CZ20011957A3 - Thiomočoviny jako inhibitory herpes virů - Google Patents

Thiomočoviny jako inhibitory herpes virů Download PDF

Info

Publication number
CZ20011957A3
CZ20011957A3 CZ20011957A CZ20011957A CZ20011957A3 CZ 20011957 A3 CZ20011957 A3 CZ 20011957A3 CZ 20011957 A CZ20011957 A CZ 20011957A CZ 20011957 A CZ20011957 A CZ 20011957A CZ 20011957 A3 CZ20011957 A3 CZ 20011957A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
thioureido
carbon atoms
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20011957A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan David Bloom
Kevin Joseph Curran
Martin Joseph Digrandi
Russell George Dushin
Stanley Albert Lang
Emily Boucher Norton
Adma Antonia Ross
Bryan Mark O´Hara
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20011957A3 publication Critical patent/CZ20011957A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Thiomočoviny jako inhibitory herpes virů
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno osm. virů, kteří jsou členy rodiny Herpesviridae (přehled je uveden v Roizman, B. 1996. Herpesviridae, str. 2221-2230. V B.N. Fields, D. M. Knipe, a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA). Každý člen této rodiny je charakterizován obaleným virem obsahujícím bílkovinný obal a nukleokapsid, přičemž později uváděný obsahuje virový relativně veliký dvouprovazcový genom DNA (například přibližně 80 až 250 kilobází). Členové lidské alfaherpesvirové podrodiny jsou neurotropní a zahrnují herpes .simplex virus typu 1 (HSV-1) a typu 2 (HSV-2) a varicella-zoster virus (VZV). Lidské betaherpesviry jsou cytomegalovirus (HCMV), lidský herpesvirus 6 (HHV-6) a lidský herpesvirus 7 (HHV-7). Gamaherpesviry jsou lymfotropní a zahrnují Epstein-Barr virus (EBV) a Kaposiho herpesvirus (HHV-8). Každý z těchto virů je kauzálně vztažen k nemoci lidí, zahrnující herpes labialis a herpes genitalis (HSV-1 a HSV-2 [Whitley, R.J. 1996. Herpes Simplex Viruses, str. 2297-2342. V Β. N Fields, D. M. Knipe a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd., LippincottRaven Publishers, Philadelphia, PA]); plané neštovice a pásový opar (VZV [Arvin, A. 1996. Varicella-Zoster Virus, str. 25472585. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a Ρ. M. Howley.(vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); infekční mononukleózu (EBV [Rickinson, A. B. a Kieff, E. 1966. Epstein-Barr Virus, str. 2397-2446. V Β. N. Fields, D. M. Knipe, a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology.
3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]);
pneumonii a retinitidu (HCMV [(Britt, W. J. a Alford, C. A.
1996. Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V Β. N. Fields, D. M.
• ·· · · ··· • · · · · · · • · · ··♦ · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Knipe, a P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); exanthem subitum (HHV-6 [(Pellet, P. E. a Black, J. B. 1996. Human Herpesvirus 6, str. 2587-2608. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a
P. M. Howley (vyd.), Fields Virology. 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA] a HHV-7 [Frenkel, N. a Roffman, E. 1996. Human Herpesvirus 7, str. 2609-2622. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); a Kaposiho sarcom (HHV-8 [Neipel, F., Albrecht, J. C., a Fleckeinstein, . 1997. Cell-homologous genes in Kaposi's sarcoma-associated rhadinovirus human herpesvirus 8: determinants of its pathogenicity? J. Virol. 71:4187-92, 1997]). HCMV je hodnocen podrobněji dále. Po primární infekci herpesvirus vytváří latenci u infikovaného jedince a zůstává u něj po zbytek života. Periodická reaktivace latentního viru je klinicky relevantní. V případě HSV může být reaktivovaný virus přenášen na děti během porodu a způsobí infekci kůže nebo očí, infekci centrálního nervového systému nebo rozptýlenou infekci (například mnohočetných orgánů nebo systémů). Pásový opar je klinickým projevem reaktivace VZV. Léčba HSV a VZV se obecně provádí protivirovými léčivy, jako je acyclovir (Glaxo Welcome), ganciclovir (Roche) a foscarnet (Asta), které jsou zaměřeny na virovou zakódovanou DNA polymerázu.
HCMV je všudypřítomný oportunistický patogen infikující 50 až 90 % dospělé populace (Britt. W. J. a Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa). Primární infekce s HCMV je obvykle asymptomimatická, ačkoliv byla pozorována heterofilní negativní mononukleóza. Virus se přenáší sexuálním stykem, mateřským mlékem a slinami. Dochází k intrauterinálnímu ···· · · ·· ·· přenosu HCMV z gravidní matky na plod a ten je často příčinou vážných klinických následků. HCMV zůstává v latentnim stavu u infikované osoby po zbytek jejího života. Imunita zprostředkovaná buňkami hraje důležitou úlohu v řízení reaktivace z latence. Narušená buněčná imunita vede k reaktivaci latentní HCMV u séropozitivních osob.
HCMV je spojen s přerušenou nebo neúplnou imunitou.
Existují 3 hlavní kategorie osob s chorobou HCMV (přehled uvádí Britt a Alford, 1996). (1) U pacientů ohrožených AIDS je
HCMV jedním ze dvou nejdůležitějšleh patogenů způsobujících klinickou nemoc (další je Pneumocystis). Nejobvyklejším projevem HCMV u AIDS je retinitida, ačkoliv je možná infekce dalších orgánů včetně žláz nadledvin a plic. Často se také uvádí gastrointestinální trakt a centrální nervový systém. 90 % pacientů s AIDS má aktivní infekci HCMV: 25 až 40 % (cca 85 000 pacientů v USA) má život nebo zrak ohrožující nemoc HCMV. HCMV je příčinou úmrtí u 10 % pacientů s AIDS. (2) V důsledku potlačení imunního systému za účelem redukce rizika odmítnutí transplantátu, reaktivace nebo reinfekce HCMV je obvyklá mezi pacienty s transplantovanou ledvinou, játry, srdce nebo kostní dření. Pneumonie je nejobvyklejší HCMV choroba vyskytující se u 70 % těchto transpalntovaných pacientů. (3) K vrozené infekci dochází u 1 % novorozenců, okolo 40000 ročně. Až 25 % těchto dětí má příznaky na nemoc HCMV ve věku 0 až 3 let. Nemoc HCMV je progresivní, způsobuje mentální retardaci a neurologické abnormality u dětí. Nedávné studie ukázaly, že léčba léčivy proti HCMV může snižovat nemocnost u těchto dětí.
Některá protivirová léčiva jsou běžně dodávána na trh (Bron, D., R. Snoeck, a L. Lagneaux. 1996. New insights into the pathogenesis and treatment of cytomegalovirus. Exp. Opin.
Invest. Drugs 5:337-344; Crumpacker, C. 1996. Ganciclovir. New
Eng. J. Med. 335: 721-729; Sachs, S. a F. Alrabiah. 1996. Novel herpes treatments: a Review. Exp. Opín. Invest Drugs 5: 169183). Tyto zahrnuji: ganciclovir (Roche), nukleosidový analog s toxicitou vůči krvetvorným buňkám; foscarnet (Astra), pyrofosfátový analog s nefrotoxicitou; a cidofovir, Gilead), nukleosidový fosfonát s akutní nefrotoxicitou. Všechny tyto léky mají za cíl virovou kódovanou DNA polymerázu a typicky se podávají intravenózné v důsledku své nízké biologické dostupnosti a jak bylo uvedeno shora, jsou zdrojem značné toxicity. Mutanty odolné vůči gancicloviru, jsou také často odolní vůči cidofoviru. Proto existuje potřeba pro bezpečnější (tj. méně toxické) orálně biologicky dostupné protivirové léčivo, které je zaměřeno proti novým virům.
Použití fenylthiomočovin je popsáno v řadě přihlášek zabývajících se oborem farmacie. Armistead a kol., WO 97/40028 uvádí fenylmočoviny a thiomočoviny jako inhibitory inosinmonofosfátdehydriogenázy (IMPDH), enzymu, o kterém se uvádí, že hraje úlohu při replikaci virových nemocí jako je herpes.
Widdowson a kol., WO 96/25157 uvádí fenylmočovinové a thiomočovinové sloučeniny dále uvedeného vzorce pro léčbu nemocí zprostředkovaných chemokinem, interleukinem-8.
Morin Jr., a kol., US patent 5 593 993, uvádí některé thiomočovinové sloučeniny pro léčbu AIDS a inhibice replikace
HIV a příbuzných virů.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli k inhibici a/nebo léčbě nemoci spojených s herpes viry, včetně lidského cytomegaloviru, herpes simplex virů, Epstein-Barr viru, varicella-zoster viru, lidského herpesviru-6 a -7 a Kaposiho herpesviru.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
I kde
Ri-Rí, se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -co2r6, -cor6, -or6, -sr6, -sor6, -so2r6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), N(R7R8) nebo W-Y-(CH2) n-Z, s podmínkou, že alespoň jeden z R1-R5 není vodík; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
RĎ a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
R8 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
R7 a R8 spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
Rg-Ri2 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R9 a R10 nebo Rn a Ri2 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku; s podmínkou, že alespoň jeden z R9-R12 není vodík
W je 0, NR6 nebo není přítomno;
Y je -(CO) - nebo - (C02) - nebo není přítomno;
Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2R6, -COR6, -conr7r8, -ocor6, -nr6cor7, -oconr6, -or6, -sr6, -sor6, -so2r6, -SReN (R7Rs) , -N(R7R8) nebo fenyl;
G je aryl případně substituovaný jedním nebo více . substituenty vybranými z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylu se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkylu s 1 až ž atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -CO2R6, ~COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CONR7R3, -NR6N(R7R8), -N(R7R8) nebo W-Y-(CH2)nZ; nebo je
G kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V některém výhodném provedení předkládaného vynálezu alespoň jedno z R1-R5 není vodík.
V některém výhodném provedení alespoň jedno z R9-R12 není vodík. Výhodně se R9-Rl2 zvolí z halogenu, methylu, methoxy, kyano.
···· ·· ·· ··
··· ·· ·· ·· ·· ···
G je výhodně fenyl. Ve výhodnějším provedení je G substituovaný fenyl. V ještě výhodnějším provedení předkládaného vynálezu G je substituován jedním nebo více atomy halogenu. Nejvýhodněji je G 2-fluorfenyl. V dalším provedení G je kondenzovaný bicyklický heteroaryl. Výhodně, když G je kondenzovaný bicyklický heteroaryl, G je chinolin, izochinolin nebo benzofuran.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující sloučeniny, které zahrnují jejich farmaceutické soli.
2-Fluor-N- (4-{3-[l- ( 4-f luorfenyl) ethyl]thioureido}-2,3, 5, 64 -tetramethylfenyl)benzamid,
N- (4 —{3 —[1— (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N- (4 — {3 —[1— ( 4-f luorf enyl) ethyl]thioureido}-2, 5-dimethoxyfenyl)benzamid,
N-{3, 5-Dichlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}-2-fluorbenzamid,
N- (3-Chlor-4-{3-[l- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
2,3, 4,5-Tetrafluor-N-{3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}-3-methylfenyl)benzamid,
2,4,5-Trifluor-N- (4 —{3-[l— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}-3-methylfenyl)benzamid,
2-Fluor-N- (4 — {3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-3-methylfenyl)benzamid,
2-Fluor-N- (4 — {3—[1— (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-methoxy-5-methylfenyl)benzamid,
2-Fluor-N- (4 — {3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-3-methoxyfenyl)benzamid,
N-(2,6-Dibrom-4- {3-[l-( 4-fluorfenyl)ethyljthioureido} fenyl -2-fluorbenzamid, '2-Fluor-N- (4 — {3 —[1— (4-fluorfenyl) ethylJthioureido}-2-trifluormethylfenyl)benzamid,
N- (4 —{3-[l— (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid,
N- (4 —{3 —[1— (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid,
N—(4 —[3 — (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidoJ-2-trif luormethylfenyl}-2-fluorbenzamid,
N- (2-Chlor-4-{3-[l- (4-fluorfenyl/ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (2-Chlor-4-{3-[l- (4-kyanfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
N-(2-Kyan- 4-{3-[l-( 4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (4 —{ 3 —[1— ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2-kyanfenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (2-Kyan-4-{ 3-[l- (4-kyanf enyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
N-{4-[3- (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureido]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid,
N- (2-Benzoyl-4-{3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N- (4 — { 3—[1 — (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-methylfenyl)benzamid,
N- (4 —{3—[1— (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2-methylfenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (4 — {3—[1— ( 4-Kyanf enyl) ethylJthioureido}-2-methylf enyl) -2-fluorbenzamid,
N-{4-[3- (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidoJ-2-methylfenyl}-2-fluorbenzamid,
N-(2-Dimethylamino-4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (2-Benzyloxy-4-(3-[l- (4-kyanfenyl) ethyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
N- (2-Benzyloxy- 4-(3-(1-( 4-fluorfenyl)ethyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
N-[4-(3-[l- (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-morfolin-4~
-ylethoxy) f enyl]-2-f luorbenzamid,
N—[4 — {3 —[1— (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-morfolin-4-ylethoxy) fenyl]-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-[4-{3-[l- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-morfolin-4-ylethoxy) fenyl]benzamid, ...
N- (2-Butoxy-4-(3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (2-Butoxy-4-{3-[l- (4-kyanfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
N—[4 — {3 —[1 — ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2- (2-diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid,
N-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyljthioureido} fenyl )-2-fluorbenzamid,
N—[4 — { 3 —[1 — ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2- (2-diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid,
N- (2-Ethoxy-4-(3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (4-{3—[1— (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}~2~ethoxyfenyl) -2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-[4-{3-[l- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-nitrilethoxy) fenyljbenzamid,
N-[4-{3-[1- (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-nitrilethoxy) fenyl]-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N- ( 4-{3-[1- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-methoxyfenyl)benzamid,
2-Fluor-N- ( 5-( 3-[1- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}bi fenyl·* ·· ·· • · « Φ · · 0 · · Φ
Φ Φ Φ Φ ΦΦ 0 ·
1*··
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φφ φ ΦΦΦ ΦΦ 0« ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
-2-yl)benzamid, (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylfenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylf enyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylf enyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (2-Kyan-4-(3-[l- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (2-Kyan- 4-(3-(1-( 4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (2-Kyan-4-(3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- ( 4-Fluorf enyl) ethyl]thioureido}-2-methylfenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-methylfenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny,
2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3-trifluormethylfenyl)benzamid, (4-(3-( (1S) -1- ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2-trif luormethylf enyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny,
N- (4-(3-( (1S) -1- (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid,
N-(4-(3-[(lR)-l - (4-Bromf enyl) e thyl] thioureido }-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid,
N-(2-Kyan-4-[ (([ (1S)-1-(4fluorfenyl) ethyl]amino}karbonyl) amino]fenyl}-2-fluorbenzamid,
N— { 4 —[ ({[ (1S) -1- (l-Benzofuran-2-yl) ethyl]amino}karbonyl) amino]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-{4-[ ((((IR) -1- (4-fluorfenyl) ethyl]amino}karbonyl) amino]-3-methylf enyljbenzamid,
Φ 9 * * * »9 9
• «1 • Φ • • 9 • 9 9 9
• Φ • » • f 9 9
• * · • • 9 9 9 9
·· * 99 ·· • 9 99 99
N-(4-[(([(lS)-l- (4-Fluor fenyl) ethyl] amino} karbothioyl) amino]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid,
N-{4-[ ({[ (1S) -1- (4-Chlorfenyl) ethyl]amino}karbothioyl) amino]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli
Alkyl, jak se zde používá, znamená nižší alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady alkylových skupin se uvádí methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.
Alkenyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenyl zahrnuje vinylové skupiny
Alkinyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Alkyl, alkenyl a alkinylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Cykloalkyl zahrnuje nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylové skupiny podle vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heterocykloalkyl znamená nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 členů mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, S a O, zahrnující, nikoliv však s omezením, aziridinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Aryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Arylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heteroaryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 5 až 10 členů, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O nebo S, zahrnující, nikoliv však s omezením, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, furyl, indolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxylolyl, indazolyl a benzofuryl. Výhodné heteroaryly zahrnují chinolyl, izochinolyl, naftalenyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, izoxazolyl, oxazolyl, izothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl a imidazolyl. Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Perhalogenalkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou tři nebo více atomů vodíku nahrazeny halogenem.
Fenyl jak se zde používá znamená 6 členný aromatický kruh. Halogen jak se zde používá znamená chlor, brom, jod a fluor.
Pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou nesubstituované a mohou zahrnovat alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkyl s 1 až 6 členy, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, azido, hydroxy, alkylamino, dialkylamino, aryl nebo heteroaryl.
Počet atomů uhlíku se týká počtu atomů uhlíku v uhlíkaté kostře a nezahrnuje atomy uhlíku v substituentech, jako je alkylový nebo alkyloxylový substituent.
Pokud se výrazy používají v kombinaci, pokud není uvedeno jinak, aplikuje se definice pro každou individuální část kombinace. Například alkylcykloalkyl je alkylcykloalkylová skupina, ve které jsou alkylová a cykloalkylové skupina popsány shora.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou adiční soli s kyselinou, které mohou vznikat ze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce a farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina fosforečná, sírová, chlorovodíková, bromovodíková, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, octová, mléčná, dusičná, sulfonová, p-toluensulfonová, methansulfonová a pod.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují chirální centrum, zajišťující různé stereoizomerní formy sloučenin, jako jsou racemické směsi a rovněž jednotlivé optické izomery.
V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě čisté optické izomery.
V podstatě čistými optickými izomery se míní prostředek, obsahující více než 75 % požadovaného izomeru a může obsahovat ne více 25 % nežádoucího izomeru. Ve výhodnějších provedeních obsahuje čistý optický izomer více než 90 % žádaného izomeru.
V některých výhodných provedeních, pokud je cílem VZV, výhodný je (S) izomer. Individuální izomery se mohou připravit přímo nebo asymetrickou nebo stereospecifickou syntézou nebo konvenčním rozdělením optických izomerů z racemické směsí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit odborníkem za využití metod popsaných dále, které využívají snadno dostupné reakční složky a výchozí materiály, pokud není uvedeno jinak. Sloučeniny podle vynálezu se tak připraví podle následujících schémat.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví podle následujících schémat.
• · · · · ·· ·· ·· ·· · · φ · · φ··
S odkazem na metody 31 (2 a 3, nahoře) a 34 (4a 5, dole), reakci příslušně substituovaných aminů 2, kde substituenty RxR5 a X mají význam uvedený shora, s příslušně substituovanými izothiokyanáty 3, kde substituenty R9-R12 a G jsou popsány shora, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetát, dichlormethan nebo N,N-dimethylformamid, se získají žádané thiomočoviny 1. Podobně, reakcí příslušně substituovaných izothiokyanátů 4, kde R1-R5 a X mají význam uvedený shora s příslušně substituovanými aniliny 5, kde substituenty R9-R12 a G jsou popsány shora, v konvenčním rozpouštědle, jako jsou ty, které jsou uvedeny shora se získají žádané thiomočoviny 1.
Metody 31 a 34
Alternativně se mohou připravit příslušně substituované thiomočoviny 1 jak je popsáno v metodách 32 a 33 reakcí anilinů 2 a 5, kde R1-R5, R9-R12 a G mají význam uvedený shora, v přítomnosti 1 molárního ekvivalentu 1,1'15
thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi nebo jednoho molárniho ekvivalentu 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)-triazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran a jejich směsi při teplotě místnosti.
V některých případech se vyžaduje chemická modifikace finálních thiomočovin 1. Tyto metody, metody 35-39 jsou shrnuty dále.
z
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-hydroxyethoxy nebo karboxymethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajících alkylesterů alkalickou hydrolýzou vodným hydroxidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol,- tetrahydrofuran nebo jejich směsi, při teplotě místnosti, podle metod 35 a 36.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-acyloxyethoxy nebo methansulfonoxyethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1-hydroxyderivátu acylací s vhodnými acylačními činidly, jako je chlorid kyseliny benzoové nebo chlorid kyseliny methansulfonové v přítomnosti vhodné terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně, při teplotě místnosti, podle metod 37 a 38.
• ·
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-aminoethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1methansulfonoxyethoxyderivátu reakcí s vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a voda nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 39.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-aminoalkyl, R9-R12 a G mají význam definovaný shora a X je rovno vazbě, se mohou připravit z odpovídajícího 1azídoalkylderivátu reakcí s chloridem cínatým ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 40.
Meziproduktové izothiokyanáty 3 a 4 uvedené shora v metodách 31 a 34 se připraví podle metody 41 (dále) v podstatě podle postupů, které popsal Staab, H. A. a Walther, G. Justus Liebigs Ann. Chem. 657, 104 (1962)] reakcí vhodně substituovaných aminů 5 nebo 2, kde Ri-R5, Rq-R12 a G mají jsou popsány shora a X má význam uvedený shora, s jedním molárním ekvivalentem 1,1'- thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Metoda 41 H2N-Z^\-N-C-G
Meziprodukty 2 a 5 se mohou připravit podle následujících protokolů:
Podle metod 1A-1G, aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X má význam definovaný shora a aminy 5, kde R9-R12 mají význam uvedený shora se mohou připravit redukcí příslušně substituovaných nitrobenzenů podle řady postupů, známých odborníkům a které popsal R. J. Lindsay, Comprehensive Organic Chemistry (vyd. Sutherland), díl 2, kapitola 6.3.1, Aromatic Amines, 1979. Takové postupy zahrnuji redukci nitrobenzenů za vzniku anilinů po vystaveni:
a) železnému prášku a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ΙΑ), buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
• ···· ·· · · · · tt · · · · · · • ·
b) železnému prášku a ledové kyselině octové (metoda 1B), buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) železnému prášku a vodnému chloridu amonnému (metoda 1C) buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) cínu a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ID) buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) když se Rj-Rs a R9-R12 zvolí z Cl, Br, I, -(OSOJ-CF;, nebo -(OSO )-1-( 4-methylf enyl) , katalytickou redukcí, s vodíkem a ppalldiem na uhlí (metoda 1E) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo ethylacetát pod tlakem jedné nebo více atmosfér nebo;
f) když se R]-R<; a Rq-R;:: zvolí z Cl, Br, I, -(OSO-)-CF< nebo
- (OSO. )-1-(4-methylfenyl) , katalytickou redukcí, s cyklohexenem a palladiem na uhlí (metoda 1F) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
g) vodnému hydrogensiřičitanu sodnému v alkoholovém rozpouštědle při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 1G).
Alternativně, podle metod 3A-3C, aminy 2, kde R1-R5 mají význam definovaný shora a X má význam uvedený shora a aniliny 5, kde R9-R12 mají význam uvedený shora se mohou připravit štěpením vazby anilinový dusík-uhlík amidových a karbamátových derivátů těchto anilinů podle řady postupů známých odborníkům a které popsal Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnuj í:
9 9 9 99 9 9 99 « · · · · · · · • 9 9 · · 9 ·
a) vystavení příslušně substituovaných arylaminoterc.butylkarbamátů silné kyselině, jako je kyselina trifluoroctová (metoda 3A), buď čistá nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, nebo
b) vystavení příslušně substituovaných arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátů zdroji fluoridového iontu, jako je tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid draselný (metoda 3B) ve vodném acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu nebo jejich směs v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) vystavení příslušně substituovaných arylaminotrifluoracetamidů silné bázi, jako nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol je hydroxid sodný nebo draselný nebo ethanol (metoda 3C) při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, podle metody 11 se aminy 2, kde R;-R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, kde alespoň jeden ze substituentů R1.-R5 je definován jako vinyl, se mohou připravit palladiem katalyzovaným kopulováním vinyltrialkyncínového činidla, jako je tributylvinylcín, s příslušně substituovaným brom- nebo jodanilenem, například 3-chlor-4-jodanilinem, použitím palladiového katalyzátoru, jako tris(dibenzylidenaceton)bipalladium a ligandů, jako je trifenylarsin, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N-methylpyrrolidinon, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle postupů, které popsal V. Farina a G.P. Roth v Advances in Metal-Organic Chemistry, díl 5, 1
53, 1996 a odkazech zde uvedených.
·· ·* ♦ · · · • · ··
kde R1-R5 mají alespoň jeden
Alternativně, podle metody 42 se aminy 2, význam uvedený shora a X je definováno shora a ze substituentu R2 nebo R.i je definován jako dialkylamino, mohou připravit palladiem katalyzovanou aminaci příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například 3-amino-5-brombenzotrifluoridu, sekundárními aminy, při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je bis(dibenzylidenaceton)palladium a ligand, jako je tri-o-tolylfosfin a alespoň dva molární ekvivalenty silné báze, jako je lithium bis-(trimethylsilyl)amid v utěsněné zkumavce, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do 100 °C, v podstatě podle postupů, které popsal J.F. Hartwik a J. Louie Tetrahedron Letters 36 (21), 3609 (1995).
