CZ192396A3

CZ192396A3 - Pharmaceutical preparation for restricting osteoporosis and the use of 2,3-diaryl-1benzopyran for preparing thereof

Info

Publication number: CZ192396A3
Application number: CZ961923A
Authority: CZ
Inventors: Virender M Labroo
Original assignee: Zymogenetics Inc
Priority date: 1993-12-30
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1997-03-12
Also published as: US5389646A; KR100213963B1; CA2180178A1; HU9601786D0; RU2166316C2; AU1403995A; CN1142767A; FI962685A; CA2180178C; NO962752L; FI962685A0; NO962752D0; WO1995017892A1; AU701411B2; HUT75705A

Description

Farmaceutický prostředek pro omezení řídnutí kost a použiti

2, 3-diaryl - 1 -benzopyranu pro jeho výr u<

i— Ό J > Cí

Oblast techniky f . uj. — _ >

ί 5 — -'J .-,- í

I “ . _ ____i

Obnova kostní hmoty je dynamický proces, kterým je obnovovaná a oživovaná kostní hmota a její stavba. Taková obnova a oživení tvoří rovnováhu mezi znovuvstřebáváním a tvorbou kostní hmoty, ve které jsou za dva klidové elementy považovány osteoklast a osteoblast. Osteoklast zahajuje proces obnovy znovuvstřebáváním kostní dutiny, která je následně znovu vyplněná, když osteoblast syntetizuje a ukládá novou kostní matrici do kostních dutin. Aktivity osteoklastu a osteoblastu jsou regulovány komplexními interakcemi mezi systémovými hormony a lokálně produkovanými růstovými faktory a cytokiny v aktivně obnovovaných místech. Nerovnováhy při obnově kostní hmoty jsou spojeny s osteoporozou, Pagetovou nemocí a hyperparatyreozou. Osteoporoza charakterizovaná sníženou tvorbou kostní hmoty, je jedna z nejtypičtějších chorob žen v období postmenopauzy a je často příčinou vysilujících a bolestivých fraktur páteře, kyčli a zápěstí.

Přibližně 25% všech žen v období postmenopauzy trpí osteoporozou. Je všeobecně přijímáno, že etiologie choroby se týká snížení hladiny estrogenů v krevním oběhu (Komm a kol., Science 241.

81-84 (1988)). Komm a kol. dále publikovali, že množství žen bílé rasy v USA, kterým hrozí fraktura kyčli, činí 15%, neboli 247 000 kyčelních fraktur za roku žen starších než 45 let.

Cena, kterou populace platí v důsledku osteoporozy, a to jak lidská tak i finanční, je enormní. V 1984 bylo hospitalizováno 145 000 pacientů se zlomeninou a bylo implantováno 107 000 umělých kyčli u amerických žen nad 65 let. Mezi pacienty žijících osamoceně, majících frakturu kyčle, vyžadovalo 15% až 20% déletrvající péči a jeden rok po po úrazu stále ještě nenabyli dřívější samostatnosti. Celkové finanční náklady léčby osteoporozy zahrnující zlomeniny činily v USA v roce 1986 7-10 miliard dolarů (Peck a kol., Am. J. Med. 84, 275-282(1988)).

Dosavadní stav techniky

Řídnutí kostí spojené s osfeoporozou bylo zastaveno podáváním exogenních estrogenů. Aby byla terapie estrogeny efektivní, bylo by nutné ji začít již několik let před trvalým ukončením menstruačního cyklu a muselo by se podle Thorneycrofta (Am. J. Obstet- Gynecol. 160, 1306-1310 (1989)) v terapii pokračovat 10 až 15 let. I když existuje několik různých typů estrogenů, 17-(Vestradiol je primární estrogen přirozeně se vyskytující u žen v premenopauzálním období a je často užíván k terapeutickým účelům. Při doporučených dávkách byly zjištěny významné vedlejší efekty, přičemž jako nejvýznamnější byla prokázána souvislost mezi terapií estrogenem a rakovinou dělohy a prsu. Výskyt karcinomů závisí na dávkách a na délce podávání.

Vyloučení rizika rakoviny bylo dosaženo současným použitím progestogenu s estrogenem. Tato kombinace však zapříčiňuje návrat menstruace, což je pro mnoho žen nepřijatelné. Další nevýhodou je, že dlouhodobý efekt podávání progestogenu není zatím zcela znám. Proto značná část populace žen vyžaduje alternativu k hormonálním terapiím, které by bezpečně předcházely rychlému řídnutí kostí provázejícímu menopauzu.

