CZ20011414A3 - 2-Aminothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens - Google Patents

2-Aminothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens Download PDF

Info

Publication number
CZ20011414A3
CZ20011414A3 CZ20011414A CZ20011414A CZ20011414A3 CZ 20011414 A3 CZ20011414 A3 CZ 20011414A3 CZ 20011414 A CZ20011414 A CZ 20011414A CZ 20011414 A CZ20011414 A CZ 20011414A CZ 20011414 A3 CZ20011414 A3 CZ 20011414A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiazol
isopropyl
acetamide
amino
benzamide
Prior art date
Application number
CZ20011414A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Gabriela Traquandi
Manuela Villa
Anna Vulpetti
Antonella Isacchi
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn S. P. A. filed Critical Pharmacia & Upjohn S. P. A.
Publication of CZ20011414A3 publication Critical patent/CZ20011414A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

2-Aminothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 2-aminothiazolových derivátů, způsobu přípravy, farmaceutických přípravků je obsahujících, a jejich využití jako terapeutických agens, zejména při léčbě rakoviny a buněčných proliferačních chorob.
*
Dosavadní stav techniky
Existuje několik cytotoxických léků, jako např. fluorouracil (5-FU), doxorubicin a camptothecinyfkteré poškozují DNA nebo ovlivňují buněčné metabolické pochody a tím, v mnoha případech nepřímo narušují buněčný cyklus. Vyvoláváním nevratných škod v normálních i nádorových buňkách vykazují tato léčiva významnou toxicitu a vedlejší účinky. V tomto ohledu je vysoce žádoucí vyvinout vysoce specifické protinádorové látky, které by selektivně vedly k poškození a apoptóze nádorových buněk, se stejnou účinností jako dosud známá protinádorová léčiva, avšak se sníženou toxicitou.
Je dobře známo, že pochod buněčného cyklu je řízen řadou kontrolních bodů, někdy označovaných jako restrikční body, které jsou regulovány rodinou enzymů, tzv. cyklindependentních kináz (cdk). Cyklin-dependentní kinázy (cdk) jsou rovněž regulovány na mnoha a úrovních, např. vazbou kcyklinům. Normální pochod buněčného cyklu je kontrolován koordinační aktivací a inaktivací různých komplexů cyklin/cdk. V G1 cyklin D/cdk4 a cyklin E/cdk2 zprostředkovávají začátek S-fáze. Průběh S-fází vyžaduje aktivitu cyklinu A/cdk2, >
zatímco aktivace cyklinu A/cdc2 (cdkl) a cyklinu B/cdc2 je nutná pro spuštění metafází.
L.
Obecné informace o cyklinech a cyklin-dependentních kinázách jsou uvedeny např. v Kevin R. Webster et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, vol. 7(6), 865-887.
Kontrolní body v nádorových buňkách jsou defektní, částečně díky špatné regulaci aktivity cyklin-dependentních kináz. V nádorových buňkách byla například pozorována změněná exprese cyklinu E a cyklin-dependentních kináz a bylo prokázáno, že delece genu KIP pro cdk inhibitor p27 u myší, vede k vyššímu výskytu rakoviny. Tato pozorování podporují myšlenku, že cyklin-dependentní kinázy určují rychlost pochodu buněčného cyklu a jsou tedy na molekulární úrovni cílem chemoterapeutického zásahu. Zvláště přímá inhibice aktivity cyklin9 9 · · ·· · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 dependentní kinázy/cyklin kinázy by mohla omezit neregulovanou proliferací nádorových buněk.
Podstata vynálezu i
V současné době bylo zjištěno, že 2-amino-l,3-thiazolové deriváty předkládaného -t.
vynálezu jsou obdařeny inhibiční aktivitou vůči cdk/cyklin kináze a jako takové jsou vhodnými terapeutickými protinádorovými látkami, neboť současně nejsou toxické ani nevykazují vedlejší « účinky, což je, jak již bylo zmíněno, velká nevýhoda dosavadních používaných protinádorových léků.
Konkrétně bylo zjištěno, že 2-amino-l,3-thiazolové deriváty předkládaného vynálezu jsou vhodné při léčbě různých typů rakoviny, včetně onemocnění, jako jsou: karcinom močového měchýře, prsu, střeva, ledvin, plic, včetně rakoviny malých plicních buněk, jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a pokožky, včetně karcinomu dlaždicových buněk; dále při léčbě hematopóézních nádorů lymfoidní linie jako je leukémie, akutní lymfocytámí leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom; dále při léčbě hematopoézních nádorů myeloidní linie jako je akutní a chronická myelogenózní leukémie, myelodysplastický syndrom a promyelocytámí leukémie; při léčbě nádorů mezenchymálního původu jako je fibrosarkom a rhabdomyosarkom; při léčbě « nádorů centrálního a periferního nervového systému jako je astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom; při léčbě dalších nádorů jako jsou melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulámí rakovina a ♦
Kaposiho sarkom.
* Díky klíčové roli cyklin-dependentních kináz v regulaci buněčné proliferace, jsou předkládané 2-amino-l,3-thiazolové deriváty vhodné při léčbě řady různých poruch buněčné proliferace, jako jsou například benigní hyperplazie prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fíbróza, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použitelné při léčbě Alzheimerovy choroby, jak vyplývá z faktu, že cdk5 se účastní fosforylace tau-proteinu (J. Biochem., 117, 741*749, 1995). Předkládané sloučeniny, jako modulátory apoptózy, mohou být rovněž užitečné při • · · · · · · 4 44 4 ·· · 4 4 4 4 4 · ·· • · · · · 4 4 4 4 4 44
44 4444 444
4444 44 44 44 44444 léčbě rakoviny, virových infekcí, při prevenci vývoje AIDS u HIV pozitivních osob, při léčbě autoimunitních a neurodegenerativních chorob. Předkládané sloučeniny mohou být užitečné při inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.
Předkládané sloučeniny mohou rovněž působit jako inhibitory dalších protein kináz, např. protein kinázy C, her2, rafl, MEK1 MAP kináz, receptoru EGF, receptoru PDGF, receptoru IGF, PI3 kinázy, kinázy weel, Src, Abl a tak se stát účinnými léčivy chorob souvisejících s dalšími protein kinázami.
V oblasti techniky jsou známé některé 2-amino-l,3-thiazolové deriváty. Například 2-acetamido-, 2-propionamido- nebo 2-butyramido-l,3-thiazolové deriváty dále substituované halogenem v poloze 5 thiazolového kruhu s herbicidními účinky jsou popsané v JP 73 027 467 nebo US 3 374 082 (Upjohn Co.); 5-nitro-2-benzamido-l,3-thiazol s pesticidními účinky je popsaný v Ann.Rech.Vet., 22(4), 359-63, 1991; 5-fenyl-2-acetamido-l,3-thiazoly substituované na fenylovém kruhu jsou syntetickými intermediáty (C.A.1980, 92:128793); a 5-dimethylaminomethyl- nebo 5-diethylaminomethyl-2-acetamido-l,3-thiazol, oba s herbicidními účinky, jsou popsány v JP 71 018 564 (Japan Gas Chem Co.).
Několik dalších 2-amino-l,3-thiazolových derivátů je v oblasti techniky známo jako použitelná terapeutika. Konkrétně 5-methyl-l,3-thiazoly dále substituované v poloze 2- thiazolového kruhu benzothiazinylkarbonylamino skupinou nebo jejími deriváty, byly popsány jako inhibitory cyklooxygenázy; viz např. C.A. 126 (1997):301540.
2-Benzamido-l,3-thiazoly popsané vEP-A-261503 (Valeas S.p.A.) jsou antialergika; 5-alkyl-2-fenylalkylkarbonylamino-l,3-thiazoly dále substituované na fenylovém kruhu alkenylnebo alkinylkarbonylovou skupinou, popsané v WO 98/04536 (Otsuka Pharmaceutical Co.), jsou inhibitory protein kinázy C.
5-Arylthio-2-acylamido-l,3-thiazoly popsané vEP-A-412 404 (Fujisawa Pharm. Co.) mají protinádorové účinky.
Mezi sloučeninami s terapeutickými účinky jsou v dokumentu DE 2128941 (Mellebezons) uvedeny 2-aminomethylkarbonylamino-5-chlor-l,3-thiazoly, jako látky s protizánětlivými, sedativními a analgetickými účinky; sloučenina 2-diethylaminomethylkarbonylamino-5-chlor-l,3-thiazoly je uvedena jako konkrétní příklad.
Předkládaný vynález tedy přináší použití derivátu 2-amino-l,3-thiazolu obecného vzorce I
4 • · · · · 4 4 • · 4 4 4444
kde
R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-g alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkinyl;
” ii) C3.6 cykloalkyl;
iii) aryl nebo arylalkyl, kde Ci.g alkyl je přímý nebo rozvětvený;
Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci_8 alkyl, C2_6 alkenyl;
ii) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
iii) aryl nebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde C1 -8 alkyl j e přímý nebo rozvětvený;
v) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je přímý nebo rozvětvený;
vi) zbytek aminokyseliny, případně chráněný;
nebo použití jeho farmaceuticky přijatelné soli definovaného derivátu při výrobě léčiva na léčbu <r buněčných proliferačních onemocnění souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk.
*
Podle výhodného provedení předkládaného vynálezu je cílovým onemocněním vhodným » pro léčbu předkládanými sloučeninami onemocnění volené ze skupiny: rakovina, Alzheimerova choroba, virové infekce, autoimunitní choroby nebo neurodegenerativní poruchy. Rakovinná onemocnění jsou výhodně volena ze skupiny: karcinom, karcinom dlaždicových buněk, hematopoézní nádory myeloidní nebo lymfoidní linie nádory mezenchymálního původu, nádory centrálního a periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulámí rakovin a Kaposiho sarkom.
• · · · · · · · · · • · · · · · · · 9 9 ♦ ·· ···· 9 9 · ···· ·· ·· ·· ·« ···
Podle dalšího výhodného provedení předkládaného vynálezu je cílové onemocnění buněčné proliferace vhodné pro léčbu předkládanými sloučeninami voleno ze skupiny: benigní hyperplazie prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neuro-fíbromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fíbróza, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Dále, jako látky účinné při léčbě buněčných proliferačních chorob souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk, totiž inhibováním buněčného cyklu nebo cdk/cyklin dependentní inhibicí, předkládané sloučeniny obecného vzorce I též umožňují inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.
Jak bylo zmíněno výše, některé předkládané sloučeniny obecného vzorce I již byly v oblasti techniky uvedeny jako užitečná terapeutika, např. s protizánětlívými, sedativními či analgetickými účinky.
Proto je dále předmětem předkládaného vynálezu použití derivátu 2-amino-l,3-thiazolu obecného vzorce I
R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, · volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Cj-g alkyl, C2_6 alkenyl, C2.6 alkinyl;
ii) C3.6 cykloalkyl;
iii) aryl nebo arylalkyl, kde Ci.g alkyl je přímý nebo rozvětvený;
Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-β alkyl, C2.6 alkenyl;
ii) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
···· ·· ·· ·· ·· ··· iii) aryl nebo arylkarbonyl;
i v) arylalkyl, kde C i -8 alkyl j e přímý nebo rozvětvený;
v) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je přímý nebo rozvětvený;
vi) zbytek aminokyseliny, případně chráněný;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; tedy použití tohoto derivátu jako léčiva, za podmínky, že, R a Ri, nezávisle na sobě nejsou methyl a definovaná sloučenina není 2- diethylaminomethylkarbonylamino-5-chlor-1,3-thiazol.
Mezi sloučeninami obecného vzorce I, definovanými výše, je několik látek nových.
Proto předkládaný vynález dále poskytuje derivát 2-amino-l,3-thiazolu , obecného vzorce I,
(I) kde
R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-8 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl;
ii) C3-6 cykloalkyl;
iii) aryl nebo arylalkyl, kde Cj-8 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
A
Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-s alkyl, C2_6 alkenyl;
ii) C3-6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
iii) aryl nebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde C1.8 alkyl j e přímý nebo rozvětvený;
v) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je přímý nebo rozvětvený;
vi) zbytek aminokyseliny, případně chráněný;
• · · ♦ · 4 ·· · · • ♦ · · ··· ·«· • · · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· «· «·· nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; tedy použití tohoto derivátu jako léčiva, za podmínky, že:
a) R a Ri, nezávisle na sobě nejsou methyl
b) pokud R je bróm nebo chlór, Ri není nesubstituovaný C2-4 alkyl nebo případně substituovaný aminomethyl;
c) pokud R je nitro nebo fenyl, Ri není nesubstituovaný fenyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetrický uhlík a vyskytovat se tedy jako racemické směsi či jednotlivé optické izomery. Následovně všechny možné izomery a jejich směsi, jak metabolitů, tak farmaceuticky přijatelných bio-prekurzorů sloučenin obecného vzorce I, a jejich použití patří do rozsahu předkládaného vynálezu.
V předkládaném popise, pokud není uvedeno jinak, se pod označením halogenový atom, rozumí atomy chlóru, brómu, fluóru nebo jódu.
Výraz případně substituovaná aminoskupina znamená, že jeden či oba vodíky aminoskupiny jsou případně nahrazeny jinými substituenty, shodnými nebo různými., jak je uvedeno dále.
Výraz přímý nebo rozvětvený Cm alkyl představuje např. skupiny: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl n-heptyl, n-oktyl apod.
Výraz přímý nebo rozvětvený C2-6 alkenyl nebo alkinyl představuje např. skupiny: vinyl, allyl, isopropenyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl, isobutylenyl, pentenyl, hexenyl, ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl apod.
Výraz C3.6 cykloalkyl představuje např. skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Výraz aryl nebo arylalkyl, arylalkenyl, arylkarbonyl apod. představuje mono-, bi nebo poly-karbocyklické nebo heterocyklické uhlovodíky obsahující 1 až 4 kruhové skupiny, buď kondenzované nebo spojené jednoduchými vazbami, přičemž nejméně jeden z karbocyklických či heterocyklických kruhů ke aromatický. Příkladem arylových skupin jsou: fenyl, indanyl, bifenyl, a- nebo β-naftyl, fluorenyl, 9,10-dihydroantracenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl,
99·· • · · · ····«·· • · · 9 9 99 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9· ···· 99 99 99 99999 pyridazínyl, indolyl, imidazolyl, 1,2- methylendioxyfenyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyrrolylfenyl, íuryl, fenylfuryl, benzotetrahydrofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl,pyrazolyl, chromenyl, thienyl, benzothienyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, tetrazolylfenyl, pyrolidinyl-tetrazolyl, isoindolinylfenyl, chinolinyl, isochinolinyl, 2,6-difenylpyridyl, chinoxalinyl, pyrazinyl, fenylchinolyl, benzofurazanyl, 1,2,3-triazol, l-fenyl-l,2,3-triazol apod.
Výraz 3- až 6-ti členný uhlíkatý cyklus, tedy zahrnující C3-6 cykloalkylové skupiny (ne výhradně) představuje i nenasycené cyklické uhlovodíky jako např. cyklopentylen nebo cyklohexylen.
Výraz 5- až 7-ti členný heterocyklus, tedy zahrnující aromatické heterocykly též označované jako arylové skupiny představuje rovněž nasycené nebo částečně nenasycené 5- až 7-ti členné cyklické uhlovodíky, kde jeden nebo více atomů uhlíku ja nahrazeno heteroatomem jako je např. dusík, kyslík nebo síra. Příklady 5- až 7-ti členných heterocyklů, případně kondenzovaných s benzenovým jádrem, jsou 1,3-dioxolan, pyran, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, N-alkyl-piperazin, morfolin, tetrahydrofuran, apod.
Výraz zbytek aminokyseliny je zbytek α-aminokyseliny obecného vzorce HOOC-Ri, kde Ri je vázáno ke skupině thiazol-NH-C(=O)- a je to skupina obecného vzorce -CH(Z)NHY, kde Z je skupina charakterizující část aminokyseliny a Y je vodík nebo vhodná chránící skupina např. terc.butyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Příkladem aminokyselin jsou alanin, isoleucin, glycin, lysin, arginin, cystin, histidin, leucin, prolin apod.
Dle významů substituentů uvedených výše, může být libovolná ze skupin R a Ri případně substituována v kterékoliv volné poloze jednou nebo několika skupinami, např. 1 až 6 skupinami, volenými ze skupiny zahrnující: halogen, nitro, oxo (=0), karboxy, kyano, alkyl, perfluoralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aminoskupiny a jejich deriváty, např. alkylamino, alkoxykarbonylalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino nebo arylureido, karbonylamino skupiny a jejich deriváty jako např. hydrogenkarbonylamino (HC0NH-), alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino; oximy substituované na kyslíku jako např. alkoxykarbonylalkoxyimino nebo alkoxyimino; hydroxy skupiny a jejich deriváty jako např. alkoxy, aryloxy, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, cykloalkenyloxy; karbonylové skupiny a jejich deriváty jako např. alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl; simé deriváty jako např. alkylthio, • Φ φφ φφ φφ·· φ · φ φ ··· · ·· • φ φ · φ ··· ·· arylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfínyl, arylsulfonyloxy, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl. Kdekoliv je to vhodné, lze kterýkoliv ze substituentů R a Ri dále substituovat jednou nebo několika z výše uvedených skupin.
Příklady sloučenin obecného vzorce I, kde skupiny R a Rj jsou dále substituovány jednou nebo několika z výše uvedených skupin, které jsou ještě dále případně substituovány, jsou uvedeny níže.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinami, anorganickými i organickými, jako jsou např. kys. dusičná, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, glykolová, mléčná, šťavelová, malonová, maleinová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, isethionová a salicylová; vhodné jsou rovněž soli s anorganickými či organickými bázemi, jako jsou např. alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin zvláště sodík, draslík, vápník nebo hořčík, hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany acyklické nebo cyklické aminy výhodně methylamin, ethylamin, diethylamin, triethylamin nebo piperidin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetrický uhlík a vyskytovat se tedy jako racemické směsi či jednotlivé optické izomery. Následovně použití všech možných izomerů a jejich směsí, jak metabolitů, tak farmaceuticky přijatelných bio-prekurzorů sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako protinádorových léčiv patří do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodné předkládané sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty 2-amino-l,3-thiazolu, kde R je halogen, případně substituovaná skupina volená ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený Cm alkyl, C3.6 cykloalkyl aryl nebo aryl(Ci_4 alkyl); Ri je případně substituovaná skupina volená ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený Cw alkyl nebo alkenyl, aryl nebo aryl(Ci_4 alkyl) nebo případně chráněný zbytek aminokyseliny.
Ještě výhodnější jsou v rámci této třídy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je bróm nebo chlór, případně substituovaná přímá nebo rozvětvená Cu alkylová skupina, cyklopropyl, aryl nebo aryl(Ci-2 alkyl); Ri je případně substituovaná skupina volená ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo alkenyl, aryl nebo aryl(Ci.4 alkyl) nebo případně chráněný zbytek aminokyseliny.