Alternativně, podle metody 43 se aminy 2, kde R:-Rs mají význam uvedený shora a X je definováno shora a alespoň jeden ze substituentů R2 nebo Rj je definován jako alkyl, mohou připravit palladiem katalyzovanou alkylací příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například 3-amino-5-brombenzotrifluoridu alkeny při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je [l,l'-bis(dif enylfosf ino) f errocenjpalladium (II) chlorid-dichlormethanový komplex a v přítomnosti 9-borabicyklo[3.3 . ljnonanu a vhodné báze, jako je vodný hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Acyl a karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C se mohou připravit derivatizací odpovídajících aminů jak je popsáno v metodách 2A-2G podle různých postupů známých odborníkům a jak popsal Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnují:
a) reakci příslušně substituovaného aminu s diterc.butyldikarbonátem (metoda A) v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciárního aminu, jako je triethylamin nebo N,Ndiizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího arylaminoterc.butylkarbamátu, nebo;
b) reakci příslušně substituovaného anilinu s l-[2-(trimethylsilyl ) ethoxykarbonyloxyjbenzotriazolem (metoda 2B) v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátu, nebo;
c) reakci příslušně substituovaného anilinu s chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2C) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan, pyridin a podobně, v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
d) reakci příslušně substituovaného nitroanilinu s chloridem karboxylové kyseliny (metoda 2D) v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího nitroarylaminoamidu; nebo • · • to·*· ·· ·· ·· to· · ···· ·
e) reakci příslušně substituovaného anilinu s karboxylovou kyselinou (metoda 2E) v přítomnosti kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, 2-(lH-benzotriazol-l-yloxy)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid a podobně, v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
f) reakci příslušně chráněného anilinu, jako je arylaminoterc.butylkarbamát nebo podobně, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů R1-R12 definován jako -W-Y-(CH2) nZ, kde W, Y a
Z mají význam uvedený shora, s anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2F) v přítomnosti vhodné báze, jako je pyridin ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo podobně, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti za vzniku odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny; nebo;
g) reakci příslušně substituovaného anilinu, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů R1-R5 definován jako hydroxyl, s diterc.butyldikarbonátem (metoda 2G) v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terč.aminu, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, za vzniku odpovídajícího arylaminoterc.butylkarbamátu.
Nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2 a 5 metodami uvedenými v metodách 1A-1G se mohou připravit podle metod 4A, 4C, 4E-4F.
t ··*» ·· ·♦ ·· φφ · φ φ · · φφφ • φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ· φφφ
S odkazem na metody 4Α, 4C, a 4E-4H, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, R2 a R4 mají význam uvedený shora a Ri, R3 a/nebo R5 jsou definovány jako alkoxy, thioalkoxy, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl a dialkylamino se mohou připravit nukleofilnim vytěsněním příslušně substituovaných 2-, 4-, a/nebo 6-fluor-, chlor-, brom-, jod-, trifluormethylsulfonyl- nebo (4methylfenyl)sulfonylsubstituovaných nitrobenzenů, metodami, které zahrnují:
a) reakci alkoholů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů. (metoda 4A) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla;
b) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných fenoxidů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4H) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) reakci amoniaku, primárních nebo sekundárních aminů, s příslušně substituovanými 2- nebo 4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metody 4C, F) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dímethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
* · ♦ · · · » · ·« · · ···*«·' ·· ·· ··
d) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných soli aminů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4G) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) reakci sulfidu sodného s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od · teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, a poté přidání alkylhalogenidu přímo do reakční směsi (metoda 4E) .
Alternativně, s odkazem na metody 5C a 6 se nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentú R1-R5 je definován jako alkoxy, mohou připravit z odpovídajících substituovaných hydroxynitrobenzenů, metodami, které zahrnují:
a) reakci hydroxynitrobenzenů s alkylhalogenidem nebo dialkylsulfonátovým esterem (metoda 5C) v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid draselný nebo hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) reakci hydroxynitrobenzenů s alkylalkoholem, trifenylfosfinem a dialkylazadikarboxylátovým činidlem (metoda 6), jako je diethylazodikarboxylát, v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku «· ** ·· • · · · · · · • · ·♦ · · • «9 ·
• · · · « · ·· ·· »· · rozpouštědla, v podstatě podle metod, které popsal Mitsunobu, 0, Synthesis, 1981, 1 a odkazech zde uvedených.
Dále, s odkazem na metodu 5A a 5E, karbamoylové aminové deriváty, používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentu. R1-R5 je definován jako alkoxy, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného hydroxyarylamino terč.butylkarbamátu reakcí s alkylhalogenidy, trifluormethansulfonáty, 4-methylbenzensulfonáty, dialkylsulfonáty, ethylenkarbonáty a podobně, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, toluen nebo N,Ndimethylformamid, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, s odkazem na metody 7A-G, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, RT a/nebo R( je alkoxy, a R.; a/nebo R,t je halogen a X je vazba, se mohou připravit standardními halogenačními reakcemi, které zahrnují následuj ící:
a) reakci 2- nebo 4-hydroxynitrobenzenu s vodným chlornanem sodným (metody 7A a 7B) při teplotě místnosti nebo;
b) reakci 2-hydroxy-4-methoxy nebo 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7C a 7D) s bromem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, ledová kyselina octová nebo podobně v přítomnosti nebo nepřítomnosti trifluoracetátu stříbrného při teplotě místnosti, nebo;
c) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7E) s benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanem v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je ledová kyselina octová, při teplotě místnosti nebo;
d) reakci 2-hydroxy-4-methoxynitrobenzenu (metoda 7F) s benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnanem v přítomnosti ·· • · · φ φ · ··
• 9 • ·· φ · · » • Φ ·· ·» • · • · hydrogenuhličitanu sodného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je dichlormethan a methanol, při teplotě místnosti nebo;
e) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7G) s 3,5-dichlor— 1 —fluorpyridintriflátem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrachlorethan, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 8, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R.; = ~CF3 a R1-R3 a R5-Rs mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, se mohou připravit z odpovídajících substituovaných 4-jodnitrobenzenů reakci s trimethyl(trifluormethyl)silanem v přítomnosti jodidu měďného a fluoridu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo podobně, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v utěsněné reakční nádobě.
S odkazem na metody 19Ά a 19B, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 = -HNCOCH :NR?Rf.. nebo -HNCOCH3SR(,, a Ri~R3 a R5-R8 mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného 4-(N-chloracetyl)nitroanilinu reakcí s buď vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin, morfolin nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a/nebo voda při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla nebo reakcí vhodného thiolu v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo podobně ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 25 se nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze ···· ·· · · ·· • ···· · · · substituentů R1-R5 je definován jako triflát a X je vazba, mohou připravit z odpovídajícího trifluormethansulfonové kyseliny aminů, jako je triethylamin nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, fenolu reakcí s anhydridem v přítomnosti terciárních diizopropylethylamin nebo jako je dichlormethan, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 9, 9B a 10 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden substituent R1-R5 je definován buď jako alkylsulfenyl nebo alkylsulfinyl, mohou připravit reakcí vhodného 4-alkylthio acylarylamino nebo karbamoylarylaminového derivátu s vhodným oxidačním činidlem, jako je dimethyloxiran nebo jodistan sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je aceton a dichlormethan nebo voda
S odkazem na metodu 12 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako
1-hydroxyethyl a R1-R.3 a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti octanu rtuťnatého ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně a voda je při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 13 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako
2-hydroxyethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti ledové kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle, jako je ···· · · · · · · • ···· · · · • · · ·· · · ·· · ·· ·· ·· ·· · tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metodu 14 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako 1-azidoethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(1-hydroxyethyl)karbamoylanilinu s kyselinou hydrazonovou v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát a trifenylfosfinu ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je tetrahydrofuran a dichlormethan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metodu 15 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R.; je definováno jako
3-dimethylaminoprop-l-inyl a Rj-Rj a Rň mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-jodkarbamoylanilinu s l-dimethylamino-2-propinem ve vhodném rozpouštědle na bázi terciárním aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin v přítomnosti bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a jodidu měďného při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 16 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R,i je definováno jako
3- dimethylaminoakryloyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího
4- (3-dimethylaminoprop-l-inyl)karbamoylanilinu s vhodnou perkyselinou, jako je 3-chlorperoxybenzoová kyselina ve vhodné
··· ·· · * ·· ·· ··♦ rozpouštědlové směsi jako je dichlormethan a methanol při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 17 a 18 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno buď jako 4-izoxazol-5-yl nebo 4-(lH-pyrazol-3-yl) a Ri~R3 a R5 mají význam definovaný shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(3-dimethylaminoakryloyl)karbamoylanilnu buď s hydroxylaminhydrochloridem nebo hydrazinhydrátem ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan nebo ethanol a podobně při ' teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 20 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 = -HNCO2Z a Ri~R3, R5 a Z mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-aminokarbamoylanilinu s 1,1-karbonyldi-(1,2, 4)-triazolem a vhodně substituovaným alkoholem ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a dichlormethan a podobně, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metody 26 a 30 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako dialkylamino a X má význam definovaný shora, mohou připravit reakcí příslušně substituovaných aldehydů v přítomnosti buď kyanborohydridu sodného nebo vodíku a 10% palladia na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, tetrahydrofuranové směsi nebo toluen nebo podobně při teplotě místnosti.
• ·· · · ·» • · · · · · · · • · ·· · · ··· ♦ · ·· ·· *· «
S odkazem na metody 27 a 28, se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako hydroxy a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího esteru, jako je acetát, s vhodnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je směs methanolu a vody při teplotě v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S ohledem na metodu 29 se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako 2-hydroxybenzamido a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího N-(4-aminofenyl)ftalimidu s borohydridem lithným ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo podobně, při teplotě místnosti.
Meziproduktové aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je buď -CH?- nebo — (CH ) .·— mohou připravit následujícími postupy:
a) redukcí příslušně substituovaného benzo- nebo fenylacetonitrilu s boran-dimethylsulfidovým komplexem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla (metoda 44) .
b) redukcí v atmosféře vodíku pod tlakem 0,101 MPa nebo více, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je 5 % nebo 10 % palladia na uhlíku a kyseliny, jako je 4-methylbenzensulfonová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykolmonomethylether, ethylacetát, ethanol nebo podobně, při teplotě místnosti (metoda 50) .
c) redukcí lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 51).
•· ·· ·· • · ♦ · · * · • · ·· « ·
Nenasycené nitroprekurzory, které se použiji jako výchozí materiály v metodě 51 a které se nakonec převedou na aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovné -(CH2)2- se mohou připravit reakcí příslušně substituovaného benzaldehydu s nitromethanem v přítomnosti octanu amonného ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 53). Benzaldehydy, použité jako výchozí materiály v metodě 53 se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného benzonitrilu diizobutylaluminiumhydridem (metoda 52). Substituované benzonitrily, používané jako výchozí materiály v metodě 52 se mohou připravit z odpovídajícího arylbromidu reakcí s kyanidem mědi ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 59).
Pro aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovno buď O(CH2)2NH2 nebo -S(CH2)2-NH2 se mohou požadované nitrilové prekurzory připravit reakcí vhodně substituovaného fenolu nebo thiofenolu s bromacetonitrilem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti podle metody 49.
Alternativně, pro aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovné -(CH2)3- se nitrilové prekurzory mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Wilk, B. Synthetic Comm. 23, 2481 (1993), reakcí příslušně substituovaného fenethanolu s acetonkyanhydridem a trifenylfosfinem v přítomnosti vhodného azodíkarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 54).
Alternativně, meziproduktové aminy 2, kde R1-R5 mají význam definovaný shora a X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit kysele nebo bázicky katalyzovanou hydrolýzou odpovídajícího formamidu za použití vhodného kyselého katalyzátoru jako je 6N kyselina chlorovodíková nebo vhodného bázického katalyzátoru, jako je 5N hydroxid sodný nebo draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je voda a methanol nebo voda a ethanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 46). · Formamidové prekurzory používané jako výchozí materiály v metodě 46 a které se následně převedou na aminy 2 se připraví podle metody 45 tak, že se na vhodně substituovaný acetofenon působí formiátem amonným, kyselinou mravenčí a formamidem, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovno -(CH(CH3))~ se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného O-methyloximu v přítomnosti borohydridu sodného a chloridu zirkoničitého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě místnosti podle metody 48, v podstatě jak popsal Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito, K. Synthesis 1988, 995. Požadované O-methyloximy se mohou připravit z odpovídajícího acetofenonu reakcí s methoxylaminhydrochloridem a pyridinem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 47).
Aminy 2, pro které jsou R1-R5 definovány shora a X je rovno -CH(J)-, kde J má význam definovaný shora, se mohou připravit redukci vhodně substituovaného ketonu metodou popsanou shora (metody 45, 47 a 48). Tyto požadované ketony, pokud nejsou komerčně dostupné, se mohou připravit reakcí vhodně substituovaného benzaldehydu s vhodným organokovovým činidlem, jako je fenyllithium,' izopropylmagneziumbromid nebo ethylmagneziumbromid nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od -78 °C do 0 °C (metoda 57). Vzniklé alkoholy se mohou oxidovat na odpovídající keton s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid chromový ve vodné kyselině sírové a aceton nebo pyridiniumchlorchroman nebo pyridiumdichtoman ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně při teplotě místnosti (metoda 58).
Meziproduktové aniliny 5 se mohou připravit jak bylo popsáno shora v metodě 3A. Na terč.butylester fenylkarbamové kyseliny 6, kde G má význam uvedený shora, se působí při teplotě místnosti čistou kyselinou trifluoroctovou a poté se provede neutralizace vodným hydroxidem sodným a získají se žádané aniliny 5. Požadované estery kyseliny karbamové 6, kde Ro-Ri,? a G mají význam uvedený shora se připraví podle metody 2C, reakcí substituovaného chloridu kyseliny 8, kde G má význam uvedený shora a terč.butylesterů 4-aminofenylkarbamové kyseliny 7 kde R9-R12 mají význam uvedený shora v přítomnosti triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo jejich směsi. Chloridy karboxylové kyseliny 8 jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny reakcí s oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan při teplotě místnosti.
Alternativně se estery kyseliny karbamové 6, kde R9-R12 a G mají význam uvedený shora, mohou připravit jako je uvedeno v metodě 2E, reakcí substituovaných karboxylových kyselin 8a’, kde G má význam uvedený shora a vhodně substituovaného terč.butylesteru 4-aminofenylkarbamové kyseliny 7 v přítomnosti vhodného kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, 2-(lH-benzotriazol-1-yloxy)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu.
Karboxylové kyseliny 8a jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví podle metod popsaných v literatuře. Například když G je substituovaný thiadiazol, kyselina je dostupná z odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny reakcí s vhodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti.
Podobně, když G je buď substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný izothiazol nebo
*♦ il ··· • · · ♦ » · · · · · « · · • 9 * · · ·· • · · 9 ·* « * ·9 9 9 9 9 9 substituovaný nebo nesubstituovaný izoxazol, které nejsou komerčně dostupné, odpovídající karboxylová kyselina se získá z odpovídajícího ethyl nebo methylesteru reakcí s vhodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti. Tyto estery jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle metod popsaných v literatuře.
Jestliže prekurzory esterů karboxylových kyselin, které se poté převedou na kyseliny 8a nejsou komerčně dostupné, mohou se připravit podle metod známých v literatuře. Například estery 5-substituované-l, 2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny se mohou v podstatě připravit podle postupu, který popsal Caron, M. J. Org. Chem. 51, 4075 (1986) a Taber, D.F., Ruckle,
R. E. J. Amer. Chem. Soc. 108, 7686 (1986). Tak podle metody 21, při které se působí na ester beta-ketokarboxylové kyseliny s 4-methylbenzensulfonylazidem nebo methansulfonylazidem nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril se získá odpovídající ester diazo-beta-ketokarboxylové kyseliny. Působením na tuto sloučeninu 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfethan-
2,4-disulfidem ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla se získá žádaný ester 5-substituované-l,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny.
Alternativně se estery 4-substituované-l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Shafiee, A., Lalezari, I., Yazdani, S., Shahbazian, F. M., Partovi, T. J. Pharmaceutical Sci. 65, 304 (1976). Tak podle metody 22 a 23, reakce vhodně substituovaného esteru beta-ketokarboxylové kyseliny ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo
···«· ·· * * · · ethanol, s vodným roztokem hydrochloridu semikarbazidu při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, se získá odpovídající semikarbazonový derivát. Působením na tuto sloučeninu čistým thionylchloridem při teplotě 0 °C a následným působením přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se získají odpovídající estery 4-substituované-l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny.
4-Karboalkoxythiazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal SchOllkopf, U. Porsch, P., Lau, H. ;2 Liebigs Ann. Chem. 1444 (1979). Tak podle metod 55 a 56, reakcí ethylizokyanacetátu s dimethylacetalem N,Ndimethylformamidu ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě místnosti se získá odpovídající ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanátakrylové kyseliny. Na roztok této sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran se působí plynným sirovodíkem v přítomnosti vhodné terciární báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně, při teplotě místnosti a získá se odpovídající 4-karboethoxythiazol.
Další příslušně substituované thiazoly se mohou připravit v podstatě podle postupu, který popsal Bredenkamp, Μ. V., Holzafel, C. W., van Zyl, W. J. Synthetic Comm. 20, 2235 (1990). Vhodně nenasycené oxazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal Henneke, K. H., SchOllkopf, U., Neudecker, T. Liebigs Ann. Chem. 1979 (1979). Substituované oxazoly se mohou připravit podle postupu, který popsali Galeotti, N., Montagne, C., Poncet, J., Jouin, P. Tetrahedron Lett. 33, 2807, (1992) a Shin, C., Okumura, K. , Ito, A.
Nakamura, Y. Chemistry Lett. 1305, (1994).
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
• · ·* · ·· ·· ·· ·· · · · · · ♦ · 9 « ♦ ♦ · ·· · ♦
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1 (metoda IA)
4-Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
Na suspenzi 4-methoxy-3-trifluormethylnitrobenzenu (2,2 g) a železného prášku (1,68 g) v ethanolu (35 ml) a ve vodě (15 m-1) se působí roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,42 ml) v ethanolu (6 ml) a vodě (3 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Poté se tato směs ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v ethylacetátu a třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Sdružené kyselé extrakty se poté ochladí v ledové lázni a alkalizují pevným uhličitanem draselným, a poté se extrahují ethylacetátem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté převedou přes krátkou kolonu silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2.6- Dichlorbenzen-1,4-diamin
3-Chlor-4-methylsulfanylfenylamin
2.6- Dibrombenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-trifluormethylfenylamin
3- Chlor-4-ethylsulfanylfenylamin
4- Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
3,5-Dichlor-4-methoxy-2-methylfenylamin
5- Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenylamin
5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenylamin to ·♦· · <·· 4 · ···
9 4 9 9 9 9 9 999 · 9 9 9· 9 99
999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 94
9 99 99 · 9 ·· 444
5-Jod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dijod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dibrom-2,4-dimethoxyfenylamin
5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2- Chlor-N(1), N (1)-dimethylbenzen-1,4-diamin
3- Chlor-4-piperidin-l-ylfenylamin
3-Chlor-4-pyrrolidin-l-ylfenylamin
N(1)-Benzyl-2-chlorbenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpiperidin-4-yl)benzen-1, 4-
-diamin ..
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1) — (l-methylpyrrolidin-3-yl)benzen-1, 4-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-fenylbenzen-1,4-diamin
N (1) - (l-Benz.ylpyrrolidin-3-yl) -2-chlor-N (1) -methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-cyklopentyl-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-[ (4-Amino-2-chlorfenyl)-(2-hydroxyethyl) aminojethanol
2-Chlor-N(1)-hexyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-izobutyl-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-[ ( 4-Amino-2-chlor fenyl) me t hyl amino] ethanol
2-Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminoethyl)-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethy1aminomethyl)benzen-1, 4-diamin
N(1) -(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-chlorbenzen-l,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-methoxyethyl)-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2- Chlor-N(1) — (3-dimethylaminopropyl)benzen-1, 4-diamin
N(1) -(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlorbenzen-l, 4-diamin
3- Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenylamin
3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenylamin
3-Chlor-4-cyklohexyloxyfenylamin
Příklad 2 (metoda 1B)
4-Brom-2,4-dimethoxyfenylamin
Suspenze 4-brom-2,4-dimethoxynitrobenzenu (0,48 g) a železného prášku (0,42 g) v kyselině octové (10 ml) a ethanolu (10 ml) se zahřívá přibližně 5 hodin při teplotě 120 °C. Směs se poté ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se voda a směs se ochladí v ledové lázni a neutralizuje pevným” uhličitanem draselným a poté se extrahuje dichlormethanem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté se chromatografuji na silikagelu (jako eluentu se použije 20% ethylacetátu v hexanech) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Příklad 3 (metoda 1C) terč.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy) octové kyseliny Na roztok terč.butylesteru ( 4-nitro-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (1 g) v ethanolu (17 ml) a ve vodě (8,6 ml) se působí železným práškem (0,861 g) a chloridem amonným (86 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádanou sloučeninu jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Chlorbenzen-l,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)acetamid (4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetonitril terč.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril
Methylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (2-amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
N(1)-Benzyl-4-chlor-5-methoxybenzen-l,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Ethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamoové kyseliny
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)methansulfonamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)benzamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-diethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-azepan-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl)acetamid 3-Chlorbenzen-l,2-diamin • ···· ♦· ·· • · · ··♦·♦ • ♦ * · ♦· ·· • · · ♦ · · ♦··« • ♦ · ♦ · · · ·» • · · · · * · ··· * ·
4-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,2-diamin
Příklad 4 (metoda ID)
3.5- Dichlor-4-fenoxyfenylamin
Ke kaši 3,5-dichlor-4-fenoxynitrobenzenu (6,1 g) a cínového prášku (12 g) se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (60 ml). Přidá se ethanol (60 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté ochladí v ledové lázni a alkalizuje přidáním pevného hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem horečnatým a koncentrují za sníženého tlaku a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Furan-2-ylethylamin
3- Chlor-4-izopropoxyfenylamin
2- Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
3.5- Dichlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
4- Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenylamin
5- Fluor-2, 4-dimethoxyfenylamin
Ethylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
3, 5-Dichlor-4-fenoxyfenylamin
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetamid (4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril 2-(2-Amino~4-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol • φ · · φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ Α~ φ φ φ φ φφ · φφφφφφφ* φφφ ·· φφ ♦·
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol
4-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)butyronitril
4- Amino-2-chlor-5-methoxyfenol
2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenol
5- Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenylamin
4- Chlor-5-methoxy-N(1),N(1)-dimethylbenzen-1,2-diamin
5- Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenylamin
5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenylamin
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
N(2)-Benzyl-4-methoxybenzen-l,2-diamin
2-(4-Amino-2-chlorfenoxy)ethanol
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-ethylbenzen-1,4-diamin
4-Butoxy-3-chlorfenylamin (4-Amino-2-chlorfenoxy)acetonitril
2-Chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1,4-diamin
2- Chlor-N(1),N(1)-dipropylbenzen-1, 4-diamin
3- Chlor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenylamin
N (1)-Allyl-2-chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1, 4-diamin
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminonaftalen-l-yl)-2-fluorbenzamid
3-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1, 2-diamin 3-Chlor-4-propoxyfenylamin
3-Jod-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-2,4-dimethoxyanilin
3-Brom-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-4-ethoxyfenylamin
Příklad 5 (metoda 1E)
Izobutylester (4-aminofenyl)karbamoové kyseliny • Φφφφ ·♦·· φφ β φ φ Φ t· • · φ φ φφ ·· • φφφ φφ φφφ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ φφφ
Κ roztoku Ν-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamidu (2,0 g) v 100 ml ethylenglykolmonomethyletheru (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (275 mg). Směs se hydrogenuje 2 hodiny při teplotě místnosti pod 0,21 MPa na Parrově hydrogenační aparatuře. Katalyzátor se poté odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku tím, že se třikrát azeotropuje s heptanem. Triturace zbytku s heptanem poskytne žádaný produkt jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Methyl-3H-benzoimidazol-5-ylamin
N-(4-Aminofenyl)formamid lH-Benzoímidazol-5-ylamin
Izobutylester (4-aminofenyl)-karbamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izobutyramid
N- ( 5-Aminopyridin-2-yl)-2-methylbenzamid (5-Aminopyrídín-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorbenzamid terč.Butylester [6-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyridin-3-yljkarbamové kyseliny
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid terč.Butylester (4-aminbenzyl)karbamové kyseliny
2- (3,5-Bis-trifluormethylfenyl)ethylamin 1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-ylamin
3- ( 3-Dimethylaminopropyl)-5-trífluormethylfenylamin
Příklad 6 (metoda 1F)
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
Směs 2-fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamidu (4,55 g), cyklohexanu (30 ml), ethanolu (70 ml), vody (30 ml) a 10% « ···* ·· ·· ·· · ** » · · * ♦ · · ·· • * ···« » · · ··«·*·· · · * ··· ·· ·· ♦· ·· ··· palladia na aktivním uhlí (3 g) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a chladí 12 hodin při teplotě 4 °C. Filtrace poskytne produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-methylfenyl)acetamid
2-Methylbenzooxazol-6-ylamin
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid 2-Acetylamino-5-aminobenzoová kyselina
N-(4-Aminofenyl)acetamid terč.Butylester [4-(3-aminobenzoylamino)fenyl]karbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-aminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
N-(4-Amino-2-kyanfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-benzoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-[ (2-fluorbenzoyl) amino]-N-fenylbenzamid (4-Amino-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny φφφφ
·« φφ··
9 9 9 9 99
9 99 9·
Φ 9 9 9 99
ΦΦ ΦΦ Φ
Ν-(4-Aminonaftalen-1-yl)acetamid (4-Aminonaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)acetamid (4-Amino-2-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-amino-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
5-Amino-2-[ ( furan-2-karbony 1) amino]benzoová kyselina N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2,6-difluorbenzamid N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4~Amino-3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluor-N-(2-fluorbenzoyl)benzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
Příklad 7 (metoda 1G)
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamid
Roztok N~(2-chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamidu (3,02 g) v ethanolu (200 ml) se přidá k roztoku thiosíranu sodného (12 g) ve vodě (60 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, ochladí se a vlije se do vody. Směs se poté extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se dvakrát promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej. Přidá se toluen a roztok se ochladí a získá se žádaný produkt jako světle oranžová krystalická pevná látka.