Některé substituované 2,3-diaryl-l-benzopyrany se ukázaly být antiestrogenicky aktivní s malou nebo žádnou estrogenicitou a byly navrženy kléčbě prsního karcinomu. Viz Kapii a kol., U.S. Patent 5254568; Saeed a kol., J. Med. Chem. 33, 3210-3216 (1990); Sharma a kol., J. Med. Chem. 33, 3222-3229 (1990); a Sharma a kol., J. Med. Chem. 33, 3216-3222 (1990). U těchto látek nebyl dříve prokázán vliv na znovuvstřebávání kostní hmoty.

Takže je stále nutné vyvinout prostředky a způsoby vhodné k pozastavení řídnutí kostí, a zvláště řídnutí kostí spojeného s osteoporozou. Dále je zapotřebí odstranění nežádoucích vedlejších účinků terapií estrogeny. Předkládaný vynález popisuje takové prostředky a způsob jejich výhodného použití.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou prostředky určené komezení řídnutí kostí. Byly připraveny 2,3-diaryl-l-benzopyrany a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě léčiv určených k léčbě řídnutí kostí následkem osteoporózy nebo jiných příčin. Prostředky zahrnují tablety a dalších formy vhodné k ústním aplikacím a podkožní implantáty s kontrolovaným uvolňováním,

Přehled obrázků

Obrázek 1 ilustruje přípravu sloučenin použitých v předkládaném vynálezu.

Obrázek 2 ilustruje výsledky studie účinků 2,3-diaryl-l-benzopyranů na hustotu kostí u ovariektomizovaných (bezvaječníkových) krys.

Shrnutí obsahu vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou prostředky určené k omezení řídnutí kostí. Byly připraveny 2,3-diaryl-l-benzopyrany a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě léčiv určených k léčbě řídnutí kostí následkem osteoporózy nebo jiných příčin.

Provedení vynálezu

V předkládaném vynálezu jsou k regulaci kostního metabolismu v lidské a veterinární medicíně použity 2,3-diaryl-l-benzopyrany a jejich soli. Tyto látky mohou být například použity u pacientů, kterým hrozí nebezpečí řídnutí kostí následkem osteoporozy (včetně osteoporozy u žen v období postmenopauzy a osteoporozy související s poruchou metabolismu glukokorfikoidů), Pagetovy choroby, hyperparatyreozy, hyperkalcemie při zhoubném bujení a jiných okolnostech charakterizovaných zvýšenou mírou znovuvstřebávání kostní hmoty a/nebo poklesem rychlosti tvorby kostní hmoty.

2,3-diaryl-l-benzopyrany podle předkládaného vynálezu jsou definovány obecným vzorcem I

kde každý z Rl a R2 je buď H, OH, lineární nebo rozvětvený alkoxy-řetězec C₁ až C₁₇, lineární nebo rozvětvený acyloxy-řetězec C₂ až C₁₈, nebo lineární nebo rozvětvený alkoxykarbonylový řetězec C₂ ažC₁₈a R3je

Z⁴ —O—(CH₂)n-CH₂-N ^XR5 kde každý z R4 a R5 jsou lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec o počtu uhlíkových atomů 1 až 18, nebo R4 a R5 tvoří spolu sN tří- až 10-členný kruh a n je celé číslo od 1 do 6, výhodně od 1 do 3, nejvýhodněji 1. Výhodně je R4 a R5 jednotlivě methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, nebo fe/Ť-butyl, nebo R4 a R5 spolu s N vytváří pěti- nebo šesti-členný kruh. Nejvýhodněji má R3 obecný vzorec och₂ch₂n:

nebo och₂ch₂

Ve výhodném provedení má sloučenina podle obecného vzorce I strukturu:

kde Rl a R2 jsou alkoxyskupiny. V jiném výhodném provedení jsou Rl a R2 jednotlivě H, OH, nebo C₁ až C₄ alkoxyskupiny, nebo C₂až C_fialkoxyskupiny, nebo C₂až C₅ alkoxykarbonylové skupiny. R3 je výhodně 2-piperidinetoxylový zbytek. V dalších výhodných provedeních jsou Rl a R2 jednotlivě H nebo OH. Tak jak je to uváděno zde, termín acyloxy se vztahuje ke zbytku této struktury:

kde R' je lineární nebo rozvětvený alkylový nebo aminoalkylový řetězec.