0* 04 00 00
0 0 0 · · · 0 · 0 • ♦ · 0 0000 0 0
0« 0000 00 0 0000 00 «0 00 00 |0«
Další třídou výhodných sloučenin předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R je halogen nebo skupina volená ze skupiny zahrnující nitro, amino, alkylamino, hydroxyalkylamino, arylamino, C3-6 cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený Cj.6 alkyl případně substituovaný skupinou hydroxy, alkylthio, alkoxy, amino, alkylamino, alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonylalkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxy nebo aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy, nebo R je aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami jako hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy;
Ri je přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl nebo aryl, obě skupiny případně substituovány substituenty uvedenými u skupiny R a jejich farmaceuticky přijatelné soli; za podmínky, že
a) R a Ri, nezávisle na sobě nej sou methyl
b) pokud R je bróm nebo chlór, Rj není nesubstituovaný C2-4 alkyl nebo případně substituovaný aminomethyl;
c) pokud R je nitro nebo fenyl, Rj není nesubstituovaný fenyl.
Příklady výhodných sloučenin předkládaného vynálezu, kde je to vhodné, ve formě farmaceuticky přijatelných solí, např. hydrobromidy nebo hydrochloridy.
1) ethyl 3-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropanoát;
• 999
9#9
99
9 99
99 ····99
2) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
3) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4) ethyl 4-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát;
5) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-3-hydroxypropionamid;
6) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-4-hydroxybutanamid;
7) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-ethoxyacetamid;
8) 2-N-[2-(pyridyl)acetylamino]-5-bromthiazol;
9) 2-N-[2-(pyridyl)acetylamino]-5-isopropylthiazol;
10) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
11) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
12) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
13) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-metboxyfenyl)acetamid;
14) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
15) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
16) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
17) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
18) N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
19) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
20) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
21) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
22) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
23) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
24) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)acetamid;
25) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
26) N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
27) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
28) 4-amino-N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
29) 3-amino-N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)propionamid;
30) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
31) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
32) N-(5-chlor-l ,3-thiazol-2-yl)butanamid;
33) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
34) N-(5-nitro-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
·· «4 ·· *1 ·· •
• · • · 9 9 • • 9 4 9
• • 4 e 9 • 99 • 9
• • 9 • 9 9 · • »
• 4·· • · ♦ 9 • 9 • 9 ·♦·
35) N-(5-methyl-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
36) N-(5-benzyl-l ,3-thiazol-2-yl)butanamid;
37) N-(5-isobutyl-l ,3-thiazol-2-yl)butanamid;
38) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)butanamid;
39) N-[5-(2-methylsulfonylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid;
40) N-[5-(2-methylthioethyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid;
41) N-[5-(2-methoxykarbonylethyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
42) N-[5-(3-methoxypropyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
43) N-[5-(2-ethoxyethyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
44) N-[5-(indol-3-yl-methyl)-l ,3-thiazol-2-yl]butanamid;
45) N-[5-(3-oxobutyl)-l ,3-thiazol-2-yl]butanamid;
46) 2-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
47) 2-[3-(2-chlorethoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
48) 2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
49) 4-amino-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
50) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
51) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2- {3-[3-(4-morfolinyl)propoxy]fenyl} acetamid;
52) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morfolinyl)ethoxy]fenyl} acetamid;
53) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2- {3-[3-(4-pyrolidinyl)propoxy]fenyl} acetamid;
54) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-methyl-l-
-piperazinyl)propoxy] fenyl} acetamid;
55) 2-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
56) 2- {3-[2-(dimethylamino)propoxy]fenyl} -N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamid;
57) 2- [4-(dimethylamino) fenyl] -N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)acetamid;
58) 2-(l ,3-benzodioxo-5-yl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamid;
59) N-(5-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamid;
60) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(2-methoxyethoxy)fenyl]acetamid;
61) 3 -chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)benzamid;
62) N-(5-isobutyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
63) N-(5-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
64) 2-[N-[2'-N'-(ethoxykarbonylmethyl)amino]acetyl]amino-5-bromthiazol;
65) 2-anilino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
• · • · · ·
66) (R)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
67) (S)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yí)-2-fenylpropanamid;
68) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
69) 2,5-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
70) 3,5-dichlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
71) 3,4-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
72) 2,4-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
73) 2,3-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
74) 3 -j od-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
75) 2-jod-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
76) 4-jod-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
77) 3-brom-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
78) 4-chlor-2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
79) 5-brom-2-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
80) 3-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
81) 2-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
82) 4-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
83) 3-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
84) 2-fluor-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
85) 4-fluor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
86) 2,4-difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
87) 3,4-difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
88) 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
89) N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-nitrobenzamid;
90) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-nitrobenzamid;
91) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-nitrobenzamid;
92) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-2-nitrobenzamid;
93) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-2-nitrobenzamid;
94) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid;
95) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-3-nitrobenzamid;
96) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-nitrobenzamid;
97) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
98) 5- {[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-nitrofenyl oktanoát;
• · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · ···
99) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
100) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
101) N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
102) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)-3-nitrobenzamid;
103) 4-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
104) 6-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
105) 4-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
106) 2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
107) 5-chlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
108) 2-brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-nitrobenzamid;
109) 4-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
110) 4-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
111) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzamid;
112) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid;
113) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2,6-bis(trifluormethyl)benzamid;
114) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzamid;
115) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
116) 3-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
117) 2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
118) 5-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
119) 2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
120) 4-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
121) methyl 4-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoát;
122) methyl 2- {[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoát;
123) 4-kyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
124) 3-kyano-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
125) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methylbenzamid;
126) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methylbenzamid;
127) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
128) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
129) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(2-fenylethinyl)benzamid;
130) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-methylbenzamid;
131) 2-benzyl-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
• · · ·
132) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenethylbenzamid;
133) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylbenzamid;
134) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenylbenzamid;
135) 4-(t-butyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
136) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-isopropylbenzamid;
137) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid;
138) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
139) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethylbenzamid;
140) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethylbenzamid;
141) 4-acetyl-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
142) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)benzamid;
143) 5-aminosulfonyl-2,4-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
144) 5-aminosulfonyl-4-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
145) 3-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
146) 3-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
147) 5-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
148) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
149) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxybenzamid;
150) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
151) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
152) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
153) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
154) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,3-dimethoxybenzamid;
155) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-fenoxybenzamid;
156) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenoxybenzamid;
157) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenoxybenzamid;
158) 2-ethoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
159) 4-ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
160) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
161) 3,4-diethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
162) 3,4,5-triethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
163) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzamid;
164) 4-butoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
165) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid;
166) 4-isopropoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
167) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-benzodioxol-5-karboxamid;
168) 4-(benzyloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
169) 4-(2-cyklohexen-l-yloxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
170) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethoxy)benzamid;
171) 4-(difluormethoxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
172) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfanyl)benzamid;
173) 2-[(4-chlorfenyl)sulfínyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
174) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[(4-nitrofenyl)sulfinyl]benzamid;
175) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4- [(4-methylfenyl)sulfonyl] -3 -nitrobenzamid;
176) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzamid;
177) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-4-(methylsulfanyl)benzamid;
178) 2-[(2-kyanofenyl)sulfanyl]-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
179) N-1-, N-l-diethyl-3,6-difluor-N-2--(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ftalamid;
180) 4-formyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
181) 2-formyl-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
182) 4- {[(2,5-dimethoxyanilino)karbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
183) 4-(hydroxymethyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
184) 4- {[(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-nitrobenzyl acetát;
185) 4-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrobenzyl 4-(acetylamino)-3-jodbenzoát;
186) 4-(acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
187) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-[(2-fenylacetyl)amino]benzamid;
188) 4-(acetylamino)-3-jod-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
189) 4-amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
190) 4-(dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
191) 3-(dimethylamino)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
192) 2-(methylamino)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
193) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzamid;
194) 3- {[(5-brom-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino} -N-(5-isopropyl-1,3*thiazol-2-yl)benzamid;
195) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-(lH-pyrol-l-yl)benzamid;
φ · • ·
196) 2,6-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonikotinamid;
197) 2-(4-bromfenyl)-6-(4-jodfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)isonikotinamid;
198) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]nikotinamid
199) 2,6-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
200) 5,6-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
201) 2-chlor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-6-methylnikotinamid;
202) 2,6-dichlor-5-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
203) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenoxynikotinamid;
204) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nikotinamid;
205) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxynikotinamid;
206) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
207) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-pyrazinkarboxamid;
208) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-8-chinolinkarboxamid;
209) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-4-chinolinkarboxamid;
210) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
211) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5 -methyl-1 H-pyrazol-3 -karboxamid;
212) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-karboxamid;
213) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxamid;
214) 2-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-yloxy)methyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxamid;
215) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9H-fluoren-l -karboxamid;
216) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-1 -benzofiiran-2-karboxamid;
217) N-(5-isopropyl-1,3 -thi azol-2-yl)-1 -[(4-methylfenyl)sulfonylJ- lH-pyrol-3 -karboxamid;
218) 2-ethoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-naftamid;
219) 4-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-l -naftamid;
220) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-naftamid;
221) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antracenkarboxamid;
222) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-4-karboxamid;
223) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-1 -karboxamid;
224) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamid;
225) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-dioxo-l ,3-dihydro-2-benzofuran-5-karboxamid;
226) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)- lH-indol-5-karboxamid;
227) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-4-karboxamid;
• ···
228) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-methyl-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
229) 2-butyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -methyl-lH-indol-5-karboxamid;
230) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 H-indol-6-karboxamid;
231) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5-methoxy-1 H-indol-2-karboxamid;
232) 1 -allyl-2-butyl-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 H-indol-5-karboxamid;
233) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -methyl- lH-indol-2-karboxamid;
234) l-benzyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
235) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 Η-1,2,3 -benzotriazol-5 -karboxamid;
236) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolkarboxamid;
237) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-thiofenkarboxamid;
238) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3 -methyl-2-thiofenkarboxamid;
239) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid;
240) 5-brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxamid;
241) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-[(2,3,3-trichlorakryloyl)amino]-2-thiofenkarboxamid;
242) 5-brom-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
243) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
244) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furamid;
245) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(2-nitrofenyl)-2-furamid;
246) 5-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
247) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furamid;
248) 5-(4-chlor-2-nitrofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
249) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-(4-methyl-2-nitrofenyl)-2-fiiramid;
250) 5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
251) t-butyl (lR)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethylkarbamát;
252) (1R)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1 -fenylethyl acetát;
253) (lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl acetát;
254) (R,S)-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
255) (R)-2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
256) (S)-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
257) 2-(acetylamino)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
258) (R,S)-2-methoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
259) (R)-2-methoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
260) (S)-2-methoxy-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
261) 3,3,3 -trifluor-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-methoxy-2-fenylpropanamid;
262) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-( 1 -naftyl)acetamid;
263) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-naftyl)acetamid;
264) 2-(1H-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
265) 2-(l,3-benzodioxol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
266) 2-(2,4-dinitrofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
267) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2 -methyl- lH-indol-3-yl)acetamid;
268) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)acetamid;
269) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(5-methoxy- lH-indol-3-yl)acetamid;
270) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)acetamid;
271) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3 -methoxy-2-methyl-1 H-indol-3 -yl)acetamid;
272) 2-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
273) 2-(5-brom-lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
274) 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
275) 2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
276) 3-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-propanamid;
277) 4-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-butanamid;
278) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-3-(2-thienyl)propanamid;
279) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
280) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid;
281) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3 -thienyl)acetamid;
282) 2-(5-chlor-1 -benzothiofen-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
283) 2-(l-benzothiofen-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
284) 2-[2-(formylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamid;
285) 2-{2-[(2-chloracetyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-
- (methoxyimino)acetamid;
286) 2-chlor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-4-yl)acetamid;
287) ethyl 2-( {[2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1 -(1 H-pyrazol-3-yl)ethyliden] amino } oxy)acetát
288) 2-(2-furyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
289) 2-(5-brom-3-pyridinyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
290) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)acetamid;
291) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-fenyl-3 -butenamid;
292) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-4-(4-methylfenyl)butanamid;
293) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)butanamid;
294) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-fenylbutanamid;
295) benzyl 4-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylkarbamát;
296) methyl 5-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
297) 4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)butanamid;
298) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methoxy-l-naftyl)-4-oxobutanamid;
299) 3-(2-chlorfenoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
300) 3-(4-methylfenoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
301) 3-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
302) 3-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
303) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentanamid;
304) 3-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)propanamid;
305) 3-(4-methoxyfenyl)-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)propanamid;
306) 3-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
307) 3-fenyl-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)propanamid;
308) 2-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
309) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3 -methylbutanamid;
310) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-oxo-5-fenylpentanamid;
311) 2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl acetát;
312) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(l -oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2~yl)fenyl]propanamid;
313) 1 -(4-chlorfenyl)-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
314) 1 -fenyl-N-(5-isopropyl-l ,3 -thiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
315) 2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
316) 2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
317) 5-cyklohexyl 1 -(4- {2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl) (2S)-2~[(t-butoxykarbonyl)amino]pentandioát;
318) 2-(5,6-dimethyl- lH-benzimidazol-1 -yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
319) 2-[5-(4-chlorfenyl)-2H-l,2,3,4-tetrazol-2-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
• ·Φ·
320) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[5-( 1 -pyrolidinyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-yl] acetamid;
321) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3 -methyl-1 -benzothiofen-2-yl)acetamid;
322) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4,4-bis(4-methylfenyl)-3-butenamid;
323) 2-cyklopropyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
324) N- {4-brom-6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexyl} benzamid;
325) 2-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
326) benzyl 6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylkarbamát;
327) N-1 —(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-4-(2-propinyl)-2-butendiamid;
328) 4-(2,4-dimethylfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
329) 4-(4-benzyloxyfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
330) 4-(thiofen-2-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
331) benzyl 2-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-5-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-
- óxopentanoát;
332) 4-(lH-indol-3-yl)-N-{3-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}butanamid;
333) 4- {[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} fenyl 4-chlorbenzensulfonát;
334) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4- {[(2-methoxyanilino)karbonylJ amino} benzamid;
335) 4-{[2-(isopropylsulfonyl)acetyl]amino}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
336) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4- {[2-(fenylsulfanyl)acetyl] amino } benzamid;
337) 4-[(diethylamino)sulfonyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
338) 2-brom-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
339) 3,5-difluor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
340) 3-{[(2-fluoranilino)karbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
341) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-fenyl-5-propyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
342) 3-chlor-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methylsulfanyl)-2-thiofenkarboxamid;
343) 3-jod-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methylsulfanyl)-2'thiofenkarboxamid;
344) 2- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]methyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3~thiazol-5-karboxamid;
345) 5-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-furamid;
346) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid;
347) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
·· ·♦ ·· ·· φ ♦ φ · φ · φ φ φ φ ΦΦ· φ φ • · · · · · · φφ φ ···· ·Φ ·Φ φφ ·· Φ·Φ
348) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2-bromfenyl)acetamid;
349) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid;
350) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
51) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
352) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
353) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
354) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2,5 -difluorfenyl)acetamid;
355) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetainid;
356) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
357) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetamid;
358) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
359) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
360) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)acetamid;
361) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)acetamid;
362) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
363) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-bromfenyl)acetamid;
364) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)acetamid;
365) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid;
366) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
367) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
368) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylfenyl)acetamid;
369) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-dimethylaminofenyl)acetamid;
370) 2-[l,r-bifenyl]-4-yl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
371) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-trifluonnethylfenyl)acetamid;
372) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-bromfenyl)acetamid;
373) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
374) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-nitrofenyl)acetamid;
375) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
376) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
377) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
378) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid;
379) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
380) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;
• 444
381) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-difluorfenyl)acetamid;
382) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid;
383) 2-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
384) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -fenylcyklopropankarboxamid;
385) 2-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
386) 2-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
387) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,2-difenylacetamid;
388) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
389) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
390) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
391) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
392) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
393) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-fenylpentanaiiiid;
394) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-2-butenamid;
395) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-triěn-7-karboxamid;
396) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-1 -indankarboxamid;
397) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylbutanamid;
398) t-butyl (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethylkarbamát;
399) t-butyl (1 S,2S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-methylbutylkarbamát;
400) t-butyl 2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;
401) t-butyl (1 S)-5-amino-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}pentylkarbamát;
402) t-butyl 4-[(imino {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}methyl)amino]-l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}butylkarbamát;
403) t-butyl l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3-
- (tritylamino)propylkarbamát;
404) t-butyl (1S)-1 -benzyloxymethyl-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2- ' oxoethylkarbamát;
405) t-butyl (1 S)-l -benzyl-2-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;
406) t-butyl (lR)-2-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l- * (benzylthiomethyl)ethylkarbamát;
• 9 44 4* 4* 44·
4*4 4 ·*· 4 4· · • 4 4 4 · *·· · 44 • 44 4 · · · ···
4444 ·· ·· ·· ·····
407) benzyl (3S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-4-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-4-
-oxobutanoát;
408) t-butyl (2S)-2- {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-oxo-1 -
- pyrolidinkarboxylát;
409) t-butyl (1S)-1-(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-2-
-oxoethylkarbamát;
410) t-butyl (1 S)-l - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -3-
- (methylsulfanyl)propylkarbamát;
411) t-butyl (lS)-2-benzyloxy-l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-
-propylkarbamát;
412) t-butyl (lS)-l-(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-
- oxoethylkarbamát;
413) t-butyl (lS)-l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-methylpropylkarbamát;
414) t-butyl (lS)-l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3-methylbutylkarbamát;
415) benzyl (4S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-5-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-
- oxopentanoát;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravit např. postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II
NH2 (H) se sloučeninou obecného vzorce III
RrCOX (Ul) kde R a Rimájí výše definovaný význam a X je hydroxy nebo vhodná odstupující skupina a pokud je to žádoucí, převede se 2-amino-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl. Příkladem konkrétních sloučenin obecného vzorce ·· ·« ·· ·« ·· • · · · ♦ · · · · · • · · · ··*· · · • · · · ♦ · · · ·
999 9 ·· ·· 99 99
III, kde X je vhodná odstupující skupina jsou sloučeniny, kde X je halogen, výhodně chlór nebo bróm.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že pokud sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše uvedenými postupy, jsou získány jako směs izomerů, jejich separace na jednotlivé izomery se provádí běžnými postupy oblasti techniky, rovněž zahrnutými do rozsahu předkládaného vynálezu. Podobně konverze odpovídajících solí na příslušný volný 2-amino-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I je postup v oblasti techniky známý a patří do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výše popsané varianty postupů jsou analogické a lze je provádět dobře známými způsoby.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, kde X je OH, se provádí účinkem kondenzačního činidla nebo kondenzačního činidla ukotveného na nosiči, jako jsou karbodiimidy např. 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo N-cyklohexylkarbodiimid-N'-methylpolystyren ve vhodném rozpouštědle jako jsou např. dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotách v rozmezí -10 °C až laboratorní teploty a po vhodnou reakční dobu tj. 30 min. až 96 h.
Reakci sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III lze rovněž provádět např. s využitím směsného anhydridu, alkylchlormravenčanu např. ethyl-, iso-butylnebo iso-propylmravenčanu, v přítomnosti terciární báze jako je triethylamin, N,N-
- diisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitril, diethylether, 1,4-dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotách v rozmezí -30 °C až laboratorní teplota.
Reakci sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III, kde X je vhodná odstupující skupina, lze provést v přítomnosti terciární báze jako je triethylamin, N,N-
- diisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dichlormethan, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotách v rozmezí -10 °C až teplota varu příslušného rozpouštědla.
