласову коробку (17х11х1Зсм) на сітчасте дно. Потім наконечником іФ) електронного зонда Моп Егеу (Віозер, Моде! 1610) впливають, із збільшенням тиску, на кожну задню лапу, і ко автоматично реєструють силу необхідну, щоб викликати здригування лапи. Цю процедуру проводять З рази і розраховують середню силу на лапу, щоб забезпечити основні показники тварини. До застосування бо фармакотерапії усіх тварин піддають тактильному стимулюванню і розподіляють на групи лікування, відповідно до їхньої реакції на біль. 2. Дослід нервнопатичного білю (дослід Чунга (Спипо)) на пацюку відповідно до Кіш і Спипао (Раїп 1992,50: 355-363):
Щільна лігатура спінальних нервів у пацюків пов'язана із гіпералгезією, алодинією і самовільного болем, і б5 тому є моделлю для периферичного нервнопатичного болю в людей. Антигіпералгезики редукують ці хронічні симптоми болючої гіперчутливості. Пацюків (180-220г) оанестезують (пентобарбітал натрію 4Омг/кг,
внутрішньобрюшинно) і роблять розтин на рівні 14-52, щоб розкрити лівий 15 і 16 спінальні нерви. Лігатуру щільно перев'язують навколо кожного нерва. Потім на рану накладають шов. Пацюкам вводять ін'єкцію пеніциліну (50000 Ш, внутрішньом'язово) і лишають поправлятися. Через, принаймні, 2 тижні після операції,
Коли хронічний стан цілком установлений, задні лапи пацюків, як уражені, так і неуражені, піддають послідовно тепловій і тактильній стимуляції. Для теплової стимуляції, прилад складається з б індивідуальних плексигласових коробок (17х11х1Зсм) установлених на підняте скляне дно. Пацюка поміщають у коробці і лишають звикнути протягом 10 промайнуть. Потім, мобільне джерело інфрачервоного опромінення (позиція 20) фокусують під кожною, як ураженою, так і неураженою, задньою лапою, і автоматично реєструють затримки /о Здригування лапи. Здригуванння лапи перериває відбите випромінювання і виключає лічильник і джерело світла.
Щоб запобігти ушкодженню тканини, якщо не відзначено ніякої реакції, іспит припиняють через 45 секунд. Для тактильної стимуляції, тварину поміщають під перевернену плексигласову коробку (17х11х1Зсм) на сітчасте дно.
Потім наконечником електронного зонду Моп Егеу впливають, із збільшенням тиску, на кожну, як уражену, так і неуражену, задню лапу, і автоматично реєструють силу необхідну, щоб викликати здригування лапи. Цю 7/5 процедуру проводять З рази і розраховують середню силу на лапу, щоб забезпечити основні показники тварини.
До застосування фармакотерапії усіх тварин піддають тактильному стимулюванню і розподіляють на групи лікування, відповідно до їхньої реакції на біль.
Такі приклади ставляться до фармацевтичних композицій:
Приклад А: Ампули для ін'єкцій рН розчину, приготовленого з 100г сполуки, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і агоністом 5-НТ.д рецептора, і 5г гідрофосфату натрію в Зл бідистильованої води, доводять до 6,5, використовуючи 2М соляну кислоту, отриманий розчин фільтрують у стерильних умовах, розподіляють в ін'єкційні ампули, ліофілізують у стерильних умовах і стерильно запоюють. Кожна ін'єкційна ампула містить 5мг активної сполуки. сч
Приклад В: Свічка
Суміш 20г сполуки, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (З5КІ) і) і агоністом 5-НТ.д рецептора, сплавляють із 100г соєвого лецитину і 1400г олії какао, розливають у формочки і прохолоджують. Кожна свіча містить 20мг активної сполуки.
Приклад С: Розчин о зо Розчин готують із 1г сполуки, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і агоністом 5-НТд рецептора, 9,38г Ман2гРоО4 2Н20, 28,48г Ма?2НРОЯ4 12Н20 і 0,1г бензалконіум о хлориду в 940мл бідистильованої води. рН суміші доводять до 6,8, об'єм розчину доводять 1л і стерилізують «- опроміненням. Цей розчин може використовуватися як очні краплі.
Приклад 0: Мазь ре)
Б5О0Омг сполука, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і ї- агоністом 5-НТ.д рецептора, змішують із 99,5г вазеліну в стерильних умовах.