Zvláště výhodné sloučeniny pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují:

tj. kde R1=R2=H a R3 je och₂ch₂n:

tj. kde R1=H, R2=OH aR3je och₂ch₂n:

kde R1=R2=OH a R3 je och₂ch₂n

I když je nejvýhodnější použití 2,3-diaryl-2H-l-benzopyranů uvedených viz výše, 2,3-diaryl-l-benzopyrany substituované v pozici 2 mohou být také použity k omezení řídnutí kostí. V tomto ohledu nejvýhodnější substituenty zahrnují methyl, ethyl, propyl a butyl. Každý z aromatických kruhů podle obecného vzorce I může být dále substituován v jedné nebo více pozicích takovými substituenty jako je OH, F, CF₃, CN, lineární alkyl, alkoxy- anebo acyloxy-zbytek o počtu uhlíkových atomů v řetězci laž 18; nebo rozvětvený alkylový, alkoxylový nebo acyloxy-zbytek o počtu uhlíkových atomů 3 až 18; NO₂, NH_? nebo NHCOR, kde R je lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek o počtu uhlíkových atomů 1 až 18. Osoba obeznámená s technikou si všimne, že substituenty jsou obecně omezeny počtem a/nebo velikostí tak, aby nedošlo ke změnám vlastností molekuly vzhledem ke značným změnám v rozpustnosti, interakci sreceptory, biologické aktivitě, apod. Substituenty jsou tedy výhodně omezeny co do počtu a zahrnují skupiny menších velikostí, například nižší C₁ až C„ alkylové zbytky.

Benzopyrany podle obecného vzorce I lze připravit způsobem popsaným v těchto pracích: Saeed a kol., J. Med. Chem. 33, 3210 3216 (1990); Sharma a kol., J. Med. Chem. 33, 3222-3229 (1990) a U.S. Patent No. 5254 568, které jsou zde uvedeny jako reference. Názorné schéma syntézy je uvedeno na obr. 1. Bazicky katalyzovanou kondenzací dezoxybenzoinu podle obecného vzorce II s4-hydroxybenzaldehydem vzniká směs dihydro-4H-l-benzopyran-4-onu podle obecného vzorce IV α 2-fenylchalkonu podle obecného vzorce VI. Podobně kondenzací desoxybenzoinu podle obecného vzorce III s4-hydroxybenzaldehydem vzniká směs dihydrobezopyran-4-onu podle obecného vzorce V a fenylchalkonu podle obecného vzorce VII. Redukcí fenylchalkonu podle obecného vzorce V! a VII stetrahydroboritanem sodným, po které následuje termická cyklodehydratace alkoholů, vznikají 2H-benzopyranfenoly podle obecného vzorce Vlil resp. IX. Sloučeniny podle obecného vzorce Vlil a IX jsou pak alkylované za vzniku éterů podle obecného vzorce X resp. XI. Hydroxy deriváty podle obecného vzorce I ( ty, u kterých je OH alespoň jedním ze substituentú Rl a R2) lze připravit způsobem uvedeným Sharmou a kol. (viz výše) a v U.S. Patent No. 5 254568, tj. kondenzací vhodně chráněných (např. OTHP, tj. O-tetrahydropyranylem) hydroxyderivátů dezoxybenzoinu s4-hydroxybenzaldehydem. Fenolové deriváty, které mají piperidinetoxy-zbytek na 2-fenylu, jsou připraveny zTHP éterů příslušných dezoxybenzoinů, což dovoluje selektivní připojení bočního řetězce k požadované OH skupině.

Syntéza 2,3-diaryl-l-benzopyranů substituovaných v jedné nebo více pozicích aromatických kruhů je prováděna za použití běžných syntetických technik z vhodných prekursorů, např. substituovaných dezoxybenzoinů a/nebo substituovaných benzaldehydů, jako je např.

4-hydroxy-3-metoxybenzaldehyd, 3,4-dihydroxybenzaldehyd nebo

2,4-dihydroxybenzaldehyd.

2,3-diaryl-l-benzopyrany lze podle předkládaného vynálezu připravit ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zvláště solí kyselin, a to jak organických, tak i minerálních kyselin. Příklady takových solí zahrnují soli organických kyselin jako je kyselina mravenčí , octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, šfavelová, jantarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, salicylová apod. Vhodné soli anorganických kyselin zahrnují soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové a fosforečné apod. Tyto soli kyselin lze získat jako přímé produkty syntézy sloučenin. Alternativně lze volné báze rozpustit ve vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu. Vzniklá sůl je pak izolovaná odpařením rozpouštědla nebo jinou separací soli a rozpouštědla.