·· ·· ·· • · · < «
• · · ·· ·· «
···
Rovněž případná konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se provádí známými postupy. Například převedení nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce I na aminoskupinu lze provést např. chloridem cíničitým v koncentrované kyselině chlorovodíkové, případně s použitím organického rozpouštědla jako je kyselina octová, 1,4-dioxan a tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí laboratorní teploty až 100 °C.
Podobně lze převést alkylthio nebo arylthio skupiny na odpovídající alkylsulfonyl a arylsulfonyl skupiny například reakcí s kyselinou m-chlorperbenzoovou ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan či chloroform, v rozmezí -5 °C až laboratorní teploty.
Případné vytvoření soli sloučeniny obecného vzorce I nebo naopak převedení soli sloučeniny obecného vzorce I na volnou sloučeninu, nebo separace směsi izomerů na jednotlivé izomery, se rovněž provádějí známými postupy oblasti techniky.
Sloučeniny obecného vzorce II a III, používané ve výše uvedených postupech, jsou buď známé sloučeniny, nebo je lze připravit obecnými postupy. Například sloučenina obecného vzorce II, kde R má výše definovaný význam se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
CHO kde Z je Br nebo Cl, s thiomočovinou ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo toluen při teplotách v rozmezí laboratorní teploty až teploty varu příslušného rozpouštědla, po dobu 1 až 24 h.
Sloučeninu obecného vzorce III, kde X je odstupující skupina definovaná výše, lze připravit obecnými postupy z odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce III, kde X je OH.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle postupů popsaných v předkládaném vynálezu je nutno případné funkční skupin výchozích složek nebo intermediátů, které by vedly k nežádoucím vedlejším reakcím, chránit vhodnými chránícími skupinami podle běžných postupů.
·· ·« »« 44 ···
4 4 4 · · 4 * 44* • · · « Φ 4·· 4 44 *44 4 » 4 4 4 44 « 44 · 4 · 4 444 ·««· ·· «4 44 ····>
Podobně lze tyto chráněné produkty převést na volné sloučeniny popsanými postupy oblasti techniky.
Farmakologie
Sloučeniny obecného vzorce I, jako cdk/cyklin inhibitory, dávají pozitivní výsledky testů
Inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklin inhibitorů a účinnost vybraných sloučenin byla stanovována pomocí MultiScreen-PH 96 jamkových deskách (Millipore), v nichž na dně každé jamky byl umístěn fosfocelulózový filtrační papír umožňující vazbu kladně nabitého substrátu po kroku praní/filtrace. Jakmile byla radioaktivně označená fosfátová skupina přenesena ser/threo kinázou na histon navázaný na filtru, emitované záření bylo změřeno scinitačním počítadlem. Test inhibice cdk2/Cyklin A aktivity byl proveden následujícím postupem:
Kinázová reakce: Směs obsahující 1,5 pmol/l substrát histon Hl, 25 pmol/l ATP (0,5 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng komplexu Cyklin A/cdk2, 10 pmol/l inhibitoru v konečném objemu 100 μΐ (10 mmol/l-Tris HC1, pH 7,5 , 10 mmol/l-MgCh, 7,5 mmol/l-DTT) byla vnesena na dno každé z 96 jamek. Po 10 min inkubaci při teplotě 37 °C byla reakce zastavena přídavkem 20 μΐ 120 mmol/l-EDTA.
Zachycení: Z každé jamky bylo přeneseno 100 μΐ na MultiScreen desku aby se substrát mohl navázat na fosfocelulózový filtr. Desky byly promyty 3 x 150 μΐ/jamku roztokem PBS neobsahujícím Ca++/Mg++ a přefiltrovány MultiScreen filtračním systémem.
Detekce: filtry byla usušeny při 37 °C, byl přidán scintilační roztok (100 μΐ/jamku a histon Hl značený P33 byl detekován stanovením radioaktivity přístrojem Top-Count.
Výsledky: data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice vytažené k celkové aktivitě enzymu (= 100 %). Všechny sloučeniny vykazující inhibici > 50 % byly dále studovány a definována jejich účinnost (IC50) i kinetický profil inhibice vypočtením Ki.
Výpočet IC50: byl proveden výše popsaný postup testů inhibitorů při koncentracích v rozmezí 0,0045 až 10 pmol/l. Experimentální data byla analyzována počítačovým programem GraphPad Prizm.
·· »* • · « • · ··« a · · · *4 9« ·· • β · • ·
Výpočet Ki: Koncentrace ATP a histonového H1 substrátu byly měněny: 4, 8, 12, 24, 48 pmol/l pro ATP obsahující úměrně zředěné Ρ33γ-ΑΤΡ) a 0,4; 0,8; 1,2; 2,4; 4,8 pmol/l pro histon a byly použity v pokusech v nepřítomnosti a přítomnosti dvou různých pečlivě volených koncentracích inhibitorů. Experimentální data byla analyzována počítačovým programem SigmaPlot a stanoveny hodnoty Ki, s využitím randomního bireaktantního systému rovnic:
Vmax* (A)(B) aKAKB
1+(A) + (B) + * (A)(B) KA Kb aKAKB kde A=ATP a B=histon H1
Podle výše uvedeného postupu byla testována representativní sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu 2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid a vykázala inhibiční aktivitu vůči cdk2/cyklin A komplexu odpovídající hodnotě 0,1 pmol/l (Ki).
Kromě toho byla předpokládaná aktivita inhibitorů komplexu cdk/cyklin a účinnost vybraných sloučenin stanovována testem SPA (Scintilation Proximity Assay) na 96-ti jamkových testovacích deskách. Tento test vychází ze schopnosti SPA zrnek potažených streptavidinem vychytávat biotinylovaný peptid odvozený od fosforylačního místa histonu. Jakmile se radioaktivně značená fosfátová skupina přenese na biotinylovaný histonový peptid, scintilační počítadlo změří emitované záření.
Inhibiční test aktivity cdk5/p25 byl proveden následujícím postupem:
Kinázová reakce: Směs obsahující 1,0 pmol/l substrát biotinylovaný histonový peptid, 0,25 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ, 4 nmol/1 komplex cdk2/p25, 0-100 pmol/l inhibitor v konečném objemu 100 μΐ pufru (Hepes 20 mmol/1; pH 7,5 , 15 mmol/l-MgCL, 1 mmol/l-DTT) byla vnesena na dno každé z 96 jamek. Po 20 min inkubace při teplotě 37 °C byla reakce zastavena přídavkem 500 pg SPA zrnek v solném roztoku pufrovaném fosfátovým pufrem a obsahujícím 0,1% Triton X-100, 50 pmol/l ATP a 5 mmol/l-EDTA. Zrnka byla dekantována a inkorporovaná radioaktivita byla detekována na scintilačním počítadle Top Count.
Výsledky: Data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice podle vzorce:
1OOX(1-(neznámý Bkgd)/(Enz.
kontrola-Bkgd))
Hodnoty IC50 byly vypočteny z variací čtyř parametrů logistické rovnice:
Y = 100/[l+10A((LogEC50-X)*sklon)] kde X = log(pmol/l) a Y = % inhibice.
Sloučeniny předkládaného vynálezu obecného vzorce I lze proto použít k omezení neregulované proliferace nádorových buněk a tedy při terapii různých nádorových onemocnění, jako jsou např. karcinomy, např. karcinom prsu, plic, močového měchýře, tlustého střeva, endometriální sarkom a sarkom vaječníků; sarkomy, jako např. sarkomy měkkých tkání či kostní sarkomy a hematologické zhoubné bujení jako je např. leukémie.
Sloučeniny předkládaného vynálezu obecného vzorce I jsou též použitelné při léčbě dalších onemocnění buněčné proliferace, jako je psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou a pooperační stenóza a restenóza a Alzheimerova choroba.
Předkládané sloučeniny lze podávat samostatně i v kombinaci se známými protirakovinnými léčivy s cytostatickým či cytotoxickým účinkem. Jako příklad výše zmíněných léčiv, která lze podávat v kombinaci s předkládanými sloučeninami lze uvést např. chemoterapeutika jako taxan, taxanové deriváty, CPT-11, kamfothecinové deriváty, anthracyklinové glykosidy, např. doxorubicin nebo epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatina, cisplatina apod., případně ve formě lipozomálního přípravku.
Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, vhodné pro podávání savcům, např. lidem, lze podávat obvyklými cestami a v dávkách závisejících na věku, hmotnosti, zdravotním stavu pacienta a cestě podání.
Například vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce i pro perorální podávání se pohybuje v rozmezí 10 až 500 mg/dávku 1 až 5 krát denně. Předkládané sloučeniny lze podávat v různých dávkových formách , např. perorálně ve formě tablet, kapslí, tablet potahovaných cukrem či filmem, ve formě kapalného roztoku nebo suspenze; rektálně ve formě čípků; parenterálně, např. intramuskulámí nebo intravenózní a/nebo intratekální a/nebo intraspinální injekcí nebo infuzí.
• ·
Předkládaný vynález též zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem (což je nosič nebo ředidlo). Farmaceutické přípravky obsahující předkládané sloučeniny se připravují obvyklými způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky vhodných formách. Například perorální pevné formy obsahují spolu s účinnou složkou ředidla, jako je např. laktóza, dextróza, sacharóza, sacharóza, celulóza, obilný škrob či bramborový škrob; lubrikanty jako je např. křemík, talek, kys stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá např. škroby, arabská guma, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon; disagregační činidla jako je např. škrob, kys. alginová, algináty nebo sodný glykolát škrobu; šumivé směsi; barviva, sladidla, zvlhčovadla jako lecitiny, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky neaktivní substance používané běžně ve farmaceutických přípravcích. Tyto farmaceutické přípravky se zpracovávají známými postupy, např. mixováním, granulací, tabletováním, potahují se cukrem nebo filmem. Kapalné disperze pro perorální podávání jsou např. sirupy, emulze a suspenze. Sirupy obsahují jako nosič např. sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manit a/nebo sorbit. Suspenze a emulze obsahují jako nosič např. přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, nebo polyvinylalkohol. Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce obsahují spolu s účinnou složkou farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyl oleát, glykoly, např. propylenglykol, a pokud je to žádoucí vhodné množství lidokain hydrochloridu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič např. sterilní vodu nebo výhodně jsou ve formě sterilního vodného isotonického solného roztoku, nebo mohou obsahovat jako nosič propylenglykol. Cípky obsahují spolu s účinnou složkou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylenglykol, povrchově aktivní polyoxyethylen sorbitanový ester mastné kyseliny nebo lecitin.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, nevymezují však jeho rozsah.
• · · · • · ··· · · ··· · • «· · · · · · · ······ ♦ · ·· ·· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava ethyl 3-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropanoátu
Ethylmalonylchlorid (0,88 ml; 6,99 mmol) byl přidán ke směsi 2-amino-5-bromthiazol hydrobromidu (1,30 g; 5,00 mmol) a triethylaminu (2,08 ml; 14,94 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a potom zředěna sarkosinátem draselným (0,25 g; 2,00 mmol) ve vodě (12 ml). Produkt ve formě tuhé bílé látky byl odfiltrován s výtěžkem 0,75 g (51 % hmotn.).
t.t. 165-166 °C 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 10,80 (bs, 1H, CONH); 7,38 (s, 1H, thiazolová CH); 4,28 (q, 2H, J=7,3 Hz, COOCH2CH3); 3,56 (s, 2H, COCH2CO); 1,32 (t, 2H, >7,3 Hz, COOCH2CH3);
Analogickým postupem byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
t.t. 206-207 °C ’Η-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 3,76 (s, 2H, COCH2Ph); 7,2-7,3 (m, 5H, Ph); 7,54 (s, 1H, thiazolová CH); 12,80 (bs, 1H, CONH);
N-(5-brom-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
t.t. 126-128 °C !H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12,90 (bs, 1H, CONH); 8,07,7,93 (m, 2H, o-Ph vodíky); 7,63 (s, 1H, thiazolová CH); 7,62,7,53,7,48 (m, 3H, m- ap-Ph vodíky);
ethyl 4-[(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát.
Příklad 2
Příprava N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-3-hydroxypropionamidu
Směs obsahující L1BH4 (44 mg; 2,02 mmol), ethyl 3-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropanoát (340 mg; 1,16 mmol), methanol (0,082 ml; 2,02 mmol) a diethylether (50 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 20 min. Poté byla reakce zředěna IN kyselinou chlorovodíkovou při chlazení ledem.
Směs byla zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl vysušen a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Produkt byl chromatografován na silikagelu (dichlormethan/methanol=98/2 a 95/5) s výtěžkem 0,17 g (52 % hmotn.) titulní sloučeniny jako tuhé bílé látky.
t.t. 182-184 °C (rozkl.) ’Η-NMR (CDCI3) δ ppm: 10,20 (bs, 1H, CONH); 7,35 (s, 1H, thiazolová CH); 4,04 (t, 2H, >5,4 Hz, COCH2CH2OH); 2,74 (t, 2H, J=5,4 Hz, COCH2CH2OH);
Analogickým postupem z odpovídajícího ester-derivátu byly připraven N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-4-hydroxybutanamid.
Příklad 3
Příprava N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-ethoxyacetamidu
EDCI (0,53 g; 2,78 mmol) byl přidán k roztoku ethoxyoctové kyseliny (0,29 g; 2,78 mmol) v dichlormethanu (5 ml) za chlazení ledem. Směs byla míchána 1 h a po kapkách přidán roztok 2-amino-5-bromthiazol hydrobromidu (0,60 g; 2,31 mmol) a diisopropylethylaminu (0,40 ml;
2,34 mmol) v dichlormethanu (5 ml), celá směs byla udržována při 0 °C 1 h a poté přes noc při laboratorní teplotě. Roztok byl odpařen a roztřepán mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou, 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysušena síranem sodným. Po odpaření byla vzniklá tuhá látka triturována isopropyletherem za vzniku titulní sloučeniny jako bledě béžové látky s výtěžkem 0,43 g (70 % hmotn.).
t.t. 100-102 °C ’Η-NMR (CDCI3) δ ppm: 9,64 (bs, 1H, CONH); 7,38 (s, 1H, thiazolová CH); 4,16 (s, 2H, COCH2O); 3,65 (q, 2H, >6,8 Hz, OCH2CH3); 1,29 (t, 2H, >6,8 Hz, OCH2CH3).
Analogickým postupem byly připraveny následující produkty:
t-butyl 3-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropylkarbamát;
«··· · · · · · · • · · · · · · · · · benzyl 4-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3- oxopropylkarbamát;
t-butyl 4- {2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenylkarbamát;
t-butyl 4- {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} fenylkarbamát;
t-butyl 4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-ylfenylkarbamát;
N- [(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)amino] -2-bromacetamid;
N- [(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino] -2-bromacetamid;
2-N- [2-(3 -pyridyl)acetylamino] -5 -bromthiazol;
t.t. 232-235 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,82 (s, 2H, COCH2Ph); 7,34 (dd, 1H, J=4,4,7,7 Hz, H5 Py); 7,55 (s, 1H, thiazolová CH); 7,71 (ddd, 1H, J=l,6,2,2,7,7 Hz, H4 Py); 8,45 (dd, 1H, J=l,6 , 4,9 Hz, H6 Py); 8,49 (d, 1H, J=2,2 Hz, H2 Py); 12,65 (s, 1H, CONH);
2-N-[2-(3-pyridyl)acetylamino]-5-isopropyl-l,3-thiazol
t.t. 178-180 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,20 (bs, 1H, CONH); 8,45,7,7,7,35 (m, 4H, Py); 7,17 (s, 1H, thiazolová CH); 3,14 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?);
N-(5-brom-1,3thiazol-2-yl)-2-(3 -hydroxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
t.t. 206-208 °C ’Η-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 12,1 (bs, 1H, CONH); 9,34 (s, 1H, OH); 7,14 (s, 1H, thiazolová CH); 7,1 (t, 1H, H5 Ph); 6,6-6,7 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,6 (s, 2H, COCH3); 3,08 (ept, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
tt. 97-98 °C • 4 · · ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,12 (bs, 1H, CONH); 7,21 (dd, 1H, H5 Ph);
7,14 (s, 1H, thiazolová CH); 6,87 (m, 2H, H6 Ph); 6,81 (ddd, 1H, H4 Ph); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?);
N-(5 -brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
t.t. 116-118 °C 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11,8 (bs, 1H, CONH); 7,32 (s, 1H, H2 Ph); 7,24 (m, 3H, H4, H5, H6 Ph); 7,04 (s, 1H, thiazolová CH); 3,76 (s, 3H, OCH3); 3,13 (m, 1H, CHMe2); 1,31 (d, 6H, CHMe?);
N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,07 (bs, 1H, CONH); 9,33 (sb, 1H, OH); 7,17-6,7 (m, 5H, Ar + thiazolová CH); 3,60 (s, 3H, OCH2); 3,1 (m, 1H, CHMe2); 1,23 (d, 6H, CHMe?);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
t.t. 168-169 °C 'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12,01 (bs, 1H, CONH); 8,79 (sb, 2H, 2xOH); 7,12 (s, 1H, thiazolová CH); 6,69 (d, 1H, H2 Ph); 6,63 (d, 1H, H5 Ph); 6,52 (dd, 1H, H6 Ph); 3,48 (s, 2H, OCH2); 3,06 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
t.t. 115-116 °C ^-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 12,0 (bs, 1H, CONH); 8,80 (s, 1H, OH); 7,12 (s, 1H, thiazolová CH); 6,88 (s, 1H, H2 Ph); 6,68 (m, 2H, H5, H6 Ph); 3,73 (s, 3H, OMe); 3,56 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?):
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
t.t. 129-130 °C *H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,08 (s, 1H, CONH); 7,21 (dd, 2H, H2, H6 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,87 (dd, 2H, H3, H5 Ph); 3,70 (s, 3H, OMe); 3,62 (s, 2H, COCH2); 3,06 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?);
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
t.t. 135-137 °C 'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 12,20 (bs, 1H, CONH); 7,29 (m, 5H, Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 3,70 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe?):
2-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
t.t. 91-92 °C 'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12,08 (bs, 1H, CONH); 7,21 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,8-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,05 (t, 2H, OCH2CH2CH2C1); 3,77 (t, 2H, OCH2CH2CH2C1); 3,67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 2,14 (quint, 2H, OCH2CH2CH2C1); 1,22 (d, 6H, CHMe?); a
2-[3-(2-chlorethoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
t.t 134-135 °C ‘H-NMR (DMSO-dó) δ ppm: 12,09 (bs, 1H, CONH); 7,22 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,8-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,2 (t, 2H, OCH2CH2C1); 3,91 (t, 2H, OCH2CH2C1); 3,67 (s, 2H, COCH2); 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 2,14 (quint, 2H, OCH2CH2CH2C1); 1,22 (d, 6H, CHMe?).