Приклад Е: Таблетки
Суміш кг сполука, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і агоністом 5-НТ.д рецептора, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2г тальку і О,їкг стеарату магнію « пресують загальноприйнятим способом з одержанням таблеток, кожна з яких містить 1Омг активної сполуки. в с Приклад Е: Таблетки з цукровим покриттям
Аналогічно Прикладу Е, таблетки пресують, потім на них загальноприйнятим способом наносять покриття із ;» сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту і барвника.
Приклад С: Капсули 2кг сполуки, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і -І агоністом 5-НТ.д рецептора, розподіляють загальноприйнятим способом у тверді желатинові капсули, кожна з яких містить 20мг активної сполуки.
Ме, Приклад Н: Ампули - Розчин кг сполуки, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) 5о (ЗЗКІ) і агоністом 5-НТд рецептора, у боОмл бідистильованої води фільтрують у стерильних умовах, о розподіляють в ампули, ліофілізують у стерильних умовах і стерильно запечатують. Кожна ампула містить 10мг о активної сполуки.
Приклад І: Аерозоль для інгаляції 14г сполуки, що є об'єднаним селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і дв агоністом 5-НТд рецептора, розчиняють у 10л ізотонічного розчину Масі, і отриманий розчин фільтрують у комерційно доступні насосно-приводні ємності для аерозолю. Розчин можна розпорошувати в рот або ніс. Одне (Ф) розпилення (приблизно 0, Тмл) відповідає дозі приблизно 0,14мг. іме)
Claims (2)
1. Застосування сполук, що одночасно є селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (ЗК) і агоністами 5-НТ.д рецептора, для виробництва медикаменту для лікування хронічного болю, які вибирають із групи, що включає 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазин або 65 його фізіологічно прийнятну сіль або 3-(4-І(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|І-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрил або його фізіологічно прийнятну сіль, для виробництва медикаменту для лікування синдрому подразненого кишечнику.
2. Застосування за п. 1, у якому фізіологічно прийнятною сіллю 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину.
З. Застосування за п. 1, у якому фізіологічно прийнятною сіллю 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрилу є гідрохлорид 3-14-(4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл|-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрилу. 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «в) со «- (Се) і - ші с ;» -І (22) - о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00125409 | 2000-11-20 | ||
| PCT/EP2001/012686 WO2002039989A1 (en) | 2000-11-20 | 2001-11-02 | Novel use of combined 5-ht1a agonists and selective serotonin reuptake inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76130C2 true UA76130C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=8170432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003065609A UA76130C2 (en) | 2000-11-20 | 2001-02-11 | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479492B2 (uk) |
| EP (1) | EP1335716A1 (uk) |
| JP (1) | JP2004513916A (uk) |
| KR (1) | KR20030048477A (uk) |
| CN (1) | CN1541093A (uk) |
| AR (1) | AR031463A1 (uk) |
| AU (2) | AU2180302A (uk) |
| BR (1) | BR0115434A (uk) |
| CA (1) | CA2429216C (uk) |
| CZ (1) | CZ20031448A3 (uk) |
| HU (1) | HUP0400504A3 (uk) |
| MX (1) | MXPA03004341A (uk) |
| NO (1) | NO20032248D0 (uk) |
| PL (1) | PL361617A1 (uk) |
| RU (1) | RU2302243C2 (uk) |
| SK (1) | SK6442003A3 (uk) |
| UA (1) | UA76130C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002039989A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200304757B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| WO2005094896A2 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Baylor University | Targeted serotonin reuptake inhibitors |
| WO2006006152A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd | Treatment of disorders and diseases of the colon |
| US7994331B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-08-09 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
| PL2044043T5 (pl) | 2006-06-16 | 2022-05-02 | H. Lundbeck A/S | Bromowodorek 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny jako związek o połączonym działaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i działaniu na 5-ht3 i 5-ht1a do leczenia upośledzenia funckji poznawczych |
| TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2222768B (en) | 1988-06-17 | 1992-01-22 | Nat Res Dev | Analgesic compounds and compositions |
| US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