K použití podle předkládaného vynálezu jsou

2,3-diaryl-l-benzopyrany a jejich farmaceuticky přijatelné soli připravovány s farmaceuticky přijatelným nosičem za účelem poskytnutí léčiv k parenteráiní, orální, nazální, rektální, podkožní nebo tranšdermální administraci v souladu s běžnými způsoby. Prostředky mohou dále zahrnovat jeden nebo více ředicích roztoků, plniva, emulgátory, konzervační prostředky, tlumivé roztoky, excipienty apod. Prostředky mohou být ve formě kapalin, prášků, emulzí, čípků, lipozomů, kožních náplastí, podkožních implantátů s kontrolovaným uvolňováním, tablet atd. Osoba obeznámená s technikou může vhodným způsobem připravit sloučeniny v souladu se schválenými způsoby popsanými v Remingtonů Pharmaceutical Sciences,

Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 (uvedeném zde jako reference).

Výhodná administrace je orální. V tomto případě je aktivní sloučenina vyrobena ve formě vhodné k oráiní administraci jako je tableta nebo kapsle. Obvykle je farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny kombinována s nosičem a vylisována do tvaru tablet. Vhodné nosiče z tohoto hlediska zahrnují škrob, cukry, fosforečnan vápenatý, stearát vápenatý, stearát hořečnatý apod. Takové prostředky mohou dále zahrnovat jednu nebo více pomocných látek jako jsou zvlhčovadla, emulgátory, stabilizátory, konzervační činidla, barviva atd.

Farmaceutické prostředky jsou administrovány v intervalech od denních až po týdenní. Účinné množství takového farmaceutického prostředku je množství, které poskytuje klinicky významnou inhibici řídnutí kostí. Takové množství bude záviset částečně na specifických podmínkách léčby, věku, hmotnosti a obecně na zdraví pacienta a dalších faktorech zřejmých osobám obeznámeným s technikou. Obecně se inhibice řídnutí kostí projevuje jako statisticky významný rozdíl v objemu měkké kostní tkáně mezi léčenou a kontrolní skupinou. To lze hodnotit např. jako 5 až 10 % nebo větší rozdíl u páteřní kostní hmoty nebo v obsahu kostních minerálů během dvou let. Data získaná z vhodných zvířecích modelů, jako např. ovariektomizovaných myší nebo krys s osteoporozou, lze obecně použít k předpovězení dávek u lidí ve stejném rozsahu. Tyto zvířecí modely napodobují podmínky postmenopauzy a jsou obecně uznávanými modely osteoporozy.

Terapeutické dávky pro léčbu osteoporozy se pohybuji v rozsahu 0,01 až 50 mg/kg/den, výhodně v rozsahu 0,05 až 10 mg/kg/den, nejvýhodněji 0,1 až 5,0 mg/kg/den.

Farmaceutické prostředky lze administrovat v jednotkových dávkových formách podávaných jednou denně nebo týdně. Alternativně je lze poskytnout jako prostředky s kontrolovaným uvolňováním určené k podkožním implantacím. Implantáty jsou připraveny tak, aby uvolňovaly aktivní sloučeninu během požadovaného časového úseku, který může trvat i několik let. Prostředky s kontrolovaným uvolňováním jsou popsány např. Sandersem a kol., J. Pharm. Sci. 73, 1294-1297 (1984); U.S. Patent No. 4489056; a U.S. Patent No. 4 210 644, které jsou zde uvedeny jako reference.

Následující příklad je zde uveden pouze k ilustraci, nijak neomezuje předkládaný vynález.