Příklad 4
Příprava N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamidu ··** · · • · · · · ·4 • · ···· ·· • 4 · · · ·4
Ke směsi obsahující kyselinu 4- sulfamoylbenzoovou (1,0 g; 4,97 mmol), triethylamin (1,5 ml; 10,78 mmol), DMF (5 ml) a THF (5 ml) byl přikapán chlormravenčan isobutylnatý (0,75 ml; 5,36 mmol) při -10 °C. Směs byla míchána 1 h a při stejné teplotě přikapán roztok obsahující 2-amino-5-bromthiazol hydrobromid (1,55 g; 5,96 mmol) v DMF (6 ml) a THF (4 ml). Vzniklá směs se postupně ohřála na laboratorní teplotu (během 3 h) a pak zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl roztřepán mezi ethylacetát a vodný NaHCO3. organická fáze byla promyta vodou, vysušena bezvodým NaHCO3 a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn flash chromatografií eluční směsí dichlormethan/methanol/30% vodný amoniak = 95/5/0,5 s výtěžkem 0,77 g (43 % hmotn.) titulní sloučeniny jako žluté tuhé látky.
tt. 268-270 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,54 (s, 2H, SO2NH2); 7,67 (s, 1H, thiazolová CH); 7,94 (d, 2H, J=8,8 Hz, H3, H5 Ph); 8,21 (d, 2H, J=8,8 Hz, H2, H6 Ph); 13,10 (bs, 1H, CONH).
Analogickým postupem byl připraven
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
t.t. 222-224 °C ’Η-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 12,65 (bs, 1H, CONH); 8,18 (dd, 2H, H2, H6 Ph); 7,92 (dd, 2H, H3, H5 Ph); 7,51 (s, 2H, SO2NH2); 7,25 (s, 1H, thiazolová CH); 3,13 (m, 1H, CHMe2); 1,28 (d, 6H, CHMe?).
Příklad 5
Příprava 4-amino-N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)butanamid hydrobromidu
Roztok (1,3 ml) bromovodíku v ledové kyselině octové (33%) byl přidán kbenzyl 4-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxobutylkarbamátu (0,72 g; 1,81 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Poté byl přidán ether, sraženina odfiltrována a promyta etherem. Surový produkt byl překrystalován ze směsi methanol/ether s výtěžkem 0,38 g (61 % hmotn.) titulní sloučeniny jako béžové tuhé látky.
t.t. 221-213 °C (rozkl.) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,84 (m, 2H, COCH2CH2CH2NH2); 2,53 (t, 2H, J=6,8 Hz, COCH2CH2CH2NH2); 7,68 (bs, 3H, NH3+); 12,42 (s, 1H, CONH).
• « 4 · · · 4 · ·4 • 4 4 · · · · · 44 ······ 44 44 444
Příklad 6
Příprava 3-amino-N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)propionamid hydrochloridu
Roztok 3,6 N kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu (14 ml) byl přidán k t-butyl 3-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropylkarbamátu (0,90 g; 2,57 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a surový odparek triturován etherem, odfiltrován a sušen ve vakuu s výtěžkem 0,73 g (100 % hmotn.) titulní sloučeniny jako béžové tuhé látky.
t.t. 255 °C (rozkl.) *H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 2,83 (t, 2H, J=6,8 Hz, COCH2CH2NH2); 3,07 (q, 2H, J=6,4 Hz, COCH2CH2NH2); 7,55 (s, 1H, thiazolová CH); 7,96 (bs, 3H, NH3+); 12,58 (s, 1H, CONH).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
‘H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,22 (d, 6H, CHMe?); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 3,47 (s, 2H, COCH2); 4,94 (s, 2H, NH2); 6,48 (m, 2H, H3, H5 Ph); 6,93 (m, 2H, H2, H6 Ph); 7,12 (s, 1H, thiazolová CH); 12,00 (s, 1H, CONH);
4-amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
’Η-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1,29 (d, 6H, CHMeA; 3,12 (m, 1H, CHMe2); 6,58 (m, 2H, H3, H5 Ph); 7,18 (s, 1H, thiazolová CH); 7,82 (m, 2H, H2, H6 Ph); 12,80 (bs, 1H, CONH);
2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
t.t. 204-206 °C (rozkl.) ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, CHMe?); 3,10 (m, 1H, CHMe2); 3,54 (s, 2H, COCH2); 6,30 (s, 1H, H5 thiazol); 6,88 (s, 2H, NH2); 11,90 (s, 1H, CONH).
Příklad 7
Příprava 3 -amino-N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)butanamidu
Triethylamin (0,97 ml; 6,34 ml) a butanoyl chlorid (0,52 ml; 5,07 mmol) byly v uvedeném pořadí přidány do roztoku 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu (0,6 g; 4,23 mmol) v dichlormethanu (8 ml), při -5°C. Reakční směs byla při této teplotě míchána 2 h, organická vrstva promyta vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem, sušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl • · · · · · ···« • · · · · ··· ·9 • 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99 999 překrystalován z cyklohexanu s výtěžkem 0,45 g (50 % hmotn.) titulní sloučeniny jako bezbarvé tuhé látky.
t.t. 95-97 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11,82 (s, 1H, CONH); 7,11 (s, 1H, thiazolová CH); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,34 (t, 2H, >7,1 Hz, COCH2CH2CH3); 1,58 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 1,23 (d, 6H, >6,6 Hz, (CH3)2CH); 0,87 (t, 3H, >7,1 Hz, COCH2CH2CH3).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
t.t. 163-164 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,27 (s, 1H, CONH); 7,50 (s, 1H, thiazolová CH); 2,39 (t, 2H, COCH2CH2CH3); 1,59 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,87 (t, 3H, COCH2CH2CH3);
N-(5-chlor-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
t.t. 170-171 °C ’Η-NMR (DMSO-dó) δ ppm: 12,25 (s, 1H, CONH); 7,46 (s, 1H, thiazolová CH); 2,38 (t, 2H, COCH2CH2CH3); 1,59 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,87 (t, 3H, COCH2CH2CH3);
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)butanamid;
t.t. 183-184 °C ’Η-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12,13 (s, 1H, CONH); 7,84 (s, 1H, thiazolová CH); 7,58 (d, 1H, >6,8 Hz, o-Ph vodíky); 7,39 (dd, 2H, >6,8 a 7,8 Hz, m-Ph vodíky); 7,28 (t, 2H, >7,8 Hz, p-Ph vodík); 2,41 (t, 2H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3); 1,61 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,89 (t, 3H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3);
N-(5 -nitro-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
t.t. 175-176 °C ’Η-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 13,02 (s, 1H, CONH); 8,60 (s, 1H, thiazolová CH); 2,48 (t,
2H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3); 1,62 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,89 (t, 3H, >7,3 Hz,
COCH2CH2CH3);
N-(5-methyl-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
• ·
99 9 • ·
t.t. 137-138 °C ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 11,89 (s, 1H, CONH); 7,04 (s, 1H, thiazolová CH); 2,48 (t, 2H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3); 2,41 (s, 3H, CH3); 1,80 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 1,02 (t, 3H, J=7,3 Hz, COCH2CH2CH3);
N-(5-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
t.t. 147-149 °C ’Η-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,23 (m, 5H, Ph); 7,07 (s, 1H, thiazolová CH); 4,08 (s, 2H, CH2Ph); 2,45 (t, 2H, >7,8 Hz, COCH2CH2CH3); 1,76 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 0,97 (t, 3H, >7,8 Hz, COCH2CH2CH3);
N-(5-isobutyl-l,3-thiazol-2-yl)butanamid;
t.t. 58-60 °C ’Η-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,03 (s, 1H, thiazolová CH); 2,61 (d, 2H, >7,3 Hz, Me2CHCH2); 2,45 (t, 2H, >7,8 Hz, COCH2CH2CH3); 1,81 (m, 1H, >7,3 Hz, Me2CHCH2); 1,78 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 1,01 (d, 3H, >7,8 Hz, COCH2CH2CH3); 0,95 , 0,93 (s, 6H, Me2CHCH2);
N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid; N-[5-(2-methylsulfonylethyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
t.t. 153-155 °C ’Η-NMR (CDCh) δ ppm: 11,01 (s, 1H, CONH); 7,21 (s, 1H, thiazolová CH); 3,34 (m, 4H, CH3SO2CH2CH2); 2,90 (s, 3H, CH3SO2); 2,48 (t, 2H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3); 1,02 (t, 3H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3);
N-[5-(2-methylthioethyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid;
t.t. 67-69 °C ’Η-NMR (CDCI3) δ ppm: 11,63 (bs, 1H, NHCO); 7,26 (s, 1H, thiazolová CH); 3,06 (t, 2H, >7,0 Hz, CH3SCH2CH2); 2,77 (t, 2H, >7,0 Hz, CH3SCH2CH2); 2,48 (t, 2H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3); 2,14 (s, 3H, CH3S); 1,80 (m, 2H, COCH2CH2CH3); 1,02 (t, 3H, >7,3 Hz, COCH2CH2CH3);
ΦΦ ·♦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ · φφφφ φφφ φ φ · φ φ φ φ · φ φφφ φφφ • ΦΦ ΦΦΦ· φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ ·Φ ΦΦ φφφ
N-[5-(2-methoxykarbonylethyl)-1,3-thiazol-2- yljbutanamid;
N-[5-(3-methoxypropyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
t.t. 80-82 °C 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 11,00 (bs, 1H, NHCO); 7,07 (s, 1H, H4 thiazol); 3,41 (t, 2H, CH2CH2CH2OMe); 3,34 (s, 3H, OCH3); 2,85 (t, 2H, CH2CH2CH2OMe); 2,46 (t, 2H, NHCOCH2); 1,91 (m, 2H, CH2CH2CH2OMe); 1,80 (t, 2H, NHCOCH2CH2CH3); 1,01 (t, 2H, NHCOCH2CH2CH3);
N-[5-(2-ethoxyethyl)-l,3-thiazol-2-yljbutanamid;
t.t. 74-76 °C 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,14 (s, 1H, H4 thiazol); 3,64 (t, 2H, CH2CH2OEt); 3,52 (q, 2H, OCH2CH3); 3,02 (t, 2H, CH2CH2OEt); 2,47 (t, 2H, NHCOCH2); 1,80 (t, 2H, NHCOCH2CH2); 1,23 (t, 3H, OCH2CH3); 1,02 (t, 3H, NHCOCH2CH2CH3);
N-[5-(indol-3-yl-methyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
t.t. 240-242 °C ^-NMR (CDCI3) δ ppm: 9,95 (bs, 1H, NHCO); 8,00 (s, 1H, NH indol); 7,54 (s, 1H, H4 indol); 7,36 (s, 1H, H7 indol); 7,19 (s, 1H, H6 indol); 7,17 (s, 1H, thiazolová CH); 7,09 (s, 1H, H5 indol); 7,07 (s, 1H, H2 indol);4,23 (s, 2H, CH2); 2,39 (m, 2H, CH2CO); 1,73 (m, 2H, CH3CH2CH2); 0,96 (t, 3H, CH3CH2CH2);
N-[5-(3-dimethylaminoimino-butyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid.
Příklad 8
Příprava 2-amino-5-isopropyl-l ,3-thiazolu
3-Methylbutyraldehyd (2 ml; 18,3 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (15 ml). Při 0°C byl přikapán 2 % (obj/obj) roztok brómu v dioxanu (40,4 ml; 18,6 mmol). Směs byla míchána 2h při laboratorní teplotě a potom byla přidána thiomočovina (2,83 g; 37,2 mmol) a ethanol (5 ml). Po 6 h při laboratorní teplotě byl roztok odpařen do sucha, odparek rozpuštěn v dichlormethanu a produkt extrahován 1M kyselinou chlorovodíkovou; vodná fáze byla alkalizována 30% vodným amoniakem a opět extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla sušena síranem sodnýma odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 1,1 g (42 % hmota.) titulní sloučeniny.
9 9 9 9 9 · 9 999 • 9 · 9 9 999 · ·9 • * 9*9 9 9 9 9 9 99
99 9999 999
9··· 99 «9 99 99·99 'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 6,6 (s, 2H, NH2); 6,58 (s, 1H, thiazolová CH); 2,9 (m, 1H, CHMe2); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe);
Analogickým postupem byly z příslušných aldehydů připraveny následující sloučeniny: 2-amino-5-isobutyl-1,3 -thiazol ‘H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 6,61 (sb, 2H, NH2); 6,56 (s, 1H, thiazolová CH); 2,39 (dd, lH,CH2CHMe2); 1,65 (m, 1H, CHMe2); 0,85 (d, 6H, CHMe?);
2-amino-5-fenyl-l ,3-thiazol;
2-amino-5-benzyl-1,3-thiazol;
’Η-NMR (DMSO-dň) δ ppm: 7,3-7,2 (m, 5H, Ph); 6,68 (s, 1H, thiazolová CH); 6,67 (sb,
2H, NH2); 3,87 (s, 2H, CH2Ph);
2-amino-5-(3 -indolylmethyl)-1,3-thiazol;
2-amino-5-ethoxyethyl-1,3-thiazol;
2-amino-5-methoxypropyl-1,3-thiazol;
2-amino-5-cyklopropyl-1,3 -thiazol;
2-amino-5-methylthioethyl-1,3-thiazol;
2-amino-5-formyl-1,3-thiazol;
2-amino-5-(3-dimethylaminoimino)butyl-l,3-thiazol;
Příklad 9
4-Ethoxy-1 -butanol
Sodík (85 mg; 0,004 mmol) byl rozpuštěn vmethanolu (50 ml) a k roztoku přidáno borohydrid sodný (8,7 g; 0,23 mol). Ke směsi byl po kapkách přidán roztok methyl 4-ethoxy-butanoátu (4,6 g; 0,032 mol) v methanolu (20 ml). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 6h, poté přidán solný roztok (300 ml) a produkt extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařena do sucha s výtěžkem 2,25 g (61 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Analogickým postupem byly z příslušných esterů připraveny následující sloučeniny:
2- cyklopropyl-1 -ethanol
3- (3-indolyl)-l-propanol; a ·
• ·
5-dimethylaminoimino-1 -hexanol.
Příklad 10
Methyl 3-(3-indolyl)propanoát
3-Indolpropionová kyselina (2g; 10,578 mmol) byla rozpuštěna vmethanolu (50 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a přikapána 96% kyselina sírová (5 ml). Roztok byl ponechán při laboratorní teplotě přes noc a pak vlit na směs ledu a vody, alkalizován 30% vodným amoniakem a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařena do sucha s výtěžkem 2,3 g (93 % hmotn.) olejovitého produktu.
Analogickým postupem byly z příslušných karboxylových kyselin připraveny následující sloučeniny:
methyl 4-ethoxybutanoát;
methyl cyklopropylacetát; a
5-methoxykarbonylethyl-2-amino-l,3-thiazol.
Příklad 11
4-Methyl-pentanal
Oxalyl chlorid (1,24 ml; 14,18 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a po ochlazení na - 60°C byl po kapkách přidán DMSO (2,31 ml; 35 mmol). Po 5 min při této teplotě byl přidán roztok 4-methyl-l-pentanolu (1 ml; 11,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Směs byla míchána 30 min při - 60°C a přidán triethylamin (8,3 ml; 59,5 mmol). Po 2 h při 0 °C byla přidána voda. Směs byla zředěna dichlormethanem a postupně promyta 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem sodným a odpařena do sucha s výtěžkem 0,7 g (25 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Analogickým postupem byly z příslušných alkoholů připraveny následující sloučeniny: 2-cyklopropyl-1 -ethanal;
4-methylthio-1 -butanal;
4- ethoxy-1 -butanal;
5- methoxy-l-pentanal; a
-dimethylaminoimino-1 -hexanal.
• · ·· «« ··♦· ···· ··· · ·· • · · · · · ♦ · ·· • · · ···· ·· ······ ·· ···· ·
Příklad 12
5-Benzyloxy-1 -methoxy-pentan
Hydrid sodný voleji (1,6g; 0,039mol) byl přidán do dimethylformamidu (50ml) za stálého míchání při laboratorní teplotě. Poté byly postupně přidány 5-benzyloxy-l-pentanol (5 ml; 0,026 mol) a methyljodid (2,43 ml; 0,039 mol). Směs byla ponechána přes noc a pak byl nadbytek hybridu rozložen vodou a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt vodou. Organická fáze byla nakonec sušena síranem sodným a odpařena s výtěžkem 3,5 g (70 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Analogickým postupem byla s použitím ethyljodidu připravena 4-ethoxybutanová kyselina.
Příklad 13
5-Methoxy-1 -pentanol
5-Benzyloxy-l-methoxy-pentan (3,5 g; 0,018 mol) byl rozpuštěn vethanolu (50 ml) a přidáno 10% Pd/C (400 mg). Směs byla hydrogenována při 40 psi při laboratorní teplotě 5 h, potom přefiltrována přes celit a odpařena ve vakuu s výtěžkem 1,77 g (84 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 14
Ethyl (5-dimethylaminoimino)hexanoát
Směs obsahující 4-acetylbutanoát (15,8 g; lOOmmol), bezvodý (N,N-dimethyl)hydrazin (6g; 100 mmol), toluen (50 ml) a trifluoroctovou kyselinu (0,1 ml) byla zahřívána na 70 °C 5 h. Poté byla směs promyta vodou, sušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu s výtěžkem
12,3 g (79 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 15
N-[5-(3-oxobutyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid;
K roztoku octanu měďnatého (200 mg, 1 mmol) ve vodě (10 ml) byl za stálého míchání přidán roztok N-[5-(3-dimethylaminoimino-butyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamidu (141 mg; 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 2h bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a přidána směs vodného chloridu amonného a vodného amoniaku, produkt byl extrahován dichlormethanem, po vysušení a odpaření získán s výtěžkem 114 mg (95 % hmotn.) titulní sloučeniny.
• · • ·
99*· • ♦ 9 · · · ·· ·· · · 9 · · · ·9 • · · 9 9 9 9 99
999999 9 9 99 9 9·
Příklad 16
2-Benzyloxykarbonylamino-5-formyl-1,3-thiazol
2-Amino-5-formyl-l,3-thiazol (1 g; 7,8 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml), k roztoku přidán triethylamin (1,35 ml; 9,36 mmol) a při 0 °C a za stálého míchání benzylchlormravenčan (1,33 ml; 9,36 mmol). Po 8h při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno, odparek rozpuštěn v dichlonmethanu, roztok promyt nasycenou kyselinou vinnou a vodou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 1,3 g (65 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 17
5-Hydroxymethyl-2-benzyloxykarbonylamino-1,3-thiazol
Borohydrid sodný (530 mg; 14 mmol) byl po částech přidán k míchanému roztoku 2benzyloxykarbonylamino-5-formyl-l,3-thiazolu vmethanolu (80 ml), při laboratorní teplotě.
Reakce pokračovala 2 h, poté byla odpařena rozpouštědla a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 5,05 g (71 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 18
2-Benzyloxykarbonylamino-5-(4-fenyl-1 -sulfonyloxy)methyl-1,3-thiazol
K roztoku 5-hydroxymethyl-2-benzyloxykarbonylamino-l,3-thiazolu (1 g; 3,78 mmol) v pyridinu (25 ml) byl přidán po kapkách a při 0 °C tosylchlorid (0,86 g; 4,54 mmol) v pyridinu. Reakční směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 1,2 g (80 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 19 2-Benzyloxykarbonylamino-5-(2-ethoxykarbonyl-3-ethoxykarbonylethyl)-l,3-thiazol K 55% suspenzi hydridu sodného v oleji (321 mg; 7,4 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán diethylmalonát (1,12 ml; 7,4 mmol). Po 30 min byl za stálého míchání přikapán roztok 2'benzyloxykarbonylamino-5-(4-fenyl-l-sulfonyloxy)methyl-l,3-thiazolu (1,5 g; 3,7 mmol) v tetrahydrofuranu (lOml). Po 6h bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 1,05 g (70 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 20
2-Benzyloxykarbonylamino-5 -ethoxykarbonylethyl-1,3-thiazol
K roztoku 2-benzyloxykarbonylamino-5-(2-ethoxykarbonyl-3-ethoxykarbonylethyl)-l,3-thiazolu (4,06 g; 10 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) byl za stálého míchání přidán chlorid sodný (0,64g; 11 mmol) a voda (0.36 ml; 20 mmol). Směs byla zahřívána na 160 °C 5 h rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok promyt solným roztokem.. Organická vrstva byla vysušena a odpařena, odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 2,67 g (80 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Příklad 21
2-Amino-5-karboxyethyl-1,3-thiazol
2-Benzyloxykarbonylamino-5-ethoxykarbonylethyl-l,3-thiazol (1 g; 2,9 mmol) byl rozpuštěn v 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (20 ml). Po 2 h stání při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v minimálním množství vody a hydrobromid titulní sloučeniny byl vysrážen diethyletherem s výtěžkem 75 % hmotn.