| US5578612A (en) | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5434174A (en) | 1992-07-17 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| DE19512639A1 (de) * | 1995-04-05 | 1996-10-10 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrile und -fluoride |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| UA56185C2 (uk) | 1996-09-30 | 2003-05-15 | Пфайзер Інк. | Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
| GB9911863D0 (en) | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
-
2001
- 2001-02-11 UA UA2003065609A patent/UA76130C2/uk unknown
- 2001-11-02 HU HU0400504A patent/HUP0400504A3/hu unknown
- 2001-11-02 SK SK644-2003A patent/SK6442003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 PL PL36161701A patent/PL361617A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 AU AU2180302A patent/AU2180302A/xx active Pending
- 2001-11-02 JP JP2002542364A patent/JP2004513916A/ja active Pending
- 2001-11-02 CA CA2429216A patent/CA2429216C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-02 EP EP01996368A patent/EP1335716A1/en not_active Ceased
- 2001-11-02 BR BR0115434-6A patent/BR0115434A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 MX MXPA03004341A patent/MXPA03004341A/es active IP Right Grant
- 2001-11-02 US US10/432,047 patent/US7479492B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-02 AU AU2002221803A patent/AU2002221803B2/en not_active Ceased
- 2001-11-02 KR KR10-2003-7006755A patent/KR20030048477A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 RU RU2003116893/15A patent/RU2302243C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-02 WO PCT/EP2001/012686 patent/WO2002039989A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-02 CZ CZ20031448A patent/CZ20031448A3/cs unknown
- 2001-11-02 CN CNA018191118A patent/CN1541093A/zh active Pending
- 2001-11-16 AR ARP010105360A patent/AR031463A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-19 NO NO20032248A patent/NO20032248D0/no unknown
- 2003-06-19 ZA ZA200304757A patent/ZA200304757B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20032248L (no) | 2003-05-19 |
| ZA200304757B (en) | 2004-09-20 |
| RU2302243C2 (ru) | 2007-07-10 |
| CA2429216A1 (en) | 2002-05-23 |
| US7479492B2 (en) | 2009-01-20 |
| AU2002221803B2 (en) | 2007-02-15 |
| CA2429216C (en) | 2012-08-07 |
| CN1541093A (zh) | 2004-10-27 |
| NO20032248D0 (no) | 2003-05-19 |
| JP2004513916A (ja) | 2004-05-13 |
| MXPA03004341A (es) | 2003-08-19 |
| HUP0400504A3 (en) | 2006-02-28 |
| CZ20031448A3 (cs) | 2003-09-17 |
| BR0115434A (pt) | 2003-10-07 |
| HUP0400504A2 (hu) | 2004-06-28 |
| EP1335716A1 (en) | 2003-08-20 |
| US20040014771A1 (en) | 2004-01-22 |
| AR031463A1 (es) | 2003-09-24 |
| KR20030048477A (ko) | 2003-06-19 |
| SK6442003A3 (en) | 2003-09-11 |
| WO2002039989A1 (en) | 2002-05-23 |
| PL361617A1 (en) | 2004-10-04 |
| AU2180302A (en) | 2002-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101335942B1 (ko) | 성기능 장애의 치료 | |
| JP5452494B2 (ja) | ベンフォチアミンと１または２種以上の医薬活性剤とを含む神経因性の疼痛状態の処置のための医薬組成物 | |
| UA119445C2 (uk) | Нові композиції для лікування неврологічних розладів | |
| KR20140038378A (ko) | 바클로펜 및 아캄프로세이트에 기초한 신경 장애의 치료 | |
| JPH0818977B2 (ja) | 精神分裂病治療用組成物 | |
| US9561249B2 (en) | Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof | |
| ES2648225T3 (es) | Combinaciones sinérgicas de antagonistas de VR-1 e inhibidores de COX-2 | |
| TW201536295A (zh) | σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用 | |
| US20110034565A1 (en) | Psycho-pharmaceuticals | |
| BR112020000827A2 (pt) | métodos de tratamento de alterações de comportamento | |
| CA2734859A1 (en) | Methods for treating cns disorders | |
| US20220008414A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors | |
| KR100985449B1 (ko) | 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도 | |
| UA76130C2 (en) | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome | |
| CN102099033B (zh) | 用于治疗纤维肌痛症的药物组合物 | |
| RU2701720C1 (ru) | Комбинации пальмитоилэтаноламида для лечения хронической боли | |
| CN106456606A (zh) | 吲哚基及吲哚啉基异羟肟酸于治疗神经退化病症或认知缺乏的用途 | |
| Sharif | Neuropathology and therapeutics addressing glaucoma, a prevalent retina-optic nerve-brain disease that causes eyesight impairment and blindness | |
| ES2362926T3 (es) | Nueva combinación de fármacos como un antidepresivo. | |
| AU2002221803A1 (en) | Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors | |
| RU2363480C2 (ru) | Антидепрессивное средство | |
| EP1455771B1 (en) | 2-indanylamino derivatives for the therapy of chronic, acute or inflammatory pain | |
| RU2763136C1 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли пептида ацетил-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-амида | |
| RU2680244C1 (ru) | Комбинации флупиртина и циклобензаприна для лечения болевых синдромов | |
| KR20230165386A (ko) | 배아 착상을 촉진하고 유산을 예방하기 위한 옥시토신 길항제 투약 레지멘 |