Příklad

2-(4-(2-piperidinetoxy)fenyl)-3-fenyl-2H-1 -benzopyran byl získán z Centrálního institutu pro výzkum léčiv (Central Drug Research Institute) vLucknow v Indii. Sloučenina byla označená CDRI 85/287. Účinky CDRI 85/287 na znovuvstřebávání kostní hmoty byl měřen u ovariektomizovaných krys. Dva měsíce staré samice krys Sprague Dawley vážící alespoň 200 gramů byly předem označeny pomocí ³H-tetracyklinu (Du Pont NEN Research Products, Boston, MA;

19,6Gbq/mmol, 0,53 Ci/mmol, radiochemická čistota = 98,6 %) intraperitoneální injekcí 15 μθί ³H-tetracyklinu třikrát týdně. Tři dny po poslední značící injikaci byly krysy náhodně rozděleny do následujících skupin podrobených léčbě (10 zvířat v jedné skupině);

a) simulace choroby/ vehikulum (placebo)

b) ovariektomizované (OVX)/ vehikulum

c) OVX / CDRI 85/287; 15 mg tableta = 1 mg/den/kg pro krysu o hmotnosti 250 g

d) OVX / 17 β-estradiol; 0,5 mg tableta = 35 μg/den/kg pro krysu o hmotnosti 250 g

e) OVX / kombinovaná tableta (CDRI 85/287 + estradiol)

f) kontroly

CDRI 85/287 a 17 β-estradiol (E2) byly implantovány podkožně jako tablety s trvalým uvolňováním. Tablety obsahující matrici z cholesterolu, laktozy, celulóz, fosforečnanů a stearátů byly připraveny vlnnovative Research of America (Toledo, OH). Tablety byly navrženy tak, aby uvolňovaly hormon během 60 denního časového úseku.

Chirurgické procedury byly provedeny se zvířaty za úplné anestézie (ketamin/xylazin). Malý středový hřbetní kožní řez byl proveden v polovině mezi středem zad a místem, kde začíná ocas. Vstup do peritoneální dutiny byl získán dvěma svalovými řezy provedenými od poloviny do druhé třetiny dolů po obou stranách těla. Vaječníky byly vyjmuty přes svalový řez a vyříznuty jedním řezem při spojení vejcovodu a děložního růžku. Děložní růžek byl vrácen do peritoneální dutiny a na uzavření svalové vrstvy byl použit jeden nebo dva stehy. Po odstranění obou vaječníků byla přes kožní řez podkožně implantována tableta a umístěná do středu zad. Kůže byla uzavřena použitím kožní spony, aby bylo zamezeno žvýkání řezaných míst.

Krysy byly umístěny po dvou v Klecích a udržovány při 12hodinových intervalech světlo/tma při 21 °C. Páry byly krmeny tak, že denní dávka pro každý pár činila asi 40 g (Harlan / Teklad Laboratories #8604; získané zAnimal Specialities, lne., Hubbard, OP) svolným přísunem vody. Hmotnost těla byla během celého experimentu pravidelně sledována. Dva a osm dní před usmrcením byla zvířata intraperitoneálně injikována 15 mg/kg kalceinu green, který byl použit jako fluorescenční kostní markér při histomorfometrických měřeních specifických částí kostí.

Zvířata byla po 57 nebo 58 dnech po chirurgickém zákroku usmrcena. Holenní kosti byly odstraněny a očišlěny od zbývajících měkkých tkání. 1 cm proximální části kosti byl dehydratován sérií alkoholů a chioroformem za účelem odstranění zbývajícího tuku a tkáně. Hustota kosti vdané části byla určena za využití Archimedova zákona (hmotnost kosti: objem kosti ve vodě).

Data byla analyzována pomocí ANOVA a Fisherovou PLSD za použití softwaru StatView® (Abacus Concepts, lne., Berkeley, CA). Výsledky jsou uvedeny v tabulce a na obr. 2. Mezi ovariektomizovanými (OVX) zvířaty, zvířaty, kterým bylo podáno pouze placebo a ovariektomizovanými zvířaty, kterým bylo podáno

CDRI85/287, byly signifikantní rozdíly. Rozdíly mezi zvířaty, u kterých byla choroba simulována a bylo jim podáno pouze placebo, a ovariektomizovanými zvířaty, kterým bylo podáváno CDRI 85/287, nebyly významné.

Tabulka

Způsob léčby	Hlavní rozdíly	Fisherova
		PLSD
simulace choroby/ vehikulum vs.	0,126	0,058’
OVX/ vehikulum
simulace choroby/ vehikulum vs.	0,055	0,058
OVX/CDRI85/287
simulace choroby/ vehikulum vs.	-0,078	0,058'
OVX/E,
simulace choroby/ vehikulum vs.	0,015	0,057
OVX/CDRI 85/287 + E_?
OVX/ vehikulum vs.	-0,071	0,057’
OVX/CDRI 85/287

* signifikantní hodnota při 95%

Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán v některých detailech formou znázornění a příkladu za účelem jasného pochopení, je zřejmé, že lze provést určité změny a modifikace v oblasti uvedené v patentových nárocích.