Příklad 22
Příprava methyl 2-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]acetátu
Směs obsahující methyl (m-hydroxyfenyl)acetát (5 g; 0,03 mol), l-brom-3-chlorpropan (3,26 ml; 0,03 mol) a bezvodý uhličitan draselný (6,4 g) v bezvodém acetonu (60 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 40 h. Po ochlazení byla sraženina odfiltrována a roztok odpařen do sucha za vzniku olejovitého produktu, který byl přečištěn flash chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí hexan-ethylacetát (97:3) s výtěžkem 6,2 g (85 % hmotn.) titulní sloučeniny.
Analogickým postupem byl připraven methyl 2-[3-(2-chlorpropoxy)fenyl]acetát.
·· ·« ·♦ • 4 ··
• · • • • • • 4 4 ♦ 4
• • • • • • 44 • ·
• • > • • • · • »
···· 41 ·· • 4 • 4 a a
Příklad 23
Příprava methyl 2-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]octové kyseliny
Směs obsahující methyl 2-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]acetát (4,95 g; 0,02 mol) a IN hydroxid sodný (0,02 mol) byla míchána při laboratorní teplotě 24 h. Po okyselení byla kyselina oddělena jako bílý prášek s výtěžkem 4,53 g (97 % hmotn.).
Analogickým postupem byl připraven methyl 2-[3-(2-chlorpropoxy)fenyl]octová kyselina
t.t. 100-101 °C
Příklad 24
Příprava N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morfolinyl)propoxy]fenyl}acetamidu
Směs obsahující 2-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid (1,00 g; 2,8 mmol), morfolin (1,24 ml; 14,2 mmol), jodid draselný (0,24 g; 1,4 mmol) vbezvodém DMF (3,5 ml) byla zahřívána na 100 °C 6h. Roztok byl okyselen a nezreagované látky byly extrahovány etherem; poté byla směs alkalizována a extrahována etherem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a získán olejovitý polotuhý produkt, který byl přečištěn flash chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí dichlormethan-methanol (97:3) s výtěžkem 1,0 g (87 % hmotn.) titulní sloučeniny.
'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12,09 (bs, 1H, CONH); 7,21 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,8-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,97 (t, 2H, OCH2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,54 (t, 2H, COCH2CH2N); 3,07 (ept, 1H, CHMe2); 2,39 (t, 2H, COCH2CH2N); 2,33 (t, 2H, COCH2CH2N); 2,14 (quint, 2H, OCH2CH2CH2N); 1,22 (d, 6H, CHMe?)
Analogickým postupem byly připraveny následující sloučeniny: N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morfolinyl)ethoxy]fenyl}acetamid;
‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,11 (bs, 1H, CONH); 7,20 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,7-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 4,04 (t, 2H, OCH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,55 (m, 4H, COCH2CH2N morfolin); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,66 (t, 2H, COCH2CH2N morfolin); 1,22 (d, 6H, CHMe?)
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-pyrolidinyl)propoxy]fenyl}acetamid;
’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,1 (bs, 1H, CONH); 7,19 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,7-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,97 (t, 2H, OCH2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H,
·· • · · ·· • • • • • 0 • • • v « ··· ·· ·
k • • • ·· •
• •
• • • • • • · • • •
*··· ·· ·· • 4 ·· ··♦
COCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,50 (m, 2H, OCH2CH2CH2N); 2,41 (m, 4H, CH2N pyrolidin); 1,85 (m, 2H, OCH2CH2CH2N); 1,65 (m, 4H, CH2CH2N pyrolidin); 1,23 (d, 6H, CHMe?)
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxy]fenyl}acetamid;
’Η-NMR (DMSO-de) δ ppm: 12,1 (bs, 1H, CONH); 7,19 (t, 1H, H5 Ph); 7,13 (s, 1H, thiazolová CH); 6,7-6,9 (m, 3H, H2, H4, H6 Ph); 3,95 (t, 2H, OCH2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,15-2,45 (m, 10H, OCH2CH2CH2N + piperazin); 2,11 (s, 3H, NMe); 1,82 (m, 2H, OCH2CH2CH2N); 1,22 (d, 6H, CHMe?);
2- {3-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl} -N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamid;
’Η-NMR (DMSO-dĎ) δ ppm: 12,08 (bs, 1H, CONH); 7,2-6,90 (m, 5H, Ph + thiazolová CH); 4,00 (t, 2H, OCH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H, CHMe2); 2,59 (t, 2H, OCH2CH2N); 2,11 (s, 3H, NMe); 2,19 (s, 6H, Me2N); 1,22 (d, 6H, CHMe?):
2- {3-[2-(dimethylamino)propoxy]fenyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
’Η-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 12,05 (bs, 1H, CONH); 7,19-6,79 (m, 5H, Ph + thiazolová CH); 3,95 (t, 2H, OCH2CH2CH2N); 3,66 (s, 2H, COCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 2,32 (t, 2H, O CH2CH2CH2N); 2,1 l(s, 3H, NMe2); 1,81 (m, 2H, OCH2CH2CH2N); 1,22 (d, 6H, CHMe?).
Příklad 25
Příprava 2-[N-[2,-N'-(ethoxykarbonylmethyl)amino]acetyl]amino-5-bromthiazolu
Roztok N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-bromacetamidu (0,35 g; 1,17 mmol) vDMF (5 ml) byl přidán po kapkách k roztoku glycinethylester hydrochloridu (0,33 g; 2,33 mmol) a triethylaminu (0,49 ml; 3,5 mmol) v DMF (10 ml). Po 3 h při laboratorní teplotě byla reakční směs zahřívána na 40 °C 5 h, poté zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, sušeny, odpařeny a odparek přečištěn chromatografíí na sloupci silikagelu eluční směsí cyklohexan-ethylacetát (7:3) s výtěžkem 0,15 g (43 % hmotn.) titulní sloučeniny jako bezbarvé tuhé látky.
t.t. 115-116 °C ’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,46 (s, 1H, H4 thiazol); 4,05 (q, 2H,OCH2CH3); 3,49 (s, 2H, NHCOCH2); 3,4 (s, 2H, NHCH2); 1,18 (t, 3H,OCH2CH3).
• · • · ·
···: :· ·:.? * . ···· ·· ·· ·
Analogickým postupem byl připraven
2-anilino-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid
t.t. 143-145 °C !H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 11,92 (s, 1H, NHCO); 7,13 (s, 1H, H4 thiazol); 7,06-6,6 (m, 5H, Ph); 6,0 (t, 1H,NHCH2); 3,95 (d, 2H, NHCH2); 3,08 (m, 1H, CHMe2); 1,23 (d, 6H, CHMe?);
Příklad 25
Příprava N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(2-bromfenyl)acetamidu
K suspenzi nosiče N-cyklohexylkarbodiimid N'-methylpolystyrenu (0,251 g; 2,39 mmol.g’1, 0,6 mmol) předem promytého dichlormethanem (3x5 ml) v dichlormethanu (4 ml) při laboratorní teplotě byla přidána 2-bromfenyloctová kyselina (0,086 g; 0,4 mmol). Po 10 min byl přidán roztok 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu (0,0284 g; 0,2 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Směs byla třepána 24 h při laboratorní teplotě, nosič odfiltrován a promyt dichlormethanem (3x10 ml) Filtráty byly spojeny, promyty vodou, 5% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušeny síranem sodným a odpařeny.
’Η-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,05 (bs, 1H, NHCOCH2); 7,6-7,2 (m, 4H, Ar); 7,08 (s, 1H, H4 thiazol); 3,98 (s, 2H, NHCOCH2); 3,11 (m, 1H, CHMe2); 1,31 (m, 1H, CHMe?).
Všechny sloučeniny byly charakterizovány hmotností spektrometrií (MS). LCMS potvrdilo, že ve všech případech se hlavní složka projevila molekulovým iontem odpovídajícím očekávanému produktu.
Chromatografie HPLC byla prováděna na reverzní fázi s UV detektorem.
Mobilní fáze A: H2O (0,1% TFA)
Mobilní fáze B: CH3CN/H2O (95/5) (0,1% TFA)
Průtok: 1 ml/min.
Gradient: 10-100 % B za 12 min, 100 % B držet 3 min, návrat do 10 % B za 5 min
Detekce: UV monitor 215, 254 a 300 nm
Vzorky byly připraveny jako 1-1,5 mmol.F1 roztoky v acetonitrilu.
HPLC chromatogramy sloučenin vykazovaly plochu odpovídající 40 až 100 %.
Z příslušných výchozích karboxylových kyselin byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-difluorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-bromfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)acetamid;
N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-methylfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3 -methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-difluorfenyl)acetamid;
2-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
2-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
.·. ........
. i .......
...... ·· ··
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2,2-difenylacetamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-fenylpentanamid;
(E,Z)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-2-butenamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylbutanamid;
t-butyl (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethylkarbamát;
(1 R)-2- [(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino] -2-oxo-1 -fenylethyl acetát;
(1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1 -fenylethyl acetát;
2-(acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
(R)-2-methoxy-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
3,3,3-trifluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-2-fenylpropanamid;
2-(2,4-dinitrofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-lH-indol-3-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)acetamid;
2-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
2- [ 1 -(4-chlorbenzoyl)-5 -methoxy-2-methyl-1 H-indol-3-yl] -N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl) -2-acetamid;
4-( 1 H-indol-3-yl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-butanamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(2-thienyl)propanamid;
2-(5-chlor-l-benzothiofen-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
2-( 1-benzothiofen-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
2-[2-(formylamino)-l ,3-thiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-
- (methoxyimino)acetamid;
2- {2-[(2-chloracetyl)amino]-l ,3-thiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2·» (methoxyimino)acetamid;
2-chlor-N-(4- {2-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} -1,3-thiazol-4-yl)acetamid;
ethyl 2-( {[2- [(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl) amino] -2-oxo-1 -(1 H-pyrazol-3 -
- yl)ethyliden] amino }oxy)acetát
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-oxo-4-(4-methylfenyl)butanamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)butanamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-fenylbutanamid;
benzyl 4-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylkarbamát;
4- (l ,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)butanamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methoxy-1 -naftyl)-4-oxobutanamid;
3-(2-chlorfenoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
3-(4-methylfenoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
3-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
3-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)propanamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentanamid;
3-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
3-(4-methoxyfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)propanamid;
3-chlorN-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
3-fenyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-oxo-5-fenylpentanamid;
2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl acetat;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(l-oxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
-fenyl-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
5- cyklohexyl l-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl) (2S)-2-[(tbutoxykarbonyl)amino]pentandioát;
2-(5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
2-[5-(4-chlorfenyl)-2H-l,2,3,4-tetrazol-2-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[5-( 1 -pyrolidinyl-2H-l ,2,3,4-tetrazol-2-yl] acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)acetamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4,4-bis(4-methylfenyl)-3-butenamid;
2-cyklopropyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
N- {4-brom-6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexyl}benzamid;
2-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
• · • · • · · · • · • · • · ···· ·· • · · ·· ··· benzyl 6-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylkarbamát;
N-1 --(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-4—(2-propinyl)-2-butendiamid;
4-(2,4-dimethylfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
4-(4-benzyloxyfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
4-(thiofen-2-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
benzyl 2- {[(benzyloxy)karbonyl]amino}-5-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
4-(lH-indol-3-yl)-N-{3-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropyl}butanamid;
4-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}fenyl 4-chlorbenzensulfonát;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxyamilino)karbonyl]amino}benzamid;
4-{[2-(isopropylsulfonyl)acetyl]amino}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4- {[2-(fenylsulfanyl)acetyl] amino} benzamid;
4- [(diethylamino)sulfonyl] -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2- brom-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
3.5- difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
- {[(2-fluoranilino)karbonyl] amino} -N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -fenyl-5 -propyl-1 H-pyrazol-4-karboxamid;
3- chlor-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methylsulfanyl)-2-
- thiofenkarboxamid;
3-jod-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methylsulfanyl)-2-
-thiofenkarboxamid;
2- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl] methyl} -N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3 -thiazol-5-
-karboxamid;
5- (4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-furamid;
3.5- dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3.4- dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2.4- dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2,3-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3- jod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2- jod-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4- jod-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3- brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
• ·
4- chlor-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
5- brom-2-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2- chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzainid;
2-fluor-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2.4- difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3.4- difluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2,3,4,5,6-pentafluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5 -methyl-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3 -methyl-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methoxy-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methoxy-3 -nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
5-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrofenyl oktanoát;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
4- chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
4- chlor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
5- chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
2-brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-nitrobenzamid;
4-fluor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3 -nitrobenzamid;
4-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2,6-bis(trifluormethyl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
3- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid; 2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
5-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
2- fluor-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
4- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid; methyl 2- {[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoát;
4-kyano-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
3- kyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methylbenzamid; N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-methylbenzamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(2-fenylethinyl)benzamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-methylbenzamid;
2- benzyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenethylbenzamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylbenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenylbenzamid;
4- (t-butyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid; N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-isopropylbenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethylbenzamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethylbenzamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)benzamid;
3- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
-chlor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
5- chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxybenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
*
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,3-dimethoxybenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-fenoxybenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenoxybenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenoxybenzamid;
2-ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4-ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid;
3,4-diethoxy-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
3,4,5-triethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzamid; 4-butoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid;
4-isopropoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l,3-benzodioxol-5-karboxamid;
4-(benzyloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4-(2-cyklohexen-1 -yloxy)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(trifluormethoxy)benzainid;
4-(difluormethoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfanyl)benzamid; 2-[(4-chlorfenyl)sulfinyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[(4-nitrofenyl)sulfinyl]benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-3-nitrobenzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3 - [(trifluormethyl)sulfanyl]benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-4-(methylsulfanyl)benzamid;
2-[(2-kyanofenyl)sulfanyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-1 -, N-1 -diethyl-3,6-difluor-N-2-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)ftalamid;
4-formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2-formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4- {[(2,5-dimethoxyanilino)karbonyl]amino} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4-(hydroxymethyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4- {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-nitrobenzyl acetát;
4- {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrobenzyl 4-(acetylamino)-3-jodbenzoát;
• ·
4-(acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-[(2-fenylacetyl)amino]benzamid;
4-(acetylamino)-3-jod-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4-amino-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
4-(dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
3-(dimethylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
2- (methylamino)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzamid;
3- {[(5-brom-l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol” 2-yl)benzamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(l H-pyrol-1-yl)benzamid;
2.6- dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonikotinamid;
2-(4-bromfenyl)-6-(4-jodfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)isonikotinamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]nikotinamid
5.6- dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-6-methylnikotinamid;
2.6- dichlor-5-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenoxynikotinamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nikotinamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxynikotinamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-pyrazinkarboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-8-chinolinkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-4-chinolinkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5 -methyl-1 H-pyrazol-3 -karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-lH-pyrazol-4-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5 -methyl-2-fenyl-2H-1,2,3 -triazol-4-karboxamid;
2-[(2,l,3-benzoxadiazol-5-yloxy)methyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-l,3-thiazol“5-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9H-fluoren-1 -karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-1 -benzofuran-2-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -[(4-methylfenyl)sulfonylJ-1 H-pyrol-3-karboxamid;
2-ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -naftamid;
4- fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -naftamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-naftamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antracenkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-4-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-l-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 H-indol-4-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -methyl-2-fenyl-1 H-indol-5 -karboxamid;
2-butyl-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -methyl-1 H-indol-5-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 H-indol-6-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5-methoxy-1 H-indol-2-karboxamid; l-allyl-2-butyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -methyl- lH-indol-2-karboxamid;
-benzyl-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenyl-1 H-indol-5-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-lH-l,2,3-benzotriazol-5-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-thiofenkarboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid;
5- brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-[(2,3,3-trichlorakryloyl)amino]-2-thiofenkarboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fiiramid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-(2-nitrofenyl)-2-furamid;
5-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-íuramid;
5-(4-chlor-2-nitrofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fiiramid;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5-(4-methyl-2-nitrofenyl)-2-furamid;
5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
♦ ·
i ♦ · φφ ·· • · ♦ · φ φφ
t-butyl (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yI)aminoJ-1 -methyl-2-oxoethylkarbamát;
t-butyl (1 S,2S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-methylbutylkarbamát;
t-butyl 2- [(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino] -2-oxoethylkarbamát;
t-butyl (1 S)-5-amino-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}pentylkarbamát;
t-butyl 4-[(imino {[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}methyl)amino]-l - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}butylkarbamát;
t-butyl 1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -3-(tritylamino)propylkarbamát;
t-butyl (lS)-l-benzyloxymethyl-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;
t-butyl (lS)-l-benzyl-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;
t-butyl (lR)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-(benzylthiomethyl)ethylkarbamát;
benzyl (3S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-4-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-4-
- oxobutanoát;
t-butyl (2S)-2- {[(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-oxo-1 -pyrolidinkarboxylát;
t-butyl (1S)-1 -(1 H-indol-3 -ylmethyl)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino] -2-
- oxoethylkarbamát;
t-butyl (lS)-l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3-(methylsulfanyl)propylkarbamát;
t-butyl (1 S)-2-benzyloxy-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -propylkarbamát;
t-butyl (1S)-1 -(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-2-
- oxoethylkarbamát;
t-butyl (1S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-methylpropylkarbamát;
t-butyl (1 S)-l - {[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -3-methylbutylkarbamát;
benzyl (4S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-5-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
Analogickým postupem dle příkladu 3 byly připraveny sloučeniny popsané v tabulce I
4 4
4444
4
4
4<
• ·
4444 44 •
4· ·
Tabulka I
Strukturní vzorec t.t. °c 1H-NMR Rozpouštědlo
πα, τν ΡΛ H.C O 1! 0 12,23 (s broad, 1H, NHCOCHJ ; 8,22-7,62 (m, 4H, Ar); 7,15 (s,lH, H4thiaz) ,· 3,91 (s, 2H, NHCOCH2) ; 3,08 (m, 1H, CHMe2) ; 1,22 (ď, 6H, CHMe2) DMSO-d6
VC H,C S^N ó 9,81 (s broad, 1H, NHCOCHJ ; 7,57,3 (m, 4H, Ar); 7,11 (s,lH, H4thiaz); 4,83 (s, 1H, NHCOCH) ; 3,44 (s,3H, Ome); 3,11 (m, 1H, CHMe2) i 1,3 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
WO 00/26202
PCT/EP99/08306
60.