• ·· ·
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dipropylaminoacetamid
Příklad 8 (metoda 2A) terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (10 g) v tetrahydrofuranu (40 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (6,9 ml), se přidá diterc.butylhydrogenuhličitan (8,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po přibližně 15 hodinách se po částech přidá diizopropylethylamin (6,9 ml) a diterc.butylhydrogenuhličitan (21 g) a zahřívání pokračuje dalších přibližně 24 hodin.
Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a třikrát postupně promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt jako hnědý olej. Krystalizace se indukuje přidáním hexanů, a sebraná pevná látka se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester Ν'-(4-nitrobenzoyl)hydrazinkarboxylové kyseliny
terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-brom-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
• ··
terč.Butylester kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)karbamové
terč.Butylester (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-chlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-terč.butoxykarbonylamino-5-
chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-nitrobenzyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (3-brom-5-trifluormethylfenyl)karbamové
terč.Butylester (2-amino-3-chlor-5-
trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Přiklad 9 (metoda 2B)
2-Trimethylsilanylethylester ( 3-chlor-4-vinylfenyl) karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-vinylfenylaminu (3,4 g) v N,N-dimethylformamidu (44 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (5,8 ml) se přidá 1—[2— (trimethylsilyl) ethoxykarbonyloxy]benzotriazol (7,1 g) a směs se míchá pod atmosférou argonu tři dny při teplotě místnosti. Roztok se poté zředí vodou a třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Příklad 10 (metoda 2C) terc.Butylester [4- (2-fluorbénzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny ··*« ·· • · · ·
K roztoku mono-N-(t-butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (1,58 g) a triethylaminu (1,50 ml) v 25 ml dichlormethanu se přidá o-fluorbenzoylchlorid (1,20 g) . Okamžitě se vytvoří pevná látka, která se filtruje a promyje čerstvým.rozpouštědlem a získá se bílá pevná látka, 1,90 g.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(3-Methoxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Aminofenyl)izobutyrylamid
2,2,2-Trifluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetamid terč . Butylester [4- (2-methylbenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny
2- ( 4-Terc.butoxykarbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terč . Butylester [4- (4-f luorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester [4- ( 3-f luorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- (2-f luorbenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methoxybenzoylamino)fenylkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- ( 3-methoxybenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (4-methoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-bromacetylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4-(2,2,2-trif luoracetamino) f enyljkarbamové kyseliny • ·· · • · • 9 • · · ·
«· ···
terč.Butylester (4-benzoylaminofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-methansulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-fenylacetylaminofenyl)karbamové kyseliny
terc.Butylester {4 — [ (thiofen-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester kyseliny [4- (3-nitrobenzoylamino) f enyljkarbamové
terč.Butylester kyseliny [4- (3-acetylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové
terč.Butylester [4-(3-methansulfonylaminobenzoylamino)-
fenyljkarbamové kyseliny
Ethyl [3 — [[[4 — [[ (1, 1-dimethylethoxy) karbonyljaminojfenyljkarbonyljf enyljkarbamát terc.Butylester [4-(2-trifluormethylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
terc.Butylester [4- (2, 6-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terc.Butylester [4- (2-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester [4- (2-brombenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
terc.Butylester kyseliny [4- (2-nitrobenzoylamino) fenyljkarbamové
terč.Butylester (4-[ (benzo[bjthiofen-2-karbony 1) -
aminojfenyl}karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny { 4—[ (pyridin-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové
terč.Butylester {4 — [ (naftalen-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester {4 — [ (naftalen-l-karbonyl) aminojfenyljkarbamové
kyseliny
tefc.Butylester (4-[ (3-bromthiofen-2-karbonyl)aminoj-
fenylJkarbamové kyseliny
φφφφ φφ ·φ·· φ φφφφ ··· φ φ φ φφ· φ φφ φφφφ ·· φ ·· φ· ·· ··· terč . Butylester {4-[ (bifeny1-2-karbony1) amino]f enyl}karbamové kyseliny
N-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ftalamová kyselina terc.Butylester [4- (2,3-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2,5-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2,4-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-acetylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methansulfonylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2,3,4-trifluobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylamino)fenyl·] karbamové kyseliny
Methylester N-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)izoftalamové kyseliny
2-Methylsulfanyl-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljbenzamid terc.Butylester [4- (3-benzyloxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- ( 3-butoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(5-difluormethylfuran-2-karbony1)aminojf enyl} karbamové kyseliny terc.Butylester { 4 - [ (thi o fen-3-karbony 1) aminojf enyl} karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[(5-methylfuran-2-karbony1)aminojfenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ ( 5-bromfuran-2-karbonyl) aminojf enyl}karbamové kyseliny
• ···· ·· ♦· ·· · ·· φ 9 · 9 9 9 · 99 52 .··..: : : ··· ·· ·· ·· ·· 999
terč.Butylester (4-hexanoylaminofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester [4- (2-thiofen-2-ylacetylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester { 4 — [ (pyridin-3-karbonyl) aminojfenyl Jkarbamové
kyseliny
terč.Butylester {4-[ (4-bromfuran-2-karbonyl) aminojfenyl}-
karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-[ (furan-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové
kyseliny
terc.Butylester (4-fenoxykarbonylaminofenyl)karbamové kyseliny
terc.Butylester {4-[ (benzo[l, 3]dioxol-4-karbonyl) aminojfenyl}-
karbamové kyseliny terc.Butylester [4-(3-trifluormethoxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
N-(2, 5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid
terč.Butylester {4-[ ( furan-2-karbony 1) aminojfenyljkarbamové
kyseliny
terc.Butylester [4- (2-fenoxyacetylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terc.Butylester { 4-[ ( 5-nitrofuran-2-karbony 1) aminojf enyl}-
karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (5-chlorfuran-2-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč . Butylester {4 — [ (3-methylfuran-2-karbonyl) aminojf enylJkarbamové kyseliny
terc.Butylester [4- (2-methoxyacetlyamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terc.Butylester {4-[ (4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl)-
aminojfenyl Jkarbamové kyseliny terc.Butylester {4 —[(5-terc.butylfuran-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny
N-[3-Kyan-4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenylJ-2-fluorbenzamid [3-Kyan-4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-acetylamino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2,2,2-Trifluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4-Acetylamino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid 2-Fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)-3-trifluormethylf enyljbenzamid [4-(2,2,2-Trifluoracetylamino)-3-trifluormethylfenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methylbenzooxazol-6-yl)benzamid
Fenylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny terč.Butylester {4-[ (izoxazol-5-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny
N-(4-Acetylamino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid 2-Fluor-N-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)f enyljbenzamid
2-Fluor-N-(2-fluorbenzoyl)-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)benzamid terč. Butylester { 4 - [ (lH-pyrazol-4-karbony 1) aminojf enyl} karbamové kyseliny terč. Butylester {4-[ (lH-imidazol-4-karbonyl) amino] fenyl }karbamové kyseliny terč . Butylester {4 —[ (5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karbonyl) amino)fenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(5-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karbony1)aminojfenyl}karbamové kyseliny
2,2,2-Trifluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)acetamid terč.Butylester {4 — [(l-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny
Methylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny N-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)oxalamová kyselina (4-Aminofenyl)amid izoxazol-5-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid
4-Nitrobenzylamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-[3-Chlor-5- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
terč.Butylester [4- (2-f luorbenzoylamino) benzyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester [4- (2, 6-dif luorbenzoylamino) benzyljkarbamové
kyseliny
2,6-Difluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid terč . Butylester { 4-[ ( furan-2-karbonyl) aminojbenzyl} karbamové kyseliny
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)acetamid
terč.Butylester [4- ( 3-chlorbenzoylamino) f enyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester [4- (4-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester [4- ( 4-dimethylaminobenzoylamino) f enyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester (4-benzensulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester [4- (3-
trifluormethylbenzoylamino) fenyl]karbamové kyseliny
2,2,2-Trifluor-N-(5-nitropyrimidin-2-yl)acetamid
Příklad 11 (metoda 2D)
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
Roztok 2-chlor-4-nitroanilinu (19,0 g) a chloracetylchloridu (30 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí a koncentruje za sníženého tlaku a získá se vlhká žlutá pevná látka. Přidá se ether (250 ml) a žlutá pevná látka se sebere.
···· ·· ·· ·· « · · · · · · • · · ·· · ·
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)acetamid
Ethylester (2-chlor-4-nitrofenyl)karbamové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitrobenzoová kyselina (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methoxy-N-(4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Nitrofenyl)akrylamid
N-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamid terč.Butylester [4-(akryloylamido)fenyljkarbamové kyseliny
Izobutylester (4-nitrofenyl)karbamové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Kyan-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid (2-Methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N-(2-Benzoyl-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Benzoyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Benzoyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(3-Methyl-4-nitrofenyl)acetamid
2-Fluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid ···· · · · · · · • · · 9 ♦ ♦ (3-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitro-N-fenylbenzamid
2-[ (2-Fluorbenzoyl) amino]-5-nitro-N-fenylbenzamid (4-Nitro-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-nitronaftalen-l-yl)benzamid (4-Nitronaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid (2-Kyan-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny 2-Fluor-N-(4-nitro-2-tri fluormethylfenyl)benzamid (4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N-(5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-(2-Fluorbenzoylamino)-5-nitrobenzoová kyselina — [ (Furan-2-karbonyl)amino]-5-nitrobenzoová kyselina
N- (3-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (3-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2,6-Difluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl)benzamid (4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)methansulfonamid [3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Příklad 12 ··· · ·· ·· ♦· ♦ • · ·· · · · · · • · · · · ·· · ··· ·· · · · · · ·· · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ♦·· terc.Butyl {4-[ (4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5karbonyl) aminojfenyljkarbamová kyselina
Na roztok 1-(N-terc.butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (0,8 g) a 4-fenyl[l, 2, 3Jthiadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,7 g) v dichlormethanu (10 ml) se působí triethylaminem (1,3 ml) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhaxafluorfosfátem (1,6 g). Poté, co se reakční směs míchá při teplotě místnosti, se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester {4 - [ (lH-pyrrol-2-karbonyl) amino] fenyl} karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (pyrazin-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester (4-[(5-methylthiofen-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[(1-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester {4-[ (chinolin-8-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (benzofuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(izochinolin-l-karbonyl)amino]fenylJ karbamové kyseliny terc.Butylester {4—[(chinolin-2-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny terč . Butylester}4-[ (pyridin-2-karbony 1) aminojf enyl}karbamové kyseliny terc.Butylester (4-[ (izochinolin-4-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester [ ([1,2, 3jthiadiazol-4-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester }4-[ (1H-[1,2,3]triazol-4-karbonyl) aminojf enyl} karbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-methylsulfanylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-[(chinolin-4-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (4-methyl-[1,2, 3]thiadiazol-5-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester {4 — [ (4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (1H-indo1-2-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny
4-Nitrobenzylamid [1,2, 3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny terč.Butylester }4-[ ([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl) aminojbenzyl}karbamové kyseliny
4- ( 4-terc.Butoxykrbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terc.Butylester {4-[ (chinolin-6-karbony 1) aminojfenyl}karbamové kyseliny
Příklad 12 (metoda 2F)
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenyl)ethylester kyseliny octové
Na roztok terč.butylesteru [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarbamové kyseliny (0,85 g) v pyridinu (14 ml) se působí anhydridem kyseliny octové (1,24 ml) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se poté dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej. . *
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Fenylsulfanylacetonitril
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Příklad 14 (metoda 2G) terc.Butylester (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2,6-dichlor-4-aminofenolu (9,5 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá diterc.butyldiuhličitan (11,7 g) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin. Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a postupně promyje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceném vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt. Na tento materiál se poté působí studeným dichlormethanem a získá se produkt jako bílá pevná látka.
• · · · • · · · · · ·· · • · · ♦ · ·* • · · · · · · · ·· • · * · · · ·· ·· ·· ♦· ···
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučenina:
terc.Butylester (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 15 (metoda 3A)
3-5-Dichlo-4-ethoxyfenylamin
Kyselina trifluoroctová (5 ml) se přidá k pevnému terč.butylesteru (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny (0,97 g) a směs se míchá přibližně 45 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá voda, a směs se ochladí v ledové lázni a alkalizuje se pevným uhličitanem draselným. Roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrace za sníženého tlaku a rekrystalizace z hexanů poskytne žádaný produkt jako světle žlutou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
5-Brompyridin-3-ylamin
3-Chlor-4-methansulfony1fenylamin N-(4-Aminofenyl)-2-methylbenzamid
2-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-fluorbenzamid N-(4-Aminofenyl)-3-fluorbenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-fluorbenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-3-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-4-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-fenylacetamid • ·· · · · ·· • ♦ · · • · · · · ·· ·· ··
N-(4-Aminofenyl) — 2,2-dimethylpropionamid
N-(4-Aminofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (4-Aminofenyl)amid thiofen-2-karboxylové (4-Aminofenyl)amid lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-nitrobenzamid kyseliny
3-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid (4-Aminofenyl)-3-dimethylaminobenzamid
NN(4-Aminofenyl)-3-methansulfonylaminobenzamid (4-Aminofenyl)-2 -trifluormethylbenzamid
N(4-Aminofenyl)-2,6-difluorbenzamid
N(4-Aminofenyl)-2-chlorbenzamid (4-Aminofenyl)-2-brombenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-nitrobenzamid (4-Aminofenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid
5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid chinolin-8-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid
1-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl·)amid (4-Amiriofenyl)amid benzo[b] thiofen-2-karboxylové kyseliny benzofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izonikotinamid (4-Aminofenyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid naftalen-l-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid
3,5-Dichlor-4-ethoxyfenylamin izochinolin-1-karboxylové kyseliny chinolin-2-karboxylové kyseliny
4-Butoxy-3,5-dichlorfenylamin (4-Aminofenyl)amid i zochinolin-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid
1H-[1,2,3]triazol-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid
3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenylamin
2-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetamid
Methylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
Ethylester [3-(4-aminofenylkarbamoyl) fenyljkarbamové kyseliny ····
2-Amino-N-(4-aminofenyl)benzamid (4-Aminofenyl)amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2,3-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,5-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,4-difluorbenzamid
2-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3, 4-trifluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
2-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Methylester N-(4-aminofenyl)izoftalamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-benzyloxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-butoxybenzamid
Ethylester [3-(4-aminof enylkarbamoyl) fenoxy]octové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-methylfuran-2-karboxylove kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové
kyseliny
(4-Aminofenyl)amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2-thiofen-2-ylacetamid (4-Aminofenyl)amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)nikotinamid
N-(4-Aminofenyl)-3-furankarboxamid (4-Aminofenyl)amid 4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
3-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové ··«· ·’ ·· ·· · • · · · · ···· • · · · · · · · · · · · · · · · · ··« ·· ·* ·· ·· ·»· (4-Aminofenyl·)amid benzo[l, 3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethoxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzamid
Hexylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Fenylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid hexanové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)akrylamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methoxyacetamid (4-Aminofenyl)amid 4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-terc.butylfuran-2-karboxylové kyseliny
3-Chlor-4-methansulfinylfenylamin (4-Aminofenyl)amid 5-methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-(Amino-2-chlorfenyl)ethanol
2- Piperidin-l-ylethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
5-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,3-diamin
3- (2-Methylbutyl)-5-trifluormethylfenylamin
3- Izobutyl-5-trifluormethylfenylamin (4-Aminomethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Aminomethylfenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2,6-difluorbenzamid (4-Aminofenyl)amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-chlorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-4-chlorbenzamid
4- (4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-dimethylaminobenzamid
1-(4-Aminofenyl)-3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)thiomočovina
N- (4-Aminofenyl)-2-jodbenzamid <· ·
9* 99·· • 9999 f 99
9 9« 99 • 9 9 9 9« ♦ ·· φ·9 1« 99 99999
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethylbenzamid
Příklad 16 (metoda 3B)
1-(4-Amino-2-chlorfenyl)ethanol
Roztok 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (5,7 ml) se přidá k 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyljkarbamové kyseliny (0,5 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 3,5 hodiny. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů (1:1), promyje postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a následná chromatografie na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) poskytne produkt jako jantarově žlutý olej .
Příklad 17 (metoda 3C)
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
Uhličitan draselný (5,0 g) se přidá k roztoku N-[3-kyan-4- (2,2,2-trif luoracetylamino) fenylJ-2-fluorbenzamidu (2,5 g) v methanolu (270 ml) a vodě (16 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek suspenduje ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyji vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a poskytnou žádanou sloučeninu jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
·· • ·
4··· ···«··· · · · ·· β· *· ·♦ ···
Ν-(4-Aminofenyl)-2-methansulfinylbenzamid
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)acetamid (4-Amino-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 17 (metoda 4A)
2-Chlor-l-cyklohexyloxy-4-nitrobenzen
Cyklohexanol (2,9 g) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se pomalu přidá do baňky obsahující hydrid draselný (0,90 g, nejprve byl třikrát promyt hexany) v atmosféře argonu a tento roztok se poté míchá přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (1 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a výsledný roztok, který má nyní tmavě červenou barvu, se poté zahřívá 3 hodiny při teplotě přibližně 100 stupňů. Reakční směs se poté ochladí, zředí diethyletherem (300 ml), a postupně promyje nasyceným vodným chloridem amonným, třikrát vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 18 (metoda 4C) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amin
3-Chlor-4-fluornitrobenzen (1,0 g) a N,N'-dimethyl-3aminopyrrolidin (1,72 g) se spojí a míchají přibližně 24 hodin. Směs se poté zředí ethylacetátem, dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého ethylacetátu následovaného čistým methanolem) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích ' materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(2-Chlor-4-nitrofenyl)dipropylamin l-(2-Chlor-4-nitrofenyl)piperidin l-(2-Chlor-4-nitrofenyl)pyrrolidin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylmethylamin
Benzyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl) amin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)methylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklopentylmethylamin
1- (2-Chlor-4-nitrofenyl)dekahydrochinolin
Allyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin
2- [ (2-Chlor-4-nitrofenyl)-(2-hydroxyethyl)aminojethanol (2-Chlor-4-nitrofenyl)izobutylmethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)hexylmethylamin
2-[ (2-Chlor-4-nitro fenyl) methyl aminojethanol
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1, 3-diamin (l-Benzylpiperidin-4-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N',N'-dimethylethan-1,2-diamin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N',N'-dimethylpropan-1,3-diamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)-(2-methoxyethyl)methylamin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzonitril
4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitril
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzonitril
Přiklad 19 (metoda 4E)
Butyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)thioether
Roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (5,0 g) a sulfidu sodného (2,5 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se na něj působí 1-jodbutanem (12,6 g). Rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku a na výsledný zbytek se působí ethylacetátem a hexany, aby se srazily anorganické soli. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se poté převede přes silikát hořčíku obsahující vodu za použití dichlormethanu jako eluentu, a poskytne žádanou sloučeninu jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Butylsulfanyl-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-1-cyklohexylsulfanyl-4-nitrobenzen
2-Chlor-l-ethylsulfanyl-4-nitrobenzen
Příklad 20 (metoda 4F) (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin • · · ·
K roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá dimethylamin (4,0 ml 40% vodný roztok) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se promyje vodou. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí hexany a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(4-Chlor-2-nitrofenyl)dimethylamin
4-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)morfolin (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin
1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)piperidin
1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)pyrrolidin
Benzyl-(4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)amin (2-Chlor-6-nitrofenyl)dimethylamin
Příklad 21 (metoda 4G) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methylfenylamin n-Butyl lithium (12,3 ml 2,5 M roztoku v hexanech) se po kapkách přidá k roztoku N-methylanilinu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C. Směs se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a poté se znovu ochladí na teplotu °C a poté se kanylou přidá k roztoku 3-chlor-4 fluornitrobenzenu (4,9 g) v tetrahydrofuranu (35 ml), který je udržován při teplotě -78 °C.
Poté se reakční směs nechá ohřát • · při teplotu místnosti během 1 hodiny a koncentruje se za sníženého tlaku, zprudka se ochladí přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se třikrát promyji 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se zbytek chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% diethyletheru v hexanech) a získá se žádaný produkt jako čirý bezbarvý olej.
Příklad 22 (metoda 4H)
2,6-Dichlor-4-nitrofenol
3,4,5-Trichlornitrobenzen (14,86 g) se přidá k roztoku fenoxidu draselného (8,66 g) v diethylenglykolu (66 ml) a směs se zahřívá přibližně 15 hodin při teplotě 160 °C. Výsledný tmavě hnědý roztok se ochladí na teplotu místnosti, vlije do 100 ml studené vody a dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyji vodou, 10% vodným hydroxidem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se výsledný olej destiluje v Kugelrohrově aparatuře a získá se žlutý olej, který stáním ztuhne. Rekrystalizace z ethanol-vody poskytne žádaný produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Přiklad 23 (metoda 5A) terč.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v acetonu (18 ml) se přidá ethyljodid (0,36 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Oddělená vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje ethylacetátem, a spojené organické extrakty se postupně promyji 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako nahnědlá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester (3, 5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-butoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (4-benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové
terč.Butylester kyseliny (4-karbamoylmethoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové
terč.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-nitrilethoxy)fenyljkarbamové kyseliny
Methylester (4-terč.butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenoxy) octové kyseliny
Methylester 3-butoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-karbamoylmethoxybenzoové kyseliny terč.Butylester [4-(3-karbamoylmethoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4 —[3—(2-chlorethoxy)benzoylaminojfenyljkarbamové kyseliny
Příklad 24 (metoda 5C) • ···· ·· ···· · • · · · · · to ···· • 9 9 9 99 9 99
999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 99 99 9 9 999 terč.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny
K roztoku 2,6-dichlor-4-nitrofenolu (2,5 g) a uhličitanu draselného (3,3 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá terč.butylbromacetát (10 ml) a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 500 ml vody, třikrát extrahuje hexany a spojené organické extrakty se promyji nasyceným vodným chloridem amonným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a následnou triturací výsledného oleje s hexany se získá, žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-1-(4-nitrofenyl)propenon
2-Chlor-l-i zopropoxy-4-nitrobenzen
1,3-Dichlor-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzen l-Chlor-4-ethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzen
1-Butoxy-4-chlor-5-methoxy-2-nitrobenzen l-Chlor-2-methoxy-5-nitro-4-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) l-Chlor-4-methoxy-5-nitro~2-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) terč.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny (2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Chlor-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzen
2- (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetamid
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetamid (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetonitril (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetonitril
4- (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)butyronitril
2- ( 4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)ethanol
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)ethanol • ·· · ·· ·· ·· · • φ · · · ♦ · ·· • e · φ · · · · φ φ φ φ φ · · · · · φ terč.Butylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)octové kyseliny
Methylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)octové kyseliny Methylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny terc.Butylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny (2-Chlor-4-nitrofenoxy)acetonitrii
1- Butoxy-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-4-nitro-l-(2,2,2-trifluorethoxy)benzen 2-Chlor-4-nitro-l-propoxybenzen
2- Chlor-l-ethoxy-4-nitrobenzen '
1.3- Dijod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
1.3- Dibrom-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
3- Chlor-2,4-dimethoxynitrobenzen
Příklad 25 (metoda 5E) terc.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]karabmové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (0,55 g) v toluenu (20 ml) se přidá ethylenuhličitan (1,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 2M vodný hydroxid sodný (50 ml), a oddělená organická vrstva se poté postupně promyje vodou, poté nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 30% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Příklad 26 (metoda 6) • ···· ·· ·· ·· • · · · · · · · · ·
3- (2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin
K roztoku 2-chlor-4-nitrofenolu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) se přidá l-methyl-3-pyrrolidinol (2,3 g) , trifenylfosfin (6,0 g), a diethylazodikarboxylát (3,6 ml) a směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Tento roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem, promyje postupně 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za - -*1 sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu a poté 10% methanolu v dichlormethanu). Spojené frakční složky produktu se poté rekrystalizuji z hexanů a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4- (2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpiperidin
3-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin [2- (2-Chlor-4-nitrofenoxy) ethyl]dimethylamin [3- (2-Chlor-4-nitrofenoxy) propyljdimethylamin
Příklad 27 (metoda 7A)
2-Chlor-3-methoxy-6-nitrofenol a 2,4-Dichlor-3-methoxy-6-nitrofenol
Do baňky obsahující 3-methoxy-6-nitrofenol (0,5 g) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 21 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% acetonu v hexanech) a získá se jak mono- tak di-chlorovaný produkt jako žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3-Chlor-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
3, 5-Dichlo-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
Příklad 28 (metoda 7B)
2,4-Dichlor-3-methyl-6-nitrofenol
K roztoku 3-methyl-4-nitrofenolu (5,0 g) ve vodě (150 ml) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 dne. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem.
Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Analyticky čistý vzorek se získá jedinou rekrystalizací z chloroformu.
Příklad 29 (metoda 7C)
1-Brom-2, 4-dimethoxy-5-nitrobenzen ···· ·· ·· • · * · · • · · · ·
Κ roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (0,50 g) v chloroformu (3 ml) se přidá po kapkách roztok bromu (0,23 g) v chloroformu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další brom (0,15 g) v chloroformu (1 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Směs se poté vlije do 5% vodného hydrogensiřičitanu sodného a poté se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se poté postupně promyjí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, poté nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a rekrystalizace zbytku z toluenu poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Příklad 30 (metoda 7D)
2,4-Dibrom-3-methoxy-6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) a trifluoracetátu stříbrného (0,49 g) v ledové octové kyselině (3 ml) se po kapkách přidá roztok bromu (1,42 g) v ledové octové kyselině (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu, a organická vrstva se poté postupně promyje třikrát 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, třikrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, a jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech), poté se rekrystalizuje z chloroformu a získá se žádaný dibromovaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 31 (metoda 7E) • · · ♦ ♦ · · · · · ··· ·· ·· ·· ·♦ ···
1-Jod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v ledové octové kyselině (30 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnan (1,90 g) a bezvodý chlorid zinečnatý (1,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Po 5 hodinách se přidá další benzyltrimethylamoniumjodičnan a po dalších 24 hodinách znovu. Po 24 hodinách se přidá chlorid zinečnatý (0,5 g) a ledová octová kyselina (15 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a poté se filtruje, zředí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a třikrát extrahuje ethylacetátem. Tyto spojené extrakty se postupně promyji 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se na zbytek působí hexany a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 32 (metoda 7F)
2,4-Dijod-3-methoxy-6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) v dichlormethanu (15 ml) a methanolu (6 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumjodičnan (1,08 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,85 g) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se poté filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se postupně promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, a nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z toluenu a poskytne žádaný produkt jako žluté jehličky.
Příklad 33 (metoda 7G) l-Fluor-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v tetrachlorethanu (10 ml) se přidá 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniumtriflát (85%, 5,07 g) a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 120 °C. Přidá se další 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniutriflát (85%, 0,25 g) a zahřívání pokračuje 1 hodinu. Roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a převede se přes kolonu silikagelu (jako , eluentu je použito hexanů a poté 30% ethylacetátu v hexanech). Frakční složky obsahující produkt se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z hexanů a poskytne žádaný produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Příklad 34 (metoda 8)
3-Chlor-4-tri fluormethylnitrobenzen
Roztok 3-chlor-4-jodnitrobenzenu (2,26 g) v trimethyl(trifluormethyl)sílánu (5,68 g), jodidu měďného (2,28 g) a fluoridu draselného (0,56 g) v Ν,N'-dimethylformamidu (8 ml) se zahřívá v utěsněné zkumavce 40 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se poté ochladí, zředí diethyletherem, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se postupně promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 1% diethyletheru v hexanech a poté 10% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 35 (metoda 9) ··»· ·· ·· ·♦ · ·« 9 9 9 9 9 9 9 99 ···.. í í í
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 999 terč.Butylester (3-chlor-4-methansulfinylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,89 g) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu ( cca 0,11 M v acetonu, 34 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Přiklad 36 (metoda 9B) terč.Butylester [4-(2-methylsulfinylbenzoylamino)fenyl]karbamové kyseliny
K roztoku 2-methylsulfanyl-N-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)f enyljbenzamidu (234 mg) se přidá nasycený roztok jodistanu sodného (5 ml) a směs se míchá 12 hodin. Purpurová směs se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří a získá se 101 mg červené pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [4 - (2-methansulfinylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
2-Methansulfinyl-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljbenzamid ♦ ·· · • Φ «φ φφ φ φφ φ φφφφ φφφφ φ · φφφφ φφφ • φφφ φφ ΦΦ· φ φ φφφ φφφφ φφ φ φφφ ·· φφ φφ ·· ···
Příklad 37 (metoda 10) terč.Butylester (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,90 g) v dichlormethanu (30. ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu (cca 0,11 M v acetonu, 80 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se
-a» rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 38 (metoda 11)
3-Chlor-4-vinyl fenylamin
K odkysličenému roztoku 3~chlor-4-jodanilinu (6,95 g), trifenylarsinu (0,67 g) a tris(dibenzylidenaceton)palladia(0) (0,50 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) se při teplotě 50 °C přidá tributylvinylcín (10 g) a směs se míchá přibližně 15 hodin při teplotě 50 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v hexanech a poté se třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Tyto vodné kyselé extrakty se poté alkalizují pevným uhličitanem draselným a třikrát extrahují ethylacetátem. Tyto spojené organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito hexanů • ••Φ
φ φφ φ » φφφ φ · «φ φφφ φ φφ φφφ « φ • ΦΦΦ · 9 9 ·Φ ΦΦ ··· a poté 10% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 39 (metoda 12)
2-Trimethylsilanylethylester [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl)- f enyljkarbamové kyseliny
2-Trimethylsilylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (2,6 g) se přidá k roztoku octanu rtuťnatého (3,48 g) ve vodě (7 ml) a tetrahydrofuranu (5,25 ml) a směs se míchá přibližně 15 hodin. Poté se přidají 3N vodný hydroxid sodný (8,7 ml) a 0,5 M roztok borohydridu sodného v 3N vodném hydroxidu sodném (8,7 ml) a míchání pokračuje 6 hodin. Roztok se poté nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografií zbytku na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech) se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 40 (metoda 13) terč .Butylester [3-chlor-4- (2-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny
K míchané suspenzi borohydridu sodného (0,45 g) v tetrahydrofuranu (13 ml) se při teplotě 0 °C přidá ledová octová kyselina (0,75 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Roztok se poté ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 2-trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin a poté se zahřívá při zpětném toku
přibližně 20 hodin. Směs se poté ochladí a přidají se roztoky 5N vodného hydroxidu sodného (0,80 ml) a 30% vodného peroxidu vodíku (0,56 ml). Směs se míchá dalších 15 hodin a vrstvy se oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje diethyletherem, a tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografií na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 41 (metoda 14)
2-Trimethylsilanylethylester [4-(1-azidoethyl)-3-chlorfenyl]karbamové kyseliny
K roztoku 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny (1,25 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přidá trifenylfosfin (2,6 g), kyselina azidovodíková (přibližně 2,5 molární ekvivalenty v dichlormethanu, připravená podle metody, kterou popsali Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, svazek 1, str. 446; Wiley, New York) a diethylazodikarboxylát. Po přibližně 10 minutách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 42 (metoda 15) terč.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)fenyl]karbamové kyseliny
Ke odkysličenému roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny (10,0 g) v triethylaminu (120 ml) se přidá l-dimethylamino-2-propin (2,82 g) chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,4 g) a jodid měďný (0,054 g). Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu přibližně 6 hodin a poté se krátkodobě zahřívá při teplotě 60 °C (asi 10 minut). Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, třikrát promyje vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraníodpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 80% ethylacetátu v hexanech) a získá se rafinovaný produkt jako jantarově žlutý olej, který stáním ztuhne.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)fenyljkarbamové kyseliny [3-(4-Methoxyfenyl)prop-2-ynyl]dimethylamin
4-(3-Dimethylaminoprop-l-ynyl)benzonitril Dimethyl-[3- ( 4-nitrofenyl) prop-2-ynyl]amin
Příklad 43 (metoda 16) terc.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl)fenyljkarbamové kyseliny
K ledově chladnému roztoku terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl) fenyljkarbamové kyseliny (4,0 g) v dichlormethanu (30 ml) se po malých částech přidá
3-chlorperoxybenzoová kyselina (2,34 g) . Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a poté se směs přenese přes dvacet hmotnostních ekvivalentů bazické aluminy (Brockman Grade I, 150 mesh) a N-oxid se eluuje za použití roztoku 5% methanolu v dichlormethanu. Všechny frakční složky obsahující žádaný amin N-oxid se spojí a za sníženého tlaku odpaří téměř do sucha. Na zbytek se postupně působí třikrát malými částmi methanolu (asi 50 ml), a poté následuje odpaření téměř do sucha za sníženého tlaku, a objem roztoku se upraví přidáním methanolu na 250 ml. Methanolový roztok N-oxidu se poté zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin, poté se ochladí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (jako eluentu je použito 80? ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako světle žluté: pevná látka.
Přiklad 44 (metoda 17) terc.Butylester (3-chlor-4-izoxazol-5-ylfenyl)karbamové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny (270 mg) v dioxanu (3 ml) se působí hydroxylaminhydrochloridem (122 mg) a směs se míchá 10 dní při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, promyje postupně vodou, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 22% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Přiklad 45 (metoda 18) • · · · · · · ·· ·· »· · · · · · · · · terc.Butylester [3-chlor-4- (lH-pyrazol-3-yl) f enyljkarbamové kyseliny
Na. roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny (250 mg) v ethanolu (1,25 ml) se působí hydrazinhydrátem (0,25 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se poté zředí 30 ml diethyletheru, promyje třikrát vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 67% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako olej.
Příklad 46 (metoda 19A)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nítroanalinu (3,80 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá thiomorfolin (10 ml) a roztok se nechá stát 1 hodinu. Reakční směs se vlije do vody a světle žlutá pevná látka se sebere a poté se rekrystalizuje z horkého 2-propanolu a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny: terc.Butylester (4-{2-[bis- (2-hydroxyethyl) aminojacetylamino}fenyl)karbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny
terč.Butylester {4—[3-(2-dimethylaminoethoxy)benzoylamino]fenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4 —[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoylamino] fenyl}karbamové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dipropylaminoacetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-diethylaminoacetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
2-Azepan-l-yl-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-methylpiperidin-1-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(3-methylpiperidin-1-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)acetamid
Příklad 47 (metoda 19B)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl) acetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanilinu (3,01 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá práškový uhličitan sodný (6,0 g) a 2-dimethylaminoethanthiolhydrochlorid (6,0 g) Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C, vlije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej. Olej se krystalizuje z toluen-hexanů (3:1) a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Příklad 48 (metoda 20)
2-Piperidin-l-ylethylester (4-terč.Butoxykarbonylamíno-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
K suspenzi 1, 1-karbonyl-di-(1,2,4)triazolu (4,0 g) v dichlormethanu (40 ml) se během 20 minut přidá po kapkách roztok terc.butylesteru (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové (5,0 g) v dichlormethanu (45 ml). Reakční směs se minut při teplotě místnosti až do chvíle, dokud se tvořit sraženiny. Do této směsi se kyseliny míchá 30 nezačnou přidá (20 ml), aby byla při zpětném toku piperidinethanol (6,6 ml) a tetrahydrofuran zachována homogenita. Reakční směs se míchá přes noc, poté se ochladí a vlije do vody, organická vrstva se oddělí a poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným. ... ·Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Vznikne surová ropa, která se čistí chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Přiklad 49 (metoda 21)
Methylester 5-fenyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Na roztok ethylbenzoylacetátu (1,1 g) v acetonitrilu (10 ml) se působí 4-methylbenzensulfonylazidem (1,3 g) a triethylaminem (1,6 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný hrubý produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje IN hydroxidem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje a získá se žlutý olej . Tento a koncentruje za sníženého tlaku olej se přenese do dichlormethanu a filtruje přes polštářek křemičitanu hořečnatého obsahujícího vodu, eluuje dichlormethanem a získá se částečně čistý diazoketon jako bezbarvý olej. Vzorek shora sebraného diazoketonu (1,2 g) se rozpustí v toluenu (25 ml) a působí se na něj 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,487
-disulfídem (2,8 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 3 hodinách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, vloží se na polštářek silikagelu a eluuje dichlormethanem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbývající olej čistí chromatografíí na silikagelu (jako eluentu je použito 30% diethyletheru v petroletheru) a poté se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako žluté j ehličky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Ethylester 5-fenyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseleny
Příklad 50
Semikarbazid ethylbenzoylacetátu
Ethylbenzoylacetát (5,0 g) se rozpustí v methanolu (10 ml) a rychle se přidá k horkému roztoku hydrochloridu semikarbazidu (29 g) ve vodě (130 ml). K tomuto se přidá pyridin (4,1 g), reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 minut a poté se chladí přes noc při teplotě -20 °C. Výsledná pevná látka semikarbazonu se sebere filtrací, promyje vodou a poté diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílé krystalky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Ethyl (Z) -3-[ (aminokarbonyl) hydrazono]-4, 4,4-trifluorbutanoát
Ethylester 3-[(Z) -2-(aminokarbonyl)hydrazono]-3-fenylpropanové kyseliny
Ethylester 3-[ (E) -2- (aminokarbonyl) hydrazono]-3- (3-furyl) propanové kyseliny
Přiklad 51
Ethylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Roztok semikarbazonu ethylbenzoylacetátu (2,5 g) v čistém thionylchloridu (5 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Poté se přidá dichlormethan (25 ml) a přebytek thionylchloridu se pomalu odstraní nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. ’ Sraženina, která se utvořila prudkým ochlazením, se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 50% hexanů v dichlormethanu) se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Methylester 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Příklad 52
4-Methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
Methylester 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (1,7 g) se rozpustí v methanolu (15 ml) a působí se na něj IN hydroxidem sodným (16 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při • φφφφ Φ· ·Φ ·· • φ φ φφφφ «φφ φ · · φ φφ · φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φφφ φ · « φ φφ φφφφφ ·Φ ·Φ φ · φ teplotě místnosti, poté se na ni působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) a koncentruje se za sníženého tlaku. Výsledná zakalená vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem a spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Ethoxykarbonylmethoxybenzoová kyselina
5-Furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyselina Thiazol-4-karboxylová kyselina
4- Methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
5- Methyl-[l, 2,3] thiadiazol-4-karboxylové kyselina
Příklad 53 (metoda 25)
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenolu (6,5 g) v dichlormethanu (150 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá triethylamin (10 g) a poté roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (13,5 g) v dichlormethanu (30 ml). Roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C, poté se zředí dichlormethanem a promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v roztoku 20% dichlormethanu v hexanech a převede přes krátkou kolonu hydratovaného křemičitanu hořečnatého (jako eluentu je použito 20% dichlormethanu v hexanech).
Frakční složky obsahující produkt se spojí a rozpouštědla se • 0000 ·· ·*·· • Φ Φ 0 0 0 0 · ·· • · · 0 ·· ·· • 0 » 0 · · Φ · 0·
Φ φ 0 ···♦ «·
00000 00 0000 0 odstraní odpařením za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
4-Chlor-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny 2-Chlor-6-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
Příklad 54 (metoda 26) terc.Butylester [4-(3-dimethylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
Roztok terč.butylesteru [4-(3-aminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny (505 mg), kyanoborhydridu sodného (250 mg), kyseliny octové (3 kapky) a 40% vodného formaldehydu (4 ml) v tetrahydrofuran-methanolu (1:2) (15 ml) se míchá 15 minut, a poté se vlije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se pevná látka, která se rekrystalizuje z acetonitrilu a poskytne světle růžovou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester [4-(3-dimethylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny (3-Brom-5-trifluormethylfenyl)dimethylamin
N-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)acetamid
999 · 9 9 · 99 • · · 9 9 ·· 9 9 9·
Příklad 55 (metoda 27)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxybenzamid
K roztoku 2-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (580 mg) v methanolu (10 ml) se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (2 ml) a voda (3 ml). Směs se zahřívá 30 minut při teplotě 80 °C, poté se vlije do z poloviny nasyceného vodného chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, na který se působí diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 56 (metoda 28)
t.Butylester [4-(3-hydroxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (4,34 g) v methanolu (75 ml) se přidá 0,1 N vodný hydroxid sodný (25 ml) a tetrahydrofuran (25 ml). Tento roztok se zahřívá 30 minut při teplotě 40 °C, poté se ochladí, vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, který se dále čistí triturací s diethyletherem.
Příklad 57 (metoda 29)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
K roztoku N-(4-aminofenyl)ftalimidu (332 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá lithiumborohydrid (1,0 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Směs se vlije do vody
9999 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 99 9 99
999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 ·· 999 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pěna, na kterou se poté působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Přiklad 58 (metoda 30) terč.Butylester (3-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny (0,32 g) v toluenu (10 ml) se přidá vodný formaldehyd (37%, 1,5 ml), poté 10% palladium na uhlí (0,50 g) a směs se míchá v atmosféře vodíku přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje přes infuzóriovou hlinku a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 50% dichlomethanu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 59 (metoda 35)
N- (4 — {3—[3, 5-Dichlor-4- (2-hydroxyethoxy) fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
K roztoku 2- {4-[3- ( 4-acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxyjethylesteru kyseliny octové (0,16 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (2,5 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (3 ml), extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
···* ·« ·· ··· • Φ Φ ΦΦΦ* · Φφφ • · φ··*ΦΦ* * · · · ·· Φ · · ** **· *··· ··* *·* ·· *· Φ* ·····
Přiklad 60 (metoda 36) {4—[3— ( 4-Acetylaminof enyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxyjoctová kyselina
K roztoku ethylesteruu {4—[3—(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}octové kyseliny (0,29 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (4 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (2 ml) a směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (5 ml), extrahuje ethylacetátem, a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
{4 —[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2 , 6-dichlorfenoxy}kyselina octová {2~[3~ (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-4-chlor-5-methoxyfenoxy}kyselina octová {4-[3- ( 4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy}kyseliny octová
Příklad 61 (metoda 37)
2-(4-(3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester benzoové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-(4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) fenyl]thioureido}fenyl) acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2 • · · · ml·) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá benzoylchlorid (0,08 g) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a produkt obsahující frakční složky se spojí, odpaří za sníženého tlaku, a zbytek se rekrystalizuje z aceton-hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 62 (metoda 38) — {4 —[3 — ( 4-Acetylaminof enyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester methansulfonové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-( 4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2 ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,11 g) a roztok se míchá 45 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi acetonu a hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 63 (metoda 39)
N- (4 — {3 —[3,5-Dichlor-4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl]thioureido}fenyl)acetamid • ♦ · · ♦
·« φ· ·φ· • · · « 9 ♦·· • · · · · ··· • · * · · · · · ·· • · · · · · * ·· ··· ·· ·· ·· ·9···
Κ roztoku 2 —{4 —[3 — (4-acetylaminofenyl) thioureido]-2,6-dichlorf enoxyjethylesteru methansulfonové kyseliny (0,33 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá vodný dimethylamin (8,8 M, 0,5 ml) a směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého methanolu). Spojený produkt, obsahující frakční složky, se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž vznikne žádaný produkt. ' jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-{3-[3,5-Dichlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid — {4-[3— (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester kyseliny benzoové
Příklad 64 (metoda 40) (4 —{3 —[4— (1-Aminoethyl) -3-chlorfenyljthioureido} fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku dihydrátu chloridu cínatého (0,25 g) v methanolu (2,5 ml) se přidá (4-(3-(4-(1-azidoethyl)-3-chlorfenylJthioureido}fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny (0,22 g) a roztok se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. . Roztok se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným, poté nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným.
• ••Φ
Φ • · · · · · » · • · ·· · Φ φ 0 0 φφ · φ · φφ ·· φφ φφ φ
Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 8% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % triethylamin), čímž vznikne žádaný produkt jako žlutá pevná látka.
Příklad 65 (metoda 41) (4-1zothiokyanátofenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 1, 1'-thiokarbonyldiimidazolu (7,2-8 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (9,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po přibližně 1 hodině se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se diethylether a dojde ke sražení hrubého produktu, který se poté sebere filtrací, rozpustí v dichlormethanu, a převede přes zátku hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž vznikne žádaný produkt jako lehce žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Fluor-N-(4-izothiokyanátofenyl)benzamid (4-Izothiokyanátofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-1zothiokyanátofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 66 (metoda 42)
N,N-Dimethyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin »»·· »φ φφ • φ · φ • φ Φ·
• φ φ · φ· φφ
Κ roztoku 3-amino-5-brombenzotrifluoridu (1,0 g) v odplyněném (argon) tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá bis (tri-o-tolylfosfin)palladium (0,15 g), roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, 4,2 ml), a roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithia v tetrahydrofuranu (1M, 10,4 ml). Reakční směs se míchá v utěsněné nádobě při teplotě 100 °C přibližně 2,5 hodiny, aby reakce proběhla úplně. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním vody a zředí ethylacetátem. Produkt se extrahuje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a spojené kyselé extrakty se. poté za ochlazováni alkalizují přidáním 5N vodného hydroxidu sodného. Tento zásaditý roztok se poté extrahuje ethylacetátem, a tyto spojené organické extrakty se promyji nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20 - 30% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako lehce zbarvená pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- (4-Methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylfenylamin 3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenylamin 3-Piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenylamin 3-Pyrrolidin-1-yl-5-trifluormethylfenylamin N,N-Dimethyl-5-tri fluormethylbenzen-1,3-diamin N-Izobutyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin N-Butyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin
Příklad 67 (metoda 43) φφ φφφ φ φ
·« • φ φ φ
ΦΦΦ· φ φ · • Φ φφ φ φ »· terč.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Utěsněnou zkumavkou obsahující tetrahydrofuran (5 ml), uzavřenou gumovou zátkou a chlazenou v lázni suchý led-aceton se probublává izobutylen po dobu přibližně 5 minut. Přidá se roztok 9-borabicyklo[3,3, ljnonanu v tetrahydrofuranu (0,5 M, llml), nádoba se uzavře teflonovou zátkou a pomalu ohřeje na teplotu místnosti, při které je udržována přibližně 2,5 hodiny. Směs se poté znovu chladí v lázni suchý led-aceton, teflonová zátka se nahradí gumovou zátkou a za větrání se směsí probublává argon, aby byl odstraněn nadbytek izobutylenu. Přidá se nejprve roztok terč.butylesteru (3-brom-5-tri.fluormethylfenyl) karbamové kyseliny (1,7 g) v tetrahydrofuranu (12 ml), poté komplex dichlormethanu a chloridu [1, 1' -bis (difenylfosf ino) ferrocenjpalladnatého (0,12 g) , a poté 3N vodný hydroxid sodný. Nádoba se znovu utěsní teflonovou zátkou a poté se zahřívá při teplotě 65 °C přibližně 15 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zředí hexany, promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5¾ ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [3-(2-methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny terč.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 68 (metoda 44)
·· 9999
9 9 9 9 99
9 99 99
9 9 9 99
99 999
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
K roztoku (3,5-dichlorfenylthio)acetonitrilu (1,2 g) v 3,0 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá 0,61 ml 10 M komplexu boranu s dimethylsulfidem a směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 2,0 ml vody a 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Čirý roztok se poté ochladí a alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad uhličitanem draselným,? filtruje a koncentruje a získá se 1,0 g bezbarvého oleje. ..
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethylamin
2- (4-Bromfenoxy)ethylamin
2-(4-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin
2- (3,4-Dichlorfenylsulfanyi)ethylamin
3- (4-Bromfenyl)propylamin
2-(2-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(2-Chlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Bromfenoxy)ethylamin
2-(3-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(3-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
2-Fenylsulfanylethylamin
1-(2-Chlorfenyl)ethylamin
Příklad 69 (metoda 45)
100 ···· · · ·· ·· • ···· · ♦ · • · · · · « · • · · · · · · · ·
N-(l-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Směs 2-acetylnaftylenu (3,0 g) , formiátu amonného (11,0 g), kyseliny mravenči (3,3 ml), a formamidu (3,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 190 °C. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtrují a koncentrují a získá se žlutý olej, který se krystalizuje z toluen-hexanů a získá se 1,97 g bílé pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-[l- (4-Fluorfenyl) -2-methylpropyl]formamid
N-(1-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Příklad 70 (metoda 46)
1-(2-Naftyl)ethylamin
Směs N-(1-naftalen-2-ylethyl)formamidu (1,12 g), ethanolu (10 ml), a 5N hydroxidu sodného (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Roztok etheru se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se produkt (0,95 g) jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropylamin [3- (1-Aminoethyl) f enyl]dimethylamin
3-(1-Aminoethyl)benzonitril • · · ·
101 ·· • · * ··· ·· ·· ·· · · · · ·
Přiklad 71 (metoda 47)
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
Methoxylaminhydrochlorid (2,33 g) se přidá k roztoku 3'-(trifluormethyl)acetofenonu (1,5 g) v ethanolu (20 ml) a pyridinu (2 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku 45 minut. Reakční směs se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej (1,61 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Oxim 3,5-bistrifluormethylbenzaldehydu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu
O-Methyloxim 1-(2-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-p-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)pentan-l-onu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)-2-fenylethanonu
O-Methyloxim 1-o-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-m-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(2-fluorfenyl)ethanonu
3- (1-Methoxyiminethyl)benzonitril
4- (1-Methoxyiminethyl)benzonitril
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-dimethylaminofenyl)ethanonu
102
O-Methyloxim 1-(2-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-furan-2-ylethanonu
O-Methyloxim l~pyridin-4-ylethanonu
O-Methyloxim 1-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethanonu
O-Methyloxim 1-thiofen-3-ylethanonu
0-Methylox.im ( 4-f luorfenyl) f enylmethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)ethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)benzensulfonamid
4-(1-Methoxyiminethyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid
O-Methyloxim l-[4- (piperidin-l-sulfonyl) f enyljethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)-N,N-dipropylbenzensulfonamid
2-Fluor-N-[4- (1-methoxyiminethyl) f enyljbenzamid
O-Methyloxim 1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4- (IH-imidazol-1-yl) fenyl]-l-ethanonu
O-Methyloxim 1 —[4 — (trifluormethyl) f enyl]-l-ethanonu .