Průmyslová využitelnost

Předmětem předkládaného vynálezu jsou prostředky určené komezení řídnutí kostí. Byly připraveny 2,3-diaryl-l-benzopyrany a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě léčiv určených k léčbě řídnutí kostí následkem osteoporozy nebo jiných příčin. Prostředky zahrnují tablety a dalších formy vhodné k ústním aplikacím a podkožní implantáty s kontrolovaným uvolňováním a lze je proto využít jako léčiva.

Claims

PATENTOVÉ N Á R 0 Rl

1.vyznačuj ící se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2,3-diaryl-1-benzopyran obecného vzorce I podle nároku 1.

1. Farmaceutický prostředek pro omezení řídnutí kostí, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2,3-diaryl- 1-benzopyran obecného vzorce I cD, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každý z Rl a R2 je buď H, OH, lineární nebo rozvětvený alkoxy-řetězec Ci až Ci7, lineární nebo rozvětvený acyloxy-řetězec C2 až Cis, nebo lineární nebo rozvětvený alkoxykarbonylový řetězec C2 až Cis • a R3 j e —O—(CH₂)n-CH₂—I

R4

R5 • kde každý z R4 a R5 je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec o počtu uhlíkových atomů 1 až 18, nebo R4 a R5 tvoří spolu s N tří- až 10-členný kruh a n je celé číslo od 1 do 6, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že každý z Rl a R2 je buď H, OH alkoxy-řetězec Ci až C4.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e Rl je H nebo OH.

4. Farmaceuticky prostředek podle nároku 1, vyznačující se t 1 m, ž e R2 je H nebo OH.

5. Farmaceuticky prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je R4 a R5 buď methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, nebo tert-butyl, nebo R4 a R5 spolu s N vytváří pěti- nebo šesti-členný kruh.

6. Farmaceuticky prostředek nároku 1, vyznačující se tím, že R3 má -ob o ony vzorec och₂ch₂n^ nebo

OCH₂CH₂í •a

7. Farmaceuticky prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, žeRljeH nebo OH.

8. Farmaceutický vyznačuj ící obsahuje prostředek podle se t í m, ž e jako nároku 1, účinnou látku kde Rl, R2 a R3 mají v nároku 1 uvedeny vyznám.

9. Farmaceuticky prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, ŽeRljeH nebo OH a R3 má vzorec

OCH2CH2 nebo

OCH₂CH;

10. Farmaceutický prostředek pro omezení řídnutí kostí způsobeného osteoporozou, Pagetovou nemocí, hyperkalcemií při zhoubném bujení nebo hyperparatyreozou podle nároku

11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že k orální administraci.

podle je ve nároku 1, formě vhodné

12. Farmaceutický vyznačující se implantátu.

prostředek tím, ž e je nároku 1, ve formě podkožního

13. Použití 2, 3^diaryl- 1-benzopyranu obecného vzorce I podle nároku 1 až 1,5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení řídnutí kostí.

14.. Farmaceutický vyznačuj ící 2,3-diarylbenzopyran prostředek pro se t í m, ž e obecného vzorce v kombinaci s farmaceuticky přijatelným léčbu že

I podle nosičem dostatečně inhibujícím znovuvstřebávání kostní hmoty.

osteoporozy, obsahuj e nároku 1 v množství

15.

v y z n ethyl,

Farmaceut i cký ačující se propyl, izopropyl, prostředek nároku 14, tím, ž e je R4 a R5 buď methyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, nebo čert-butyl, nebo R4 Šesti-členný kruh.

R5 spolu s N vytváří pětinebo

16. Farmaceutický vyznačuj ící prostředek se t i m, ž podle nároku 14, e R3 má ebe-oný vzorec och₂ch₂i nebo

OCřhCI-bN

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačuj ící se t í m, ž e že jako úč i nnou 1 átku obsahuje 2,3-diaryl-l -benzopyran vzorce

18. Farmaceutický vyznačuj icí a R3 má vzorec prostředek se t í m, ž e podle nároku 17, RI a R2 je H nebo OH

OCH₂CH₂I nebo

19. Použití 2,3-diaryl- 1-benzopyranu obecného vzorce I podle nároku 14 až 18 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu osteoporozy.