124
125
12,06 (s broad, 1H, NHCO) 7,13 (s., 1H, H4thiaz)(· 6,92-6/81 (m, 3H, Ar); 3,72 (s, 3H, OMe); 3,70 (s, 3H, OMe); 3,61 (s, 2H, NHCOCH2) ;
3,07 (m, 1h', CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d
77- 12/05 (s broad, 1H, NHCO); 7,3878 7,29 (m, 5H, Ar); 7,12 (s.lH, H4thiaz) 4,95 (s,lH, CHOMe); 3,23 (s, 2H, CHOMe); 3,05 (m, 1H, CHMe2) 1,20 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d°
CH>
136 12,08 (s broad, 1H, NHCOCH2) ; 7,28
- (d, 2H, Ar); 7,13 (s,lH,
137 H4thiaz)', 7,1 (d, 2H, Ar); 3,65 (s, 2H, NHCOCHz) ; 3,06 (m, 1H, CHMe2) ; 2,98 (s, 6H, NMe2) ; 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-db
H,C.
TMXO
130 12/22 (s, 1H, NHCO); 7,85-7,48 (m, 7H, Ar); 7,14 (s,1H,
131 H4thiaz) ,’ 3,89 (s, 2H, CH2CO) , 3,07 (m, 1H, CHMe2) ; l,22(d, 6H, CHMe2)
DMSO-dfc
CH,
130 12,16 (s, 1H, NHCO),- 7,52-7,29 (m, 4H, Ar); 7,14 (s,lH,
131 H4thiaz) ,· 3,73' (s, 2H, CH2CO) ; 3,08 (m, 1H, CHMe2) ; 1,22(d, 6H, CHMe2)
DMSO-d°
177 8,07-7,48 (m, 7H, Ar),· 7,15 (s,lH, H4thiaz)', 4,22 (s, 2H,
178 CH2CO) ; 3,06 (m, 1H, CHMe2) ; 1,20(d, 6H, CHMe2)
DMSO-dfc
223
224
12,61 (s, 1H, NHCO) ,' 7,69-7/51 (m, 4H, Ar),' 7,19 (s,lH, H4thiaz); 4,55 (dd, 1H, CHCO) 3.08 (m, 1H, CHMe2) ; 2,89 (m, 2H, COCH2CH) ,' 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-db
F
105 12,50 (s , 1H, NHCO); 7,53-7,51
- (m, 5H, Ar),· 7,18 (s,lH,
105 H4thiaz) 6,12 (d,lH, JH.F= 46,8, CHF), 3,09 (m, 1H, CHMe2) ,' 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-dfc
150 11/20 (s broad, 1H, NHCO); 7/28- 7,07 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 3/80
152 (s, 2H, CH2CO) ; 3/13 (m, 1H, CHMe2), l,32(d, 6H, CHMe2)
DMSO-dfc
• ·
WO 00/26202
PCT/EP99/08306
164 11/45 (s broad, 1H, NHCO) ,' 7,377,14 (m, 5H, Ar+ H4thiaz) 3,88
166 <s, 2H, NHCOCH2) /3,12 (m, 1H, CHMe2) ; 1,32 (d, 6H, CHMe2)
8,35 (s broad, 1H, NHCO); 7,40
98- (m, 5H, Ar) / 6,99 (s, 1H,
100 H4thiaz) ; 3,10 (m, 1H, CHMe2)
1,78 (m, 2H, CH2) ,' 1,29 (m, 2H, CH2) ,’ 1,25 (d, 6H, CHMe2)
130
132
12^06 (s broad, 1H, NHCOCH2) ,· 7,13 (s, 1H, H4thiaz), 6,86-6,75 (m, 3H, Ar), 5,96 (s, 2H, OCH2O) ;
3,60 (s, 2H, NHCOCHz) ,’ 3,05 (m,
1H, CHMe2) 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d1
CDClj
DMSO-d6
100 12,1 (s broad, 1H, NHCOCH2) ; 7,2-7 (m, 4H, Ar+ H4thiaz) ,' 3,64 (s,
102 2H, NHCOCHJ ,' 3,07 (m, 1H, CHMe2) ; 2,8-1,97 (m, 6H, -CH2CH2CH2-) ;
1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
12,06 (s broad, 1H, NHCO) ,· 7,3
98- (rn, 5H, Ar),· 7,03 (s,lH,
100 H4thiaz),,3,79* (q,1H, CHMe); 3,10 (m, 1H, CHMe2) ; 1,59 (d, 3H,
CHMe),’ 1,30 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
CH,
167
169 (s broad, 1H, NHCOCH2) , 7,6-7,4 (m, 9H, Ar); 7,04 (s, 1H, H4thiaz); 3,84 (s, 2H, NHCOCH2) ;
3,11 (m, 1H, CHMe2),’l,31 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
115
116
112
114
12,06 (s broad, 1H, NHCO); 7,26 (m, 5H, Ar), 6,99 (s,lH,
H4thiaz) ; 3,79' (q,lH, CHMe),'1 3,10 (m, 1H, CHMe2) ; .1,59 (d, 3H, CHMe); 1,30 (d, 6H, CHMe2)________
12,06 (s broad,- 1H, NHCO),· 7,33 (m, 5H, Ar); 7,11 (s,lH, H4thiaz); 3,93 (q,lH, CHMe), 3,07 (m, 1H, CHMe2) ,’ 1,40 (d, 3H, CHMe),’ 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
DMSO-d6
H,Č
124 12,01 (s broad, 1H, NHCO),· 7,116/65 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 3,55
126 <s, 2H, NHCOCHz) ; 2,83 (s, 6H, NMe2) ; 2,56 (d, 2H, CH2iPr) ,* 1,74 ,(m, 1H, CHMe2)’, 0,87 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6 ·· • ·
WO 00/26202
PCT/EP99/08306
0 r-N Λ V . ' s H Λα V 139 141 9,90 (s broad, 1H, NHCO); 7,04 (s, 1H, H4thiaz); 6,78 (m, 3H, Ar), 5,96 (s, 2H, OCH2O) , 3.72 (s, 2H, NHCOCH2), 2,60 (d, 2H, CH2iPr); 1,85 (m, 1H, CHMe2) ; 0,93 (d, 6H, CHMe2) CDClj
rr<x W 5Ά . 175 177 12,0 (s broad, 1H, NHCO); 7,28 (m, 6H, CH2Ph+H4thiaz); 7,08-6,64 (m, 4H, Ar),' 4,04 (s, 2H, CH2Ph) ; 3,53 (s, 2H, NHCOCH2); 2,82 (s, 6H, NMez) DMSO-d6
H.C i1» s-ς N i o=< rS 88- 90 12,08 (s broad, 1H, NHCO); 7,206,81 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 4,01 (dd, 2H, OCH2CH2OMe) ; 3,68 (s, 2H, NHCOCH2) ; 3,61 (dd, 2H OCH2CH2OMe) ; 3,3 (s, 3H, OCH2CH2OMe) ; 3,05 (m, 1H, CHMe2) ,1,22 (s, 6H, CHMe2) DMSO-db
__ °> O rrN \\ z- X 230 231 12,81 (s broad, 1H, NHCO); 8,637,79 (m, 3H, Ar); 7,71 (s, 2H, NH2); 7,24 (s,lH, H4thiaz); 3.12 (m, 1H,' CHMe2) ; 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-dfa
r- Ů H,c. J[ V Λ--/15-', / =· < <Z-f H,C 181 182 12,47 (s broad, 1H, NHCO); 8,13- 7,37 (m, 4H, Ar); 7,23 (s,lH, H4thiaz) t 3,13 (m, 1H, CHMe2)·, 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
CH, H»C-\ O <O V=r\ N A φυ 0 12,0 (s broad, 1H, NHCO); 8,89- 7,82 (m, 4H, Ar)·, 7,27 (s,lH, H4thiaz) , 3.13 (m, 1H, CHMe2) ; 1,28 (d, 6H,'cHMe2) DMSO-d0
-N ° °Z H.\ // \\ H.C σΛ^^« 263 264 12,74 (s broad, 1H, NHCO); 8,118.0 (2s, 2H, Ar); 7,82 (s, 2H, NH2); 7,24 (s,lH, H4thiaz); 3,15 (m, 1H, CHMe2); 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-d*1
•jKn. 'X? <H>“ 204 206 12,6 (s broad, 1H, NHCO); 8,06- 7,60 (m, 3H, Ar); 7,23 (s,lH, H4thiaz) ,' 3,12 (m, 1H, CHMe2) ; 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-d”
-^N H /—X V. y-N ý V-SO. CH ^<s <TM CH, NO. 148 150 8,54-8,31 (m, 3H, Ar); 6,98 (s,lH, H4thiaz); 3,43 (s, 3H, SO2Me); 3,14 (m, 1H, CHMe2) ; 1,35 (d, 6H, CHMe2) CDC13
WO 00/26202
PCT/EP99/08306
η ___ Ο >'· τ^-ί' °“β ύ ο CH, 173 175 8,16-8,06 (2d, 4H, Ar),· 7,25 (s,lH, H4thiaz); 3,88 (s/3H, COOMe) ; 3,14 (m, líi, CHMe2) ; 1,28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
YAl α<» ό' 164 166 8,50-7,86 (m, 3H, Ar); 7,24 (s,lH, H4thiaz); 3,15 (m, 1H, CHMe2); 1,28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
178 179 12,4 (s broad, 1H, NHCO); 8,127,21 (m, 3H, Ar); 7,22 (s,lH, H4thiaz) ·, 3,2-2,48 (m, 5H, CHMe2, + piperazine) ; 2,22 (s,3H, NMe); 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
kN aJL 4 5 Q α 12,6 (s broad, 1H, NHCO); 7,73- 7,57 (m, 3H, Ar)/ 7,22 (s,lH, H4thiaz) ; 3,15 (m, 1H, CHMe2) ; 1,27 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
MA»Vi 0 12,6 (s broad, 1H, NHCO); 8,168,05 (m, 4H, Ar); 7,24 (s,lH, H4thiaz)/ 3,13 (m,'1H, CHMe2) ; 2,62 (s, 3H, COMe) ; 1,28 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
H.C ----< Υη ο Ο Η Ά/μ' 207 209 9,4 (s broad, 1H, NHCO); 8,3 (s, 1H, NH) ·, 7,55-6,98 (m, 6H, indole+H4thiaz); 3,96 (s, 2H, COCH2) ,· 3,10 (m, 1H, CHMe2) ; 1,30 (d, 6H, CHMe2) CDClj
ΑΥ'Ν ν ρ Ν—¥ SY 116 118 9,80 (s broad, 1H, NHCO); 7,377,05 (m, 3H, Ar)/ 7,04 (d, 1H, H4thiaz) / 3,84 (s,2H, COCH2) 3,11 (m, 1H, CHMe2); 1,32 (d, 6H, CHMe2) CDC13
H.C n,c Ά/ *-( / ΝΫ3 S 148 150 10,20 (s broad, 1H, NHCO); 7,287,01 (m, 4H, Ar+H4thiaz); 4,02 (s,2H, COCH2)·, 3,13 (m, 1H, CHMe2),' 1,32 (d, 6H, CHMe2) CDC13
'vATQ H’C CM Ο 170 172 12,05 (s broad, 1H, NHCO)·, 10,82 (s, 1H, NH); 7,48-6,90 (m, 5H, indole+H4thiaz); 3,74 (s,2H, COCH2) ,· 3.06 (m, 1H, CHMe2) ; 2,36 (s, 3H, Me) 1,21 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
sA /Α Ν \ ') ο=( J\ CH, 163 165 12,07 (s broad, 1H, NHCO); 7f517,01 (m, 6H, indole+H4thiaz); 3,79 (s,2H, COCH2) ; 3,74 (s, 3H, MMe),'3,05 (m, 1H, CHMe2) ; 1,21 (d, 6H, CHMe2) DMSO-db
ΦΦ φ
WO 00/26202
Φ»
ΦΦ φ φ φ φ • φ
ΦΦ φ« · φ
ΦΦ »· * » • φ»φ » · · • · φ • ·
ΦΦ
PCT/EP99/08306
10,20 (s broad, 1Η, NHCO)/ 7,88155 7,40 (m, 5Η, Ar); 6,95 (s, 1H, _ H4thiaz); 4,04 (s,2H, COCH2)·, 3,07 157 (m, 1H, CHMe2) / 1,27 (d, 6H,
CHMe2)
DMSO-d
o
11,3 (s broad, 1H, NHCO); 7,526,28 (m, 5H, Ar+H4thiaz); 3,93 (s,2H, COCH2) ; (s, 3H, OMe);
3,10 (m, 1H, CHMe2) ; 1,27 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
12,19 (s, 1H, NHCO)/ 8,49-7,34
161 (m, 4H, Ar); 7,12 (s, 1H, _ H4thiaz); 2,56 (d, 2H, CH2iPr) ;
163 1,75 (m, 1H, CHMe2); 0,86 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
12,20 (s, 1H, NHCO); 8,48-7,24
166 (m, 10H, 2Xar+H4thiaz); 4,06 (s, _ 2H, CH2Ph) ; 3,77 (s, 2H, CH2CO)
168
DMSO-d6 et
8,63-7,9 (m, 5H, Ar); 7,11 (s,
164 1H, H4thiaz)/ 3,85 (s, 2H, COCHJ ) _ 3,15 (m, 1H, CHMe2) ,' 1,29 (d, 6H,
167 CHMe2)
CDC13 o
11,6 (s broad, 1H, NHCO); 7,10 (s,lH, H4thiaz); 3,67 (s, 3H, CH3OCO) ,' 3,15 (m, 1H, CHMe2) ;
2,60 (m, 2H, CH2CH2CH2) ; 2,46 (m, 2H, CH2CH2CH2) ; 2,09 (m, 2H, CH2CH2CH2) ,’ 1,34 (d, 6H, CHMe2)
CDClj
10,6 (s broad, 1H, NHCO); 7,36 114 (m, 5H, Ar); 7,10 (s,lH, _ H4thiaz)/ 6,61 (d, 1H, J=15,8, 117 CH=CHPh) ,' 6.36 (dt, 1H, J=15,8;
7,3, CH=CHPh); 3,43 (dd, 2H, J=7,3, 1,3, COCH2),' 3,14 (m, 1H, CHMe2) ,« 1,33 (d, 6H, CHMe2)
CDCI3
H3C
12,09 (s broad, 1H, NHCO); 11,5 217 (s, 1H, NH)/ 7,78-7,16 (m, 4H, indole)/ 7,13 (s,lH, H4thiaz); 220 3/78 (s' 2H' COCH2),· 3,07 (m,
1H, CHMe2) / 1,21 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
H,C F
222
225 dec
12,07 (s, 1H, NHCO),’ 11,03 (s,
1H, NH); 7,3-6,80 (m, 5H, indole+ H4thiaz); 3,77 (s, 2H, COCH2) ;
3,06 (m, 1H, CHMe2) / 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d6
• ·
WO 00/26202
64a
’»·
• Φ • ♦
• • e
a • t
• • •
• 4 • · • ··· • · * » · · «·
···
PCT/EP99/08306
12,25 (s, 1H, NHCO),’ 8,02-7,4 (m,
172 4H, Ar); 7,15 (s, 1H, H4thiaz) ;
_ 4,0 (s, 2H, COCH2); 3,07 (m, 1H,
173 CHMe2) ·; 1,22 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-d
12,05 (s, 1H, NHCO); 10,77 (s,
203 1H, NH)·, 7,22-6,70 (m, 5H, indole+ H4thiaz) ·, 3,75 (s, 2H,
204 COCH2) ; 3,72 (s, 3H, OMe) ; 3χ07 (m, 1H, CHMe2); 1,22 (d, 6H, CHMe2)
12,89 (s, 1H, NHCO); 10,75 (s,
163 1H, NH) ,' 7,12-6,97 (m, 5H, indole+ H4thiaz)·, 3,10 (m, 1H, lg4 CHMe2) ·, 3,01 (t, 2H, CH2CH2CO);
2,78 (t, 2H, CH2CH2CO) ; 1,25 (d, 6H, CHMe2)
12,7 (s broad, 1H, NHCO),· 8,18
186 (d, 1H, J=7,8, Ar); 7,71 (d, 1H, _ J=7,8, Ar); 7,24 (s,lH, H4thiaz) ;
187 3,15 (m, 1H, CHMe2) ; 1,27 (d, 6H, CHMe2)
DMSO-ď
DMSO-d6
DMSO-ď
10,8 (s broad, 1H, NHCO); 7,45 CDC13 (s, 1H, H4thiaz); 3,33 (m, 1H,
CHMe2) ; 2,54 (m, 2H, CH2CHMe2) >
2,42 (m, 1H, CH2CHMe2) ; 1,53 (d, 6H, CH2CHMez) ; 1,21 (d, 6H, CHMe2)
4 (s broad, 1H, NHCO); 8,05- DMSO-d6
7,51 (m, 5H, Ph) ; 7,23 (s,lH,
H4thiaz) ; 3,13 (m, 1H, CHMe2) ;
1,28 (d, 6H, CHMe2)
11,8 (s broad, 1H, NHCO); 7,11 (s, 1H, H4thiaz); 3,08 (m, 1H, CHMe2) 2,.25 (d, 2H, CH2CO) ·, 2,42 (m, 1H, CH2CHMe2); 1,23 (d, 6H, CHMe2) ; 1,8-0,8 (m, 11H, cyclohexyl)
DMSO-d6
8,13 (d, 1H, H3fur); 7,84 (d, 1H, CDC13 H5fur) ) 7,25 (d, 1H, H4thiaz)',
6,69 (dd, 1H, H4fur) 7,45 (s,
1H, Háthiaz)·; 3,20 (m, 1H, CHMe2) ;
1.39 (d, 6H, CHMe2)
12,7 (s broad, 1H, NHCO),· 7,54- DMSO-d6
6,82 (m, 3H, H4thiaz+furane) ·,
3,10 (m, 1H, CHMe2)', 1,26 (d, 6H,
CHMe2) 7 ·· ·· ·· ·· ··· ···· ·♦· · ·· · ·· · · · ··· · ·· • · · ···· · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Průmyslová využitelnost
Předkládané 2-amino-l,3-thiazolové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jako inhibitory cdk/cyklin kinázy, využitelné pro přípravu farmaceutických přípravků na léčbu různých typů rakovinných onemocnění a chorob souvisejících s buněčnou proliferací a aktivitou kinázy změněných buněk. Předkládané 2-amino-l,3-thiazolové deriváty nejsou, na rozdíl od dosud používaných protinádorových léků, toxické ani nevykazují vedlejší účinky.

Claims (91)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátu 2-amino-l,3-thiazolu obecného vzorce I kde
    R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    vii) přímý nebo rozvětvený Cps alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl;
    viii) C3.6 cykloalkyl;
    ix) aryl nebo arylalkyl, kde Ci-g alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    iv) přímý nebo rozvětvený Ci_s alkyl, C2.6 alkenyl;
    v) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
    vi) aryl nebo arylkarbonyl;
    x) arylalkyl, kde Cps alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    xi) arylalkenyl, kde C2.6 alkenyl je přímý nebo rozvětvený;
    xii) zbytek aminokyseliny, případně chráněný;
    nebo použití farmaceuticky přijatelné soli definovaného derivátu při výrobě léčiva na léčbu buněčných proliferačních onemocnění souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk.
    2. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, na léčbu buněčných proliferačních onemocnění volených ze skupiny zahrnující rakovinu, Alzheimerovu chorobu, virové infekce, auto-imunitní onemocnění nebo neurodegenerativní choroby.