O-Methyloxim 1-[1, 1'-Bifenyl]-4-yl-l-ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methylfenyl)-1-ethanonu
O-Methyloxim 1—[4—fluor-3-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Benzyloxim 1~[3, 5-bis (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim l-[4-chlor-3- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1—[3 — fluor-5- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1—[2 — fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1—[2 —fluor-5- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dimethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[2,4-bis (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4- (4-morf olinyl) f enyljethanonu
103
O-Methyloxim 1-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
0-Methylox.im 1-(4-brom-2-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[3- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1 —[2— (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[3 — fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3, 4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4-fluor-2- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-chlor-3-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,5-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1- (3, 4-d.ibromf enyl) ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-bromfenyl)ethanonu
Příklad 72 (metoda 48)
2- (2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
Tetrahydroboritan sodný (1,17 g) se pomalu přidá do baňky obsahující tetrachlorid zirkonia (1,8 g) v tetrahydrofuranu (27 ml). Přidá se roztok O-methyloximu 1-(2-trifluormethylfenyl)ethanonu (1,34 g) v tetrahydrofuranu (7,7 ml) a výsledný roztok se míchá 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá voda (16 ml). Přidá se přebytečný hydroxid amonný a roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická část se dvakrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná (kyselá) vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní
104 • · · · · · · · · · · • · · ♦ * · · ··· za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej (0,20 g) .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Methoxyfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)propylamin
1-Naftalen-2-ylethylamin
4-(1-Aminoethyl)benzonitril
1-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Methoxyfenyl)ethylamin l-Prop-2-ynylpyrrolidin
1-(2-Methoxyfenyl)ethylamin
1-m-Tolylethylamin
1-(2-Bromfenyl)ethylamin
1-o-Tolylethylamin
C-(4-Fluorfenyl)-C-fenylamin
1-(4-Fluorfenyl)pentylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-fenylethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
1-(3-Chlorfenyl)ethylamin [4- (1-Aminoethyl) f enyl]dimethylamin
1-(1-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethylamin
1-Thiofen-3-ylethylamin —[3,5-Bis (trifluormethyl) fenyljpropylamin
1-[3,5-Bis (trif luormethyl) fenyl]-1-butanamin nebo
1—[3, 5-Bis (trifluormethyl) fenyl]butylamin —[3, 5-Bis (trifluormethyl) fenyl]-l-pentanamin
1-(4-Methylfenyl)ethanamin l-[3- (Trifluormethyl) fenyl]ethylamin l-[4- (Trifluormethyl) fenyl]ethylamin
105
0···· · · ·· ·· · ·· · ···· ···· • · · · · · ··· • ..........
• · 9 « · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· e
1-(3-Methylfenyl)ethanamin
1-(3,4-Dichlorfenyl)ethanamin
1-(2-Bromfenyl)ethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
I-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethylamin
4-(1-Aminoethyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid l-[4- (Piperidin-l-sulf onyl) f enyljethylamin
1-Chinolín-6-ylethylamin
1-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin — [ (1S) -l-aminoethyl]benzonitril (S)-alfa-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanamin(S) -alfa-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanamin
1-Bifenyl-4-ylethylamin
1-(4-Fluorfenyl)ethylamin l-[4-Fluor-3- (tri f luormethyl) f enyljethanamin l-[4-Chlor-3- (trifluormethyl) f enyljethanamin
N— {4—[ (IR) -l-aminoethyl]fenyl}-l, 2,3-thiadiazol-4-karboxamid
N-{ 4-[ (1S) - l-aminoethyljf enyl} -1,2,3-thiadiazol-4-karboxamid l-[3-Fluor-5- (tri f luormethyl) f enyljethylamin
1-[2-Fluor—4 — (trif luormethyl) f enyljethylamin l-[2-Fluor-5- (trif luormethyl) f enyljethylamin
1- (2,4-Dichlorfenyl)ethylamin
1-(2,4-Dimethylfenyl)ethylamin —[2, 4-Bis (trifluormethyl) fenyljethylamin
1- (2-Chlor-4-fluorfenyl)ethylamin
1- (3,4-Difluorfenyl)ethylamin
1-(4-Brom-2-fluorfenyl)ethylamin
1-(3-Fluorfenyl)ethylamin
1- (2,4-Difluorfenyl)ethylamin l-[3-Fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[4-F'luor-2- (trifluormethyl) fenyljethylamin
1- ( 3-Chlor-4-fluorfenyl)ethylamin
106 • ·
1-(4-Chlor-3-fluorfenyl)ethylamin
1-(3,4-Dibromfenyl)ethylamin
1-(2-Brom-4-fluorfenyl)ethanamin-1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethylamin
Přiklad 73 (metoda 49) (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril
Na roztok 2-fluor-5-trifluormethylfenolu (25 g) v acetonu reakčního stupně (0,55 1) se působí pevným uhličitanem draselným (7,7 g), a následuje rychlé přidáni čistého bromacetonitrilu (10 ml). Heterogenní směs se intenzivně míchá přibližně 20 hodin, poté se vlije do vody a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty etheru se promyjí nasyceným chloridem sodným a suší nad bezvodým uhličitanem draselným. Filtrací a koncentrací za sníženého tlaku se získá světle oranžové pevná látka, která se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito dichlormethanu), čímž se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka (28,3 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
(3-Bromfenylsulfanyl)acetonitril (3-Chlorfenylsulfanyl)acetonitril (4-Jodfenoxy)acetonitril (3-Tri fluormethylfenylsulfanyl)acetonitril (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenoxy)acetonitril (2-Fluorfenoxy)acetonitril (3-Fluorfenoxy)acetonitril (2-Chlorfenoxy)acetonitril
107
Φ φ·· · · · φφ ··♦ φ φ φ »·♦· · ·· · • « φ Φ · · · Φ Φ φ ······«·· Φ
ΦΦΦΦ· Φ· ·· ··· · · (3-Bromfenoxy)acetonitril (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril (3-Jodfenoxy)acetonitril (4-Bromfenoxy)acetonitril
Přiklad 74 (metoda 50)
3-Fluor-5-trifluormethylfenethylamintosylát
Roztok 3-fluor-5-trifluormethylfenylacetonitrilu a 2,34 g (12,3 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 75 ml ethylenglykolmonomethyletheru se hydrogenuje 3 hodin při·' teplotě místnosti při 0,281 MPa, za použití 200 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na poloviční množství. Po stání krystaluje sul p-toluensulfonové kyseliny žádaného 3-fluor-5-trifluormethylfenethylaminu. Bílé krystaly, 4,26 g (91%), se seberou filtrací.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
2-(3,5-Difluorfenyl)ethylamin
2-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
2- (3,4-Difluorfenyl)ethylamin
2-(2-Fluorfenyl)ethylamin
2-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2-Fluor~3-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin
2-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
Příklad 75 (metoda 51) (4-Aminomethyl-2-trifluormethylfenyl)dimethylamin • · · ·
108 ······* · · ·· · « · ·· · · ··
Roztok 4-dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitrilu (0,35 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se pomalu přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,1 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a míchá se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu 2 hodiny. Po chvíli se při teplotě 0 °C pomalu přidá voda (0,1 ml), a poté 5% hydroxid sodný (0,1 ml) a voda (0,3 ml). Výsledná šedá pevná látka se filtruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtráty se seberou a koncentrují za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% methanolu v methylenchloridu) a získá se žádaný produkt jako světle oranžový olej (0,164 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzylamin (4-Aminomethyl-2-tri fluormethylfenyl)dimethylamin
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzylamin (3-Aminomethyl-5-trifluormethylfenyl)dimethylamin [3- (2-Aminomethyl) -5-trifluormethylfenyl]dimethylamin [4- (2-Aminoethyl) -2-methylfenyl]dimethylamin
Příklad 76 (metoda 52)
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
Diizobutylaluminiumhydrid (lOml 1M roztoku v methylenchloridu) se po kapkách přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitrilu (1,06 g) v methylenchloridu (25 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C 2 hodiny. Po chvíli se pomalu přidá, stále při teplotě 0 °C, nasycený vodný roztok tartarátu sodíku a draslíku a roztok se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se poté
109 • · to ♦ to · toto ·'· • · · · ♦ toto « to · ·· · · extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutá pevná látka (0,97 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
4- Dimethylamino-3-methylbenzaldehyd
Příklad 77 (metoda 53) ...
Dimethyl-[3- (2-nitrovinyl) -5-trifluormethylfenyljamin
Nitromethan (0,473 g) se přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehydu (0,885 g) a acetátu amonného (0,339 g) v kyselině octové (3,4 ml) a roztok se zahřívá 6 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a vytvoří se pevná látka, která se filtruje a promyje vodoukyselinou octovou (1:1). Tato pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a poskytne žádaný produkt jako červenou pevnou látku (0,39 g) .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Dimethyl-[3- (2-nitrofenyl) -5-trifluormethylfenyljamin Dimethyl-[2-methyl-4- (2-nitrovinyl) fenyljamin
Příklad 78 (metoda 54)
3- ( 4-Bromfenyl)propionitril • · · φ ♦ ♦
110
Diethylazodikarboxylát (5,2 g) se po kapkách přidá k roztoku
4-bromfenethylalkoholu (2,01 g) a trifenylfosfanu (7,9 g) v diethyletheru (16 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se roztok acetonkyanhydrinu (2,6 g) v diethyletheru (10 ml). Čirý oranžový roztok se michá při teplotě 0 °C 5 minut a poté 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté filtruje a promyje diethyletherem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetát-hexanů) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka (2,04 g).
Příklad 79 (metoda 55)
Ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny
K roztoku ethylizokyanacetátu (5,0 g) v ethanolu (100 ml) se během 10 minut za míchání přidá po kapkách dimethylacetal
N,N'-dimethylformamidu (6,5 g). Reakční směs se míchá 24 hodin a poté se odpaří. Výsledný olej se převede přes silikát horečnatý za použití 50% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Pevné látky se odstraní a výsledný olej se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanů a získají se světle žluté jehličky, 3,0 g.
Příklad 80 (metoda 56)
4-Karboethoxythiazol
Na roztok ethylesteru 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny (1,0 g) a triethylaminu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí plynným sirovodíkem, dokud se nespotřebuje veškerý výchozí materiál. Směs se koncentruje na olej a čistí sloupcovou chromatografii za použití oxidu křemičitého a 25% • ♦· · ni ···♦ ·: : :
• · · · · · · · · * ··· ·· ♦· *· *· ··· ethylacetatu v hexanech jako eluentu. Čistý materiál (0,61 g) se izoluje jako olej.
Příklad 81 (metoda 34)
N-{4-[3- (5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl) ureidojfenyl}-2-f luorbenzamid
Na suspenzi N-(4-aminofenyl)-2-fluorbenzamidu (0,43 g) v acetonitrilu (4 ml) se působí 5-chlor-2,4-dimethoxyfenylizokyanátem (0,40 g). Ze směsi se stane roztok a nechá se stát 12 hodin. Vznikne bílá pevná látka a sebere se filtrací (0,79 g) . [M+H] 444 .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
112
Př.č. M+H NÁZEV SLOUČENINY
81 445 N-(4 -(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
82 441 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)-2-methylbenzamid
83 435 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
84 443 (4-(3-(4-Chlor-3-1ri fluormethylfenyl)ureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
85 453 N-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
86 409 {4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
87 486 N - ( 4-[3-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
88 458 (4-(3-(3, 5-BistrifluormethylfenylJureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
89 476 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
90 423 {4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)ureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny.
Přiklad 91
Metoda 31
N- (5—{[({ (1S) -1-[3, 5-Bis(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)karbothioyl]amino}-2-pyridinyl)-1, 3-thiazol-4-karboxamid
Směs N-(5-izothiokynáto-2-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamidu (0,36 g) a (S)-alfamethyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanaminu (0,36 g) se zahřívá s acetonitrilem (10 ml) dokud se pevná látka nerozpustí. Roztok se nechá stát 12 hodin. Bílá pevná látka se sebere filtraci (0,40 g) [M+H] 520.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
• ···· ♦ · ·· ·♦ tto to «··· ··· ii3 .··. .: :
··· to··· ·· ··· ·· ·· ·· ·
M+H NÁZEV SLOUČENINY
506 terc.Butyl ester [3-chlor-5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
409 1-(5-Chlor-2,4,-dimethoxyfenyl)-3-(4-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
370 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfanyl- fenyl)thiomočovina
338 l-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-p-tolylthiomočovina
414 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylsulfanyl)kyselina octová
384 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-2-hydroxy- ethoxy) fenyl ] thiomočovina
340 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-hydroxyfenyl)thiomočovina
395 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-N-methylacetamid
381 N-(3-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
411 Ethylester (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
319 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)thiomočovina
346 N-{4 -[3-(2,4-Dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
316 N-{4-[3-(4-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
316 N-(4 -[3-(2-Methoxyfenyl(thioureido]fenyl}acetamid
351 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
351 N-(4-[3-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl(acetamid
371 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-hydroxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
385 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
381 N-{4-[3-(4-Chlor-2,5-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
389 N-{4-[3-(2-Chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
389 N-(4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]♦ ΦΦΦ
114 φ φ • ·fenyl}acetamid
113 422 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-3- -hydroxyfenylester benzoové kyseliny
114 457 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
115 501 2—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)- thioureido]fenylkarbamoyl}fenylester kyseliny octové
116 461 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-fluorbenzamid
117 461 N- { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-fluorbenzamid
118 461 N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
119 473 N - ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methoxybenzamid
120 473 N- { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-3-methoxybenzamid
121 474 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-4-methoxybenzamid
122 443 N- { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
123 417 N - ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)methansulfonamid
124 331 N—{4—[3—(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl> acetamid
12 5 339 1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitrofenyl)- thiomočovina
126 337 N-(4-[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
127 439 terc.Butyl ester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
128 351 N- { 4-[3-(3-Chlor-4-hydroxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
129 385 N- { 4-[3-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-2-methylfenyl)- . thioureido]f enyl) acetamid
130 318 N-{4-[3-(2,4-Dihydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
131 414 N-{4-[3-(2,4-Dimethoxy-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
132 332 N— {4—[3—(2-Hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
133 4 65 N-{4-[3-(3, 5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]-
·» ·· « · · · · • ♦ ·« * · ····
500
488
486
536
511
459
479
477
522
488
445
63
494
446
369
369
425
376
399
499 « * · · · · · «· ·· · · ·*· fenyl|-4-fluorbenzamid
3-Acetylamino-N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylJbenzamid
N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylJ-3-nitrobenzamid
N—(4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-dimethylaminobenzamid
N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylJthioureido]fenyl}-3-méthansulfonylaminobenzamid
N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]~ fenyl)-2-hydroxybenzamid
N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
2-Chlor-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
2-Brom-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-nitrobenzamid .( 4 — [ 3 — ( 5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido] fenyljamid pyrazin-2-karboxylové kyseliny (4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid chinolin-8-karboxylové kyseliny {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-nitrofenyl)thiomočovina
1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)- 3-(4-nitrofenyl)thiomočovina
N-{4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
N-{4-[3-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
N-(4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid {4-[3-(5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
116
154 4 83 (4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
155 444 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}izonikotinamid
156 493 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid naftalen-2-karboxylové kyseliny
157 493 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid naftalen-l-karboxylové kyseliny
158 494 { 4 —[3 —(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
159 494 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
160 444 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)nikotinamid
161 478 Fenylester 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny- (4-[3- - (5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amidkarbamové kyseliny
162 4 59 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-
163 4 67 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
164 439 Izobutylester (4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
165 397 Methylester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
166 433 { 4 —[3 —(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-3-karboxylové kyseliny
167 447 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylj- amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
168 512 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
169 512 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
170 433 {4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
171 467 Hexylester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
172 494 {4 —[3 —(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-4-karboxylové kyseliny
17 3 4 51 (4-[3-(5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
9999
117 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 99 · 9 • · * · · · · · · · ··· · · 9 9 · · ····· 99 99 · · 9
174 434 {4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid 1H-[1,2,3]triazole-4-karboxylové kyseliny
175 528 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
176 399 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
'177 427 N-(4-[3-(4-Butoxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
178 461 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
179 381 N-{4-[3-(3-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
180 530 Ethylester (3-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenyl)karbamové kyseliny
181 458 2-Amino-N-(4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
182 519 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
183 469 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-(1,3-dioxo- -1,3-dihydroizoindol-2-yl)fenyl]thiomočovina
184 487 N—{4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}ftalamová kyselina
185 473 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-hydroxymethylbenzamid
186 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,3-difluorbenzamid
187 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,5-di fluorbenzamid
188 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,4-difluorbenzamid
189 500 2-Acetylamino-N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl)benzamid
190 441 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(6-oxo-5,6-dihydrofenanthridin-2-yl)thiomočovina
191 536 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methansulfonylaminobenzamid
192 497 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,3,4-trifluorbenzamid
193 533 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
194 489 N- ( 4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
··» ·
118 fenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
431 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)amid
5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
467 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)amid
5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny
472 N—{4—[3—(5-Jod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
364 N-(4-[3-(5-Fluor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
365 N—{4—[3—(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
459 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny 455 (4-(3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
392 N-{4-[3-(3-Chlor-4-diethylaminofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
432 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
506 (4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)amid 1-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny
406 N~{4 -[3-(3-Chlor-4-morfolin-4-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
443 l-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-chlor-4-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
372 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(5-chlor-2-methylfenyl)thiomočovina
501 Methylester N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}izoftalamové kyseliny
487 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}izoftalamová kyselina
549 3-Benzyloxy-N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl}benzamid
434 N-(4-(3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(4-nitrilobutoxy) fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
406 N—(4—{3—[5-Chlor-2-methoxy-4-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
406 N-(4-{3-[5-Chlor-4-methoxy-2-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
411 N-(4-{3-[5-Chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl]thioureido}fenyl)acetamid
119
• M*· ta • a ta a
e * • a a a a a • a a
8 a c ta « a a
9 • « a a a Λ a a a a
• a b a a a a a a a
• <B a· • · ta a a ·· 8
411
481
439
481
515
505
545
517
367
444
494
436
394
420
434
405
415
427
387
411
433
N-(4-(3-(5-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyfenyl]thioureido)fenyl)acetamid terc.Butyl ester (4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy}octové kyseliny
Methylester (4-(3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy}octové kyseliny terc.Butyl ester (2-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-4-chlor-5-methoxyfenoxy}octové kyseliny
3-Butoxy-N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methansulfinylbenzamid
Ethylester (3 — {4 —[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenoxy)octové kyseliny (3—{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenoxy)octová kyselina
N-(4 -[3-(5-Chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]f enyl}amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
N—(4—[3—(5-Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
N- ( 4-[3-(5-Chlor-2-dimethylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
N- ( 4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
N-{4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid (4-(3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido] fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-3-methoxybenzamid
4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
N—{4 —[3—(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)0 ·· • *··· ·♦ ·* ·· · · · · ·
ΙΟβ · « · · ·· zu * ······ • · · · ♦ · · ··< ·* *· ··
-2,6-difluorbenzamid
398 {4-(3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl} amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
502 (4-(3-(3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
512 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
404 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-piperidin-l-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
364 N-(4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
426 N- { 4 - [3- (4-Benzylamino-3-chlorfenyl) thioureido ] fenyl} acetamid
390 N-(4-[3-(3-Chlor-4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
419 N-(4 —{3-[3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
469 N-{4 -[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
422 N—(4—[3—(2-Benzylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
484 (4-(3-(3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
508 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]- thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
530 N-(4-(3-[3-Chior-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
495 (4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino) fenyl]thioureido]fenyl)amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
524 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl-3-methoxybenzamid
376 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-nitrilethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
393 N-(4-[3-(4-sek.Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
501 3-(4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenylester
·· ·
121
459 N-(4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-hydroxybenzamid
487 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid benzo[1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
527 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl)-3-trifluormethoxybenzamid
530 N—{4 —[3 —(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
572 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzamid
406 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl}acetamid
521 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
441 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyl)acetamid
527 2-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenoxy]-5-chlorbenzenesulfonová kyselina
562 2-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenoxy)-4,5-dichlorbenzenesulfonová kyselina
7 ( 4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 4-fenyl-[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
81 N-(4 -(3-[3-Chlor~4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
393 N-(4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
446 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
365 N-{4-[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
427 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
317 terč.Butyl ester {4-[(3-methylfuran-2-karbonyl)amino]fenyl)karbamové kyseliny
456 N-(4-[3-(2-Benzylamino-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureidojf enyl)acetamid
420 N-(4-[3 —(3-Chlor-4-dipropylaminofenyl)thioureido] - fenyl)acetamid
458 N-(4-[3-[4-(Allylcyklohexylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
411 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]122
-2-methoxyfenyl)acetamid
415 N-{2-Chlor-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
493 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyljamid furan-2-karboxylová kyselina
486 N—(4—[3—(5—Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
495 N-(2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
465 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-methyl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
517 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]~ fenyl}amid 5-furan-3-yl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
527 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 5-fenyl['l, 2,3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
458 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
458 N-[5-[[[(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino-2-pyridinyl]-2-methylbenzamid
434 (5-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl)acetamid
505 N—(4—[3—(5—Chlor-2,4-dimethoxyfenyl(thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
477 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl )thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
517 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}amid 4-furan-3-yl[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
462 N-{5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl]-2-fluorbenzamid
384 N-{4-[3-(4-Methoxy-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
394 N-[4-(3-(3-Chlor-4~[(2-hydroxyethyl)methylamino]- fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
485 N-(2-Benzoyl-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
565 N-{2-Benzoyl-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)123 thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
537 (2-Benzoyl-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureidojfenylJamid furan-2-karboxylové kyseliny
475 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-3-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
447 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido ] -3-methylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-
-methylfenyl}acetamid
435 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[(3-dimethylaminopropyl)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
418 N-(4-[3-(3-Chlor-4-cyclohexylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
421 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[(2-dimethylaminoethyl)methyl- amino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid
580 5-((((5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino]-2-[(2-fluorbenzoyl)amino]-N-fenylbenzamid
552 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] -2-fenylkarbamoylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
491 N-(4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
463 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - 2-methoxyfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
449 N—{4—[3—(5 — Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] -2-trifluormethylfenyl}acetamid
458 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
467 {2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
501 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-trifluormethylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
395 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl}acetamid
475 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
447 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
378 N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)acetamid
124 • · ·
408 Ethylester {4-(3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
382 N—{5—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}acetamid
509 N—(4—(3—[4—(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
407 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethylamino)- fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
408 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid
421 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropylamino)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
495 N-(4-(3-[4-(l-Benzylpyrrolidin-3-ylamino)-3-chlor- fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
483 (5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-hydroxyfenylJamid furan-2-karboxylové kyseliny
431 N-(5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-hydroxyfenyl}acetamid
511 (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[l,2~a][1,4]diazepin-10-yl)-(2-chlor-4-imidazole-1-ylfenyl)methanon
451 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
483 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]napthalen-1-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
511 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-1-yl}-2-fluorbenzamid
429 N-(5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)acetamid
509 N-{5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
481 {5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
431 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl}acetamid
416 (4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
561 [4 - (3 —{4-[(l-Benzylpyrrolidin“3-yl ) methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
513 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
125 φφ φ»·· « φ · φφφφ · ·· • φ ·ΦΦΦφφ φ φφφ φφ φφφ· φ « · φ · · · φ φ φφφ «φ φφ φφ φ« φ
333 463 Ν—[4—(3—(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl) -
thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
334 420 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
335 434 N-(4 —{3—[3-Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
336 422 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
337 425 2-Acetylamino-5-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]benzoová kyselina
338 505 5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
339 477 5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- [(furan-2-karbonyl)amino]benzoová kyselina
340 545 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl]thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid
341. 503 [ 4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino] fenyl)thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
342 443 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
34 3 408 N-(4 -{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl] thioureido)fenyl)acetamid
344 4 99 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl- (l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
345 419 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-cyclohexyloxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
346 440 N-{4—[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
347 493 N- { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]~ -3-methylfenyl)-2,6-difluorbenzamid
348 462 N—{4—[3—(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
349 531 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2,6-di fluorbenzamid
350 427 {4 -[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]- fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
351 430 { 4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
126 toto·· ·· tototo «· · · ·· · · ·> to · ♦ *· · I í ·**· to · Zl ··· ···* ··to ··· ·· to* ·<» ···*·
352 428 (4 - [ 3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
353 417 (4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
354 496 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl- (1-methylpyrrolidin-3-yl)amino] fenyl)thioureido)- fenyl]amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
355 495 N-]3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)- thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
356 467 {3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
357 515 N-(4-[3-(3-Chlor-4-cyklohexylsulfanylfenyl)- thioureido] fenyl} -2-fluorbenzamid
358 449 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -3-trifluormethylfenyl)acetamid
359 529 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
360 421 N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}-2-dimethylaminoacetamid
361 473 (4-(3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoačetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
362 501 N- ( 4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
363 4 61 N-(4 - [3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor- fenyl)-2-piperidin-1-yl-acetamid
364 541 N- ( 4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-1-yl-acetylamino)- fenyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
365 513 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-1-yl-acetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
366 463 N—(4—[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
367 543 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-morfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
368 515 (4-(3-[3-Chlor-4-(2-morfolin- -4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
369 414 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)- thioureido]fenyl}acetamid
370 494 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
Φ φ
127
466 (4-(3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
481 N—(4—[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetamid
561 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
585 N-[4-(3-(4-((l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
523 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
510 [4-(3-(3- Chlor-4 - [methyl- (l-methylpiperi'din-4-yl) - aminojfenyljthioureido) fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
347 N-(4-[3-(3-Chlor-4-vinylfenyl)thioureido]fenyl} acetamid
441 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethyifenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
52 (4- [ 3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
487 N-{4 -[3-(4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
486 N-(4-[3 -(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - 3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
458 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 N-{4—[3—(5—Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyanfenyl}acetamid
395 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methyli zothioureido]fenyl}acetamid
396 N-(4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methylizothioureido]fenyl}acetamid
461 N-(4-[3-(3-Chlor-4-ethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
489 N-(4-[3-(4-Butylsulfanyl-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
411 N—[4 — [3--(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl}acetamid
491 N-( 4-[ 3-( 5-Chlor-2·, 4-dimethoxyf enyl) thioureido ]-3-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
128 • · · · · • 9 ·· · · ·· · • · · · · · · · ·«· 9 · 9 · · 9· • 9 ···· ··9 • · · · · * 9 9»9 9 9
390 463 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
39 L 531 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-1-acetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
392 481 N-[4-[3-(3-Chlor-4-methansulfinylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
393 4 97 N—{4—[3—(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
394 459 N-(4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid .
395 429 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
396 533 (4-(3 —(3-Chlor-4-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)- acetylamino]fenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
397 458 N-(4 -[3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
398 460 Ethylester [2-chlor-4-(3 —{4 —[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl]thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
399 488 Ethylester (2-chlor-4-{3-[4-(2-fluorbenzoylamino)- fenyljthioureido)fenyl)karbamové kyseliny
400 440 N-(4 -[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)benzamid
401 520 N—(4—[(([4—(Benzoylamino)-3-chlorfenyl]amino)thioxomethyl)amino]fenyl)-2-fluorbenzamid
402 529 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
403 492 (4-(3-(4-Benzoylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}furan-2-karboxylové kyseliny
404 416 N-(4-[3-(4-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
405 479 N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
406 531 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
407 559 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
408 461 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]- -2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
129
430 (4-[3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
477 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-dipropylaminoacetamid
529 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-dipropylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
449 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl(thioureido]-2-chlorfenyl}-2-diethylaminoacetamid
501 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-diethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
529 N-(4-{3-[3-Chlor~4~(2-diethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
447 N- ( 4-[ 3-( 4-Acetylaminof enyl) thioureido] -2-ch'lorfenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
499 (4-(3-[3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-1-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
527 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-1-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
475 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
445 N —{4 —[3 —(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
477 N - ( 4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
388 (4-[3-(4-Amino-3-chlorfenyl(thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
527 (4-(3-(4-(2-Azepan-1-ylacetylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
555 N-(4-(3-(4-(2-Azepan-1-ylačetylamíno)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
527 [4-(3-(3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino ]fenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
555 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino] fenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
339 [4-(3-Pyridin-2-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
339 [4-(3-Pyridin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylthioureido)fenyl]benzamid
130
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
339 [4-(3-Pyridin-3-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
353 {4-(3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 {4-[3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
380 2-Fluor-N-[4-(3-m-tolylthioureido)fenyl]benzamid
434 2-Fluor-N-(4-[3-(3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
381 N-{4-[3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl}~
-2-fluorbenzamid
388 {4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
352 [4-{3-m-Tolylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 N—{4—[3—(2-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
571 2-Piperidin-l-ylethylester (2-chlor-4-{3-[4-(2-fluorbenzoylamino) fenyljthioureido) fenyl) karbamové kyseliny
543 2-Piperidin-l-ylethylester [2-chlor-4-(3-{4-[ ( furan-2-karbonyl) aminojf enyl} thioureido ) f enyljkarbamové kyseliny
388 { 4 - [3 - (2-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
363 {4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 N-{4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-2-ylthioureido)fenyl]benzamid
367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylthioureido)fenyl]benzamid
374 {4-(3-( 6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
388 (4-(3-(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
396 {4-(3-(3-Hydrazinokarbony1fenyl)thioureido]fenyl)amid' furan-2-karboxylové kyseliny
410 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido]fenyl)benzamid
414 {4-(3-(3-Hydrazinokarbony!fenyl)thioureido]fenyl}amid
131 • · [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
399 {4-[3- (3-Izopropylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
380 {4-[3-(3-Izopropylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
409 2-Fluor-N-{4-[3-(3-izopropylfenyl)thioureido]- fenyl)benzamid
381 {4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
410 N-í4-[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
381 {4 —[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
370 [4-(3-m-Tolylthioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 (4-[3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido)fenyl)amid [1, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
479 N-(3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
449 N-(3-Chlor-4-[3-(3-chlor-4-methylfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
481 N-(3-Chlor-4-[3-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
391 N-(4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
395 {4 -[3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
424 2-Fluor-N-(4-[3-(3-hydrazinokarbony1fenyl)thioureido)fenyl}benzamid
400 (4 —{3 —[3—(1-Hydroxyethyl)fenyl)thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
434 N-{4-[3-(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid
406 {4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
398 {4-[3-(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 {4-[3—(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
454 Dimethylester 5-( 3-(4-[(furan-2-karbonyl)amino ] fenyl)• · · ·
132 thioureido)izoftalové kyseliny
34 ( 4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl}izoxazol-5-karboxylové kyseliny
392 {4-[3-(6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
382 (4—{3—[3-(1-Hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
368 (4-[3-(3-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
354 {4-[3-(3-Hydroxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
382 2-Fluor-N-{4-[3-(3-hydroxyfenyl)thioureido)fenyl}benzamid
396 2-Fluor-N-{4-[3-(3-hydroxymethylfenyl)thioureido)fenyl|benzamid
423 N—(4—[3—(3-Acetylaminofenyl)thioureido]fenyl)-
-2-fluorbenzamid
413 {4-(3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
00 (4 -[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
340 [4-(3-Pyrimidin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny {4-[3-(lH-Indazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
395 [4-(3-Benzothiazol-5-yl-thioureido)fenyl]amid furan-2-
-karboxylové kyseliny
406 2-Fluor-N-{4-[3-(lH-indazol-5-yl)thioureido]fenyl}benzamid
424 N-[4-(3-Benzothiazol-5-ylthioureido)fenyl]-2-
-fluorbenzamid
473 Dimethylester 5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)aminojfenyl)thioureido)izoftalové kyseliny
442 (4-(3-(4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
396 2-Fluor-N-(4-(3-(3-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl}benzamid
68 (4-(3-(3-Hydroxymethylfenyl)thioureido]fenyl} amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 (4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-
444
506
470
337
378
392
406
420
52
445
434
484
494
434
462
416
445
462 • ···* ·· ·♦ ·· ·· ♦ ♦ · · · · ♦ · « · · · · · · · 1 7 · ·♦····♦·· * J ······>·· •« · · · · · · · · · 9 amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- {4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}2 -fluorbenzamid terc.Butyl ester [3-chlor-5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
N-(4-{3-[4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid [4-lH-Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylidenamino)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(lH-Benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(2-Methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4 -[3-(lH-Benzoimidazol-5-yl (thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-{4-(3- ( 2-methyl-'lH-benzoimidazol-5-yl) thioureido]fenylbenzamid {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin~2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-(3-(4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid (4-(3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(3-Chlor-2-dimethylamínofenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid (4-(3-( 3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny (6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
M—{6—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl]-2-fluorbenzamid
508
82 ( 4-[3-(3-Jodfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]
134 thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
413 (4-[3-(3-terc.Butylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
387 (4-[ 3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
415 N- (4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluor- benzamid
434 (6-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
435 (4-(3-(3-Bromfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
452 (6-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
426 {5-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]pyridin-2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
474 (4-(3-(3,5-Bis trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
502 M-(4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
450 N-(4 -[3-(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
539 N-(4-(3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
392 (4-(3-(5-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
529 (4-[3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
434 (4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
444 N— {4 — (3 —(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
416 (4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
436 {4-[3-(5-Brompyridin-3-yl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
379 (4-[3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 N-(4-[3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl}-
-2,6~difluorbenzamid
388 N—[4—({[2—(3-Chlorfenyl)hydrazino]thioxomethyl}φ *
135 amino)fenyl]furan-2-karboxamid
416 N- [ 4 - ( {[2-(3-Chlorfenyl)hydrazino]thioxomethyl}amino)fenyl]-2-fluorbenzamid
456 (4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
513 N — { 4 — [ 3 — (3-Brom-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
503 (4-(3-(3-Brom-5-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
374 O-(3-Chlorfenyl)ester (4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl}thiokarbamové kyseliny
474 (4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
508 ( 4-( 3-(3-Piperidin-l-yl-5-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
380 N-[4-(3-Benzylthioureido)fenyl] - 2-fluorbenzamid
439 ( 4-(3-(3,4-D.ichlorbenzyl)thiourei do ] fenyl] amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
449 N-(4-(3-(3,4-Dichlorbenzyl(thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
370 [ 4-( 3-Benzylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 N~[4-(3-Benzo[l,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
414 [4-(3-Benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
506 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
516 N-(4-(3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
352 [ 4-(3-Benzylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
421 (4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
396 [ 4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
488 (4-(3-(3,5-Bistri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny « 9
136
548 503 {4-[3-(4-Brom-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
549 529 N —{4 —[3 —(3-Brom-4-1rifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
550 519 (4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
551 473 {4 —[3 —(3-Chlor-4-tri fluormethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
552 412 2-Fluor-N-(4 —{3 —[2-(3-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
553 412 2-Fluor-N-(4-(3-(2-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
554 402 (4-(3-[2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
555 402 (4-(3-(2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
556 495 (4-(3-(3-(2-Methylbutyl)-5-tri fluormethylfenyl]- thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
5 57 481 (4-(3-(3-1zobutyl-5-tri fluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
558 52 3 (4-(3-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-tri fluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
559 510 (4-(3-(3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
560 494 (4-(3-(3-Pyrrolidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
561 384 (4-(3-(2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
562 419 (4-(3-(2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
563 429 N-(4-(3-(2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)-2-fluorbenzamid
564 4 01 (4-(3-(2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
565 402 (4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
137 • «··· ·· ·· ·· ' · · ··«· · · · • · · · ·· · · • · · ♦ ·· · 9 ♦ ·*··· ·♦ * · ♦« ·
566 504 2-Fluor-N-(4-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-5-1ri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
5 67 477 N—[4—[3—(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
568 520 2-Fluor-N-{4-[3-(3-morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenylJbenzamid
569 533 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-trifluor methylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
570 518 2-Fluor-N-(4-[3-(3-piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenyljthioureido]fenyl)benzamid
571 468 (4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
572 405 (4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
573 384 (4-{3-[2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
57 4 366 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
575 384 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol- -4-karboxylové kyseliny
57 6 394 2-Fluor-N-[4-(3-fenethylthioureido)fenyl]benzamid
577 505 2-Fluor-N-(4-(3-(3-(2-methylbutyl)-5-tri fluormethylfenyl] thioureido)fenyl)benzamid
57 8 4 91 2-Fluor-N-(4-[3-(3,5-difluorbenzyl)thioureido]fenyl)- benzamid
579 388 (4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
580 416 N-(4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
581 406 (4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
582 421 (4-(3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan- -2-karboxylové kyseliny
583 449 N-{4-(3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
584 439 (4-(3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
585 438 (4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
138 :
···
466
456
384
394
366
412
384
413
510
510
520
510
520
520
442
522
482 ·« ·· · * «»·» »·«» « · · · · · * « «·*··· · » · «* ♦· ♦· ** ···
2-Fluor-N-(4-(3-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}benzamid { 4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny {4-[3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-{4-[3-(1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid (4-(3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid (4~{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid ( furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(1-terč.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid (4-(3-(3-(Izobutylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4 -{3-[3-(3-Hydroxypyrrolidin-l-yl)- 5-trifluormethylfenyl ] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4 — {3 —[3-(izobutylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid (4-(3-(3-(Butylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-{3-[3-(Butylmethylamíno)-5-trifluormethylfenyl] thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid (4-(3-[2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny ( 4-[3-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)thioureido] fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(4-Piperidin-l-y1-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny {4-[3-(4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzyl) thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny «a • ·
139
603 381 (4-(3-(2-(4-Aminofenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
604 445 (4-(3-(2-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
605 380 (4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
606 463 (4-(3-(2-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
607 396 (4-(3-(2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
608 403 (4-(3-(1-terč.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]fenylj- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
609 384 (4-(3-(1-terč.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]-fenyl)- amid furan-2-karboxylové kyseliny
610 492 N-{4-[3-(4-Dimethylamino-3-tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
611 427 (4-(3-(2-(3,4 -Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
612 380 (4-[3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
613 399 (4-[3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
614 502 (4-(3-(2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
615 550 (4-(3-(4-Jod-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
616 532 2-Fluor-N-(4-[3-(4-piperidin-l-yl-3-trifluormethyl- benzyl) thioureido]fenyl]benzamid
617 537 (4-(3-(4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
618 482 (4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
619 488 (4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureidomethyl]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
62 0 421 {4 - [3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
621 421 (4- [3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl·)amid furan-2-karboxylové kyseliny
140 ·· φφ • · · * φφφ β · · · φφ ♦ · φ φφφ ·· φφφ φ φ φ φ · φφ φ φ φ • φφ φφ φφ φφ ·· ♦
622 455 (4-(3-(4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)thioureidomethyl]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
623 466 2-Fluor-N-(4-(3-(4-fluor-3-trifluormethylbenzylthioureido]fenyl)benzamid
624 456 (4-[3-(4-Fluor-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
625 410 2-Fluor-N-(4-[3-(2-fenoxyethyl)thioureido]fenyl}benzamid
626 382 (4 - [3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
627 400 (4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
628 409 2-Fluor-N-(4-[3-(3-fenylpropyl)thioureido]- fenyl}benzamid
629 425 (4-[3-(5-Tri fluormethylpyridin-3-yl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
630 439 (4 - [3- (3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
631 473 (4-(3-(4-Chlor-trifluormethylbenzyl)fenyl)thioureido- methyl fenyl ) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
632 381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]- benzamid
633 35 3 [4 — ( 3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylová kyseliny
634 371 [4 - ( 3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
635 439 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
636 492 N-(4 -[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
637 415 (4-(3-(2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
638 399 (4-(3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
639 445 (4-(3-(2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
640 506 (4-(3-(3, 5-Bis-trifluormethylfenyl)thioureidomethyl]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
641 516 N-(4-[3-(3,5-Bis-1ri fluormethylfenyl)thioureido-
methyl]fenyl)-2-fluorbenzamid ·«*«· ·· ·· ·· · ·· * · · · · *·*· • « ···· ·«* « ·*···*··· * «·· ··«· ·« · * ·· ·· ·· ···
141
449 N-(4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl}-2-fluorbenzamid
449 N-{4-[3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethylJmethyl-2-fluorbenzamid
448 (4-[3-(3-Acetylamino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
453 (4—{3—[2—(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
413 (4-[3-(1-Methyl-3-fenylpropyl)thioureido]fenyl)amid [1.2.3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
463 (4-{3-[l-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1.2.3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
413 (4-[3-(4-Fenylbutyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
397 [4-(3-Indan-l-ylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
400 (4-[3-(2-Methoxybenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
415 (4 —(3 —[2 —(2-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
415 (4 -{3-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
506 N—(4—(3—[2—(3-Dimethylamino-5-tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
510 (4—{3—[3—(3-Dimethylaminopropyl)-5-tri fluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
417 (4-[3-(2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
427 2-Fluor-N-{4-[3-(2-fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
399 {4-[3-(2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]benzamid
353 [4-(3-Pyridin-4~ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
371 [4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl].amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny ···«
142
506 2-Fluor-N-(4-[3-(3-j odbenzyl)thioureido]fenyl}benzamid
478 (4-[3-(3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
96 {4 —[3 —{3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
479 N-(4-{3-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
451 (4—{3—[2—(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
445 N-(4-{3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
417 (4-{3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
435 (4-{3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
466 2-Fiuor-N-(4-[3-(2-fluor-5-tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}benzamid
3 8 (4-[3-(2-Fluor-5-tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
56 ( 4 -[3-(2-Fluor-5-tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
416 N-(4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)-2 -fluorbenzamid
452 N-(4-(3-[2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
496 (4—{3—[2—(3-Dimethylamino-5-1ri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
388 {4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 (4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
433 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
495 (4-{3-[2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
477 (4 -{3-[2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
505 N-(4-{3-[2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)143 • φφφφ φφ ·· ·· • Φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φφφ φ φφφ φ · · φ φφ φφφ φφ Φ· φφ φφ φ
fenyl)-2-fluorbenzamid
681 493 (4-{3-[2-(3-Brom-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)amid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
682 493 (4-(3-(2-(5-Brom-2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
683 419 (4-(3-(2-(2-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
684 402 (4-(3-(2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
685 419 (4 —{3 —[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
686 475 (4-(3-(3,3-Difenylpropyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
687 547 2-Fluor-N-(4-(3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-trifluor- methylbenzyl]thioureido)fenyl)benzamid
688 469 (4-(3-(2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido]fenyl)- amid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
689 42 3 (4-[3 - (3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
690 427 ( 4 - [ 3 - (4-terc. Butylbenzyl) thioureido] fenyl·) amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
691 39 9 (4-[3-(3,5-Dimethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
692 442 (4-(3-(2-(4 -Dimethylamino-3-methylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
693 479 (4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
694 526 (4-(3-(2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
695 489 N-(4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
696 536 2-Fluor-N-(4 —{3 —[2-(4-j odfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
697 461 (4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl (thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
698 508 ( 4-{3 -[2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
699 408 (4 -[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid oxazol-
·* ·
144 ·· ·» ·· • φ 9 «·«· · ·· * · · · ·· · · Φ ·«· ·· ···· ··· · · ·» φ ·
Φ· «« ·.« Φ· ···
4-karboxylové kyseliny
700 424 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
701 491 { 4-[3-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
702 408 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid oxazol- -4-karboxylové kyseliny
703 469 (4-{3-(2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)- amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
704 424 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
705 458 { 4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
706 400 (4-[3-(2-Fenylaminoethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 07 453 (4-(3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 08 4 52 (4-(3-(2-(3-Tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido}- fenyljamid [1, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 09 453 (4-(3-(2-(2,6-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
710 485 (4-(3-[2-(3,4-Dichlorfenylsulfanyl)ethyl]thioureido}- fenyljamid [i, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
711 503 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
712 668 N-(4-{3-(3-Chlor-5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4- -karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]thioureido}- fenyl)[1,2,3]thiadiazol-4-karboxamid
713 413 (4-(3-(2-(4-Ethylfenyl)ethyl]thioureido(fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
714 442 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid oxazol-4-karboxylové kyseliny
715 475 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
716 420 (4-(3-(2-(3,4-Difluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
717 452 (4-(3-(2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
718 4 35 (4-(3-(2 -(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-
145
• *·♦· ·· •f •
·· ♦ • • • • • · • ·
• · • • • · •
• · Φ • • • 9 • · · •
• · · • • • • • · •
·· · ·· ·· ·· ·· ···
amid furan-2-karboxylové kyseliny
719 463 N-(4-{3 —[2 —(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
720 420 (4-(3-(2-(3, 5-Difluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
721 412 2-Fluor-N-(4-(3-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
722 429 (4-(3-(2-(4-Nitrofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
72 3 399 (4-(3-(1-Methyl-2-fenylethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
72 4 437 N-(4-[3-(4-terc.Butylbenzyl)thioureido]fenyl)-2- -fluorbenzamid
725 409 N - {4 -[3-(3,5-Dimethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2fluorbenzamid
726 400 (4 - [3-(2-Hydroxy-l-fenylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
727 409 2-E’luor-N-(4-[3-( 1-methyl-1-fenylethyl) thioureido] fenyl}benzamid
728 399 (4-(3-(1-Methyl-l-fenylethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
729 405 (4-[3-(2-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
730 388 {4 - [3-(2-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
731 438 (4-(3-(3-Trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
732 388 {4- [3-(3-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
733 435 (4-(3-(2-(2-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
734 479 (4-(3-(2-(3-Bromfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
735 418 (4 - ( 3-[2-(2-Fluorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 36 418 (4-(3-(2-(3-Fluorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
737 486 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)ethyl]-
thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové
146
kyseliny
384 (4-{3-[2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
35 ( 4-[3-(4-Bromfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
374 (4-(3-(4-Fluorfenyl)thioureidojfenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
388 {4-(3-(4-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
405 (4-(3-(4-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
449 ( 4-[3-(4-Brombenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2 , 3Jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny
332 N-(4 -{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)acetamid
438 (4-(3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karbóxylové kyseliny
55 { 4-[3-(2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
426 (4-[3-(4-terc.Butylbenzyl) thioureidojf enyl) amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
4 (4 -[3-(2-Fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid [ 1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
4 (4 -[3 -(3-Fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
526 (4-{3-[2-(3-Jodfenoxy)ethyl]thioureido)fenylamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
409 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fenylacetamid
425 N—(4—{3—[1—(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-methoxybenzamid
425 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-3-methoxybenzamid
425 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-4-methoxybenzamid
429 2-Chlor-N- ( 4-{3-[1-(4-fluorfenylJethylJthioureido) fenyl)benzamid
429 4-Chlor-N-(4-(3-(l-(4-fluorfenylJethylJthioureido}fenyl)benzamid
57
53
4--(4-(3-( 1-(4-FiuorfenyDethyl] thioureido) ♦ · • · · • · • · · · • · · · • · · · • · · ·
147 ···«· ·· · · ·· · fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
394 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- benzamid
395 N-(4-{3-[l-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)izonikotinamid
410 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl)-4-hydroxybenzamid
429 3-Chlor-N-(4-(3-(1-(4- fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
470 (4—( 3—[2—(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyl] thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
520 ( 4-( 3-[ 2-( 2,4-Bistri f luormethyl fenyl) ethyl ] - ' : thioureido) fenyl) amid [1,2,3.]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
470 ( 4 —{3 —[2 —(4-Fluor-3-tri fluormethylfenyl)ethyl ] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
438 4-Dimethylamino-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenylbenzamid
7 0 (4-(3-(2-(2-Fluor-3-tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
470 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
510 (4—(3—[2—(3 — Jodfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1.2.3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
470 (4-(3-(2-(4-Fluor-2-tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
463 (4-(3-(2-(3-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1.2.3] thi adi a zol-4-karboxylové kyseliny
427 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)propyl]thioureido)fenyl)benzamid
475 2-Fluor-N-(4-(3-((4-fluorfenyl)fenylmethyl]thioureido)fenyl)benzamid
455 2-Fluor-N- (4-(3-(1- (4-fluorfeny.l)pentyl] thioureido } fenyl)benzamid
489 2-Fluor-N-(4-(3-[l~(4-fluorfenyl)-2-fenylethyl]148 • · • · · · · · · ··· • · · · · · · · · ····· · · ♦ · ·· ·
thioureido}fenyl)benzamid
775 409 2-Fluor-N-{4-[3-(1-o-tolylethyl)thioureido]fenyl}- benzamid
77 6 409 2-Fluor-N-(4-[3-(1-m-tolylethyl)thioureido]fenyl)- benzamid
7 77 425 2-Fluor-N-(4 —{3—[1-(4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
7 7 8 412 2-Fluor-N-(4 —{3-[1-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
779 429 N—(4—{3—[1—(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
780 473 N-(4-(3-[1-(3-Bromfenyl(ethyljthioureidojfenyl)- -2-fluorbenzamid
781 429 N-(4-(3-[1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
782 409 2-F1uor-N-{4-[3-(1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl)- benzamid
783 47 3 N-(4 —{3 —[1-(2-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2 -fluorbenzamid
7 84 429 N-(4-(3-['l-( 2-Chlorfenyl) ethyl ] thioureido ) fenyl) - -2-fluorbenzamid
7 8 5 462 2-Fluor-N-(4 -(3-[1-(2-t ri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
786 462 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
7 8 7 4 62 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
788 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
789 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(3-methoxyfenyl)ethyl]- thioureido}fenyl)benzamid
790 441 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)-2-methylpropyl]thioureido)fenyl)benzamid
791 419 N-(4-(3-(1-(3-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
792 419 N-(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
793 438 N-(4-(3-[l-(4-Dimethylaminofenyl)ethyl]thioureido} fenyl)-2-fluorbenzamid
794 438 N- ( 4 — { 3 — [1- ( 3-Dimethylaminofenyl) ethyl ] thioureido }'fenyl)-2 -fluorbenzamid
149 • · · ·· · · ·· ·
795 473 2-Brom-N-(4-(3-(1-(4 - fluorfenyl(ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
796 446 (4 —(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
797 410 2-Fluor-N-(4-[3-(2-hydroxy-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
798 332 2-Fluor-N-[4-(3-izopropy1thioureido)fenyl]benzamid
799 445 2-Fluor-N-(4-[3-(1-naftalen-2-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
800 412 3-Fluor-N-(4 —{3 —[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
8 01 412 4-Fluor-N-(4-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}~ f enyl) benzamid -·-
802 384 2-Fluor-N-(4-[3-(l-furan-2-ylethyl)thioureido]fenyl)- benzamid
803 395 2-Fluor-N-(4-[3-(l-pyridin-4-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
804 3 97 2-Fluor-N-(4 -{3-[1-(1-methyl-IH-pyrrol-2-yl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
805 401 2-Fluor-N-(4-(3-(l-thiofen-3-yl-ethyl)thioureido] - fenyl)benzamid
' 806 445 N- { 4- [ 3- (3-Chlor-4-ethoxyfenyl) thioureido.) fenyl) -2 - -fluorbenzamid
807 459 N-(4-[3-(3-Chlor-4-propoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
8 08 459 N-(4-(3-(3-Chlor-4-izopropoxyfenyl(thioureido] fenyl)-2-fluorbenzamid
809 473 N-(4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2 - -fluorbenzamid
810 522 2-Fluor-N-{4-[3-(3-j od-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
811 475 N-{4-[3-(3-Brom-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
812 520 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl (thioureido)fenyl)-2- -j odbenzamid
813 346 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)propionamid
814 286 N-[4-(3-Fenylthioureido)fenyl]acetamid
1102 480 2-Fluor-N-(4 — {3 —[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3- -trifluormethylfenyl)benzamid
1103 574 (4-(3-( (1S ) -1- ( 4 -Bromf enyl) ethyl ] thioureido-}^?-tri fluor-
• · • · • · • · • 9
150 methylfenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny • · · · · • · · · · • « · » · · • · · · · · • · · « · ♦ ·
1104
N-(4-{3-[(1S)— 1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1105
498
N-(4 — {3 —[(IR)-1-(4-Bromf enyl)ethyl]thioureido}-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1106
421
N-[2-Kyan-4- [ ({ [ (1S) —1-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}karbony1amino]fenyl}-2-fluorbenzamid
1107
410
2-Fluor-N-{4-[({[(IR)-1-(4-Fluorfenyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]- 3-methylfenyl{benzamid
1108
437
N-{4 -[({[(1S)-1-(4-Fluorfenyl)ethyl]amino}karbothioyl)amino]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid
1109
453
N-{ 4-[ ({[ (1S)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]amino}karbothioyT) amino]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid
Přiklad
815
Metoda 32 ( 4 - [3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4karboxylové kyseliny
K roztoku 2, 5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20- ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyldiimidazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti.
Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př.č. M+H
816 321
NÁZEV SLOUČENINY
817
413
N~ { 4 -(3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
151
443 N-(4-(3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methoxybenzamid
443 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
443 N—(4—[3—(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
431 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-4-methoxybenzamid
431 N—{4 —[3 —(3-Chlor-4-methoxyfenyl(thioureido]fenyl)-3- fluorbenzamid
431 N—(4—[3—(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-fluorbenzamid
437 (4-(3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
511 Hexylester (4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
481 (4-(3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid hexanové kyseliny
505 N-(4 -[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
477 (4-(3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
501 N-(4 -[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid .
517 bí — { 4 — [ 3 — (5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
395 N-{4 -[3 -(5-Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
395 N-{4-[3-(5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
423 N—(4—[3—(2-Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
423 N-{4-[3-(4-Butoxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
457 N-(4-[3-(2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
457 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl(acetamid
421 (4-(3-(3-Chlo r-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl!amid [1,2,31thiadiazol-4-karboxylové kyseliny ·
« φ
152 φ Φ φ φ · φ φ φ • φ · · ΦΦΦ · ·
367
367
447
426
509
418
433
419
47
65
445
441
434
444
517
579
527
35
589 φ « φ «ΦΦΦ φφ
ΦΦΦΦΦ φΦ 9 Φ ΦΦ Φ
-methoxyfenoxy}acetamid
Ν-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl(acetamid
N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl) amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
N-(4-(3-[3-Chlor-4-(methylfenylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
N- [4 - (3-(4-[ (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl]acetamid
N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyclopentylmethylamino)fenyl]thioureido) fenyl) acetamid . - ....
N-(4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid (4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido] fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4 -[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
N—(4—[3—(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
N—(4—[3—(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-methyl)benzamid (4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido] fenyl)-2-fluorbenzamid [4-(3 —{3—Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny [4-(3—{4 —[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3chlorfenyl}thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid (4 -[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido] fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-[4 -(3-{4 -[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino] -3-chlorfenyl]thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
153
858 501 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
859 3 66 2-Fluor-N-[4-(3-fenylthioureido)fenyl]benzamid
860 338 [4-(3-Fenylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
861 356 (4-(3-Fenylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
8 62 365 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl] thioureido)fenyl)acetamid
863 435 (4-(3-(3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
864 365 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]thioureido(fenyl)acetamid
865 445 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
866 417 (4-(3-(3-Chlor-4 -(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
8 67 37 L (4-(3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
868 501 (4-(3-(3-Brom-4 -tri fluormethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
8 69 423 N-(4-[3-(3-terc.Butylfenyl)thioureido]fenyl- -2 -fluorbenzamid
870 44 0 ( 4 - [ 3 - (4-Chlor-3,5--dichlorfenyl) thioureido] fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
97 4 485 N-(4-[3-(l-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl}- -2-trifluormethylbenzamid
975 412 N-(4-Fluorfenyl)— 4 —{3—[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}benzamid
976 446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido(fenyl)amid izochino1in-1-karboxylové kyseliny
977 468 (4-[3-(l-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
978 506 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
979 453 (4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
980 435 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl) ethyl ] thioureido}'fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
981 457 (4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
• · • 9 * · • 9
154
9 9 ·· ·· •· ·« •· •· • · •· · •to •to •· «· ·
982 495 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
983 442 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
984 446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
985 468 (4-(3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
986 453 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
987 506 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
988 446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny
989 446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
990 446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid chinolin-6-karboxylové kyseliny
991 446 (4-(3-((4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
992 462 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl(thioureido}fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
993 419 2-Kyan-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
994 473 N-{4-[3-(3-Chlor-4-izobutoxyfenylthioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
995 414 2-Fluor-N-(4-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
996 475 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
997 398 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
998 464 2-Fluor-N-{4-[3-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
999 449 N-{4-[3-(2-Amino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1000 459 N-(4-(3-(3-(1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1001 417 N-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
1002 435 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl)-
• *
155 • φφφφ φ φ φ φ • 4 · ΦΦΦΦ φφφ • Φ Φ Φ · ♦ φφ • ·Φ· ·· Φ Φ φ φ
ΦΦΦ «ΦΦΦ φ Φ «ΦΦΦΦ Φ Φ · Φ Φ* Φ
-2-fluorbenzamid
1003 448 2-Fluor-N-(4-[3-(4-methyl-3-trifluormethylfenyl) thioureido]fenyl}benzamid
1004 473 (S)-N-(4-(3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1005 473 N-(4-(3-((IR)-1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido(fenyl)-2-fluorbenzamid
1006 494 2-Fluor-N-(4-(3-[2-methoxy-4-(2,2,2-tri fluorethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
1007 399 N-(4-[3-(2-Amino-5-fluorfenyl)thioureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
1008 502 N-(4-(3-(1-(4-Dimethylsulfamoylfenyl)ethyl ] thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1009 542 2-Fluor-N-[4-(3-(1-(4-(piperidine-l-sulfonyl)fenyl]ethyl)thioureido)fenyl]benzamid
1010 562 N-(4-(3-[2,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl·]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
10 11 409 2-FLuor-N-{4-[3-( (1S)-1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
1012 409 2-Fluor-N-(4-[3- ( (IR)-1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl(benzamid
1013 394 2-Fluor-N-(4-[3-((1S)-1-fenylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
1014 429 N-(4-(3 - [ (IR)-1-(4-Chlorfenvl)ethyl]thioureido} fenyl)-2-fluorbenzamid
1015 42 9 N-(4-(3-[(1S)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1016 394 2-Fluor-N-(4-[3-((IR)-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
1017 432 N-(4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-methoxybenzamid
1018 447 N-(4-[3-(I-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}-2-methoxybenzamid
1019 485 N-(4-(3-(1-(4-Bromfenyl(ethyl(thioureido)fenyl)-2-methoxybenzamid
1020 419 3-Kyan-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
1021 462 N-(4-(3-(1-(4-Fluor fenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -4-trif1uormethylbenzamid
1022 419 4-Kyan-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido(fenyl)benzamid
• · · ·
156 • · · · · · ·· · · * · · · * · • · · · · · · · • ··· · · · · * · ♦ · · · · · · · · • · · · ♦ · · · · · · ·
1023 469 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- -2,3,5, 6-tetramethylfenyl}benzamid
1024 480 N- ( 4-(3 - [ 1- (4-Kyanfenyl)ethyljthioureido)-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
1025 473 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- -2,5-dimethoxyfenyl)benzamid
1026 530 N-(3,5-Dichlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) - thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
102 7 447 N-(3~Chlor-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)-2-fluorbenzamid
1028 480 2,3,4,5-Tetrafluor-N-(4 —{3—[1-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)-3-methylfenyl)benzamid
1029 462 2,4,5-Trifluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyljthioureido )-3-methylfenyl)benzamid
1030 427 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)~ - 3-methylfenyl)benzamid
1031 4 57 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethylJthioureido}-2-methoxy-5-methylfenyl)benzamid
1032 443 2-Fluor-N-(4-(3 -[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3-methoxyfenyl)benzamid
1033 57 0 N-(2,6-Dibrom-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1034 480 2-Fluor-N-(4-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)benzamid
.1 0 3 5 541 N-(4-(3-[l-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
1036 487 N-(4-(3-[l-(4-Kyanfenyl(ethylJthioureido)-2-trifluor- methylfenyl)-2-fluorbenzamid
1037 503 N-(4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-tri fluor methylfenyl)-2-fluorbenzamid
1038 447 N-(2-Chlor-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethylJthioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1039 454 N-(2-Chlor-4-{3—[1—(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1040 437 N-(2-Kyan-4-{3—[1—(4 — fluorfenyl)ethyljthioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1041 498 N-(4-(3-(1-(4-Bromfenyl(ethyl]thioureido)-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1042 44 5 N-(2-Kyan-4- (3-(1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1043 4 60 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-kyan-
157 ·♦· · ·· ·· ·· ·· φ φ · · φ φφφ φ · · · ·Φ · · φ φφφ φφ φφφ φ φφφ · · · · φφ φφφ·· · · ·· φφ φ
fenyl)-2-fluorbenzamid
1044 517 Μ-(2-Benzoyl-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1045 427 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2- -methylfenyl)benzamid
1046 487 N-(4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
1047 434 N-(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
1048 449 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
1049 456 N-(2-Dimethylamino-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1050 526 N-(2-Benzyloxy-4-(3-[l-(4-kyanfenyl)ethyl]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1051 519 N-(2-Benzyloxy-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
10 52 60 3 N-[4-(3-[1- (4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1053 603 N-[4 -(3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1054 542 2-Fluor-N-[4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- -2-(2-mor folin-4-ylethoxy)fenyl]benzamid
1055 485 N-(2-Butoxy-4-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
10 5 6 4 92 M-(2-Butoxy-4-(3-[l-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)-2-fluorbenzamid
1057 589 N-[4-{3-[l-(4-Bromfenyl)ethylJthioureido)-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1058 52 8 N-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)- -2-fiuorbenzamid
1059 589 N-[4-{3-[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1060 457 N-(2-Ethoxy-4-{3-[1-{4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1061 464 N-(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-ethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
10 62 468 2-Fluor-N-[4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2 - -(2-nitriioethoxy)fenyl]benzamid
1063 475 N-(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]-2-(2- -nitriloethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
·· ·· ·· 9 9 9 9 9 9* 9 • · · ♦ ·· · ·
9 · 9 · · · ♦ · 9 • · · · · · · « · •99 ·· ·· ·· 99 ·
158
1064 443 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido) -2- -methoxyfenyl)benzamid
1065 489 2-Fluor-N-(5-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}bifenyl-2-yl)benzamid
1066 514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido} - 2- -trifluormethylfenyl)amid izochinoliη-1-karboxylové kyseliny
1067 503 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
1068 514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido) -2-trifluormethylfenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
1069 471 (2-Kyan-4-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}“ fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
1070 460 (2-Kyan-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
1071 4 7 1. (2-Kyan-4 -(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
1072 4 60 (4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methyl- fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
107 3 449 (4 -(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methyl- fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
1074 460 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methyl- fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
107 5 396 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
107 6 401 (4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny
107 7 4 01 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
1078 500 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1079 466 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl) amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1080 466 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
.1081 534 (4-(3-(3,5-Bistri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl}- amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1082 480 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-butylthiazo1-4-karboxylové kyseliny
Φ Φ· Φ
159 • Φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ ·φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φφφ φφφφ φφ • ΦΦΦΦ φφ φφ φφ
1083 514 (4-(3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1084 480 { 4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1085 548 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl(thioureido]fenyl)- amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1086 438 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1087 438 ( 4-[3-(3, 4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1088 505 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1089 534 (4-(3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1090 . 500 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1091 500 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1092 5 68 (4-(3-(3,5-Bis t ri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1093 401 2-Fluor-N-(4-[3-(l-thiazole-2-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
1094 588 2-Fluor-N-[4-(3-(1-[1-(toluene-4-sulfonyl)-1H-indol- -2-yl]ethyl}thioureido)fenyl]benzamid
1095 446 2-Fluor-N-(4-[3-(1-chinolin-2-ylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
1096 446 2-Fluor-N-(4-[3-(l-chinolin-4-ylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
1097 446 2-Fluor-N-(4-[3-(1-izochinolin-3-ylethyl)thioureido] fenyl}benzamid
1098 446 2-Fluor-N-(4-[3-(1-izochinolin-l-ylethyl)thioureido] fenyl}benzamid
1099 446 2-Fluor-N-{4-(3-(1-chinolin-6-ylethyl(thioureido]fenyl}benzamid
1100 446 2-Fluor-N-(4-[3-(l-chinolin-3-ylethyl)thioureido]- fenyl)benzamid
1101 413 2-Methoxy-N-(4-[3-(l-thiofen-3-ylethyl)thioureido]-
fenyl}benzamid
Přiklad 871
160
Metoda 33 (4-(3-(3,5-Dichlor fenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)triazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti. Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a vznikne žádaný produkt jako bílý' : J' prášek. [M+H] 424.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
P ř . č. M + H SLOUČENINA ČÍSLO
872 465 N-{4 - [3 - ( 3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-fluorbenzamid
873 477 N- ( 4 -(3-(3,5-Dichlor-4-methoxýfenyl)thioureido]- fenyl)-2-methoxybenzamid
874 465 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
87 5 477 N-(4 -[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-methoxybenzamid
876 399 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
877 365 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
878 331 N-(4-[3-(2-Nitrofenyl(thioureido]fenyl}acetamid
879 331 N-{4-[3-(4-Nitro-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
880 477 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
881 351 N-{4 - [ 3- (2-Chlor-5-methoxyfenyl)thioureido]fenyl·}acetamid
882 428 2-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]~2,6-dichlorfenoxy)acetamid
8 8 3 44 3 Methylester (4-(3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-
161 ·♦·· ·· *· ·· ♦ ·· · · · · · *··· • · * · ·♦ · · · * · · · ·· · · · 9♦ • · 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 99999
dichlorfenoxy}kyseliny octové
884 457 Ethylester (4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2, 6- -dichlorfenoxy)kyseliny octové
885 447 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-fenoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
886 410 N-(4-(3-(3,5-Dichlor-4-(2-nitriloethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
887 485 terc.Butyl ester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- -2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
888 469 (4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
889 335 N—{4 —[3 —(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
890 335 N- { 4 -[3-(5-Chlor-2-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
891 703 N-(4-(3-(4-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlorfenyldisulfanyl}-3-chlorfenyl(thioureido]fenyl)acetamid
8 92 369 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
893 598 N-(4-[3-(3,5-Dijod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl·)acetamid
8 94 504 N - (4-(3-(3, 5-Dibrom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]feny1)acetamid
8 95 317 N - ( 4-[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl)acetamid
896 347 N-(4 - [ 3 - (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl} acetamid
897 457 Ethylester 2-(4-(3-(4-acetylaminofenyl)thioureido] - -2,6-dichlorfenoxy)kyseliny octové
898 365 4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorbenzoová kyselina
899 346 N-(4-[3-(3-Chlor-4-kyanfenyl(thioureido]fenyl)- acetamid
900 512 N-(4-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorfenoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
9 01 355 N-(4 -[3-(3,4~Dichlorfenyl)thioureido]fenyl} acetamid
9 02 339 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
9 03 447 N — (. 4 — [ 3 - (3-Chlor-4-jodfenyl) thioureido] fenyl}-
162 • ·« · • 99
904400
905424
906434
907406
908389
909441
910459
911 4 69
9L2435
913407
914425
915480
916527
917452
918499
919391
920470
921517
922419
923409
904400
905424
906434
907406
908389
909441
910459
911 4 69
9L2435
913407
914425
915480
916527
917452
918499
919391
920470
921517
922419
923409 acetamid
N—(4-(3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
N-[4-(3-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]acetamid
N-(4-(3-(3-Chlor-4-(hexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
N-(4-(3-[3-Chlor-4-(izobutylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
N-{4-[3-(3-Chlor-4-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid (4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny N-{4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-(3-(3,4 -Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)-2- fluorbenzamid (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4 -(3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenylj-2-fluorbenzamid
N-(4 -[3-(3-Chlor-4-j odfenyl)thioureido]fenyl} - 2-fluorbenzamid (4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-[3- (3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-Chlor-4-fluorfenyl(thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-Chlor-4-jodfenyl(thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4 - [ 3 - ( 3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid (4 - [3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid • ··«· «« ·· ·· · • · Φ 4444 ··44 φ » 4 4 44444 *·· *4 *44 4· ··· *··· 444
444 44 44 44 44 Φ·Φ
(1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
924 388 Ν-{4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-yl-fenyl)thioureido]- fenyl]acetamid
925 387 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
926 355 N-(4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}- acetamid
92 7 435 N-{4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2- -fluorbenzamid
928 407 í 4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
929 425 (4 -[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
930 355 N-{4-[3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
931 435 N-{4 -[3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)- -2 -fluorbenzamid
932 407 { 4-[3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl(amid furan-2-karboxylové kyseliny
933 355 N —{4 —[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl) acetamid
934 435 N - ( 4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}- -2 -fluo rbenzamid
935 407 { 4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
936 390 N-{4-[3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl)- acetamid
937 470 2-Fluor-N-{4-[3-(3,4,5-trichlorfenyl)thioureido] fenyl)benzamid
938 442 {4 —[3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
939 460 {4-[3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyseliny
940 458 { 4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-ylfenyl)thioureido]fenyl}- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
941 457 (4-(3-[3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl]thioureido)fenyl)amid [i, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
942 391 ( 4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
94 3 37 3 (4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-
164
• • 00 0 ·· 00 00 0
0· • • t • • • 0 • 0
• • • 0 00 0 0 0
Φ 0 0 0 0 • 0 0 0 0 •
0 • 0 • 0 • 0 0 0 0
00 0 00 00 00 • 0 00 0
-2-karboxylové kyseliny
401 N—{4—[3—(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
373 (4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
401 N-{4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
391 {4 -[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1.2.3] thiadizaol-4-karboxylové kyseliny
401 N-(4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2fluorbenzamid
396 Methylester 3-(3-{4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)benzoové kyseliny
424 Methylester 3-(3-[4-(2-fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido}benzoové kyseliny
414 Methylester 3-(3-(4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)benzoové kyseliny
409 N - [ 4 -[[[[3-(Aminokarbonyl)fenyl] amino]thioxomethyl] amino]fenyl]-2-fluorbenzamid
373 {4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
381 (4-[3-( 3-Karbamoylfenyl)thioureido] fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
399 (4-[3-(3-Karbamoylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
391 (4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1.2.3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
356 {4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido] fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
383 (4-[3-(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
411 2-Fluor-N-{4-[3-(3-nitrofenyl)thioureido]fenyl}benzamid
422 (4-[3-(3-Trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
450 2-Fluor-N-(4-[3-(3-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
384 2-Fluor-N-(4-(3-(3-fluorfenyl)thioureido]fenylj- benzamid
410 3-(3-[4 - (2-Fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido}- benzoová kyselina ··
165
964
382
965
966
502
967
968
447
969
475
970
474 ·· ···
3-(3-(4-((Furan-2-karbonyl)amino]fenyl) thioureido)benzoová kyselina
-2-fluorbenzamid • « ·· >· ·· *· • * · • ·· • · · • · · ··
N—(4—[3—(3-Butylsulfamoylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid {4-[3-(3-Acetylfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny (4--(3- [3- (2-Hydroxyethansulfonyl) fenyl] thioureido) fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-(3-(3-(2-hydroxyethansulfonyl)fenyl]thioureido]fenyl)benzamid (4-(3-(3-Butylsulfamoylfenyl)thioureido]fenyl]amid
7 1.
Metoda 57
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-l-ol
K roztoku 4~fLuorbenzaldehydu (2,0 g) v diethyletheru (40 ml) se při teplotě 0 °C za mícháni přidá po kapkách izopropylmagnesiumbromid (2,0 M, 9,6 ml). Po 1,5 hodině se reakce zastaví přidáním vodného chloridu amonného a extrahuje diethyletherem. Extrakty diethyletheru se promyji nasyceným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruji a odpaří a získá se olej. Olej se čisti chromatografií na silikagelu eluovánim 10· dichlormethanhexany a získá se produkt jako žlutý olej (1,76 g).
Přiklad 972
Metoda 58
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-l-on
K roztoku 1-(4 - fluorfenyl)-2-methylpropan-l-olu (1,6 g) v acetonu (10 ml) se za mícháni při teplotě 0 °C přidá Jonesovo činidlo (20 ml). Po 10 minutách se nadbytek Jonesova činidla odstraní přidáním izopropylalkohoiu. Přidá se diethylether a poté bezvodý hořčík a směs se filtruje a odpaří a získá se produkt jako žlutý olej (1,2 g).
166 • ·
Příklad 973
Metoda 59
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitril
K roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbrombenzenu (7,3 g) v N,Ndimet.hylformamidu (20 ml) se přidá kyanid měďný (2,7 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou (40 ml) a přidá se dichlormethan. Dichlormethanové frakční složky se promyjí koncentrovaným hydroxidem amonným a poté vodou. Roztok se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje a koncentruje a získá se žlutá pevná látka, která se rekrystalizuje z hexanů a získá se žlutá pevná látka (4,7 g) .
• ·
167
Shora uvedené sloučeniny byly testovány na aktivitu jako inhibitory herpes viru.
Lidský cytomegalovirus
Zkouška, na výtěžek
Jednovrstvé kultury lidských předkožkových fibroblastů jsou infikovány s HCMW divokého typu, typicky při násobnosti infekce do 0,2 v přítomnosti inhibitorové sloučeniny (různé koncentrace). Třetí den po infekci se zkoumá celkové množství viru produkovaného v těchto kulturách (tj. výtěžek viru) sebráním a titrováním viru v 12-jamkových plotnách s kulturními lidskými předkožkovými fibroblasty (provedeno v nepřítomnosti inhibitoru). Pláty se kvantifikují 2 týdny po infekci. Inhibitor HCMV se identifikuje snížením titru výtěžku viru v přítomnosti sloučeniny s Litrem v nepřítomnosti sloučeniny. V této zkoušce se relativní antivirová· aktivita HCMV typicky urči výpočtem hodnoty ICg,, nebo ICqo, t j . množství sloučeniny, které snižuje výtěžek o 50 % respektive o 90 %.
V tabulce I jsou uvedena data IC-,u pro sloučeniny testované proti HCMV.
Mikrotitrační plotnová zkouška jamková plotna s kulturami lidských předkožkových fibroplastů se infektuje v přítomnosti inhibitorové sloučeniny s HCMV rekombinantnim mutantnim virem, jehož genom obsahuje prokaryotický beta-glukuronidázový gen (Jefferspn, R. A., S.
M. Burges a D. Hirsh. 1986. Beta-glukuronidáza z Escherichia coli jako genový fuzní značkovač (gene fusion markér). Proč, nati. Acad. Sci. USA 83: 8447-8451) jehož exprimace se sleduje virovým promotérem. Jako příklad takového viru se uvádí RV145 (Jones, T. R., V. P. Muzithras a Y Gluzman. 1991. Replacement of human cytomegalovirus genome: US10 a US11 gene products are nonessential. J. Virol. 65: 5860-5872). Jelikož je regulována virovým promotorem, exprimace beta-glukuronidázy je nepřímým indikátorem růstu replikace HCMV v této zkoušce. 96 hodin po infekci se připraví lyzáty infikovaných buněk (za použití 50 mM fosforečnanu sodného [pH 7,0] obsahujícího 0,1 % Tritonu X100 a 0,1 % sarkózy) a zkoumají se na aktivitu betaglukuronidázy za použití substrátu pro enzym, který po štěpení poskytuje buď produkt který může být měřen kolorimetricky ve spektrofotometru nebo fluorescentně v mikrofluorimetru. Příklady takových substrátů jsou p-nitrofenyl-beta-D- - glukuronid a methylumbelliferylglukuronid. Přítomnost antivirové sloučeniny se indikuje sníženou expresí betaglukuronidázového genu rezidentního v HCMV genomu ve srovnání s nepřítomností inhibitoru. Tak se generování chromoforového nebo f.Luoroforového produktu v této zkoušce odpovídajícím způsobem sníží. Data z této zkoušky generovaná za použití různých množství inhibitorové sloučeniny se také použijí k odhadu IC-χ inhibitorové sloučeniny.