    • ·
    3. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 2, na léčbu rakovinného onemocnění voleného ze skupiny karcinom, karcinom plochých buněk, nádory hematopoézních myeloidních nebo lymfoidních buněk, nádory mezenchymálního původu, nádory centrálního i periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulámí rakovina a Kaposiho sarkom.
    4. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, na léčbu buněčných proliferačních onemocnění volených ze skupiny zahrnující onemocnění jako benigní hyperplasie prostaty, familiální nádor adenomatózních polypů, neuro-fíbromatóza, psoriáza, proliferace hladkých svalových buněk související s aterosklerózou, pulmonální fibróza, glomerulonefroidní artróza a pooperační stenóza a restenóza.
    5. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde léčivo umožňuje angiogenezi nádoru a inhibici metastáz.
    6. Použití derivátu 2-amino-l,3-thiazolu obecného vzorce I kde
    R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    iv) přímý nebo rozvětvený Ci-8 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl;
    v) C3.6 cykloalkyl;
    vi) aryl nebo arylalkyl, kde Ci-s alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    vii) přímý nebo rozvětvený Ci-s alkyl, C2-6 alkenyl;
    viii) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
    ix) aryl nebo arylkarbonyl;
    x) arylalkyl, kde Ci_8 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    xi) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je přímý nebo rozvětvený;
    xii) zbytek aminokyseliny, případně chráněný;
    nebo použití farmaceuticky přijatelné soli definovaného derivátu jako léčiva, za podmínky, že, R a Ri, nezávisle na sobě nejsou methyl a definovaná sloučenina není 2-diethylaminomethylkarbonylamino-5-chlor-l,3-thiazol.
    7. Derivát 2-amino-l,3-thiazolu, obecného vzorce I, kde
    R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    iv) přímý nebo rozvětvený Ci-8 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl; V) C3.6 cykloalkyl; vi) aryl nebo arylalkyl, kde Ci-8 alkyl je přímý nebo rozvětvený; Λ Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z: vii) přímý nebo rozvětvený Ci-8 alkyl, C2-6 alkenyl; * viii) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus; • ix) aryl nebo arylkarbonyl; x) arylalkyl, kde Ci.g alkyl je přímý nebo rozvětvený; xi) arylalkenyl, kde C2-6 alkenyl je přímý nebo rozvětvený; xii) zbytek aminokyseliny, případně chráněný;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; za podmínky, že:
    d) R a Ri, nezávisle na sobě nejsou methyl • · · · · · · · ·· · ··· · · · · · · ·· • · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···
    e) pokud R je bróm nebo chlór, Rj není nesubstituovaný C2m alkyl nebo případně substituovaný aminomethyl;
    f) pokud R je nitro nebo fenyl, Ri není nesubstituovaný fenyl.
    8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, kde R j e halogen nebo případně substituovaná skupina volená ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený Cm alkyl, C3_6 cykloalkyl aryl nebo aryl(Ci_4 alkyl); Ri je případně substituovaná skupina volená ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo alkenyl, aryl nebo aryl(CiM alkyl) nebo případně chráněný zbytek aminokyseliny.
    9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, kde R je bróm, chlór nebo případně substituovaná přímá nebo rozvětvená Cm alkylová skupina, cyklopropyl, aryl nebo aryl(Ci_2 alkyl); Ri je případně substituovaná skupina volená ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo alkenyl, aryl nebo aryl(CiM alkyl) nebo případně chráněný zbytek aminokyseliny.
    10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, kde
    R je halogen nebo skupina volená ze skupiny zahrnující nitro, amino, alkylamino, hydroxyalkylamino, arylamino, C3_6 cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou hydroxy, alkylthio, alkoxy, amino, alkylamino, alkoxykarbonylamino, alkoxykarbonylalkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxy nebo aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl,
    4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy, nebo R je aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami jako hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy;
    Ri je přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl nebo aryl, obě skupiny případně substituovány substituenty uvedenými u skupiny R nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; za podmínky, že
    d) R a Ri, nezávisle na sobě nejsou methyl
    00 ·0 ·· ·· 00·
    0 · · 0 «00 · 0 0 0
    00 0 0 00000 * · «••0 ·0 00 0· ·····
    e) pokud R je bróm nebo chlór, Ri není nesubstituovaný C2-4 alkyl nebo případně substituovaný aminomethyl;
    f) pokud R je nitro nebo fenyl, Ri není nesubstituovaný fenyl.
    11. Sloučenina obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, volená ze skupiny zahrnující:
    1) ethyl 3-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-3-oxopropanoát;
  2. 2) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
  3. 3) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  4. 4) ethyl 4-[(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutanoát;
  5. 5) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-3-hydroxypropionamid;
  6. 6) N-(5 -brom-1,3-thiazol-2-yl)-4-hydroxybutanamid;
  7. 7) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-ethoxyacetamid;
  8. 8) 2-N-[2-(pyridyl)acetylamino]-5-bromthiazol;
  9. 9) 2-N-[2-(pyridyl)acetylamino]-5-isopropylthiazol;
  10. 10) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
  11. 11) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
  12. 12) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
  13. 13) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
  14. 14) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
  15. 15) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
  16. 16) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
  17. 17) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
  18. 18) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
  19. 19) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
  20. 20) N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)acetamid;
  21. 21) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)acetamid;
  22. 22) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
  23. 23) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
  24. 24) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)acetamid;
  25. 25) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
  26. 26) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
  27. 27) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-sulfamoylbenzamid;
    • ·
  28. 28) 4-amino-N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  29. 29) 3-amino-N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)propionamid;
  30. 30) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  31. 31) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  32. 32) N-(5-chlor-l ,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  33. 33) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  34. 34) N-(5-nitro-1,3 -thiazol-2-yl)butanamid;
  35. 35) N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  36. 36) N-(5 -benzyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  37. 37) N-(5-isobutyl-1,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  38. 38) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)butanamid;
  39. 39) N-[5-(2-methylsulfonylethyl)-l ,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  40. 40) N-[5-(2-methylthioethyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  41. 41) N-[5-(2-methoxykarbonylethyl)-l,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  42. 42) N-[5-(3-methoxypropyl)-l ,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  43. 43) N-[5-(2-ethoxyethyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  44. 44) N-[5-(indol-3-yl-methyl)-l ,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  45. 45) N-[5-(3-oxobutyl)-1,3-thiazol-2-yl]butanamid;
  46. 46) 2-[3-(3-chloqjropoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  47. 47) 2-[3-(2-chlorethoxy)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  48. 48) 2-(4-aminofenyl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  49. 49) 4-amino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  50. 5 0) 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  51. 51) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2- {3-[3-(4-morfolinyl)propoxy]fenyl}acetaniid;
  52. 52) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-[3-(4-morfolinyl)ethoxy]fenyl}acetamid;
  53. 53) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- {3-[3-(4-pyrolidinyl)propoxy]fenyl} acetamid;
  54. 54) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2- [3-[3-(4-methyl-l -
    -piperazinyl)propoxy] fenyl} acetamid;
  55. 55) 2-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  56. 56) 2-{3-[2-(dimethylamino)propoxy]fenyl}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  57. 57) 2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  58. 58) 2-(l,3-benzodioxo-5-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    • 4
  59. 59) N-(5-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamid;
  60. 60) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(2-methoxyethoxy)fenyl]acetamid;
  61. 61) 3-chlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)benzamid;
  62. 62) N-(5-isobutyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
  63. 63) N-(5-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
  64. 64) 2-[N-[2'-N'-(ethoxykarbonylmethyl)amino]acetyl]amino-5-bromthiazol;
  65. 65) 2-anilino-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
  66. 66) (R)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
  67. 67) (S)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
  68. 68) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  69. 69) 2,5-dichlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  70. 70) 3,5-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  71. 71) 3,4-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  72. 72) 2,4-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  73. 73) 2,3-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  74. 74) 3-jod-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  75. 75) 2-jod-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  76. 76) 4-j od-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  77. 77) 3-brom-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  78. 78) 4-chlor-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  79. 79) 5-brom-2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  80. 80) 3-chlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  81. 81) 2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  82. 82) 4-chlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  83. 83) 3-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  84. 84) 2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  85. 85) 4-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  86. 86) 2,4-difluor-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  87. 87) 3,4-difluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  88. 88) 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
  89. 89) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-3-nitrobenzamid;
  90. 90) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-nitrobenzamid;
  91. 91) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3 -methyl-2-nitrobenzamid;
    • · · · ····· · • · * · · 9 9 9 9 99 • · · · · · ··· • 9 · · ·· ·· ····
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-2-nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methoxy-2-nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxy-3 -nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-nitrobenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dinitrobenzamid;
    5- {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrofenyl oktanoát;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)-3-nitrobenzamid;
    4-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    6- chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-nitrobenzamid;
    4- chlor-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-nitroběnzamid;
    5- chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid;
    2- brom-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-nitrobenzamid;
    4-fluor-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3 -nitrobenzamid;
    4- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitrobenzamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluorrnethyl)benzamid;
    N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2,6-bis(trifluormethyl)benzamid;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzamid;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    3- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
    2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    5- fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)benzamid;
    4- fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(trifluormethyl)benzamid;
    methyl 4- {[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoát;
    methyl 2- {[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoát;
    4-kyano-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    3 -kyano-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
    125) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methylbenzamid;
    126) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methylbenzamid;
    127) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
    128) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-vinylbenzamid;
    129) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(2-fenylethinyl)benzamid;
    130) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-methylbenzamid;
    131) 2-benzyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    132) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenethylbenzamid;
    133) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylbenzamid;
    134) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenylbenzamid;
    135) 4-(t-butyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    136) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-isopropylbenzamid;
    137) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-pentylbenzamid;
    138) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methylbenzamid;
    139) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethylbenzamid;
    140) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethylbenzamid;
    141) 4-acetyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    142) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfonyl)benzamid;
    143) 5-aminosulfonyl-2,4-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    144) 5-aminosulfonyl-4-chlor-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzaniid;
    145) 3-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
    146) 3-chlor-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
    147) 5-chlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
    148) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-methoxybenzamid;
    149) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methoxybenzamid;
    150) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxybenzamid;
    151) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
    152) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
    153) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
    154) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2,3-dimethoxybenzamid;
    155) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-fenoxybenzamid;
    156) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenoxybenzamid;
    157) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenoxybenzamid;
    • · · ·
    158) 2-ethoxy-N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
    159) 4-ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
    160) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4,5-trímethoxybenzamid;
    161) 3,4-diethoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    162) 3,4,5-triethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    163) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzamid;
    164) 4-butoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    165) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-propoxybenzamid;
    166) 4-isopropoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    167) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l,3-benzodioxol-5-karboxamid;
    168) 4-(benzyloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    169) 4-(2-cyklohexen-1 -yloxy)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    170) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethoxy)benzamid;
    171) 4-(difluormethoxy)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
    172) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(methylsulfanyl)benzamid;
    173) 2-[(4-chlorfenyl)sulfínyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    174) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(4-nitrofenyl)sulfínyl]benzamid;
    175) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-[(4-methylfenyI)sulfonyl]-3-nitrobenzamid;
    176) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzamid;
    177) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-4-(methylsulfanyl)benzamid;
    178) 2- [(2-kyanofenyl)sulfanyl] -N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
    179) N-l-,N-l-diethyl-3,6-difluor-N-2-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ftalamid;
    180) 4-formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    181) 2-formyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    182) 4-{[(2,5-dimethoxyanilino)karbonyl]amino}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    183) 4-(hydroxymethyl)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    184) 4-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrobenzyl acetát;
    185) 4-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-2-nitrobenzyl 4-(acetylamino)-3-jodbenzoát;
    186) 4-(acetylamino)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    187) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-[(2-fenylacetyl)amino]benzamid;
    188) 4-(acetylamino)-3-jod-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    9 ·
    189) 4-amino-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    190) 4-(dimethylamino)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    191) 3-(dimethylamino)-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    192) 2-(methylamino)-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
    193) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[3 -(trifluormethyl)anilino]benzamid;
    194) 3-{[(5-brom-l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino}-N-(5-isopropyl-
    -1,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    195) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(l H-pyrol-1 -yl)benzamid;
    196) 2,6-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonikotinamid;
    197) 2-(4-bromfenyl)-6-(4-jodfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)isonikotinamid;
    198) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]nikotinamid
    199) 2,6-dichlor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
    200) 5,6-dichlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
    201) 2-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-6-methylnikotinamid;
    202) 2,6-dichlor-5-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)nikotinamid;
    203) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenoxynikotinamid;
    204) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nikotinamid;
    205) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxynikotinamid;
    206) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
    207) N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-pyrazinkarboxamid;
    208) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-chinolinkarboxamid;
    209) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-4-chinolinkarboxamid;
    210) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5 -methyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxamid;
    211) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-lH-pyrazol-3-karboxamid;
    212) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)- lH-pyrazol-4-karboxamid;
    213) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-karboxamid;
    214) 2-((2,1,3-benzoxadiazol-5-yloxy)methyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-
    1,3 -thiazol-5 -karboxamid;
    215) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-9H-fluoren-1 -karboxamid;
    216) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-l-benzofuran-2-karboxamid;
    217) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -[(4-methylfenyl)sulfonyl]-1 H-pyrol-3-karboxamid;
    218) 2-ethoxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -naftamid;
    219) 4-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-naftamid;
    220) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-naftamid;
    221) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antracenkarboxamid;
    222) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-4-karboxamid;
    223) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-9-oxo-9H-fluoren-1 -karboxamid;
    224) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamid;
    225) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l,3-dioxo-l,3-dihydro-2-benzoíuran-5-karboxamid;
    226) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-5-karboxamid;
    227) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)- lH-indol-4-karboxamid;
    228) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -methyl-2-fenyl-1 H-indol-5 -karboxamid;
    229) 2-butyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxamid;
    230) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-6-karboxamid;
    231) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methoxy-lH-indol-2-karboxamid;
    232) 1 -allyl-2-butyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)- lH-indol-5-karboxamid;
    233) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -methyl- lH-indol-2-karboxamid;
    234) l-benzyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-lH-indol-5-karboxamid;
    235) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 Η-1,2,3 -benzotriazol-5 -karboxamid;
    236) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-isoxazolkarboxamid;
    237) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-3-thiofenkarboxamid;
    238) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamid;
    239) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid;
    240) 5-brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxamid;
    241) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-[(2,3,3-trichlorakryloyl)amino]-2-
    - thiofenkarboxamid;
    242) 5-brom-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    243) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    244) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furamid;
    245) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-(2-nitrofenyl)-2-íuramid;
    246) 5-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    247) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furamid;
    248) 5-(4-chlor-2-nitrofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    249) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-(4-methyl-2-nitrofenyl)-2-furamid;
    250) 5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-furamid;
    251) t-butyl (lR)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ammo]-2-oxo-l-fenylethylkarbamát;
    • 9 99·♦ • · 9 · ·♦
    9 · · ··
    9 9 · ♦ ·♦ • · · ·*
    99 9 9 99· · ··· · · • · · · 9 ♦ · · · »· ♦· ·
    252) (lR)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl acetát;
    253) (lS)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl acetát;
    254) (R,S)-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    255) (R)-2-fluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    256) (S)-2-fluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    257) 2-(acetylamino)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    258) (R,S)-2-methoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    259) (R)-2-methoxy-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    260) (S)-2-methoxy-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    261) 3,3,3 -trifluor-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxy-2-fenylpropanamid;
    262) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(l -naftyl)acetamid;
    263) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-naftyl)acetamid;
    264) 2-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    265) 2-(l,3-benzodioxol-4-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    266) 2-(2,4-dinitrofenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ácetamid;
    267) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-lH-indol-3-yl)acetamid;
    268) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-( 1 -methyl-1 H-indol-3-yl)acetamid;
    269) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)acetamid;
    270) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(5 -benzyloxy-1 H-indol-3 -yl)acetamid;
    271) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3 -methoxy-2-methyl-1 H-indol-3-yl)acetamid;
    272) 2-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
    273) 2-(5-brom-lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
    274) 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
    275) 2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-
    - thiazol-2-yl)-2-acetamid;
    276) 3-(1H-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-propanamid;
    277) 4-(lH-indol-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-butanamid;
    278) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(2-thienyl)propanamid;
    279) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
    280) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid;
    281) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-thienyl)acetamid;
    282) 2-(5-chlor-l-benzothiofen-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
    283) 2-(l-benzothiofen-3-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-acetamid;
    • ·
    44 44 4 444 • 9 9 · ♦· 4 • 4 4 · 4444 4 ·· >4 444 44 444 ·· • 44 4444 4·· • 444 44 ·4 44 ♦·♦♦♦
    284) 2-[2-(formylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-
    -(methoxyimino)acetamid;
    285) 2- {2-[(2-chloracetyl)aminoJ-1,3-thiazol-4-yl} -N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-
    - (methoxyimino)acetamid;
    286) 2-chlor-N-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-4-
    -yl)acetamid;
    287) ethyl 2-({[2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-1 -(lH-pyrazol-3-
    - yl)ethyliden] amino} oxy)acetát
    288) 2-(2-furyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-oxoacetamid;
    289) 2-(5-brom-3-pyridinyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    290) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)acetamid;
    291) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-fenyl-3-butenamid;
    292) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-4-(4-methylfenyl)butanamid;
    293) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(4-nitrofenyl)butanamid;
    294) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-fenylbutanamid;
    295) benzyl 4-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-4-oxobutylkarbamát;
    296) methyl 5-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
    297) 4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-
    - yl)butanamid;
    298) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-(4-methoxy-l -naftyl)-4-oxobutanamid;
    299) 3-(2-chlorfenoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    300) 3-(4-methylfenoxy)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    301) 3-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    302) 3-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    303) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentanamid;
    304) 3-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    305) 3-(4-methoxyfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    306) 3-chlor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    307) 3-fenyl-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)propanamid;
    308) 2-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    309) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-methylbutanamid;
    310) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-oxo-5-fenylpentanamid;
    311) 2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl acetát;
    • ·
    9 9 9
    99 99
    312) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-[4-( 1 -oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
    313) 1 -(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
    314) 1 -fenyl-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)cyklopentankarboxamid;
    315) 2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    316) 2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    317) 5-cyklohexyl l-(4-{2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl) (2S)~2-[(t-butoxykarbonyl)amino]pentandioát;
    318) 2-(5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    319) 2-[5-(4-chlorfenyl)-2H-l,2,3,4-tetrazol-2-yl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    320) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[5-(l-pyrolidinyl-2H-l,2,3,4-tetrazol-2-
    - yl] acetamid;
    321) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methyl-l-benzóthiofen-2-yl)acetamid;
    322) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4,4-bis(4-methylfenyl)-3-butenamid;
    323) 2-cyklopropyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    324) N-{4-brom-6-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexyl}benzamid;
    325) 2-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    326) benzyl 6-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-6-oxohexylkarbamát;
    327) N-l—(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-4—(2-propinyl)-2-butendiamid;
    328) 4-(2,4-dimethylfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
    329) 4-(4-benzyloxyfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
    330) 4-(thiofen-2-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxobutanamid;
    331) benzyl 2-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-5-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-oxopentanoát;
    332) 4-(lH-indol-3-yl)-N- {3-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-3-
    - oxopropyl}butanamid;
    333) 4- {[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}fenyl 4-chlorbenzensulfonát;
    334) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxyanilino)karbonyl]amino}benzamid;
    335) 4-{[2-(isopropylsulfonyl)acetyl]amino}-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    336) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-{[2-(fenylsulfanyl)acetyl]amino}benzamid;
    337) 4-[(diethylamino)sulfonyl]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    338) 2-brom-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    339) 3,5-difluor-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    340) 3- {[(2-fluoranilino)karbonylJamino} -N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)benzamid;
    341) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -fenyl-5-propyl-1 H-pyrazol-4-karboxamid;
    342) 3-chlor-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methylsulfanyl)-2-thiofenkarboxamid;
    343) 3-jod-4-(isopropylsulfonyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-5-methylsulfanyl)-2-
    - thiofenkarboxamid;
    344) 2- {[(4-chlorfenyl)sulfonyl]methyl} -N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5 -karboxamid;
    345) 5-(4-chlorfenyl)-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(trifluormethyl)-3-furamid;
    346) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid;
    347) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
    348) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-bromfenyl)acetamid;
    349) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid;
    350) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
    351) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
    352) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
    353) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
    354) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-difluorfenyl)acetamid;
    355)
    356)
    357)
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid;
    N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
    N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetamid;
    358) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
    359) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
    360) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)acetamid;
    361) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)acetamid;
    362) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
    363) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-bromfenyl)acetamid;
    364) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-chlorfenyl)acetamid;
    365) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid;
    366) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
    367) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid;
    • ·
    368) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methylfenyl)acetamid;
    369) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-dimethylaminofenyl)acetamid;
    370) 2-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl-N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    371) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid;
    372) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-bromfenyl)acetamid;
    373) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
    374) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(3 -nitrofenyl)acetamid;
    375) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
    376) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
    377) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
    378) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid;
    379) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-benzyloxy-3 -methoxyfenyl)acetamid;
    380) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;
    381) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-difluorfenyl)acetamid;
    382) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid;
    383) 2-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
    384) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-l-fenylcyklopropankarboxamid;
    385) 2-cyklopentyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    386) 2-cyklohexyl-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;
    387) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2,2-difenylacetamid;
    388) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
    389) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
    390) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-fenylpropanamid;
    391) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
    392) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
    3 93) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3-methyl-2-fenylpentanamid;
    394) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenyl-2-butenamid;
    395) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-karboxamid;
    396) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-l-indankarboxamid;
    397) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-fenylbutanamid;
    398) t-butyl (1 S)-2-[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]-1 -methyl-2-oxoethylkarbamát;
    399) t-butyl (1 S,2S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-methylbutylkarbamát;
    ·· • · · · 0 · « ·000
    00 0 0 0000 * 00 »0 *00 0* 00« 00
    0 00 0000 000
    0000 00 00 00 «0 000
    400) t-butyl 2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;
    401) t-butyl (1 S)-5-amino- l-{[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-
    -yl)amino]karbonyl}pentylkarbamát;
    402) t-butyl 4-[(imino {[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino} methyl)amino]-1 - {[(5-isopropyl- r
    -l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}butylkarbamát;
    - 403) t-butyl l-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-3* - (tritylamino)propylkarbamát;
    404) t-butyl (1S)-1 -benzyloxymethyl-2-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-
    - oxoethylkarbamát;
    405) t-butyl (1S)-1 -benzyl-2-[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylkarbamát;
    406) t-butyl (lR)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxo-l-
    -(benzylthiomethyl)ethylkarbamát;
    407) benzyl (3S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-4-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-4-
    - oxobutanoát;
    408) t-butyl (2S)-2- {[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-oxo-l-
    -pyrolidinkarboxylát;
    409) t-butyl (1 S)-l -(lH-indol-3-ylmethyl)-2-[(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-
    -oxoethylkarbamát;
    410) t-butyl (1S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -3-
    - (methylsulfanyl)propylkarbamát;
    JI
    411) t-butyl (lS)-2-benzyloxy-l-[[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}-
    -propylkarbamát;
    “ 412) t-butyl (lS)-l-(4-benzyloxybenzyl)-2-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-
    - oxoethylkarbamát;
    a
    413) t-butyl (1S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -2-
    - methylpropylkarbamát;
    414) t-butyl (1S)-1 - {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} -3-
    -methylbutylkarbamát;
    415) benzyl (4S)-3-[(t-butoxykarbonyl)amino]-5-[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-5-
    - oxopentanoát;
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    ΦΦ ·« φφ φ* ·· · • φ φ · · · φ φ · φ • · φ φ · ··· φφφ ·· φφφ φ φ φφφ φ « φ « · φφφ» φφ φ ···· φφ ·· φφ ·· φφφ
    12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 7,vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) ’ ' rx NH2 se sloučeninou obecného vzorce III
    Rp-COX (ni) ’ kde R a Rimají význam definovaný v nároku 7 a X je hydroxy nebo vhodná odstupující skupina a pokud je to žádoucí, převede se 2-amino-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl.
    13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 12, vyznačující se t í m, že X je hydroxy, bróm nebo chlór.
    14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a jako aktivní složku účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 7.
CZ20011414A 1998-10-30 1999-10-27 2-Aminothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens CZ20011414A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9823871.0A GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-10-30 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011414A3 true CZ20011414A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=10841638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011414A CZ20011414A3 (cs) 1998-10-30 1999-10-27 2-Aminothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7037929B1 (cs)
EP (1) EP1124810B9 (cs)
JP (1) JP2002528537A (cs)
KR (1) KR20010085977A (cs)
CN (1) CN1325389A (cs)
AR (1) AR025276A1 (cs)
AT (1) ATE294785T1 (cs)
AU (2) AU766193B2 (cs)
CA (1) CA2347188A1 (cs)
CZ (1) CZ20011414A3 (cs)
DE (1) DE69925145T2 (cs)
EA (1) EA005575B1 (cs)
ES (1) ES2241338T3 (cs)
GB (1) GB9823871D0 (cs)
HK (1) HK1041261A1 (cs)
HU (1) HUP0104200A3 (cs)
ID (1) ID28623A (cs)
IL (1) IL142371A0 (cs)
MX (1) MXPA01004278A (cs)
NO (1) NO20012057L (cs)
NZ (1) NZ510965A (cs)
PL (1) PL347505A1 (cs)
PT (1) PT1124810E (cs)
SK (1) SK4732001A3 (cs)
TW (1) TWI222447B (cs)
WO (1) WO2000026202A1 (cs)
ZA (1) ZA200102870B (cs)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
AU768751B2 (en) * 1998-06-18 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
JP3989175B2 (ja) 1999-04-15 2007-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 環状タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AR030154A1 (es) * 1999-07-05 2003-08-13 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de ftalamida, derivado de amina heterociclico util como intermediario para la produccion del mismo, insecticida agrohorticola y metodo para utilizar dicho insecticida
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2419820A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
US20040019046A1 (en) * 2000-11-27 2004-01-29 Paolo Pevarello Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
EP1347971B1 (en) 2000-12-21 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
DE60208630T2 (de) * 2001-05-11 2006-08-17 Pfizer Products Inc., Groton Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US20040235919A1 (en) * 2001-07-19 2004-11-25 Paolo Pevarello Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for the preparation and their use as antitumor agents
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1427416A2 (en) 2001-09-13 2004-06-16 Synta Pharmaceuticals Corporation 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US7163952B2 (en) * 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
SE0201194D0 (sv) * 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
AU2003232204B8 (en) 2002-04-26 2009-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2498089A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
EP1558607B1 (en) * 2002-10-30 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
FR2850380B1 (fr) * 2003-01-23 2006-07-07 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2004086865A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7414067B2 (en) * 2003-03-27 2008-08-19 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005026137A2 (en) * 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005046683A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
PL1709019T3 (pl) * 2004-01-12 2007-10-31 Merck Serono Sa Tiazolowe pochodne i ich zastosowanie
EP1555264A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2554796A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SG184700A1 (en) 2004-02-20 2012-10-30 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
FR2868421B1 (fr) * 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
EP1794157B1 (en) 2004-09-22 2014-02-26 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US20080096848A1 (en) * 2004-09-29 2008-04-24 Cytovia Inc. Substituted N-Aryl-9-Oxo-9H-Fluorene-1-Carboxamides and Analogs as Activators of Caspases and Inducers of Apoptosis
TW200638926A (en) * 2005-02-08 2006-11-16 Astellas Pharma Inc A therapeutic agent for irritable bowel disease
ES2476840T3 (es) * 2005-03-04 2014-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piridina-2-carboxamida como antagonistas de MGLUR5
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
TW200720264A (en) * 2005-04-25 2007-06-01 Lundbeck & Co As H Pro-drugs of n-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EP1893576A4 (en) * 2005-05-27 2010-03-17 Univ Kingston TREATMENT OF PROTEIN DISORDERING
EP2305674A1 (en) 2005-07-09 2011-04-06 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
MX2008000560A (es) * 2005-07-11 2008-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Un derivado de oxima y sus preparaciones.
CA2633569A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
US8114874B2 (en) * 2005-12-23 2012-02-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted acetylenic imidazo[1,2-B]pyridazine compounds as kinase inhibitors
EP1849785A1 (en) * 2006-04-28 2007-10-31 Neuropharma, S.A. N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
JP5273038B2 (ja) 2006-05-08 2013-08-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 単環式ヘテロアリール化合物
AU2007249924B2 (en) 2006-05-08 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
WO2008002594A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Neuroprotection For Life Corp. Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors
JP5207981B2 (ja) * 2007-01-10 2013-06-12 田辺三菱製薬株式会社 ヒドラゾン誘導体
WO2008084873A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
SG185285A1 (en) * 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
CN103393678A (zh) * 2007-07-31 2013-11-20 盐野义制药株式会社 含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体
EP2020232A1 (en) 2007-08-03 2009-02-04 Zeltia, S.A. N-(1-thiazolyl)-amide derivatives for the treatment of obesity, diabetes and cardiovascular diseases
PT2178852E (pt) 2007-08-03 2015-11-12 Romark Lab Lc Compostos tiazolida substituídos com alquilsulfonilo
ES2322121B1 (es) * 2007-12-10 2010-04-19 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Nuevos derivados de aminoacidos dicarboxilicos y su aplicacion en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
ES2581386T3 (es) * 2008-02-25 2016-09-05 Merck Patent Gmbh Activadores de la glucoquinasa
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
WO2009117515A2 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
UA103478C2 (ru) 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
AU2009269410B2 (en) * 2008-07-10 2013-12-05 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organisation STAT3 inhibitor containing quinolinecarboxamide derivative as active ingredient
CA2743449C (en) 2008-11-12 2016-10-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
ES2528946T3 (es) 2009-03-20 2015-02-13 University Of Virginia Patent Foundation Benzotiofeno-nitrotiazolida y otros antimicrobianos de amplio espectro
CN105853415A (zh) 2009-05-12 2016-08-17 罗马克实验室有限公司 卤代烷基杂芳基苯甲酰胺化合物
EP2440556A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
BRPI1014322A2 (pt) 2009-06-26 2015-08-25 Romark Lab Lc Método para tratar infecção, e para interromper ou evitar a produção de partículas virais infecciosas, combinação, e, composição farmacêutica.
WO2011076732A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
WO2011076734A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
MX367469B (es) * 2010-06-07 2019-08-23 Novomedix Llc Compuestos furanilo y su uso.
EP2594555B1 (en) * 2010-07-02 2018-03-07 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND, AND p27 KIP1 DEGRADATION INHIBITOR
KR101688978B1 (ko) * 2010-08-18 2016-12-26 중앙대학교 산학협력단 신규한 2-아미노 티아졸 유도체 및 이를 포함하는 항암용 조성물
US9333193B2 (en) 2010-09-20 2016-05-10 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating tuberculosis
RU2605745C2 (ru) * 2010-11-01 2016-12-27 Ромарк Лабораториз Эл. Си. Соединения алкилсульфинил-замещенных тиазолидов
US9073895B2 (en) * 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
US20120225846A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-06 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
US9018210B2 (en) * 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
TWI628170B (zh) * 2013-02-05 2018-07-01 先正達合夥公司 植物生長調節化合物
DE102013204081A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen Konservierungsmitteln
DE102013204097A1 (de) * 2013-03-11 2014-10-30 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einer oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen
DE102013204088A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903572A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9243001B2 (en) 2013-03-15 2016-01-26 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
ES2890077T3 (es) 2013-03-15 2022-01-17 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
MX379228B (es) 2013-03-15 2025-03-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulación de la hemoglobina.
WO2014150258A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
FI3102208T4 (fi) 2014-02-07 2024-09-23 Global Blood Therapeutics Inc 2-hydroksi-6-((2-(1-isopropyyli-1h-pyratsol-5-yyli)pyridin-3-yyli)metoksi)bentsaldehydin vapaan emäksen kiteinen polymorfi
CN105017174B (zh) * 2015-07-13 2017-03-15 南华大学 N‑（4‑烷基‑5‑苄基噻唑‑2‑基）烯酰胺及其制备方法与应用
CN106467499A (zh) * 2015-08-18 2017-03-01 湖南大学 N-（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）苯烷酰胺及其作为抗癌药的应用
CN105254585A (zh) * 2015-11-18 2016-01-20 泰山医学院 噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
SG10201912511WA (en) 2015-12-04 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
CN107365280B (zh) * 2016-05-13 2020-11-06 湖南大学 N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
AU2017280099A1 (en) * 2016-06-21 2019-01-17 The University Of Melbourne Activators of HIV latency
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US20180289676A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-11 Saint Louis University Compounds and methods targeting gper in cancer
EP3638667A1 (en) * 2017-06-14 2020-04-22 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic amide compounds for use in therapy
WO2019241376A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Treatment of cognitive disorders using nitazoxanide (ntz), nitazoxanide (ntz) analogs, and metabolites thereof
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
US20210380546A1 (en) * 2018-10-22 2021-12-09 The Regents Of The University Of California Vaccine adjuvant
CN114555583B (zh) * 2019-10-04 2025-01-28 帕连齐玛生物技术株式会社 化合物及其在治疗自身免疫性疾病中的用途
JP7370109B2 (ja) * 2019-10-04 2023-10-27 パレンキマ バイオテック インコーポレイテッド 新規化合物およびその自己免疫疾患の治療用途
EP3827816A1 (en) 2019-11-28 2021-06-02 Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Prooxidative chain-transfer agents for use in the treatment of malignant tumour or infectious diseases
US20230046317A1 (en) * 2020-01-21 2023-02-16 Emory University Inhibitors of Glutathione S-Transferases (GSTS) and NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1), Pharmaceutical Compositions, and Uses in Managing Cancer
CN111533735A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 张建蒙 氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
EP4229037A2 (en) * 2020-10-16 2023-08-23 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2023275796A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Novartis Ag Heterocyclic derivatives as sphingosine-1-phosphate 3 inhibitors
CN119421877A (zh) * 2022-01-10 2025-02-11 默克专利股份公司 作为hset抑制剂的取代杂环化合物
WO2023203172A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CN114874155B (zh) * 2022-05-10 2024-02-06 华南理工大学 一类苄基噻唑胺类化合物及其制备方法与抗肿瘤应用
CN117229275B (zh) * 2023-08-15 2024-06-18 北京中医药大学 一种新型2-乙酰氨基噻唑化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3374082A (en) 1965-01-25 1968-03-19 Upjohn Co Herbicidal methods and compositions comprising 2-amino and lower alkanoamido-5-halothiazoles
GB1145822A (en) 1965-03-10 1969-03-19 May & Baker Ltd Thiazole derivatives
JPS4827467B1 (cs) * 1965-04-21 1973-08-22
FR1488625A (fr) 1966-04-04 1967-07-13 Toyo Koatsu Ind Inc Composition herbicide à base de dérivés de thiazole
FR1499557A (fr) 1966-12-06 1967-10-27 May & Baker Ltd Nouvelles compositions herbicides
DE1642352A1 (de) 1967-06-07 1972-02-24 Mitsui Toatsu Chemicals Herbicide Mittel und Verfahren zu ihrer Anwendung
US3591600A (en) * 1969-07-07 1971-07-06 Stauffer Chemical Co 2-aminothiazole phosphates and phosphonates
FR2092714B1 (cs) * 1970-06-11 1974-03-22 Melle Bezons
US4027031A (en) * 1975-04-28 1977-05-31 Stauffer Chemical Company 2-Cyclopropanecarboxamido-S-halothiazole as anti-inflammatory agents
CA1068607A (en) * 1976-04-14 1979-12-25 Don R. Baker 2-cyclopropanecarboxamido-5-halothiazole as anti-inflammatory agents
IT1197259B (it) 1986-09-23 1988-11-30 Valeas Spa Derivati ammidici eterociclici di acidi benzoici sostituiti e composizione terapeutiche che li contengono come principi attivi
TW205041B (cs) * 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPH1095777A (ja) * 1996-07-31 1998-04-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
US6225323B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-01 Joseph Koziak Activated iododerivatives for the treatment of cancer and AIDS
AU768751B2 (en) * 1998-06-18 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Also Published As

Publication number Publication date
HK1041261A1 (zh) 2002-07-05
EP1124810B1 (en) 2005-05-04
CA2347188A1 (en) 2000-05-11
PT1124810E (pt) 2005-09-30
AR025276A1 (es) 2002-11-20
GB9823871D0 (en) 1998-12-23
ATE294785T1 (de) 2005-05-15
AU1267900A (en) 2000-05-22
EP1124810B9 (en) 2005-12-28
KR20010085977A (ko) 2001-09-07
WO2000026202A1 (en) 2000-05-11
CN1325389A (zh) 2001-12-05
ZA200102870B (en) 2001-10-10
NZ510965A (en) 2003-10-31
AU766193B2 (en) 2003-10-09
HUP0104200A2 (hu) 2002-03-28
EP1124810A1 (en) 2001-08-22
EA005575B1 (ru) 2005-04-28
HUP0104200A3 (en) 2003-12-29
IL142371A0 (en) 2002-03-10
PL347505A1 (en) 2002-04-08
AU2004200096A1 (en) 2004-02-05
NO20012057L (no) 2001-06-28
JP2002528537A (ja) 2002-09-03
SK4732001A3 (en) 2001-12-03
EA200100487A1 (ru) 2001-10-22
ES2241338T3 (es) 2005-10-16
NO20012057D0 (no) 2001-04-26
MXPA01004278A (es) 2002-06-21
TWI222447B (en) 2004-10-21
US7037929B1 (en) 2006-05-02
ID28623A (id) 2001-06-21
DE69925145D1 (de) 2005-06-09
DE69925145T2 (de) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011414A3 (cs) 2-Aminothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens
SK4752001A3 (en) 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US9675596B2 (en) 1,2,4-thiazolidin-3-one derivatives and their use in the treatment of cancer
ES2285784T3 (es) Derivados de pirazol.
US6218418B1 (en) 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
ES2295056T3 (es) Derivados de arilmetal-carbonilamino-tiazol y su uso como agentes antitumorales.
US6699854B2 (en) Anti-cancer compounds
US20170240556A1 (en) Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders
SK2082002A3 (en) 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
KR20070005736A (ko) 헤지호그 신호전달 경로의 퀴녹살린 억제제
KR20020072645A (ko) 3,5-디아미노인다졸 유도체, 그의 제조방법 및 사이클린의존성 키나아제 저해제로서의 그의 용도