HSV protivirová zkouška (ELISA)
Buňky vero (ATCC #CCL-81 se pokryjí v 96-jamkových kulturních plotnách při 3,5 x 10'1 buněk 100 μΐ tkáňové kultury DMEM (Dublecovo modifikované medium Eagle), doplněném 2% fetálním hovězím sérem (FBS) na každou jamku. Po 30 minutové inkubaci při 37 °C (v 5% CO2) a 30 minut před infekcí s HSV-1 (násobnost infekce se rovná 0,006) se buňky neošetří nebo se ošetří testovanou sloučeninou (násobné koncentrace) nebo referenční standardním léčivem pro kontrolu. Po přibližně 24 hodinách post infekční inkubaci (v 5% CO2) se buňky- podrobí zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-HSV· glykoproteinová D monoklonální primární protilátka a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β169
galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generování 4-methyl umbelliferonového fluorescenčního štěpného produktu po přidání methyl umbelliferyl-^-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC5o) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny s fluorescenci získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
VZV antivirová zkouška(ELISA)
Pro generování zásoby se v této zkoušce použije VZV. VZV kmen Ellen (ATCC #VR-1367) se použije k infikování lidských předkožkových fibroblastových (HFF) buněk při nízké násobnosti (méně než 0,1) a inkubuje se přes noc při 37 °C v 5% CO.:. Po inkubaci přes noc se směs neinfikovaných a VZV-infikovaných HFF infikovaných buněk sebere a přidá se do každé jamky 96jamkových ploten (3,5 x 10' buněk v 100 μΐ DMEM obohaceném s 21 FBS), který obsahuje testovanou sloučeninu nebo referenční standardní kontrolní léčivo (v 100 μ.1 DMEM obohaceném s 2% FBS na jamku). tyto buňky se potom inkubují po tři dny při 37 °C v 5-ó CO: a podrobí se zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-VZV glykoproteinová II monoklonální protilátka (Applied Biosystems, lne. #13-145-100) a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β-galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generování 4-methyl umbelliferonového fluorescentního štěpného produktu po přidání methyl umbelliferyl^-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC50) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny
170 s fluorescencí získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
171
Tabulka I udává data IC50 pro virům.
sloučeniny testované proti herpes
Tabulka I
Příklad IC50 IC50 % inliibice 1C50
(ug/ml) (ug/ml) 10 ug/ml ... (ug/ml)
HCMV HSV VZV VZV
204 8 4 41 >10
260 >10 >10 18 7
277 >10 >10 0 >10
286 40 2 5 >10
295 >10 0,15 20 >10
301 >10 10 10 >10
303 >10 >10 15 >10
310 >10 2 40 >10
322 7 4 108 8
325 >10 1 33 >10
327 >10 >10 42 >10
338 35 >50 13 >10
347 10 0,06 34 >10
359 >10 0,6 59 >10
381 >10 >10 13 >10
389 1,5 0,04 9 >10
394 >10 0,2 36 >10
400 >10 >10 15 >10
401 2,5 >10 70 >15
402 4 >10 13 >10
408 6 0,2 56 >10
418 3 0,05 10 >10
419 >10 0,2 3 >10
420 7 0,2 34 >10
529 8,5 1 23 9
1023 9 >10 10
1024 >10 >10 >10
1025 >10 >10 >10
1026 >10 0,15 >10
1027
1028
1029 >10 >10 0,53
1030 i
1031 >10 >10 0.7
1032
1033 3.8 7 0z039
1034 2,6 >10 0,03
1035 2,3 3,1 0,032
1036 “jl 4 0,31
1037 2 3,6 0,027
1038 . V 3 0,04
1039 1,3 7,2 0,25
1040 >10 >10 0,05
172
IC50 IC50 % inhibice IC50
(ug/ml) (ug/ml) 10 ug/ml (ug/ml)
HCMV HSV vzv VZV
10,4 >10 0,096
2,1 4,2 0,54
>10 >10 0,099
1,8 >10 3,3
1,5 6,2 0,05 ’
2.8 6,3 0,057
6,1 >10 0,63
3.4 >10 0,061
4,5 8 0,07
>10 >10 >7.5
>10 >10 0,7
>10 >10 0,32
2? >10 0,4
>10 >10 0,26
7,6 >10 0*64 0,33
6 >10
3.6 i >10 0,64
4,5 3.9 0,04
4,9 0,33
1.8 1,9 0,02
3,3 3.8 0,26 0,04
>10 >10
4 >10 0,019
2 4,1 0,2
>10 9 0,03
>10 >10 0,027
6,3 4,6 0,47
4 5,8 0.07
5,0 >7.5
5,0 0,12
>10 0,09
1,1 >7,5
>10 0,014 0,04
>10
>10 0,03
>10 0;07
Φ φ Φ Φ
173
Tak jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu silnými inhibitory růstu a replikace herpesvirů, včetně HCMV, VZV a HSV a účinně inhibuji virový výtěžek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být v souladu s vynálezem podávány pacientům, kteří trpí herpes virem, včetně HCMV, VZV a HSV v množství, které je účinné k inhibici viru. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak užitečné ke zmírnění nebo eliminaci symptomů infekcí herpes viru u savců, zahrnující, nikoliv však s omezením lidi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány pacientovi buď v čisté formě nebo s konvenčním farmaceutickým nosičem.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou působit jako aromáty, mazadla, rozpouštědla, suspenzační činidla, pojivá, kluzné látky, lisovací pomůcky, pojivá nebo činidla dezintegrujicl tablety nebo zapouzdřující materiál. V případě prášku je nosič jemně rozptýlená látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách se aktivní složka smísí s nosičem, který má nezbytné vlastnosti umožňující lisování ve vhodných.poměrech a lisuje se do žádaného tvaru a velikosti.
výhodně obsahují do 99 ?> aktivní složky.
zahrnují například fosforečnan vápenatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob,
Prášky a tablety
Vhodné pevné nosiče stearát horečnatý, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylceluzlózu sodnou, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se mohou použit při přípravě roztoků, suspenzi, emulzí, sirupů a elixírů. Aktivní složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, směs farmaceuticky přijatelných olejů nebo tuků. Kapalný nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako jsou solubilizéry, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromáty, suspenzační β · · ·
Λ ·
174 činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu (zejména obsahující aditiva jak jsou uvedena shora, například deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (zahrnující jednosytné alkoholy a vícemocné alkoholy, například glykoly) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej) . Pro parenterální podání nosič může také být olejovitý ester, jako ethyloleát a izopropylmyristát. Ve sterilních kapalných prostředcích pro parenterální podání se použijí sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze se mohou použít například intramuskulárni, intraperitonální nebo subkutánní injekcí. Sterilní roztoky mohou být podány intravenózně. Orální podání muže být buď v kapalné nebo pevné formě.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, jako jsou například tablety nebo kapsle. V takové formě je prostředek podrozdělen do jednotkové dávkové formy obsahující vhodné množství aktivní složky; jednotková dávková forma muže být v balené formě, například jako balené prášky, lékovky, ampule, předem plněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující kapaliny. Jednotkové dávkové formy mohou být například kapsle nebo tablety samotné nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového prostředku v balené formě.
Terapeuticky účinnou dávku která se má použít k léčbě infekce herpes viru stanoví ošetřující lékař. Proměnné, které ovlivňují dávku zahrnují stav, věk a hmotnost pacienta. Nové způsoby podle vynálezu pro léčbu infekce herpes viru zahrnují podání subjektu, který se má léčit, účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny mohou být podány orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky do kůže a
··« ·· · · · · 4·· sliznice. Obvyklá denní dávka je závislá na specifické sloučenině, způsobu léčby a stav pacienta. Obvyklá denní dávka je 0,01 až 1000 mg/kg v případě orálního podání, výhodněji 0,5 až 500 mg/kg a 0,1 až 100 mg/kg pro parenterální podání, výhodně 0,5 až 50 mg/kg.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce
    CO, kde
    R1-R5· se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl, s I až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO·, -COxR6, -cor6, -or€, -sr6, -SOR6, -SOzR6, -CONR7Re, -NR6N(R7R€), N(R7R8) nebo W-Y-(CH2) ^-Z, s podmínkou, že alespoň jeden z R^-Ry není vodík; nebo Ri a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    Přa R7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, per;halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    Rg je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R7 a Rg spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    R9-Rtí jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo Rg a R<o nebo Ru a R72 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku; s podmínkou, že alespoň jeden z Rg-R^i není vodík
    W je O, NR$ nebo není přítomno;
    177
    4 · ·· Φ · · ·· ·· • Φ · · Φ · *<·
    Υ je - (CO)- nebo - (CO^) - nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -COtRg, -COR$, -CONR7R*, -0C0R6, -NRfCOR7, -OCONRg, -0R6, -SR6, ~SORe, -SO2R6, SR$N(R7R8), -N(R7R8) nebo fenyl;
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jeclen ze substituentu R;-R.·, není vodík.
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri-R; : se nezávisle zvo 1 i z vodíku, halogenu, methylu, methoxy a kyano. ' 4. Sloučenina podle nároku 1, kde G j e fenyl. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde G j e substituováno j edním
    nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se
  3. 3 až 10 atomy uhlíků, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO.?, -CO:R.·., ~COR„, -ORři, -SRÓ, -SORís, -SOjRg, -CONR7R8, -NR6N ( R7R- ) , N(R,'R.;) nebo W-Y-(CH?) n-Z .
    6. Sloučenina podle nároku 5, kde G je substituováno jedním nebo dvěma, atomy halogenu.
    '7. Sloučenina podle nároku 1, kde G je 2-fluorfenyl.
    ♦ ·♦
    178
    8. Sloučenina podle nároku 1, kde G je kondenzovaný bicyklický heteroaryl.
    9. Sloučenina podle nároku 1, kde G je izochinolin, chinolin nebo benzofuran.
    10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    2-Fluor-N- (4-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2,3, 5, 6-tetramethylfenyl)benzamid,
    N- (4-{3-[l- (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid,· .
    2-Fluor-N- (4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2,5-dimethoxyfenyl)benzamid,
    N-{ 3, 5-Dichlor-4-[3- (5-chlor-2, 4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl} - 2-fluorbenzamid,
    N-(3-Chlor-4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
    2,3, 4 , 5-Te trafluor-N-{3-[l -(4-fluorfenyl)e thyl]thioureido}-3-me thyl fenyl)benzamid,
    2, 4 , 5-T ri fluor-N- (4 — {3 — [1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-
    -3-me thylfenyl)benzamid,
    2-Fluor-N- (4 — {3 — [1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3-methylfenyl)benzamid,
    2-Fluor-N-(4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2-methoxy-5-methylfenyl)benzamid,
    2-Fluor-N- (4 — {3 — [1— (4-fluorfenyl)ethyl] thioureido}-3-methoxyfenyl)benzamid,
    N-(2,6-Dibrom-4-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl-2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N- ( 4 — {3 —[1 —(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2-trif 1 uo rme t. hy 1 f e ny 1) ben z am i d,
    179
    ΦΦΦΦ φ φ φφ · · · φ ·♦·· φφφφ « φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φ φ φ φφ φφ φφ ·* ··’
    Ν- ( 4 —{3 —[1— ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid,
    N- (4-{3-[1- (4-Kyanf enyl) ethylJthioureido}-2-trifluormethylfenyl.) -2-fluorbenzamid,
    N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-tri fluormethyl fenyl}-2-fluorbenzamid,
    N-(2-Chlor-4-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
    N-(2-Chlor-4-{3-[l-(4-kyanfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-f luorbenzamid, .”*·
    N-(2-Kyan-4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
    N- ( 4- { 3-[l- ( 4- Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2-kyanf enyl) - 2-
    - f' L u o r b e n z a m i d,
    N-(2-Kyan-4-{3 —[1 —(4-kyanfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
    N-{ 4 — [3-- (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureido]-2-kyanfenyl}-2-
    - f 1 ti o r b e n z a m i d,
    N-(2-Benzoyl-4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyljthioureidojfenyl) -
    2 - f 1. u o r b e n z. a m i d,
    2-Fluor-N- (4-{3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureidoJ-2-
    -methylfenyl)benzamid,
    N- ( 4-{ 3-[1- ( 4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2-methylfenyl) -2-fluorbenzamid,
    N- (4 —{3 —[1— ( 4-Kyanf enyl) ethyl]thioureido}-2-methylf enyl) -2-fluorbenzamid,
    N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-methyl fenyl} -2- f luorbenziamid,
    N-(2-Dimethylamino-4-{3-[l- (4-fluorfenyl)ethyljthioureidojfenyl·) -2-fluorbenzamid,
    N- (2-Benzyloxy-4-{3-[l-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido}tenyi)-2-f Luorbenzamid,
    180
    Φ • 0
    Φ
    Φ • φ · · 00φ ·
    0 · · · · · · 0 • φ · · ·· · • · · ♦·· · *
    Ν- (2-Benzyloxy-4-(3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
    N-[4-{3-[1- (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-morfolin-4-ylethoxy) fenyl]-2-fluorbenzamid,
    N—[4 — (3 —[1 — ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2- (2-morfolin-4-ylethoxy) fenylJ-2-f luorbenzamid,
    2-Fluor-N-[4-{ 3—[1— (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-morfolin-4-ylethoxy) fenyljbenzamid,
    N- (2-Butoxy- 4-(3-(1-( 4-fluorfenyl)ethyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid, :
    N-(2-Butoxy-4-{3—[1—(4-kyanfenyl)ethyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
    N—[4 — (3 —(1 — ( 4-Bromfenyl) ethyljthioureido}-2- (2-diethyla m i n o e t h o x y) f e n y 1J - 2. - f 1 u o r b e n z a m i d,
    N-(2-(2-Diethylaminoethoxy)— 4 — {3 —[1—(4-fluorfenyl)ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
    N —[4 — { 3 —[ 1 — ( 4-Bromf enyl) ethylJthioureido}-2- (d-diethylaminoe thoxy) fenylJ-2-fluorbenzamid,
    N- (2-Elthoxy-4-{3-[l - (4-fluorfenyl) ethyl] thio urei do} f enyl) -2-fluorbenzamid,
    N- (4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}-2-ethoxyfenyl)-2 -fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-[4-{3-[l— (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-nitrilethoxy)fenyljbenzamid,
    N-[4-{3-[l- ( 4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}-2- (2-nitrilethoxy) fenylJ-2 -fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-(4—{3—[1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2-methoxyfenyl)benzamid,
    2-Fluor-N- (5-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethylJthioureLdoJbifenyl-2-yl)benzamid, • · · • ··
    181 ·· · ♦ · ♦ • ·♦ (4 — {3 —[1— ( 4-Fluorf enyl) ethyl]thioureido}-2-trif luormethylfenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (4-{3-[l- (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethyl fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4 — {3 —[1— ( 4-Fluorf enyl) ethyl]thioureido}~2-tri f luormethyl fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (2-Kyan-4-{3-[l- (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (2-Kyan-4-(3-[l- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (2-Kyan-4-{3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyl]thioureido} fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4-{ 3 —[1 — ( 4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}-2-methyl fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (4-{3-[l- ( 4 - Fluor fenyl) ethyl] thioureido}-2-methyl fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4-{ 3-[l- ( 4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}-2-methylf-enyl) amid iz.ochinolin-3-karboxylové kyseliny,
    2-Fluor-N-( 4- { 3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3-
    -1 rifluormethylfenyl)benzamid, ( 4-{3-[(1S) -1- ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2-trifluormethylfenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny,
    N- (4-{3-[ (1S) -1- ( 4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}-2-kyanfenyl.) -2-fluorbenzamid,
    N-(4-{3-[(lR)-l - (4-Bromf enyl) e thyl] thioureido}-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid,
    N-(2-Kyan-4-[ ({[ (1S) — 1— (4-fluorfenyl) ethyl]amino}karbonyl) amino]fenyl}-2-fluorbenzamid,
    N-{4-[ ({[ (1S) — 1- (1-Benzofuran-2-yl) e thy ljami no} karbonyl) amino|-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-}4-[ ({[ (IR)-1-(4-fluorfenyl)ethyl·]amino}- ka rbony!) amino] - 3 -me t h y 1 f e n y 1} b e n z ami cl,
    182
    N-(4-[({[(lS) -1- ( 4- Fluor fenyl) ethyljamino} karbothioyl) amino]-2-kyanfenyl·}-2-fluorbenzamid,
    N-{4-[({[(lS) -1- (4-Chlorfenyl) ethyljamino}karbothioyl) aminoj-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce:
    kde
    R;-R3 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyi se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO , — CO ;R. , -COR(), —ORg, -SRg, -SORS), -SO2Rl3, -CONRzRg, -NR(;N (R7R,ý , N(R>R.:) nebo W-Y- (CH2) „-Z, s podmínkou, že alespoň jeden z R-L-R2 není vodík; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    R:; a R? jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    Rje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl' s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R> a Rí; spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    183 • · ·· · ··« • * •· t ♦· ··· ·· • 9 ·* ·
    R0-R12 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo Re a RLo nebo Rh a mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku; s podmínkou, že alespoň jeden z R.-R-. není vodík
    W je O, NRí; nebo není přítomno;
    Y je - (CO)- nebo - (CO:)- nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO.>Rg, -COR,,,
    -CONR:R,S, -OCOR,,, -NR,-,CORi, -OCONRg, -ORg, -SR,,, ~SOR6, -S0 R. , SR.,N(R-/Rh), -N(R,Rh) nebo fenyl;
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelnou sul a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
    12. Způsob inhibice replikace v y z n a č u j í c i se sloučenina, obecného vzorce:
    herpes viru, tím, že se uvede v kontakt
    Ri-R·, se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, atklnyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy • ♦
    184 uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO.-;, -CO/R,,, -COR,;, -OR,·;, -SR,·;, -SOR,·;, -SO2R6, -CONE^;, -NRSN (RzRň) , N(R7Rři) nebo W-Y- (CH-) n-Z, s podmínkou, že alespoň jeden z Ri-R5 není vodík; nebo R:? a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoři 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    R„ a R- jsou nezávisle vodík, alkyl s-1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    Rrt je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku,· *' heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R· a R..< spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    R-.-R;. jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R> a RHi nebo RH a R; mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku; s podmínkou, že alespoň jeden z R.>-R; · není vodík
    W je O, NR, nebo není přítomno; . .
    Y je - (CO) - nebo -(COJ- nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -COR,·., -COR,.,
    -CONR/Rh, -OCOR.,, -NR..COR·, ~OCONR(;, ~OR„, -SR7, -SOR,·., -SO-R.., SR,,N (R/Rři) , -N (R/R.() nebo fenyl;
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sul s herpes virem.
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se- t i. m, že herpes virus je lidský cytomegalovirus.
    185
    9999
    9 · • 9 • · · ·<· · 9
    9 ·
    14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t i m, že herpes virus je herpes simplex virus.
    15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t i m, že herpes virus je varicella zoster virus.
    16. Způsob podle nároku 12, vyznačujíc'! se t i m, že sloučenina je v podstatě čistý (S) optický izomer.
    17. Způsob léčení pacienta trpícího infekcí herpes viru, vyznačující se t í m, že se podá pacientovi' terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce kde
    R;-R·, se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, aikyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO::, ~CO;R,?, -COR.., -OR,.,, -SR6, -SOR6, -50 R , -CONR-/RS, -NR6N(R7RH), N(R;RŮ nebo W-Y- (CH.·) ,,-Z, s podmínkou, že alespoň jeden z R--R·· není vodík; nebo R.: a R3 nebo R., a Rq spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    R, a R; jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, pechalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    R... je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyi s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo • ·
    186 ·* ·
    R; a R..> spolu mohou tvořit 3 až 7
    R9-Ri2 j sou nezávisle vodík, alkyl perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
  4. 4 atomy uhlíku, kyano nebo až 7 atomy jeden z R?.-R:.· není vodík tvořit aryl s 5 je
    O, NR,, nebo není je je
    -CONR;R,<, •··«· •· •♦ ·
    99 9·· členný s 1 až ·· ·* . .
    • · · · · * » * ·· · í • · · · · · · • * · · «* ·· ·· heterocykloalkyl;
    4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až
    R9 a Rio nebo R;] a Ri2 mohou spolu uhlíku; s podmínkou, že alespoň přítomno;
    -(CO)- nebo -(CO.?)- nebo není přítomno;
    alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO?R(,, -COR,;, •CCOR , -NR,?COR· , -OCONR,,, -OR.·,, -SR.,, -SOR.·,, -SO,?RÓ,^
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s alkoxy s 1
    1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino
    J j e alkyl s
    1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a
    nebe 3 její farmaceuticky 18 . Způsob podle nároku t i. m, že herpes virus 19 . Způsob podle nároku t í m, že herpes virus 20 . Způsob podle nároku t í m, že sloučenina je 2 l. . Způsob podle nároku
    17, vyznačuj ící je lidský cytomegalovirus.
    17, vyznačuj ící je herpes simplex virus.
    19, vyznačuj ící v podstatě čistý (S) optický izomer.
    t í m, že herpes virus je varicella zoster virus.
CZ20011957A 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočoviny jako inhibitory herpes virů CZ20011957A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20856198A 1998-12-09 1998-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011957A3 true CZ20011957A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22775050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011957A CZ20011957A3 (cs) 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočoviny jako inhibitory herpes virů

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1137632B1 (cs)
JP (1) JP2002531545A (cs)
KR (1) KR20010089559A (cs)
CN (1) CN1332725A (cs)
AR (1) AR033789A1 (cs)
AT (1) ATE272052T1 (cs)
AU (1) AU1934500A (cs)
BG (1) BG105583A (cs)
BR (1) BR9916086A (cs)
CA (1) CA2351403A1 (cs)
CZ (1) CZ20011957A3 (cs)
DE (1) DE69919023T2 (cs)
DK (1) DK1137632T3 (cs)
EA (1) EA200100634A1 (cs)
ES (1) ES2224733T3 (cs)
HU (1) HUP0104763A3 (cs)
ID (1) ID30287A (cs)
IL (1) IL143262A0 (cs)
NO (1) NO20012838L (cs)
NZ (1) NZ512108A (cs)
PL (1) PL348178A1 (cs)
PT (1) PT1137632E (cs)
SK (1) SK7702001A3 (cs)
TR (1) TR200101597T2 (cs)
WO (1) WO2000034238A1 (cs)
ZA (1) ZA200104144B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
DE10217518A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-06 Bayer Ag Lactone
DE10222024A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Lactame
DE10257786A1 (de) * 2002-12-11 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone
PT2077995E (pt) 2006-11-02 2012-05-10 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
JP2014517847A (ja) * 2011-05-24 2014-07-24 ザ ウィスター インスティテュート エプスタイン・バー核抗原１の活性を調節する組成物および方法
WO2014070979A1 (en) * 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
WO2014070978A1 (en) * 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof
JP2024534270A (ja) * 2021-09-07 2024-09-18 上海齊魯制藥研究中心有限公司 ３ＣＬｐｒｏプロテアーゼ阻害剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU210683B (en) * 1990-06-18 1995-06-28 Sandoz Ag Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
GB9519270D0 (en) * 1995-09-21 1995-11-22 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
EP0902782A1 (en) * 1996-04-23 1999-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002531545A (ja) 2002-09-24
EA200100634A1 (ru) 2001-10-22
PL348178A1 (en) 2002-05-06
NZ512108A (en) 2003-09-26
EP1137632A1 (en) 2001-10-04
ES2224733T3 (es) 2005-03-01
BG105583A (en) 2001-12-29
EP1137632B1 (en) 2004-07-28
ATE272052T1 (de) 2004-08-15
ID30287A (id) 2001-11-15
ZA200104144B (en) 2002-08-21
IL143262A0 (en) 2002-04-21
DE69919023D1 (de) 2004-09-02
CN1332725A (zh) 2002-01-23
NO20012838L (no) 2001-08-08
BR9916086A (pt) 2001-09-04
HUP0104763A2 (hu) 2002-04-29
DK1137632T3 (da) 2004-11-01
PT1137632E (pt) 2004-11-30
WO2000034238A1 (en) 2000-06-15
DE69919023T2 (de) 2005-07-28
AU1934500A (en) 2000-06-26
HUP0104763A3 (en) 2005-04-28
SK7702001A3 (en) 2002-04-04
AR033789A1 (es) 2004-01-07
TR200101597T2 (tr) 2001-10-22
KR20010089559A (ko) 2001-10-06
CA2351403A1 (en) 2000-06-15
NO20012838D0 (no) 2001-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012060A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů
US6407249B1 (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
CZ20011957A3 (cs) Thiomočoviny jako inhibitory herpes virů
CZ20011956A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes viru
CZ20012063A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a substituovanou fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
ES2221470T3 (es) Inhibidores de virus herpes derivados de alfa-metilbencil-tiourea que contienen un grupo fenilenodiamina.
CZ20012057A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199
CZ20011958A3 (cs) Thimočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů
US6335350B1 (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005829A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005679A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
KR20010087416A (ko) 페닐렌디아민기를 함유하는 헤르페스 바이러스의헤테로시클릭 카르복사미드-함유 티오우레아 저해제
MXPA01005681A (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
MXPA01005828A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
MXPA01005680A (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005835A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005827A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses