CZ184793A3 - 6,9-bis(substituted amino)benzo/g/isoquinoline-5-10-diones - Google Patents
6,9-bis(substituted amino)benzo/g/isoquinoline-5-10-diones Download PDFInfo
- Publication number
- CZ184793A3 CZ184793A3 CZ931847A CZ184793A CZ184793A3 CZ 184793 A3 CZ184793 A3 CZ 184793A3 CZ 931847 A CZ931847 A CZ 931847A CZ 184793 A CZ184793 A CZ 184793A CZ 184793 A3 CZ184793 A3 CZ 184793A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- benzo
- dione
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(57) Sloučenina vzorce I, kde R je alkyl, fenyl nebo aralkyl; alkyl popřípadě substituovaný skupinami ORi a -NR2R3; alkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiny, zahrnující -NR4, cisCH=CH, trans-CH=CH a -C=C- a popřípadě substituovaný OH nebo -NR2R3 skupinami, kde Ri je vodík, alkyl, fenyl, aralkyl, -CHO, -COR5, -COOR5, S-(O2)Rs a alkyl popřípadě substituovaný -NR2R3, R2 a R3jsou stejné nebo rozdílné a značí vodík, alkyl, aralkyl fenyl, alkyl substituovaný až dvěma OH skupinami, -CHO, -COR5, -COORs a -S(O2)Rs, R2 a R3 tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou navázány ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ti členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny síra, kyslík a dusík, R2 je Ha R3 je -C(=NH)NH2 nebo R2 je C(=NH)NH2 a R3 je H, R4 je vodík, alkyl, hydroxyalkyl, alkyl substituovaný -NR2R3, aralkyl, fenyl, -CORs, COORs a -S(O2)R5, Rs je alkyl, aralkyl, a-, b-, G-naftyl, fenyl, p-m-nebo p-tolyl a její soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami mají cytostatickou a protinádorovou aktivitu.
6,9-bis(Substi řuováné amino)benzo/g/isochinolin->,10 diony pblast vynálezu
Předložený vynález se týká 6,9-bis(disubstituovaných amino)benzo/g/isochinolin-5,10-dionů a konkrétněji těch, kde 6,9-substituent.y jsou (aminoalk.yl) amino-substituenty. Tyto sloučeniny mají protinádorou. aktivitu in vitro a in vivo.
Dosavadní stav techniky
O určitých 1 ,4-bis/(aminoalkyl)amino/anthracen-9,1 0dionech bylo uvedeno, že vykazují protinádorovou aktivitu v klinických pokusech. Zvláště zajímavý byl ametantron, ,4-bis^/2- (2-hydrox.yethylamino )ethyl/amino|-anthracen-9,1 0dion, a mitoxantron, 5,8-dihydroxy-1,4-bis£/2-(2-hydroxyeth.ylamino)ethyl/amino^ anthracen-9,10-dion (Zee-Cheng a spol., J.ůued.Chem. (1978), 21, 291-4; Cheng a spol., Progress in Medicinal Chemistry, Ellis G.P. a West G.3. ,vyd.; Elsevier: Ansterodam, 1983, str,20,83 a zde citované odkazy), wlitoxantron je onkolytické Činidlo širokého spektra, jehož aktivita je podobná anthracyklinovému antibiotiku doxorubicinu. Klinické pokusy demonstrují, že mitoxantron má zvláště slibnou aktivitu při léčení rakoviny prsu, akutní leukemie a lymfomu (-uegha, Drugs of Todey, (1984), 20, 629). I když studie na zvířatech ukázaly sníženou kardiotoxicitu ve srovnání s doxorubicinem, byla ©rčitá klinická kardiotoxicita pozorována také s mitoxantronem, nejvíce u pacientů dříve ošetřovaných doxorubicinem (R.Stuart Harris a spol., Lancet, (1984), 219 a zde citované odkazy).
O ametantronu bylo uvedeno, že je u zvířat asi 10-krát méně účinný a kardiotoxický než mitoxantron. Protože
-2pozdní toxicita je Dozorována pouze u mitoxantronu po podání dvou léčiv i.p. cestou krysám, netrpícím tumorem, v účinných antitumorových dávkách, je předpoklad, že přítomnost 5,8-dihydroxy-substituce v mitoxantronu by mohla vést k opožděným úmrtím (Corbett a spol., Rančer Jhemother. Pharmacol., (1981),6,161).
Navíc; jak mitoxantron tak ametantron mají významnou myelodepresivní toxicitu a obě sloučeniny vykazují křížovou rezistenci k buněčným histotypů, vyvíjecím rezistenci vůči doxorubicinu způsobenou nadměrnou expresí glykoproteinu
P. Taková rezistence, která' se nazývá multidrogová rezistence, zahrnuje mnoho antitumorových antibiotik, mezi jinými amsacrin a podophyllotoxinové deriváty a je jedním z hlavních důvodi terapeutických selhání při léčbě pevných tumorů uvedenými antibiotiky.
Proto je vyžadován výzkum nových anthracendionových antitumorových činidel, majících vyšší terapeutický index než mitoxantron a majících vyšší účinnost jak v inhibici takr zpomalení růstu takových pevných tumorů, které jsou více odolné k chemoterapeutickému léčení (jako jsou tumory plio, prsu a střeva) a vůči tumorovým histot.ypů, vyvíjejícím multidrogovou reszistenci.
Při výzkumu bezpečných, aktivních analogů anthracendionů, byly studovány sloučeniny nesoucí hydrox.ysubstituenty a/nebo (aminoalkyl) amino vedlejší řetězce ais různých polohách anthracen-9,10-dionového jádra (Cheng a spol., Drugs of the Future (1983), θ, 229) bez významného zlepšení .
Aza- a diaza-anthracen-9,10-diony jako je“ 6,9-bis(ethoxykarbonylamino)benzo/g/chinolin-5,1 0-dion (i.), 6,9-bis(ethoxykarbonylamino)benzo/g/isochinolin-5,10-dion (£),
-36,9-bis(ethoxykarbonylamino)benzo/g/-chinazolin-5,10dion (3), byly popsány Pottsem a spol. (Synthesis, 1983,
31). ^.yto sloučeniny jsou popisovány jako mající vztah k protinádorovým 1 ,4-bis/(aminoalkyl )amino/anthracen-9,1 0dionůaj pro jakoukoliv z výše uvedených sloučenin však nejsou uvedeny žádné údaje o protinádorové aktivitě.
1-/( Aninoalkyl)amino/deriváty (4) 6,9-dihydroxybenzo/g/isochinolin-5,10-dionu příbuzné mitoxantronu byly popsány jako DNA interkalátory, ale? byly úplně prosté jakékoliv in vitro nebo in vivo protinádorové aktivity (CroisyDelce.y a spol., Eur.J.Med.Chem., (1988), 23,101-106).
6,9-bis/( Aninoalkyl)amino/benzo/g/chinolin-5,10diony vzorce 5a-d (viz tabulka I) jsou popsány v J.Med.Cheat. (1985), 28, 1124-26, kde jsou označovány jako 5,8-bis/(aminoalkyl)amino/-1-az aanthracendiony·
Jak je uvedeno v tabulce II dále, uváděné známé sloučeniny 5 jsou zřetelně méně aktivní než odpovídající karbocyklické analogy (6).
Ve skutečnosti, jak je uvedeno v tabulce II, sloučeniny 5a a 5b jsou méně cytotoxické než analogy 6a a 6b. Navíc sloučenina 5a, která je málo cytotoxická in vitro, je inaktivní in vivo a jek méně aktivní tak méně účinná než karbocyklický analog 6a.
I když zavedení heteroatomu je obvyklým procesem v medicinální chemii, jeho účinek musí být hodnocen pří-4pad od případu.
V tomto konkrétním případě aza-analogů anthracendionů je ze známého stavu techniky zřejmé, že zavedení atomu dusíku do anthracendionového skeletu je škodlivé pro; protinádorovou účinnost. Ve skutečnosti jsou aza-substituované anthracenůiony méně cytotoxické než odpovídající anthracenůiony a inaktivní ”in vivo.
Proto by odborníci v oboru néiaěli považovat zavedení heteroatomů do anthracendionového skeletu za možnou cestu pro získání účinnějších protinádorových činidel.
Je dobře známo, že screening při objevu protinádorového činidla mitoxantronu (J.^ed.Chem., (1978), 21, 291-4) z mnoha analogů byl proveden, za použití experimentálního modelu myší leukemie P388: tento model je pak před v
povědí protinádorové aktivity u lidí alespoň pro tuto třídu protinádorových antibiotik. Mnohá jiná klinicky aktivní protinádorové antibiotika jsou aktivní na myší leukemie P388 a L1210 jako je m-amsacrin a doxorubicin.
Dále mitoxantron vykázal dobrou aktivitu u jiných signifikantních experimentálních tumorů jako je myší Lewisův plicní karcinom a MX1 lidský karcinom prsu.
Nyní bylo objeveno, že sloučeniny podle vynálezu 6,9-bis/(aminoalkyl)amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0-diony jsou aktivní jako protinádorová činidlai jsou vysoce účinné proti myší leukémii L1210 a P388 a proti Lewisovu plicnímu karcinomu a MX1 lidskému karcinomu prsu.
Tabulka I Známé sloučeniny
4» R:
4b R
4c R:
CH2CH2N(CH3)2
CfI2CM2CH2N(Et)2 ch2ch2nhch2ch2oh
5« R= C»2CH2N(CH3)2 Λ R- CH2CH2N(Ei)2
6» R= CH2CH2N(CU3)2
6b R5c R= CH:CH2CH2N(CH3)2 5d R« CH2CH2NHCOCH3
-6Tabulka II
Protinádorová aktivita sloučenin podle známého stavu techniky, označených 5 a 8 proti myší L 1210 leukémii (z J. Med.Chem.(1985), 28, 1124-1126) in vitro in vivo
| 5a | ID50() 0,16 | dávka (mg/kg) 50 | T/G 130 |
| 5b> | 2,4 | 100 | toxický |
| 5c | 1,7 | ||
| 6a | 0,08 | 30 | 150 |
| 6b | 0,30 |
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I
kde R je alkyl, fenyl nebo Ογ-C^oaralkylj
Cg-CiQalkyl, mající jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující OR^ a -NRgRjí
Gg-G^alkyl přerušený jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy nebo jedním členem vybraným ze skupiny, zahrnující -NR^-, cis-CH=Cff, trans-CH=CH-, -G=- a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) nebo -NR2R3 skupinami}
-7R1 je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-C^alkyl, fenyl, C?-C1 oaralk.yl, -CHO, -COR5, -COOR5, -S(O2)R5, alkyl popřípadě substituovaný -NRgR^;
R2 a mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, C^-C^alkyl, Ογ-G^ θ ar alkyl, fenyl, Cg-C^o alkyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) skupin ami , -CHO, -COR^, -COOR^, -S(02)R jeden z R2 nebo je H a druhý je -C(=NH)NH2, nebo R2 a Rj spolu tvoří a atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ělenný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat jiný heteroatom jako je síra, kyslík nebo dusík;
R4 3θ vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-C^alkyl, θ2“θ1Qhydroxyalkyl, Cg-CjQalkyl substituovaný -NR2Rj, θγ-θΐ q ar alkyl, fenyl, -COR^, -COOR^ nebo -SÍO^R^;
R5 3θ vybrán ze skupiny, zahrnující C^-C^alkyl, Cy-C1 θaralkyl, °k-, ^-, nebo ^\-naftyl, fenyl, o-,m- nebo ptolyl;
jako volné báze a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Předložený vynález také zahrnuje tautomerní formy, jed notlivé enantiomery a diastereoisomery sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich směsi.
Předložený vynález také zahrnuje netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami přijatelnými při farmaceutickém a veterinárním použití, jako jsou ty, které jsou získány přídavkem anorganických kyseliny jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, pyrofosforečná kyselina a/nebo organických kyselin jako je octová, propionová, citrónová, benzoová, mléčná, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, glutamová, aspartová, glukonová, askorbová kyselina a podobně.
-8νθ sloučeninách obecného vzorce I výraz fenyl znamená fenylové kruhy, které mohou pápřípadě obsahovat substituenty jako jsou (C^-C^Jalkylové skupiny, GF^, atomy halogenu, nitro, amino, acetylamino, formylamino, dimethylamino, dieth.yl amino, hydroxy, methox.y a ethoxyskupiny.
Výhodnými příklady -C^θalkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-prop.yl, sek.propyl, n-butyl, sek-but.yl, terc.butyl, n-pentylf? n-hexyl.
Výhodné příklady garalkylu jsou benzyl a 4-methoxy benzyl.Jestliže ve sloučenině vzorce 1 je R Cg-C^alkyl přerušený jedním nebo dvěma kyslíkovými atomy nebo jedním členem vybraným ze skupiny, zahrnující -N- , cis-CH=Cff-, «4 trans-CHsCH-, -G=- a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy nebo -NRgRj skupinami, jsou alespoň dva atomy uhlíku výhodně umístěny mezi uvedenými kyslíkovými atomy a/nebo -NR^- a -NRgRj skupinami.
Jestliže ve sloučeninách vzorce I -NRgR^ substitueat je 5-6členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat jiný heteroatom jako je síra, kyslík a dusík, jsou výhodnými příklady uvedených heterocyklických kruhů 1-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 1-tetrahydropyrrolyl, 1-pyrazolyl, 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-(4-methyl)-piperazinyl, 1-(4-benzyl)-piperazinyl.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých, je R C2“C10®lkyl vyhraný ze skupiny, zahrnující:
- zbytek vzorce -(CHg^-NHg» kde p je 2,3 nebo 4,
-9- zbytek vzorce -(CHg) -OgR-p kde p mé výše definovaný význam a R2 a R^ jsou G^—Cgalkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, zahrnující 1-ethylenimin, 1-p.yrrolidin, 4-morfolin, 1-piperazin, 4-methy1-1-piperazin, 4-benzy1-1-piperazin, 1-piperidin,
- zbytek vzorce -(CR2)p-NR2Rp kde p je definován výše a R2 je vodík a Rj je C^-G^alkyl,
NH
- zbytek vzorce - (CH^p-NH-C-Ní^, kde P výše definovaný význam,
- zbytek vzorce -(CHg) -NH-(CH2)^-0H, kde p a q jsou nezávisle na sobě celá čísla vybraná ze skupiny, zahrnující 2,3,4,
- zbytek vzorce -(CH2)p-0H, kde p má výše definovaný význam,
- zbytek vzorce -(CH2)p-O-(CH2)p-OH , kde p a q mají výše definovaný význam.
Specifické příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu jsou následující!
6.9- bis//(2- (amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//2-(4 *-morfolino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//2-(dimethylamino)ethyl/aaino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(diethylamino)ethyl/aaino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-/di (sek.propyl) amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(1 '-pyrrolidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6,9-bis//2-(1 '-aziridino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
-106.9- bis//2-(methansulfonyloxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//4-(amino)butyl/amino/benzo/g/is ochinolin5.10- dion,
6.9- bis//3-(amino)propal)/amino/benzo/g/isochinolin51£10-dion,
6.9- bis//2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//3-(dimethylamino)propyl/amino/benzo/g/isochino lin-5,10-dion,
6.9- bisZ/(2-hydroxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin'5,10-dion,
6.9- bis//(2- (2-hydrox,yethoxy )ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin
5.10- dion,
6.9- bis//2-(ethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//2-(n-propylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2- (sek-propylamino)ethyl/amino/benzo/g/-isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(guanidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6,9-bis//(2-aaino-2,2-dimethyl)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí 6,9-difluorobenzo/g/isochinolin-5,10dionu vzorce II
-11(II)
se sloučeninou obecného vzorce III
R'-NH2 (III) kde R* má významy definované u vzorce i pro R nebo je to skupina, která může být převedena na R,
a pak se popřípadě provede jeden nebo více z následujících stupňů i
a) jestliže R*je jiné než R, převedení R*na R za vzniku sloučeniny vzorce I,
b) jestliže R'je jedna ze skupin definovaných výše pro
R ve sloučeninách vzorce I a v případě, že sloučeniny vzorce Ia jsou stejné jako sloučeniny vzorce I, může R* být popřípadě převedeno na jinou R skupinu za vzniku jiné sloučeniny vzorce i,
-12c) popřípadě se provede salifikace a/nebo solvatace získaných sloučenin vzorce I nebo separace jejich isomerů.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III se obecně provede za přítomnosti stechiometrického množství nebo slabého molérního přebytku sloučeniny vzorce III v rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform, ,1 ,1 -trichlorethan, dimethoxyethan, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxiď, dimethylformamid, pyridin, pikolin, a jejich směsi, nebo, je-li to žádoucí použije se sloučenina vzorce III sama jako rozpouštědlo, popřípadě za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo takový hydrogenuhličitan, nebo organické báze jako je trialkylamin, při teplotě od 0 °C do teploty refluxu rozpouštědla.
Výhodně se reakce provede v rozpouštědle jako je pyridin, chloroform nebo dimethylsulfoxiď, za použití až 10 ekvivalentů sloučeniny vzorce III na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce II a pracuje se při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C.
Je-li to žádoucí, sloučeniny vzorce I, kde R je hydro xyalkylaminoskupina vzorce -(CHg) -NH-(CH2) -OH, kde p a q jsou definovány výše, muže být získána reakcí sloučeniny vzorce I, kde R je skupina vzorce -(0¾) -OSCOg)^, se sloučeninou obecného vzorce ^N- (Cff2 )q-0-E (IV) kde E je chránící skupina hydroxyskupiny? jako je trialkyl-13silan, (dialkyl)arylsilan, formyl, acetyl, a reakce může být popřípadě následována odstraněním chránící skupiny E.
Je-li to žádoucí, sloučeniny vzorce I, kde R je skupina vzorce -(CH2)p-NR2 Rj, kde jeden z R2 nebo je vodík a druhý je vodík nebo -Cg alkyl, mohou být získány reakcí sloučeniny vzorce II s monochráněný· diaminem vzorce 9
H2N-(GH2)p-N(GOOR5)R3 (V) kde Rj je vodík nebo Cj-Cgalkyl a p a R^ mají výše definovaný význam u vzorce I, za vzniku sloučeniny vzorce Ia, kde R*je skupina vzorce -(CH2)p-N(COOR^)Rj, a reakce může být následována odstraněním chránící skupiny COOR^.
Vhodné techniky pro odstranění výše uvedených chránících skupin mohou být nalezeny v práci Greena T.W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Syntfcsis, druhé vydání, John Wiley and sons, (1991).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R je skupina vzorce - (CH2)p-NH-C(=líH)NH2 mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I, kde R je skupina vzorce -(CE^Jp-NHg s činidlem vzorce VI ff2N-C(=NH)SO3H (VI) například postupem popsaným v Tetra.Lett.(1988),29,31 383186.
6,9-diEluorobenzo/g/isochinolin-5,10-dion vzorce II může být připraven vícestupňovým postupem zahrnujícím Friedel-Craftsovu acylaci 1,4-difluorbenzenu anhydridem
-14kyseliny pyridin-3,4-dikarbox.ylové, což vede ke sloučeninám, majícím vzorce Vila a Vllb
(Vila)
Sloučeniny vzorců Vila a VZIb mohou pak být podrobeny cyklizační reakci ve 30% dýmavé kyseliny sírové při asi 140 °C za vzniku sloučeniny vzorce li.
Sloučeniny vzorce III, IV a V jsou známé, komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými postupy.
Například sloučeniny vzorce V mohou být připraveny postupy popsanými v Synth.Comm.,(1990), 20, 2559 a v J.Med. Chem., (1990), 33, 97.
Hodnocení biologické aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu bylo provedeno “in vitro a “in vivo postupy vyvinutými v U.S.National Cancer Institute.
Hodnocení in vitro cytotoxické aktivity sloučenin podle vynálezu bylo provedeno za použití buněčné linie lidského adenokarcinomu kolonu (Lovo) izolovaného z metastatických bulek asublinie se získanou rezistencí k mnoha protinédorovým činidlům, zejména doxorubicinu, VP-16 a vinkristinu. Tato sublinie (pojmenovaná- Lovo/DX) ukazuje sníženou akumulaci doxorubicinu a nadměrnou expresi proteinu (Grandi , Geroni C., Giuliani F.C., British J.Cancer
-15(1986), 54, 515)· Sloučeniny byly testovány MTT zkouškou (Mosman T.,Rapiď Colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxieity assy, J.Imaunol. Methóds, (1983), 65,55-63; Green L.
M., Rapid1 colorimetric assay for cell viability; application to the quantitation of cytotoxic· and growth inhibitory l.ymphokines, ď. Immunol.Methods, (1984),70, 257268) ve srovnání s mitoxantronem, ametantronem a doxorubicinem·. Odaje jsou uvedeny v tabulce VI.
Obecně byly reprezentativní sloučeniny podle vynálezu stejně oytotoxické jako ametantron a mitoxantron v Lovo buněčné linii, nejvyšší c.ytotoxicita (vynikající vzhlede® k mitoxantronu) byla prokázána u sloučeniny 6,9-bis//2(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0-dionu
10a popsanému v příkladu 4 příkladové části popisu.
Při testování ametantronu nebo ©itoxantronu v Lovo/DX buněčné linii byl zjištěn index rezistence R.I.(definovaný jako poměn pro rezistentní buněčnou linii k pro citlivou buněčnou linii) jako vyšší než 101,2 a 29,0, což ukazuje že tato sublinie? má rezistenci k mitoxantronu a ametantronu, flřa druhé straně, jestliže je testovaná sloučenina podle vynálezu testována ve stejné rezistentní subliaii, neobjevuje se žádná křížová rezistence s mitoxantronem a ametantronem, jak bylo pozorováno pro sloučeniny 10a, 12c, 10b, 10e a lOd, popsaných; v příkladech 4,22,5,8 a 7 příkladové části. Tyto sloučeniny obecně vykazují na této rezistentní sublinil stejnou jako ametantron na citlivé Lovo buněčné linii. Sloučenina 10a, byla aktivnější než mitoxantron v Lovo/DX buněčné linii.
Tato in vitro data potvrzují, že reprezentativní sloučeniny podle vynálezu mohou být použity za účelem překonání multidrogové rezistence zprostředkující mechanismus nádorové rezistence.
-16In vitro” cytotoxické hodnocení bylo také provedeno na buňkách L 1210 myší leukemie za použití výše uvedených buněk udržovaných v suspenzní kultuře (McGoyovo 5 A medium doplněné 10% koňského séra, glutaminem, penicilinem a streptomycinem), kultivovaných ve vlhkém prostředí s 10 % oxidu uhličitého a 90 % vzduchu při 37 °C. Tyto sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu <DMSO) a přidány k suspendovaným buňkám ve vhodných koncentracích. Po 72 hodinách kontinuální expozice byla spočtena koncentrace buněk za použití zařízení Coulter Oounter a inhibice růstu byla vypočtena za použití vzorceί % inhibice růstu - 1 - /počet ošetřených buněk/počet buněk v samotném DMSO/ x 100.
IC^o byl® vypočtena z hodnot, inhibice růstu a pak jsou tyto koncentrace uvedeny v tabulce VII ve srovnání se sloučeninou podle známého stavu techniky 5a (viz tabulka I pro strukturu 5a).
Studie biologické aktivity in vivo reprezentativních sloučenin podle vynálezu byly provedeny za použití P 388 a L 1210 modelu myší leukemie.
Buňky P 388 myší leukemie byly iatraperitoneálně (ip) nebo intravenozně (iv) injektovány myším CD2F1. Ošetření započalo asi 24 hodin po transplantaci nádoru a dávky léčiva byly podávána ip (P388 ip/ip) nebo iv (P388 iv/iv) podle? stanoveného protokolu, obvykle 3*»den-(P388 iv/iv) nebo 4-»den ήία&(Ρ3θδ ip/ip) intervalech. Studie byly prováděny po 60 dhů a údaje o úmrtí každého zvířete byly zaznamenávány.
% T/C byla stanovena za použití průměrné doby přežití (MST) pro každou skupinu podle vzorce
-i 7$ T/0 = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100
Například dvě reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu, jmenovitě 6,9-bia//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10i a dimaleátová sůl 1Oi maleét popsaný v příkladu 12 a 6,9-bis//(2-dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10a popsaný v příkladu 4 vykazuje aktivitu mnohem lepší než mitoxantron v P 388 iv/iv modelu. Sloučenina 1Oi podle předloženého vynálezu, jak jako hydrochlorid 10Í.HC1 tak dimaleátová sůl 10i.maleát, popsaná v příkladu 12, byla vynikající vůči mitoxantronu také v P 388 ip/ip modelu. Navíc, výše uvedené reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vykazují antileukemickou aktivitu v širokém rozsahu dobře tolerovaných dávek a zejména jsou aktivní v dávkách, které jsou nižší než maximální tolerované dávka, což poskytuje indikaci mnohem lepšího terapeutického indexu ve srovnání s mitoxantronem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VII a tabulce IX.
Protinódorová aktivita reprezentativních sloučenin podle vynálezu byla také hodnocena na L 1210 modelu myší leukemie.
Buňky L 1210 myší leukemi byly intraperitoneálně (ip) injektovány CDF1 myší a ošetření započalo přibližně 24 hodin po transplantaci tumoru. Dávky léčiva byly podávány ip podle před stanoveného postupu, obvykle ve čtyřdenních intervalech. Studie byla prováděna po 60 dnů a údaje o smrti každého zvířete byly zaznamenávány. % T/C byla stanovena za použití průměrné doby přežití (MST) pro každou skupinu podle vzorce
-18% T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce X a XI.
Z tabulky X je zřejmá překvapující vynikající antileukemická aktivita reprezentativních sloučenin podle vynálezu (jmenovitě sloučeniny 10a z příkladu 4, sloučeniny 10Í.HC1 z příkladu 12 a 6,9-bis//2-(2-hydroxyeth.ylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0-dionu 101 při praveného v příkladu 17 (dimaleátová sůl) ve srovnání se sloučeninou 5a.
Z tabulky XI je zřejmé vynikající antileukemická aktivita sloučeniny 10Í.HC1 podle vynálezu a mitoxantronu.
.Aktivita vůči pevným tumorům u sloučenin podle vynálezu byla demonstrována za použití myšího Lewisova plicního karcinomu a lidského karcinomu prsu MX-1 jako modelů. Tyto nádorové modely jsou zahrnuty v panelu osmi transplantovaných tumorů použitých U.S.-NC1 jako screen-panel pro výběr klinicky vhodných protinádorových činidel (R.K.Y.
Zee Cheng^a C.C.Cheng,Screening and evaluation of anticancer agents, Meth. and Find.Expl.Clin.-Pharmacnl., (1988), 10(2),67-101). Například tabulka XII ukazuje údaj® aktivity vůči těmto dvěma pevným tumorům jedné z reprezentativních sloučenin podle vynálezu, 6,9-bis//(2-amino4ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion-maleátu (1 Oi.maleát, přiklaď 12).
Protože reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vykazují dobré výsledky vůči in vivo modelům myší P 388 a L 1210 leukémií, myšího Lewisova plicního karcinomu a lidského karcinomu prsu MX-1,jak bylo uvedeno výše, což jepředurčuje i pro dobré výsledky u lidí. Očekává se, že
-19sloučeniny, které jsou zde popsány, budou operativní vůči lidským leukémiím: a pevným tumorům.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu tak mohou být použity jako aktivní složky terapeutických přípravků pro vyvolání regrese a/nebo zmírnění rakoviny u savců, při podání v množstvích od asi 1 mg do asi 0,4 g na kilogram tělesné hmotnosti. Výhodný dávkový režim by měl být od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Mohou být použity jednotlivé dávky oS^O mg do asi 3,5 g aktivní sloučeniny pro subjekt o tělesné hmotnosti asi 70 kg,které se podávají ve 24hodinovém období. Dávky mohou být upraveny tak, že budou kompatibilní s jinými léčebnými režimy, jako je iéčba ozařováním.
•Farmaceutický přípravek může být ve formě tablet, kapslí, gelových kapslí, čípků, lyofilizovaných prášků a roztoků pro intravenozní podání.
Vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady a variacemi, které jsou zřejmé odborníkům v oboru. Případné vzorce jsou uvedeny v tabulkách I, III, IV a
V.
Tabulka
III
Tabulka IV
O NH-CH2CH2-NR,R2 o nh-ch2ch2-nr,r2
10a, R = R, =CH3 b, R = R, = CH2CH3 c, R = R, = CH(CH3)2 d, R = R, = -CH2CH2CH2CH2e, R = Rj = -CH2CH2OCH2CH2f, R = R, = -CH2CH2g, R = H , R] = CO2tBu h, R = CH3. R, = CO2tBu i, R = Rj =H j, R = H , R, = COCH3 k, R = H.R, = CH3 l, R = H, R, = CH2CH2OH m, R = H , R, = CH2CH2OCH3 n, R = H , R, = CH2CH3 o, R = II, R, = CH2CH2CH3 p, R = H ; R, = CH(CH3)2
Tabulka V o nh-ch2ch2-or
o nh-ch2ch2-or
Ha. R = H b, R = SO2CH3 c, R = CH2CH2OH
12a, n = 3, R = Rj = H b, n - 4, R = R, = H c, n - 3, R = Rj - CH3
-23Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Aihydrid kyseliny pyridin-3,4-dikarbox.ylové (7)
Směs kyseliny pyridin-3,4-dikarboxylové (15,0 g,
0,09 mol) a acetanhydridu (30 ml) se refluxuje 2 hodiny. Přebytek acetanhydridu se odstraní destilací a anhydriď se shromáždí a čistí sublimací (123 °G při 3 mm Hg), získá se sloučenina 7 jako bílá pevná látka (10,1 g, 76 %), t.t.
až 76 °C.1H NMR (CDOl-j) 9,39 (s,1H), 9,24 (d, 1H),
7,94 (d, 1H).
Příklad 2
Kyselina 4-(2*,5*-difluorbenzoyl)nikotinová 8a a kyselina 3-(2 *,5 *-difluorbenzoyl)isonikotinová 8b
Směs sloučeniny 7 (5,0 g, 0,033 mol) a chloridu hlinitého (17,5 g, 0,131 mol) v 1,4-difluorbenzenu se zahřívá na olejové lázni na 110 °C 22 hodin. Přebytek 1 ,4-difluor1benzenu se odstraní destilací. Zbytek se ochladl na ledové lázni a rozloží ledovou vodou (75 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (6,3 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a sušením poskytne bílý prášek (7,7 g, 87 %). Tento materiál se krystaluje z acetonitrilu a vody, t.t.
214 až 217 °C, ]H NMR (DMSO-ďg), 9,1?(s), 8,90 (d), 8,80 (d), 7,90 (d), 7,5(m), 7,4(m).
Element'rní analýza pro C^HyFgNO^ vypočteno 59,32 % G, 2,69 % B, 5,32 % N nalezeno 59,03 % 0, 2,55 % H, 5,18 % N.
Příklad 3
6,9-Difluorobenzo/g/isochinolin-5,10-dion 9
Směs ketokyseliny 8a a 8b (3,0 g, 0,011 mol) v dýmavé
-24kyselině sírové (7,5 ml, 30% SO^) se zahřívá na olejové lázni na 135 až 140 °0 po 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije i»a led (200 ml) a neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Extrakcí methylenchloridem se získá sloučenina 9 jako žlutá pevná látka (2,0 g, 72 %), t.t. 199 až 200 °C, 1H NMR (CDCl-j) 9,54 (s, 1H), 9,12 (d, 1H) 8,03 (d, 1H), 7,57 (m, 2H),
Elementární analýza pro O^H^FgNOj vypočteno 63,87 % C, 2,04 % H, 5,71 % N nalezeno 63,86 % C, 1,66 % H, 5,39 % N.
Příklad 4
6.9- 3is//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10a
Směs 6,9-difluorbenzo/g/isochinolin-5,10-dionu 9 (20 mg, 0,08 mmol) a ,N-dimethylethylendiaminu (0,8 mmol, 0,8 ml 1M roztok v pyridinu) se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Většina pyridinu se odpaří, přidá se ether a produkt 10a se získá filtrací (24 mg, 79%), t.t. 167 až 168 °G, ^NMR. (CDClj) 11,06 (š.t, 1H), 10,97 (š t, 1H),
9,63 (s, 1H), 8,92 Xd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,32 (at, 2H),
3,54 (q, 4H), 2,7 (t, 4ID, 2,38 (s, 12H)j haiotové spektru® m/z (relativní intenzita) 381 (2,0, M+), 59 (5»4), 59 (100), UV Λ max (2-methoxyethanol) 580 (sh, 6200), 614 (10 600),
661 (12 700).
Elementární analýza pro c21®27^5°2 vypočteno 66,12 % C, 7,13 % H, 18,36 % N nalezeno 66,22 % C, 7,10 % H, 18,20 % N.
Příklad 5
6.9- 3is//2- (dieth.ylamino )ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion
Roztok N,N-diethylethylendiaminu (684 mg, 5,9 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (202 mg, 0,82 mmol) v pyridinu (2 ml). Červená směs se míchá při teplotě
-25místnosti 48 hodin (TLG analýza po tito době ukazuje jednu modrou složku: silikagel, 5% MeOH/CHClj). Přebytek báze a pyridinu se odstraní odpařením pomalým proudem plynného dusíku. Surový materiál se pak umístí přes noc pod vakuum. Po přídavku ledu-vody- ke zbytku se pevná látka oddělí filtrací a suší (330 mg, 84 %), t.t. 142 až 144 °C. 1H NMR (CDCl-j) 11,10 (t, 1H), 11,00 (t, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 1,10 (m, 12ΙΓ).
Elementární analýza pro ^25^35^5θ2 vypočteno 68,62 % C, 16,00 % H, 7,31 % N nalezeno 67,95 % C, 16,05 % H, 7,28 % N.
Příklad 6
6,9-rBis//2-/di (sek. pr opyl) amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10c
N,N-Diisopropylethylendiamin (588 mg, 4,1 mmol) se přidá ke sloučenině 9 (100 mg, 0,41 mmol) v methanolu (1 ml) a vodě (1 ml). Směs se nechá míchat při teplotě místnosti 88 hodin a pak se nalije do ledové vody. Modrá sraženina se odstraní filtrací. Pevná látka se čistí sloup covou chromatografií na áilikagelu. Počátečním elučním činidelm byl chloroform, pak 2% a 20% methanol v chloroformu Koncentrace druhých eluantů poskytla 163 mg (81 %) produktu 10c, t.t. 134 až 136 °G, 1H NMR (CDOl^): 10,9511,20 (m, 2H), 9,63 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 3,45 (2q, 4H), 3,10 (h, 4H), 2,82 (t, 4H), 1,08 (d, 24H),
Elementární analýza pro σ29Η43Ν5θ2: vypočteno 7θ,55 % 0, 8,78 % H, 14,19 % N nalezeno 69,23 % C, 8,71 % H, 13,43 % N.
-26Příklad 7
6,9-Bis//2-(1*-pyrrolidino)ethyl/amino/benzo/q/isochinolin-5,10 dion 1 Od
Roztok 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu (690 mg, 6,0 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá k 9 (202 mg, 0,82 mmol) v pyridinu (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 49 hodin. Přebytek báze a pyridinu se odstraní za použití mírného proudu dusíku. Zbytek se přes noc umístí pod vakuum. Ke zbytku se přidá studená voda a oddělí se lepivá pevná látka. Produkt se extrahuje chloroformem (3 x 35 ml), extrakty se suší nad síranem sodným a chloroform se odstraní na rotační odparce, získá se titulní sloučenina (260 mg,
%)» TLC, silikagel, 5% MeOH/CHCl^, jedna modrá skvrna, t.t. 141 až 142 °C. ^NMR (CDGI-j) 11,15 (t, 1H), 11,00 (t, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,/0 (m, 8H), 1,85 (m, 8H).
Elementární analýza pro ^25^31 N5°2 vypočteno 69,26 % C, 7,21 % H, 16,15 % N nalezeno 69,02 % C, 7,25% H, 16,00 % N.
Jaleátová sůli Pod atmosférou dusíku se přidá roztok kyseliny maleinové (271 mg, 2,34 mmol) v ethanolu (5 ml) k míchané suspenzi sloučeniny 10d (450 mg, 1,04 mmol) v ethanolu (20 ml). Po dvou hodinách míchání se pomalu přidá diethylether (25 ml) a sraženina se odfiltruje a suší pod vakuem při 40 °G. Získá se hygroskopická dimaleátová sůl 10g (580 mg), t.t. 164 až 166 °C.
Elementární analýza pro Q.HgO vypočteno 57,96 % C, 6,04 % H, 10,24 % H nalezeno 57,85 % 0, 5,99 % H, 10,14 % N
-2 7Příklad 8
6.9- 3is//2-(4 *-morfolino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1Oe
Roztok 4-(2-aminoethyl)morfolinu (220 mg, 1,7 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (102 mg, 0,42 mmol) v pyridinu (1 ml). Červená směs se míchá při teplotě místnosti 120 hodin. Přebytek aminu a pyridinu se odpaří za použití pomalého proudu dusíku a zbytek se umístí přes noc pod vakuum. Směs se vyjme do chloroformu a pak se filtruje. Odstraněním chloroformu se získá modrá pevná látka, která na TLC (silikagel, 25% MeOH/75 % CHCl3/několik kapek vod. hydroxidu amonného) vykazuje jednu modrou skvrnu (140 mg, 72%), 1H NMR (CDCl^) 11,015 (m, 1H),
10,90 (m, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,25 (m, 2H), 3,80 (m, 8H), 3,55 (m, 4H), 2,75 (t, 43),
2,50 (m, 8H).
Elementární analýza pro C25H31N5°4 vypočteno 64,22 % 0, 6,68 % H, 11,98 % N nalezeno 63,95 % C, 6,78 % H, 11,89 % N.
Příklad 9
6.9- 3is//2-(1*-aziridino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolino5.10- dion 10f
Postup z příkladu 4 se opakuje a reaguje sloučenina 9 s N-(2-aminoethyl)aziridinem a zbytek získaný po odpaření pyridinu se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Hlavní modrý pruh eluovaný pomocí 10% CH^OH v CHClj byl oddělen. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a ligroinu Doskytl tmavě modrou pevnou látku, t.t. 100 až 103 °C,
-281H NMR (CDCl^) 11,23 (š, 1H), 11,15 (š, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,j8 (d, 1H), 3,69 (q, 4H), 2,60 (t, 4H), 1,8? (m, 4H), 1,24 (m, 4H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 377 (1OO,M ),
278 (72,7), 56 (12,6).
Elementární analýza pro ^21Η23Ν5θ2 vypočteno 66,82 % G, 6,14 % H, 18,55 % N nalezeno 66,50 % C, 6,00 % H, 18,20 % N.
Příklad 10
6.9- 3is//2-/N- (t erc · but oxyk ar bony 1) amino/e th.y 1 /amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1Og
Roztok 9 (0,10 g, 0,41 mmol) a N-(terč.butoxykarbonyl)ethylendiaminu (Synth.Comm., (1990), 20, 2559} 0,65 g, 4,10 mmol) v pyridinu (4,0 ml) se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. PřidavkemOvody (20 unl)Oseivyloučí 1 0g' a suší (0,17 g, 80 %), t.t. 213 až 216 °G. Krystalizaeí se směsi CHCl^:001^ se získá tmavě modré pevné látka, t.t. 215 až 216 °C, *Η NMR (CDCl-j) 11,07 (š, 1H), 10,96 (š, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,32 (s, 2H),
5,30 (š, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,47 Cm, 4H), 1,56 (s, 18H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 525 (100,M+)
339 (51,9), 57 (87,7).
Elementární analýza pro vypočteno 61,70 % C, 6,73 % H, 13,32 % N nalezeno 61,18 % 0, 6,29 % Η, 12,88 % N.
Příklad 11
6.9- 3is//2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1 Oh
-2^
6,9-Difluorobenzo/g/isochinolin-5,10-dion(0,29 g, 1 ,18 mmol) se přidá k míchanému roztoku N-'(terc.butoxykarbonyl)-N-methylethylendiaminu (0,824 g, 4,73 mmol) (J.Med.
Ghem. 1990, 33, 97) v suchém pyridinu (5 ml). Reakční směs §e míchá pod atmosférou dusíku 24 hodin při teplotě místnosti a pak dalších 8 hodin při 50 °C- Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný modrý zbytek se vyjme do (50 ml), promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a vodou (30 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Modrý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 230-400 mesh, 50 g, eluční činidlo CH2CI2:AcOEt:
MeOH 93:5:2), získá se 400 mg (61 %) modrých krystalů, t.t. 161,5 až 162,5 °G po rekrystalizaci ze směsi CHgC^: hexan.
’h NMR (CDC13) 1,49 (s, 18H), 2,94 (s, 6H), 3,45-3,75 (m, 8H), 7,25-7,55 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,95-11,23 (m, 2H, vyměnitelný s DgO).
Příklad 12
6,9-Bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0dion 1Oi
Z difluoridu 9: Pod atmosférou dusíku se přidá 1,2-diaminoethan (8,72 ml, 130,5 mmol) k míchanému roztoku sloučeniny 9 (4,00 g, 16,3 mmol) v pyridinu (80 ml). Vyvinutá slabě exotermní reakce byla zpomalována chlazením na vodní lázni o teplotě 20 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 34 hodin, pak byla ochlazena na -5 °C na 30 minut, pevná látka byla oddělena odsátím pod proudem dusíku a sušena přes noc pod vakuem při 30 °C. Získaný surový materiál
-30(6,07 g) se rekrystaluje rozpuštěním v methanolu (20 ml) při 40 °C a znovu se vysráží meth.ylenchloridem (100 ml) a n-hexanem (300 ml), získá se 5,12 g 1 Oi jako modré pevné látky.
1H NMR (CDC13): 11,ΓΟ-11,30 (2m, 2H), 9,53 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 3,55 (q, 4H), 3,10 (t, 4H).
HPLC Lichrospher 100 RP18, 5/um, eluant: heptansulfonát sodný 2 g/1 ve vodě:CH3CN:dioxanu 75:25:5, pH 3 s ^PO^, = 245 nm, průtok 1 ml/min, RT= 8,80 minut.
Maleétové sůl: pod atmosférou dusíku se volná báze (3,50 g,
10,8 mmol) rozpustí ve směsi ethanolu (170 ml) a methanolu (30 ml) zahříváním na 50 °C po 10 minut, potom se přidá roztok kyseliny maleové (2,87 g, 24,7 mmol) v ethanolu (30 ml). Po pětiminutovém zahřívání na 50 °C se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak při 4 °C po 2 hodiny. Sraženina se oddělí odsátím pod proudem dusíku a suší při 40 °C pod vakuem, získá se 5,75 g surového dimaleátu.
K míchané suspenzi tohoto surového materiálu (5,71 g) ve vodě (90 ml) při 50 °C se přidá ethanol po kapkách až do získání úplného roztoku (asi 300 ml), potom se přidá více ethanolu (400 ml) a směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se sraženina oddělí sáním, promyje se ethanolem (15 ml) a diethyletherem (10 ml) a pak se suší pod vakuem při 30 °C 5 hodin. Získá se 4,22 g dimaleá tové soli 1Oi, t.t. 176 až 178 °C, svrašťování, netaje až do 245 °C.
Elementární analýza pro yH^N^Og. 2C^H^O^. 1 ,5 H20 vypočteno 51,37 % C, 5,17 % H, 11,98 % N nalezeno 51 ,31 % C, 4,99 % H, 11,93 % N.
-311H NMR (DMSO-dg) 10,92 (š,1H), 10,87 (š, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,01 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,03 (a, 4H),
3,76 (š, 4H), 3,08 (m, 4H). W, 1,528 mg ve vodě (50 ml), nm (E W: 641 (271), 597 (245), 313 (98), 273 (257), 246 (479).
Hydrochloridová sůl:
a) Z aminu 1Oi: Chlorovodík se probublává roztokem surového aminu v chloroformu až již roztok nemodrá. Pevná látka se odfiltruje a sušením poskytne tmavě modrou hygroskopickou pevnou látku (0,174 g, 26 %), t.t. 209 až 212 °C, 1H NMR (DMSO-dg) 10,91 (š, 2H), 9,44 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,23 (š, 4H), 8,09 (d, 1H), 7,74 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,02 (m, 4H).
Elementární analýza pro C1γΗ12HC1.4H20 vypočteno 44,94 % C, 6,43 % H, 15,41 % N nalezeno 44,52 % C, 5,29 % H, 14,53 % N.
Volný amin může být regenerován přídavkem pevného uhličitanu draselného ke vzorku pro NMR. NMR analýza indikuje přítomnost volného aminu.
b)Odstraněním chránící skupiny t-Boc z analogu 1Oq:
Plynný chlorovodík se probublává roztokem 10g (0,160 g, 0,30 mmol) v suchém chloroformu (10 ml) po 30 minut. Tmavě modrá pevná látka se filtruje a suší (0,115 g, 95 %), t.t. 213 až 215 °C. struktura byla potvrzena jako hydrochloridová sůl 1 Οχ H NMR analýzou.
Příklad 13
6,9-Bis//2-(acetylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5,10 dion 1 Oj
Opakuje se postup z příkladu 1 2 za použití sloučeniny 9 a 1,2-diaminoethanu a surová reakční směs se nanese na
-32sloupec silikagelu. Na sloupec se vloží acetanhydrid (30 ml) a nechá se stát 15 minut. Hlavní modrá frakce 10j se eluuje 1:4 CH3OH:CHC13 a po krystalizaci ze směsi CHCl^CH^OH poskytla modrou pevnou látku (0,240 g 35 $) t.t. 1 55 až 156 °C, 1H NMR (DMSO-dg) 11,12 (t, 1H), 11,02 (t, 1H),
9,42 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,15 (δ, 2H), 8,03 (d, 1H),
7,62 (s, 2H), 3,57 (m, 8H), 1,83 (s, 6H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 409 (2,5, M+), 337 (6,4), 86 (100). Elementární analýza pro C12^23^5θ4 vypočteno 61,60 $ C, 5,67 % H, 17,10 % N nalezeno 61 ,37 % C, 5,42 % H, 16,89 % N.
Příklad 14
6.9- Bis//2-(methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion-trihydrochlorid 1 Ok
Ethanolická HC1 se přidá (6,7N, 2,0 ml) k roztoku
6,9-bis//2-(N-terc.butoxykarbony1-N-methylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dionu 1Oh (440 mg, 0,795 mmol) v CHCl^ (40 ml), Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 24 hodin, potom se vzniklé tmavě zelené krystaly oddělí filtrací, promyjí se absolutním ethanolem a suší při 40 °C ve vakuu, získá se 945 mg (94$ výtěžek') čistého produktu, t.t. 188 °C rozkl. (DSC hodnocení). Elementární analýza pro C1 ^H^C^N^O^ 2H20 vypočteno 46,51 $ C, 6,03 % H, 14,14 $ N, 23,60 $ Cl nalezeno 45,75 % C, 6,06 % H, 14,04 % N, 21,32 $ Cl.
HPLC (Lichrosper 100 RP18, 5 /um, eluent KgHPO^ 25 mMjn-C^H^ S03Na 2 mg/ml v H20:CH3CN:dioxan 80:15:5, pH 2,7 s HC1O4,
Λ 275 nm, průtok 1 ml/min, Rip 20,11 mm.
UV 1,07 mg ve 20,0 ml vody: nm (E 1$): 641 (290), 597 (267), 313 (106), 273 (278), 247 (486).
1H NMR (D20) 2,75 (s, 6H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 4H), 7,38 (a, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,27(s,1H).
-33Příklad 15
6.9- 3is/(2-h.ydroxy ethyl) amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0dion 11 a
Difluorid 9 (1,0 gr, 4,1 mmol) a 2-aminoethanol (2,5 g, 40,8 mmol) v pyridinu (7 ml) se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se nalije do vody (50 ml) a produkt 11a se odfiltruje a suší (1,26 g, 94%), t.t. 236 až 239 °C Rekrystalizací z methanolu se získá tmavomodrá pevná látka ve formě jehliček, t.t. 237 až 239 °C.
1H NMR (DMSO-dg) 11,28 (t, 1H), 11,19 (t, 1H), 9,43 (s,
1H), 8,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 5,01 (t,
2H), 3,69 (m, 4H), 3,54 (m, 4H),
Elementární analýza pro vypočteno 62,38 % C, 5,25 % H, 12,83 % N nalezeno 62,21 % C, 5,12 % H, 12,50 % K.
Příklad 16
6.9- 3is/(2-methansulfonyloxyethyl)amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 11b
Roztok 11a (0,30 g, 0,92 mmol) v suchém pyridinu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 10 mamut. Přidá se methansulfonylchloriď (0,24 g, 2,07 mmol) a směs se míchá 20 minut. Směs se nalije do ledu-vody (20 ml) a pevná látka se odfiltruje. Krystalizací ze směsi chloroform-ligroin se získá modrá pevná látka (0,294 g, 66 %), t.-·.. 116 až 118 °C, 1H NhíR (CDCip 10,98 (š, 2H), 9,59 (s, 10), 8,97 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,38 (ď, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,50 (t, 4H), 3,83 (q, 4H), 3,09 (s, 6H).
Elementární analýza pro ^19^21^3¾¾ vypočteno 47,20 % 0, 4,39 % H, 8,69 % N nalezeno 46,80 % 0, 4,31 % H., 8,48 % N.
Příklad 17
6,9-Bis//2-/(2-hydroxyethyl) ami.no/ ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1Q-dion 101
a) 2 mesylátu 11b
Roztok sloučeniny 11b (0,40 g, 0,83 mmol) a 2-(trimethyldisilyloxy)ethylaminu (2,21 g, 16,5 mmol) v pyridim (5,0 ml) se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 48 hodin. Pyridin se odstraní pod proudem dusíku a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Tento roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla zbyde modrý olej, který se suší pod vakuem přes noc. Chromatografií na sloupci silikagelu dojde k rozštěpení Si-0 vazby, získá se 101. Tento produkt se eluuje směsí 1:5:5 Ft^N: CH^OHiCHClj. Zahuštěním se získá 101 jako olej.
1KNMR (CDCl-j) 11,19 (š, 1H), 11,0Ú (š, 1H), 9,46 (s, 1H) 8,83 (d, 1H), 7,98 (ď,1H), 6,98 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,07 (nt, 4H), 2,96 (m, 4H); UV (2-methoxyethanol): 570 (sh, £ =7200), 612 (£ = 13200), 658 (£ = 14000).
b) Z difluoridu 9
Pod atmosférou dusíku se přidá 2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethylamin (6,19 ml, 61,2 mmol) k míchané suspenzi sloučeniny 9 (1,00 g, 4,08 mmol) v pyridinu (30 ml) při 0 °C.
Po jedné hodině se teplota reakční směsi nechá stoup nout na teplotu místnosti a ponechá při této teplotě tři hodiny. Reakční směs se nanese na silikagelovou (100 g) chromatografickou kolonu a eluuje se nejprve CHCljíCHjOH 90:10, potom CHCljíCH^OH 85:15 a nakonec s CHCljiCHjOlí: ΝΗ^ΟΙϊ 85:15:1. Frakce, obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí druhému čištění na silikagelu (95g) za eluce CHCl3:CH30H:NH^0H konc1.
-3595:5:0 až 80:20:2. Finální čištění přes zásaditý oxid hlinitý stupně I (25 g) za eluce CH2Cl2:EtOH 96:4 poskytne zbytek 500 mg, který se krystaluje ze směsi ethanolu (0,5 ml) a meth.ylenchloridu (10 ml), získá se 101 (142 mg).
maleátová sůl: Volný amin 101 (138 mg, 0,334 mmol) se rozpustí v ethanolu (6 ml) pod dusíkovou atmosférou a při teplotě místností se přidá roztok kyseliny maleinové (87 mg, 0,75 mmol) v ethanolu (3 ml). Po chlazení na 4 °C po 3 hodiny se získané modré krystaly odsají pod proudem dusíku, promyjí ethanolem (1 ml) a diethyletherem (2 ml) a suší pod vakuem při 40 °C, získá se dimaleátová sůl 101 (160 mg), t.t. 132 až 133 °C,1HNMR (DMS0-ď6) 10,94 (š, 1H), 10,88 (š, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,60 (š, 2H), 8,09 (ď, 1H), 7,63 (s, 2H), 6,01 (s, 4H), 5,32 (š, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,12 (m, 4H)ř UV 1,355 mg ve vodě (25 ml): nM (E 1%): 641 (220) 598 (208), 312 (85), 272 (221), 246 (406).
Elementární analýza pro C21 H2^N^0^.20^11^0^.HgO vypočteno 52,52 % C, 5,57% H, 10,64 % K nalezeno 52,49 % C, 5,56% H, 10,61 % řr.
Přiklaď 18
6,9-Bis//2-(2-methoxyethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 1Om
Roztok sloučeniny 11b (0,15 g, 0,21 mmol) a 2-methoxy ethylaminu (0,47 g, 6,20 mmol) v pyridinu (2,0 ml) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkekv 48 hodin. Pyridin a přebytek aminu se odstraní pod vakuem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce 1:1 CHjOH:CHClj. Krystalizací ze směsi pentanu a ethanolu se získá lOm (0,091 g 66 %), t.t. 174 až 175 °C, 1H NMR (CDClj) 11,08 (š, 1H),
-3610,97 (š, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7,31 (s, 2H), 3,62 (m, 8H), 3,43 (s, 6H), 3,08 (t, 4H),
2,94 (t, 4H), 2,66 (š s, 2H), hmotové spektrum m/z (relativní intenzita) 441 (100, i4+), 354 (57,4), 266 (50,5). Elementární analýza pro θ23^31^5θ4 vypočteno 62,57 % C, 7,09 % H, 15,86 % N nalezeno 62,51 % C, 6,92 % H, 15,47 % N.
Příklad 19
6.9- 3is//2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/amino/benzo/g/is ochinolin-5,10-dion 11c
Roztok 2-(2.aminoethoxy)ethanolu (446 mg, 4,25 mmol) v pyridinu (1 ml) se přidá ke sloučenině 9 (100 mg, 0,41 mmol) v pyridinu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 45 hodin. Odstraní se přebytek aminu a pyridinu pomalým proudem dusíku a zbylá pevná látka se umístí přes noc pod vakuum. K pevné látce se přidá studený nasycený roztok NaCl a produkt se extrahuje chloroformem (6 x 25 ml). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Získá se 140 mg (82 %) produktu 11c, t.t. 97 až 99 °C. 1HNMR (CDdj): 11,15-11,35 (2m, 2H), 9,60 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,85 (m, 8H), 3,57-3,75 (2m, 9H), 2,75-3,25 (š a, 1H).
Příklad 20
6.9- Bis//3-(amino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion 12a
1) Volný amin: Roztok 1,3-diaminopropanu (870 mg, 11,76 mmol) v chloroformu (3 ml) ke sloučenině 9 (300 mg, 1,22 mmol) v chloroformu (6 ml). Purpurová směs se míchá 166 hodin při teplotě místnosti. Směs se odfiltruje a soli se promyjí chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní rotační odparkou a zbytek se umístí pod vakuum přes noc. Získá se 290 mg (93 %) 12a, TLC (silikagel, 25 % MeOH/75 % chloroform/několik kepek vod. hydroxidu amonného) ukazuje jed-37nu modrou skvrnu, t.t. 105 °G (měknutí) 112 až 115 °O.
]H NMR (DMSO-d6) 11,15 (m, 1H), 11,05 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), °,90 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,55 (š s, 2H), 3,55 (š m, 4H), 4,65 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 1,75 (t, 4H),
Elementární analýza pro ^19^23^5^2 vypočteno 64,57 / 0, 6,56 % H, 19,81 % N nalezeno 65,00 % C, 6,50 % H, 19,78 » N.
2) Maleátová sůl: roztok kyseliny maleinové (11 mg, 0,86 mmol) v methanolu se přidá ke 12a (100 m&, 0,28 mmol) rozpuštěné v methanolu (2 ml) a ethylacetátu (2 ml). Přídavkem většího množství ethylacetátu se získá modrá sraženina, která se odfiltruje a suší se pod vakuem (120 mg·, 79 %).
1 H NMR (DMSO-dg) 11,10 (t, 1H), 11,00 (t, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (š, 4H), 7,60 (s, 2H),
6,0 (s, 4H), 3,60 (m, 4H), 2,95 (t, 4H), 1,95 (m, 4ff). Elementární analýza pro °23Η27ΓΓ5θ6 vypočteno 58,84 % C, 5,80 % H, 14,92 % N nalezeno 58,75 % C, 5,70 % H, 14,85 % N.
Příklad 21
6,9-Bis//4-(amino)butyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dion 12b
1) Volný amin: Roztok 1,4-diaminobutanu (960 mg, 10,9 mmol) v chloroformu (3 ml) se přidá k 9 (319 mg, 1,3 mmol) v chloroformu (6 ml). Purpurová reakční směs se mícná při teplotě místnosti 217 hodin (9 dnů). Vysrážené soli se odstraní filtrací a filtrát se zahustí pod slabým proudem dusíku. Získá se volný amin 12b (400 mg, 80 %), TLC (silikagel, % TAeSTl·/75 % CHCl^/ několik kapek vod. hydroxidu amonného) t.t. 80 °C (měknutí) 90 až 92 °C, NMR (DMSO-dg) 11,15 (m, 1H), 11,05 (m, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,5 (š s, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,45 <m, 4H).
-38Elementární analýza pro C21^27^5°2 vypočteno 66,12 % C, 7,13 % H, 18,36 % N nalezeno 64,26 % C, 6,95 X H, 17,42 % N.
2) Maleátová sůl: Roztok kyseliny maleinové (116 mg, 1 mmol) v ethylacetátu (4 ml) se přidá ke 12b (124 mg, 0,40 mmol) v methanolu (6 ml) a ethylacetátu (8 ml). Modrý olej se oddělí a směs se umístí přes noc do mrazničky. Rozpouštědla se odékantují a zbývající pevná látka se pečlivě peomyje ethylacetátem, získá se modrá, velmi hygroskopieeká látka, 125 mg (63%). 1H NMR (DMSO-ď6) 11,20 (m, 1H), 11,10 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
7.70 (š s, 4H), 6,00 (s, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,85 (m, 4H),
1.70 (m, 8H).
Elementární analýza pro vypočteno 56,76 % C, 5,75 % H, 11,41 % N nalezeno 53,65 % C, 6,10 % H, 10,05 % N.
Příklad 22
6,9-Bis//3-(dimethylamino)peopyl/amino/benzo/g/isochínolin-5,10-dion 12c
Roztok 3-dimethylaminopropylaminu (700 mg, 6,9 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (100 mg, 0,41 mmol) v pyridinu (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 120 hodin. Přebytek diaminu a pyridinu se odstraní pod slabým proudem plynného dusíku a zbytek se umístí pod vakuum přes noc. Zbytek se přidá ke studené vodě a extrahuje se chloroformem (4 x 20 ml). Extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Počátečním elučním činidlem je 10 % methanolu/90 % chloroformu a potom 25 % methanolu/75 % chloroformu. -Produkt se eluuje za přídavku malých množství hydroxidu amonného ke směsi 25 % methanolu/75 % chloroformu. Zahuštěním těchto eluč-39ních činidel se získá 92 mg (55 %) požadovaného produktu
12c, t.t. 107 až 109 °C. 1H NMR (CDCl-^) 11,00-11,20 (2M,
2H), 9,63 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,37 (s, 2H),
3,55 (q, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,35 (s, 12H), 2,00 (m, 4H).
Příklad 23
6,9_8is//2-(ethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5,10-dion 10n
Roztok N-ethylethylendiaminu (400 mg, 4,5 mmol) v pyridinu (1 ml) se přidá ke sloučenině 9 (98 mg, 0,40 mmol) v pyridinu (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Pyridin a přebytek diaminu se odstraní pod slabým proudem dusíku a zbylý materiál se umístí přes noc pod vakuum. Potom se přidá chloroform a chloroform se promyje dvakrát studenou vodou. Chloroformový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Výsledná modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5 % aethanolu/95 % chloroformu jako počátečního činidlaíelučního). Eluční činidlo se postupně nahradí 5%, 10% a pak 50% metha· nolem v chloroformu. Požadovaný produkt se eluuje za použití 50 % aethanolu/48 % chloroformu/2 % hydroxidu amonného. Po odstranění rozpouštědla se získá 32 mg (21 %) produktu 10n, t.t. 101 až 102 °C.
1H NMR (CDC13) 11,10 (a, 1H), 11,00 (a, 1H), 9,& (s, 1H),
8,9 (d, 1H), 8,05 (ď, 1H), 7,3 (a, 2H), 3,55 (a, 4H),
3,0 (t, 4H), 2,8 (q, 4H), 1,1> (t, 6H).
Příklad 24 ^,9-313//2-(propylamino)ethyl/aaino/benzo/g/isochinolin5,10-dion 10α·
Roztok N-propyleth.ylendiaminu (403 mg, 4,0 mmol) v
-40pyridinu (1 ml) se přidá ke sloučenině 9 (98 mg, 0,40 mmol) v pyridinu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin a zahustí pod slabým proudem dusíku. Zbylý materiál se umístí přes noc pod vakuum. Ke zbytku se přidá ledová voda a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (5 x 40 ml). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a chloroform se odstraní na rotační odparce. Modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromatogrsfií na silikagelu. Počáteční eluční činidlo bylo 5 % methanolu/95 % chloroformu a postupně se zvyšoval obsah methanolu na 10 % 20 %, 30 %, 40 % a 50 %· Požadovaná sloučenina se eluuje použitím 60 % methenolu/40 % chloroformu s malým množstvím hydroxidu amonného. Odstraněním rozpouštědla se získá 50 mg (30 produktu 10o, t.t. 105 až 106 °G.
1H NMR (CDC13) 11,15 (m, 1H), 11,05 (m, 1H), 9,6 (s, 1H),
8,9 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 3,6 (m, m, 4H),
3,0 (t, 4H), 2,75 (t, 4H), 1,6 (m, 4H, HgO pík kryjící), 0,95 (t, 6H).
Příklad 25
6,9-Bis//2-(isopropylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 10p
Roztok N-isopropylethylendiaminu (450 mg, 4,5 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá ke sloučenině 9 (110 mg, 0,45 mmol) v pyridinu (1 ml). Vznikne stále zabarvení podobné manganistanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 40 h. Pyridin a přebytek diaminu se odstraní pod slabým proudem dusíku a zbytek se umístí přes noc pod vakuum. Přidá se chloroform (20 ml) a pak ledová voda. Protože se modrá zabarvení objevuje ve vodné vrstvě, extrahuje se tato chloroformem (4 x 25 ml). Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a chloroform se odstraní na rotační odparce. Výsledná modrá pevná látka se čistí sloupcovou chromfetografií na silikagelu za použití chloroformu jako
-41Dočátečního elučního činidla s postupnými změnami na 2 %, %, 10 %, 20 40 a 50 % methanolu v chloroformu. Požadovaný produkt se eluuje ze sloupce 50 % methanolu/ & chloroformu/ 1% hydroxidu amonného. Odstraněním elučních činidel se získá 56 mg (30 %) požadovaného produktu 10p, t.t. 136 až 137 °C.
’h NMR (CDC13) 11,1 (t, 1H), 11,0 (t, 1H), 9,6 (s, 1H),
8,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,6 (m, 4H),
3,0 (t, 4H), 2,9 (m, 2H), 1,05 (d, 6H).
Příklad 26
In vitro biologické hodnocení
MTT metoda na buňkách Lovdlidského adenokarcinomu kolonu.
MTT metoda byla provedena podle Mosmanna T., J. Immunol.Methods;, (1983), 65, 55-63 a Greena L.^., J.Immunol.Methods, (1984), 70, 257-268.
Bezprostředně před použitím se sloučeniny a referenční standardy rozpustí ve vhodném rozpouštědle a potom se dále ředí v kompletním kultivačním mediu. Lovo bůžky lids kého adenokarcinomu kolonu a sublinie rezistentní k doxorubicinu (Lovo/DXů (2,5.10^ buněk/ml) se umístí na 96-jamkovou destičku a předinkubují po 24 hodin v kultivačním mediu. Po této době se buňky vystaví léčivu na 144 hodin, potom se přidá roztok thiazolylmodř-tetisazolim bromidu (MTT roztok) a buňky se reinkubují po 4 hodiny. Supernatent se odstraní á přidá se 150 /ul dimethylsulfoxidu pro rozpuštění formazanových krystalů. Deska se odečte při 570 nm se čtečkou mákrodesky a vypočte se koncentrace inhibující % buněčného růstu (ΙΟ^θ, /Ug/ml).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.
-42Tabulka VI
In vitro cytotoxická aktivita reprezentativních sloučenin
| podle vynálezu na Lovo a | Lovo/DX buňkách pomocí MTT zkoušky |
| 0 | NH-R |
| - í iT | yS |
| JI | |
| 0 | NH-R |
| Slouč. | př. | B = | 1C50 M/wlíS.D. R) | B.I.b) | |
| LoVo | LoVo/Dx | ||||
| JOá | 4 | , · | 0.045 | 0.085 | 1.9 |
| 12c | 22 | 0.1510.07 | 0.36+0.04 | 2.4 | |
| 10b | 5 | OSOS | 0.29+0.05 | 0.69+0.1 | 2.4 |
| IQe | S | o | 5.32ll.55 | 2.29+0.67 | 0.4 |
| 10d | t | 0.20±0.03 | 0.52+0.15 | 2.6 |
| IQi (oaleat) | 12 | ODO* | 0.2110.08 | 6.7041.8 | 31.8 |
| 12 | 20 | 1.5440.02 | 20.910.72 | 12.7 |
| Hi toxantron | 0.01+0.009 | 0.29+0.1 | 29.0 |
| Aoetantron | 0.3310.1 | 33.4+13.9 | 101.2 |
| Doxorubieln | 0.0310.009 | 4.2841.8 | 142.7 |
a) HTT zkouČ.144 h vystavení léčivu
b) R.I. = (1C50 LoVo/Dx,/(1C50 LoVo).
-43Příklad 27 in vitro biologické hodnocení: L1210 myší leukemie
Buňky L1210 myší leukemie byly rutinně udržovány v suspenzní kultuře v McCoy-ově 5 A mediu doplněném 10 % koňského sérového glutaminu, penicilinu a streptomycinu a rostly ve vlhkém prostředí 10% oxidu uhličitého a 90 % vzduchu při 37 °C.
Pro sledování in vitro toxicity byla každá ze sloučenin rozpuštěna v dimethylsulfoxidu a přidána k 1 ml L1210 buněk (10^ bunky/zkumavka) pro dosažení finálních koncentrací 0,01, 0,1 a 1 ^ug léčiva/ml kultury. Po 72 hodinách vystavování léčivu byla stanovena koncentrace: buněk pomocí Coulter Oounter. inhibice růstu byla vypočtena pro každé léčivo za použití vzorce:
% inhibice růstu = 1- /počet ošetřených buněk/počet buněk v samotném DMSC/ x 100.
Inhibice- růstu pak byla použita pro výpočet IC^q hodnoty (vypočtená koncentrace léčiva vyžadovaná pro inhibici růstu buněk jako 50 % kontroly.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce VII.
-44Tabulka VII
In vitro aktivity reprezentativních sloučenin podle vynálezu vůči LI 210 leukémii ve srovnání se známou sloučeninou 5a
Sloučenina příklad
10a 4
10f 9
10ia 12
10lb 17
5ac /
IC5O //Ug/ml/
0,006
0,002
0,05
0,06
0,155 ah,ydrochloridová sůl: 10Í.HC1 bdimaleétová sůl: lOl.maleét cznómá sloučenina, 6,9-bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/· benzo/g/chinolin-5,10-dion: A.P.Krapcho a spol., J.Med. Chem. (1985), 28, 1124-1126.
Příklad 28
In vivo biologické studie: P388 myší leukemie (iv/iv, d 1, 4,7)
P388 buňky myší leukemie byly udržovány in vivo postup nými intraperitoneálními (ip.) injekcemi 10^ buněk v D3á2 myši. Pro účely testu byly CDF1 myši inokulovány intravenozně (i.v.) 10^ P388 buňkami a ošetření bylo provedeno o 24 hodin později. I.V» dávka léčiva byla podána 1*,4· a 7.den. Myši byly denně pozorovány a hodnoceny znaky toxicity a přežití, ^atum smrti bylo zaznamenáno u každého zvířete, které uhynulo nebo bylo usmrceno během óOdenní studie. Střední doba přežití (MST) u každé ošetřené skupiny byla vypočtena a % T/C byla stanovena za použití následujícího vzorce:
% T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100.
-45Výsledky antileukemioké aktivity 6,9-bis//2-(dimeth.yl amino)ethyl/amino/b^nzo/g/isochinolin.-5,1 0-dionu 10a z příkladu 4 a 6,9-bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isoohinolinu5,1 0-dionu-dimaleátu 10i.maleát z příkladu 12 v porovnání s mitoxantronem jsou uvedeny v tabulce VIII.
-46Tabulka VIII
Protinódorová aktivita sloučenin 10a, 10l.maleátu a mitoxantronu (MITOX) vůči P388 myší leukémii (iv/iv 1,4,7)^ m
to
S rt·
X o
E-l
Ή n φ >R 6 O N \ O
G _ φ CO Ό > to XO-M a
cm o
g
Φ
Ό
Φ t>
O
c.
cx xu
G >>
jO ro
Φ
a)
X
Λ4
O O XU —
| Ό | CM | t- | LO | CM | £9 | rt· | > | |||
| m | rt· | r- | CM | VI | o | X | ||||
| \ | X | \ | \ | G | c | |||||
| O | o | O | o | O | O | o | O | Φ | o | |
| >G | C. | rrt | ||||||||
| P | 4-> | O | ||||||||
| Φ | •rt | Cr | ||||||||
| xa | O | •P | ||||||||
| O | G | |||||||||
| > | O | |||||||||
| • | Μ | |||||||||
| xn | CD |
| CO | CO | CM | r#· | t- | vo | CM |
| C- | v·— | rt | ||||
| \ | \ | \ | \ | |||
| O | o | CM | o | m | T- | O |
>5 © m· a t- CM \ \ \ -rt rt- o a
CM O Λί >G . 3
-O o
M3 C O Φ «- Ό
XU
Ό
O ►
M
G i—I •rt ít Φ P W
VI •P •rt >N
Φ
CL
CD
X) o
Ό
VI c
Ό
Φ řI — CM
| CO | -P | |
| G | xo | |
| •H | X | Φ |
| G | rrt | rrt |
| Φ | O | CO |
| XJ | Cr | a |
| 3 | +-> | • |
| O | G | •rt |
| i—1 | O | O |
| to | ·— |
t— t— >3 co co o
o
CM
| CM | Ό | m | •rt | G | >G | |||||
| CM | CM | ΓΟ | O | φ | P | |||||
| 1 | Ό | t— | Ό | 1 | 1 | Τ- | •rt | £j | > | w |
| ir\ | Ό | lí\ | rt | f- | Ι | G | 3 | \ | ||
| © | r— | Ό | σ> | XD | P | X | •rt | |||
| — | * | Λ | r— | 00 | > | G | X0 | |||
| CM | © | m | **_✓ | O | •rt | XU | ř*5 | |||
| n | t- | © | © | CM | IfS | © | -P | O | •P | a |
| o | Ό | © | r— | G | CD | xo | ||||
| CM | v— | 3 | •P | 3 | 'φ | |||||
| <—1 | G | CL | g | |||||||
| <x | CD | N | φ | |||||||
| » | rrt | o | >G | |||||||
| G | O. | tr | •P | |||||||
| 3 | n | G | ||||||||
| G | X | XO | ||||||||
| P | 3 | rrt | O |
© b- O r- OJ V
CM (*> *
t.
•rt -P rrt
X O J3 O.
VI G >3 <U •rt —
O · a Ma 03 ·
X
JO
X o
trt a
ro •P
X»
Φ rrt
CD a
CD
O g
EH
M a
CM
VI
-P •rt
X3
Φ *4
CL
CO
JO o
Ό
VI
G
Ό
Φ
P
CO
Počet toxických úmrtí/celkový počet myší.
Délka doby přežitíízvířata bez tumoru na konci pokusu (60 dnů).
ir\
-47Příklad 29 in vivo biologické studie: P388 myší leukemie (ip/ip, d 1,5,9)
Buňky myší leukemie P388 byly udržovány in vivo postupnými intraperitoneálními (ip) injekcemi 10 buněk v DBA2 myši. Pro účely testu byly CDF1 myši inokulovány i.p. s 10 P388 buňkami a ošetření započlo o 24 hodin později. I.p. dávka léčiva byla podána 1., 5. a 9.den. Myši byly pozorovány denně na příznaky toxicity a přežití. Údaje o smrti každého zvířete byly zaznamenány pro každé uhynulé nebo usmrcené zvíře během 60-denní studie. Střední doba přežití (MST) pro každou léčenou skupinu byla vypočtena a % byla stanovena za použití následujícího vzorce:
%T/C= /(MST ošetřených)/)MST kontrolních)/x100
Výsledky antileukemické aktivity 6,9-bis//2-(amino) ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dionu 10i jako dihydrochloridu 10Í.HC1 a dimaleátu 10i.maleát (příklad 12) ve srovnání s mitoxantronem jsou uvedeny v tabulce IX.
48·
Tabulka IX
Protinádorová aktivita 10Í.HC1, lOi.maleátu a mitoxantronu (MITOX) vůči ascitické P388 myší leukémii (ip/ip 1,5,9) o
LTS X) ω
eh a 1-1 0)
Ό
O
Eh
N
V a
N
O (4 ffl <a Λ1\ t> bO XSM O\
OJ
Φ >o
O
X
W c
v
XI σ\ cd to v£> Ol
| 00 | 00 | co | 00 | 00 | CO | OJ | ·* | |
| \ | \ | • | ||||||
| o | o | o | OJ | o | ·— | ·— |
o tí
Φ
XJ
Φ >
o u
CU o
X»
| MO | OJ | |||||||
| 00 | 00 | 00 | 00 | co | £0 | OJ | M- | X |
| \ | \ | \ | \ | CJ | ||||
| o | o | o | o | v· | VO | Φ | ||
| OJ | *4 |
4->
Φ
XD
O
| \o | σ\ | t- | O | ||
| o\ | m | MJ | 00 | X) | |
| T- | OJ | m | 4— | Ol |
| to | |||||
| OJ | to | to | |||
| •fc | •te | ·* | — | ||
| XJ | OJ | IO | to | o | |
| r“· | Ol | Ol |
o x
N
O a
XI)
Λ1
O
X c
ffl >
X
O
E-t a
co
XI)
XJ
O >
X tí
| «te xn X | 0 Φ X | |||
| a | 01 | |||
| to | to | \ | ||
| OJ | o | Λ) | Φ | |
| OJ | OJ | XJ) | > | |
| 1 | • | C | ||
| o | OJ | 3 | >3 | |
| XJ | xt | X> | Ci | |
| «— | XI) | |||
| z | XJ | X | ||
| \o | O | xn | ||
| 00 | c- | 4— | O | 3 |
| 0 | ||||
| o. | c | 63 | ||
| X | Φ | O | ||
| XJ | 0 | |||
| >s | ||||
| CJ | >s | |||
| OJ | 3 | X | ||
| ► | 0 | J*5 | ||
| O | o | XI | ||
| to | X | XJ | ||
| Λ | J4 | xn | X | |
| m | Φ | tí | xn | |
| T5 | φ | |||
| CJ X | X o | *3 | ||
| 0 | a |
| •H | X | • | |||
| eH | S | •H | |||
| >> | ffl | O | |||
| X) | X | «—» | |||
| 0 | |||||
| X | oi | CD | |||
| X | xn | š | |||
| xn | >5 | ffl | rH | ||
| φ | a | (4 | O | ||
| rM | X | X | ffi | ||
| O | 0 | xr· | • | ||
| íxí | a | X | fe | •H | |
| • | . | O | o | o | O |
| •H | X | o | 0. | T— | |
| O | o | X | X-S | ||
| 0“» | 4— | S | OJ |
x }>s
X o
t4
X tí
O
Λ1
X
X
X >N
Φ *4
0.
ffl x>
o
XI
X a
xJ
Φ *4
X \
X xn
X a
XJ o
'X c
Φ *4
X
Φ xn o
X
X
XSJ
Φ *4
X o
XJ
X c
XJ
Φ *4
X ω
počet toxických úmrtí/oelkový počet úmrtí myší Počet přežívajících na konci pokusu (60 dnů).
m -čito
-49Příklad 30
In vivo biologické studie: L1210 myáí leukemie (ip/ip, d 1,5,9)
a) Buňky myší leukemie L1210 byly udržovány in vivo týdenními intraperitoneálními (ip) injekcemi 10^ buněk v BDFj myši. Pro účely testu byla myš inokulována i.p.
Li210 buňkami a ošetření započalo o 24 hodin později. Požadovaná dávka léčiva byla podána 1., 5. a 9. den. Mygi byly pozorovány denně' pro zaznamenání příznaků toxicity a přežití. Údaje o uhynutí jsou u každého zvířete zaznamenávány nebo zvířata byla usmrcena během 60-denního pokusu. Střední doba přežití (MST) pro každou ošetřovanou skupinu byla vyoočtena a % T/C byla stanovena pomocí násle dujícího vzorce i % T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce X.
b) Buňky myší leukemie LI 210 byly udržovány in vivo týdenními intraperitoneálními (ip) injekcemi 10^ buněk v DBA2 myši. Pro účely testu byly ODF1 myši inokulovány ip' 105 LI210 buňkami a ošetření započalo o 24 hodin později. Požadovaná dávka léčiva byla podána 1·, 5. a 9. den. Myši byly denně pozorovány pro zaznamenání příznaků toxieity a přežití. Údaje o uhynutí jsou zaznamenávány pro každé zvíře něho byla zvířata během 60-denní studie usmrcena. Střední doba přežití (MST) pro každou ošetřovanou skupinu byla vypočtena a % T/C byla stanovena použitím následujícího vzorce i % T/C = /(MST ošetřených)/(MST kontrolních)/ x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce XI.
-50Tabulka X
In vivo protinádorové aktivity sloučenin 10a, 10Í.HC1 a
| 101 vůči L1210 | leukémii | (ip/ip, d | 1,5, 9) ve | srovnání |
| se známou sloučeninou 5θ | ||||
| Sloučenina | příklad | dávka8 | % T/G | LTS^ |
| 10ab | 4 | 50 | 151 | - |
| 10i.HClc | 12 | 25 | 265 | 576 |
| 12,5 | 265 | 4/6 | ||
| 1Ol.maleát^ | 17 | 25 | 415 | 1/6 |
| 12,5 | 313 | 2/6 | ||
| 5ae,b | / | 50 | 129 | - |
| a mg/kg, den 1 | ,5 a 9 |
^sloučenina 10a a 5a byly rozpuštěny v? DMSO (<35 %) a vodě c hydrochloridová sůl rozpuštěná ve vodě dimaleátová sůl rozpuštěná ve vodě e známá sloučenina, 6,9-bis7/2-(dimethylamino)ethyl/atnino/benzo/g/chinolin-5,10-dion: A.P.Krapcho a spol.r ď.Med.Chem., (1985), 28, 1124-1126 dlouhodobě přežívajíc-í: zvířata prostá tumoru na konci pokusu (60 dhů)
-51Tabulka XI
| Protinádorová | aktivita sloučeniny 1Oi | .HC1 a | mitoxantronu | |
| (MITOX) vůči | ascitické myší | leukémii | LI 21 0 | (ip/ip ď 1,5, |
| 2 Sloučeniny | dávka | % T/G^ | TOX4 | LTS5 |
| (mg/kg/den) | ||||
| 1 Ot.HCl | 6,25 | 156 | 0/8 | 0/8 |
| 12,5 | 175 | 0/8 | 1/8 | |
| 25 | 250x | 1/7 | 4/7 | |
| MITOX | 1,5 | 188 | 0/8 | 1/8 |
| 3 | 194 | 1/8 | 1/8 |
1 CDF1 myši byly injektovány ip 10^ buněk/myš, ošetření bylo provedeno ip v 1., 5. a 9. dni po transplantaci nádoru (den 0)
10Í.HC1 byl rozpuštěn ve sterilní vodě a MITOX v* salinickém roztoku
Střední doba přežití ošetřených myší/střední doba přežití kontroly x 100 4 počeť toxickáxh uhynutí/ celkový počet myší nta konci pokusu (60 dnů)
Dlouhodobě přežívající: zvířata bez nádoru na konci pokusu (60 dnů) x tato hodnota byla počítána na uhynuté myši.
-52Príklad 31
In vivo biologické studia: protinódorová aktivita vůči myšímu Lewisovu plicnímu karcinomu a lidskému MX-1 karcinomu prsu
a) Myší Lewisův plicní karcinom
C57b1/6 sanicím myší bylo transplantováno im (intra lumbárně) 10^ buněk. Ošetření bylo provedeno iv (intravenozně) 1., 7. 15. den po transtlantaci nádoru (den 0). Střední hmotnost tumoru pro kažďeu ošetřenou skupinu byla vypočtena podle Gerana R.I. a spol., Cancer Chemother.Rep., (1972), 3, 51-61 a TWI% byly vypočten 7 dní po posledním ošetření léčivem za použití vzorce:
TWI% = 1 00-/(střední hmotnost tumoru ošetřených myší/(střední hmotnost tumoru kontroly)/ x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce XII pro reprezentativní sloučeninu podle vynálezu, 6,9-bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion 101 jako dimaleátovou sůl 10i.maleát z příkladu 12.
b) Lidský MX-1 karcinom prsu
CD1 nu/nu samice myší byly transplantovány sc (subkutánně) fragmenty nádoru (asi 1 mm x 1 mat x 1 mm). Pšetření bylo podáváno jednou týdně po tři týdny, kdy nádor dosáhl hmotnosti v průměru 150 mg. Píro všechny individuální tumory byly změny hmotnosti (relativní hmotnost nádoru) oď počátku ošetření (¥Q) vyjádřena jako Vt/VQ každý den měření (Vt). TWI% byla vypočtena 7 dnů po posledním ošetření léčivemi za použití vzorce:
TWIfc - 100-/(střeóní relativní hmotnost tumoru ošetřených myší)/(střední relativní hmotnost tumoru kontrolních myší)/ x 100.
-53Vysledky jsou uvedeny v tabulce XII pře reprezentativní sloučeninu vynálezu, 6,9-bis//2-(amino)ethyl/ami no/benzo/g/isochinolin-5,10-dion lOi jako dimaleátovou sůl 10i.maleát z příkladu 12.
| 9 | σ | 0) | 1—1 H· | g X | 3 | f w | 03 | g o | |
| Ό | n | 03 | o. | i | αχ | iá | 03 | Oj | |
| O | p | ct· | 03 | —X | Hx | Hl | O | Φ | |
| o< | o | 3< | W | ω | EX | 1—' | |||
| Φ | o | Φ | <<χ | 03 | X* | Φ | |||
| ct | φ | Oj | o | 03 | n | B | ct | ||
| 3 | EJ | ÍV | \ | J | 1—1 | 03 | C | ||
| f+ | <+ | Hx | 03 | H· | O | H· | B | ||
| o | o | ►J | <i | H· | O | O | o | ||
| x | Oj | O | EJ | EJ | αχ | 3 | |||
| H· | H· | O | H· | ►O | O | Hx | φ | c | |
| O | 3 | cr | EJ | 3 | <+ | ||||
| «· | EX | £0 | O | H· | |||||
| Xx | H· | B | Oj | Ό | B | φ | |||
| o | σ | X> | 1—1 | \ | o | ||||
| cr | Η· | ►* | σ | X | H·. | H· | Hx | ||
| O | 9 | 9 | O | < | |||||
| c | Φ | 03 | Cd | ||||||
| EX | H· | e | —· | ||||||
| '«s | EX | rt | |||||||
| P | B | Hx | co | ||||||
| c | O | ||||||||
| t+ | f+ | O | —* | ||||||
| Hx | EJ | αχ | VI | ||||||
| \ | O | Φ | 03 | ||||||
| o | 03 | ct | H· | ||||||
| φ | ct· | —» | o | ||||||
| H* | H· | Φ | O | o | o | ||||
| W | EJ | H· | H> | CX | |||||
| O | c+ | Xx | • | • | Φ | ||||
| C | O | B | B | EJ | |||||
| <<χ | B o | EX | p. | 03 H< | H- 0 | ||||
| Ό | 3 | .3 | Φ | Φ | 03 | ||||
| O | c | << | QDx | 03χ | |||||
| m | αχ | ct | ď | ||||||
| Φ | Hx | ||||||||
| ct· | \ | ||||||||
| 03 | |||||||||
| 5 | ct | z—s | |||||||
| -x | B | O | |||||||
| αχ | Φ | 00 | Ό | ||||||
| Hx | o> | \ | <·+· | ||||||
| EJ | Λ· | H· | |||||||
| Hx | -Ρχ | tv | Ch | -px | OO | B | |||
| O | Ch | -V | O | O | flOx | ||||
| Oj | «· | o> | H· | ||||||
| O | Ch | Φ | 3 | ||||||
| σ- | EJ | Hx | |||||||
| α» | Oj | ||||||||
| Ό | OJ. | ||||||||
| 9< | ·< | ||||||||
| Φ | Λ* | ||||||||
| tsx | OJ | ||||||||
| H· | |||||||||
| ď | |||||||||
| Hx | |||||||||
| X* | |||||||||
| O | |||||||||
| s | |||||||||
| Ct- | — | «« | \ | ||||||
| rl | 1 | 1 | 1 | co | VI | O | |||
| o | l\J | 00 | |||||||
| H< | |||||||||
| EJ | a | ||||||||
| Hx | |||||||||
| O | |||||||||
| EX | |||||||||
| X | t-3 | ||||||||
| Ch | VI | Ch | Ό | oo | |||||
| -ř» | 00 | VI | V» | o | H | ||||
| O o |
Aktivita 10i.maleátu na pevných tumorech
| «A | o | O | —X | o |
| \ | \ | |||
| VI | -4 | ->1 | O | o |
t-3
Claims (2)
1 . Sloučenina obecného vzorce I (I) kde S je C^-C^alkyl, fenyl Mebo Ογ-Cjθaralkyl,
Cg-GjQalky1 substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OR1 a -NR2Rp C2-C10alkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiny, zahrnující -NR^-, cis-CH-CH, trans-CH=CH- a -C*C- a popřípadě substituovaný jedhau nebo dvěma hydroxy (OH) nebo -NR2Rj skupinami a kde Rj je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cg alkyl , fenyl, C?-C1 Qaralkyl, -CHO, -CORj-, -COOR5, -S(O2)R5 a C2-Cg alkyl popřípadě substituovaný -NRgRp R2 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-C^ alkyl, C^-C^ ar alkyl, fe?nyl, Cg-C^alkyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) skupinami, -CHO, -COR^, -COOR^ a -S(02)R^, R2 a Rj spolu tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ti členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující síru, kyslík a dusík, R? je H a R^ je -C(=NH)NH2 nebo R2 je -C(=NH)NR2 a R3 je H,
-56Óe vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-C^alkyl,
C2-C1 qhydroxy alkyl, C2-C10alk.yl substituovaný -NR2R^ ,
Gy-C^θaralkyl, fenyl, —COR^, —COCR^ a —S(O2)R^,
R^ je vybrán ze skupiny, zahrnující C^-G^alkyl, Gy-Gio aralkyl, -, -, nebo -naftyl, fenyl, 0-, m-, něho p-tolyl jako volná báze nebo její soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je -(CH2)p-NH2 a p je 2,3 nebo 4.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R je -(CH^p-NRgR^ a p je 2, 3 nebo 4 a kde R2 a R^ jsou C^-Cgalkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh vyhnaný ze skupiny, zahrnující 1-ethylenimin, 1-pyrrolidin, 4morfolin, 1-piperazin, 4-methyl-1-piperazin, 4-benzyl-1piperazin a 1-piperidin.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R jer-(CHgJ^-NRgR^ a p je 2,3 nebo 4 a kde R2 je vodík a R^ je C^-Cgalkyl.
5· Sloučenina podle nánoku 1, kde R je skupina
NIT
-(CH2)p-NE-C-NH^ a p je 2,3 nebo 4.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R je
-(C^)p-NH-(CH2)qOff a p a q jsou nezávisle na sobě 2,3 nebo 4.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R je -(CHg) -OK a p je 2,3 irebo 4.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R je -(CH2)p-O-(CH2)^-0H a p a q jsou nezávisle na sobě 2,3 nebo 4·
-579. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, zahrnující
6.
9- bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dion,
6.9- bis//2-(4*-morfolino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(dimethylamino)eth,yl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//2- (dieth.ylamino)ethyl/amino/benzo/g/-isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//2-/di(sek.propyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2- (1 *-pyrrolidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0-dion,
6.9- bis//2-(1 *-aziridino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(methansulfonyloxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//4-(amino)butyl/amino/benza/g/isochinolin-5,10dion,
6.9- bis//3- (amino )propyl/amino/benzo/g/isochinolin5,1 0-dion,
6.9- bls//2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//3-(dime thylamino)propy1/amino/benzo/g/is ochlnolin-5,10-dion,
6.9- bis//(2-hydroxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0dion,
6.9- bis//(2-(2-hydroxyethoxy) ethyl/amino/benzo/g/is ochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2- (methylamino )eth,yl/amino/benzo/g/isochinolin5,1 0-dion,
6.9- bis//2-(ethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6,9-bis//2-(n-propylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5,1 0-dion,
-586.9- bis//2-(sek.propylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2- (guanidino )eth.yl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//(2-amino-2,2-dimethyl)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-diont
10. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, zahrnující
6.9- bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dion,
6.9- bis//2-(1*-pyrrolidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//4-(amino)butyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dionř
6.9- bis//3-(amino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,,
6,9-bis//2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion a sůl jakékoliv z uvedených sloučenin.
11. Sloučenina podle nároku 1., kterou je 6,9-bia//2(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0-dion nebo jeho sůl.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde-uvedenou solí je maleátová sůl.
13· Sloučenina podle nároku 11, kde uvedenou solí je hjdrochloridová sůl.
14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
-5915. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 2 a far maceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
16. Farmaceutický přípravek, vyznačují cí se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 3 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
17. Farmaceutický přípravek., vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 4 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že? obsahuje sloučeninu podle nároku 5 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
19. Farmaceutický přípravek, vyznačují cí se ti í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 6 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
20. Farmaceutický přípravek ,vyznačující se t í m, že? obsahuje sloučeninu podle nároku 7 a farmaceuticky přijatelné čéáidlo nebo přísadu.
21. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že? obsahuje sloučeninu podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, žee obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny, zahrnující
6.9- bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10diorr,
6.9- bis//2-(4 *-morfolino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
-606.9- bis//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(diethylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6.9- bis//2-/di (sek.propyl) amino/ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(1'-pyrrolidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(1'-aziridino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2- (methansulf on.yloxy)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bÍs?//4- (amino )butyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,1 0dion,
6.9- bis//3-(amino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- diore,
6.9- bis//2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethyl/amino/benzo/g/isoOchinolin-5,1 0-ďion,
6.9- bis//3-(dimethylamino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion^
6.9- bis//(2-hydroxy)e thyl/amino/benzo/g/i s o chinolin-5,10 dion,
6.9- bis//(2-(2-hydroxye thoxy)ethyl/amino/benzo/g/is oohinolin-5,10-dion,
6.9- bia//2-(methylaminoúethyl/amino/benzo/g/isochinolio5.10- dion,
6.9- bis//2-(ethylamino)ethyl/amino/benzo/g/is ochinolin5.10- dion^
6.9- bis//2-(n-propylamino)ethyl/amino/benzo/g/isochlnelin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(sek.propylaminojethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,
6.9- bis//2-(guanidino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6,9- bia// (2- aaiino-2,2-dimethyl) ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion a t
farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
23. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny, zahrnující
6.9- bis//2-(amino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10dion,
6.9- bis//2-(1'-pyrroliďino)ethyl/amino/benzo/g/isochinolin-5,10-dion,.
6.9- bis//4- (amino)but.yl/aaino/benzo/g/isochinolin-5,10dion,.
6.9- bis//3-(amino)propyl/amino/benzo/g/isochinolin5.10- dion,
6,9-bis//2-/(2-hydroxyethyI)amino/ethyl/amino/benzc/g/isochinolin-5,10-dion a sůl kterékoliv z uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
24. Farmaceutický přípravek, v. yznačující se t í m, že obsahuje ó, 9-bis//2-( amino) ethyi/aainc/benzo/g/isochinolin-5,10-dion nebo jeho sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo přísadu.
25. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedenou solí je saleétová sůl.
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, v ,y z n ečující se tím, že uvedenou solí je hydrochloridová sůl.
27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde R je
Cj-Cj^alkyl, fenyl nebo Ογ-C^^aralkyl,
Cg-O^elky! substituovaný jedním nebo dvěma substituent.y vybranými ze skupiny, zahrnující OR1 a -NR2R3,
C2-C^alk.yl přerušený- jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiny, zahrnující -NR^~, cis-CE=CH, trans-CK=CH- a -Ca£. a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) nefaro -NR2Rj skupinami, e kde
R^ je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, fenyl, C^-C^ar alkyl, -CEO, -COR-, -COOR^, -3(02)R3 a
C2~Cg alkyl popřípadě substituovaný -NtR2Rj,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, O^-C^alkyl, Ογ-C^ c ar alkyl, fenyl, C^C^alkyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) skupinami, -CHO, -COR^, -COOR^ a -SÍ^R^, R2 a ?3 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ti členný aromatický nebo nearometický kruh popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující síru, kyslík a dusík, R2 je H a· Rj je -C(=NH)NH2 nebo R2 -O(=HK)NE2 a R3 je E,
R^ je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-C^alkyl, ohydrox.yalkyl, C^-C^alkyl substituovaný -NR2E3,
CrC10 ar alkyl, fenyl, -CCR5, -COOR5 a -3(O2)R5,
R^ je Vybrán ze skupiny, zehrnující C^-C^alkyl, Ογ-Ο^θaralkyl, c\-, /b- nebo ^-naft.yl, fenyl, o-, m- nebo p-tolyl jako volných bází nebo jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně
a) reakci anhydridu kyseliny p.yridin-3,4-dikarboxylové s 1 ,4-difluorbenzenem,
b) cyklizaci produktu ze stupně a) v dýmavé kyselině sírové při zvýšené teplotě a
c) nahrazení fluoridu přídavkem aminu vzorce R*-NH2, kde S* je stejný jak je definováno R.
28. Způsob přípravy podle nároku 27, vyznač uj í c í se t í m, že-' sloučenina získaná ve stupni c·) má vzorec la kde R*má význam jiný než je definován pro R a dále zahrnuje stupen převedení R* na R.
29. Způsob podle nároku 27,vyznačuj ící se t í m, že dále zahrnuje stupen převedení R* ve sloučenině získané ve stupni c) na jinou sloučeninu definovanou pomocí R.
30. Způsob podle nároku 27,vyznačující se t í m, že dále zahrnuje podrobení sloučeniny získané ve stupni c) salifikaci a/nebo solvataci nebo separaci jejich isomerů.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde R je
Cj-CjQalkyi, fenyl nebo Cy-C^ ^sralkyl,
02-C^Qalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OR^ a -NRg^p C2“CjgSlkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiny, zahrnující -NR^-, cis-CH=CH, trans-CH=CH- a -C=£· a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) nebo -NR^R^ skupinami, a kde Rj je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, fenyl, Cy-C^ θ ar alkyl, -CHO, -COR^, -COOR5, -S(O2) R5 a
P°Prípadě substituovaný -NR2R3, .
R2 a Rj jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, C^-C^slkyl, Cy-Cj θ ar alkyl, fenyl, C2”“C^alkyl substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) skupinami, -CHO, -COR^, -COOR^ a -S^JR^, R2 a Rj tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ti členný aromatický nebo neeromatický heteroc.yklický kruh popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující síru, kyslík a dusík, R2 je H a R^ je -C(=NK)NH2 nebe S2 je -C(=NTH).YE? a R-, je H,
R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-Cq alkyl, Q^VŮroxyalkyl, 02-0^θalkyl substituovaný -NI^Rj,
Cy-C^Qaralkyl, fenyl, -COR-, -COOR^ a -5(02)R~,
R^ je vybrán ze skupiny, zahrnující C^C^alkyl, Cy-Cl0 aralkyl, (A-, /b-, nebo /^-naftyl, fenyl, o-,m- nebo p-tolyl jako volných bází a jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyzxračující se tím, že zahrnuje stupen reakce sloučeniny vzorce I, kde R je -(CH2)p-°S(O2) R^ a kde R^ má dříve definovaný význam a p je 2,3 nebo 4, se sloučeninou vzorce H2N-(C^ )θ-Ο-Ε, kde E je vybrán ze skupiny, zahrnující trialk.ylsilam, (dialkyl)ar.ylsilan, formyl a acetyl a q je- 2,3 nebo 4.
Způsob podle nároku ^1,vyznačuj íc í tím, že dále zahrnuje stupen odstranění E skupiny.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I s e
33.
kde R je
C^-C^alkyl, fenyl nebo C7-C^Qaralkyl,
Cg-Cjgalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituent;/ vybranými ze skupiny, zahrnující OR^ a -NR2R-,
C2-Cjqalkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem vybraným ze skupiným zahrnující -NR^-, cis-CH=CH, trsns-CH=CH- a -C=C- a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) nebo -NR2R^ skupinami a kde
R. je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C,-C<alkyl, fenyl, G?-C1Qaralkyl, -CEO, -C0R5, -COCR5, -3(02)R5 a C2~^ó θ11^1 popřípadě substituovaný -NR2Rj,
R2 a R^ jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík-, C,„n Cy-C^Qaralkvi, '10 fenyl, C^-C^elkyl substituovaný jednou nebo dvěma hyaroxy (OK) skupinami, -CEO, -COR^, -COOR^ a -S(O2)R^,.
R2 a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou -navázány tvoří ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ti členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh popřípadě obsahující další heterroatom vybraný ze skupiny, zahrnující síru, kyslík a dusík, R2 je H a R^ je -0(=ΝΗ·)ΝΚ2 nebo R2 je -0(=ΝίΓ)ΝΕ2 a R3 je H, ^4 3θ vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-C^alkyl, C^-C^ ^hydroxyalkyl, Cg-C^alkyl substituovaný -NR2R^,
C7-C10®rsikyl^m^enylem, -COR^, -COOR^, a -SÍO^R^,
R5 je vybrán ze skupiny, zahrnující C^-C^alkyl, Ογ-Ο^θ- p-tolyl jeko volné báze a jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně a) reakce 6,9-difluorobenzo/g/isochinolin-5,1 0-dionu se sloučeninou vzorce? H0N-(CK0) -N(COORc )R-,,
2 2 p y j kde R^ je vodík nebo galkyl, R^ má dříve definovaný význam a p je 2,3 nebo 4 za vzniku sloučeniny vzorce Ia (Ia) t
kde R*je -(CH2)p-N(COCR^)R3>
b) odstranění skupiny COOR^.
34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I kde R je
C^^alkyl, fenyl nebo C^C^arelkyl,
0alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující ORj a -^2^,
C^-Cj^alkyl přerušený jedním nebo dvěma atomy kyslíku nebo členem- vybraným ze skupiny, zahrnující -NR^-, cis-Ch=CH trans-CH=CH a -C=C- a popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy(OK) nebo -NR^R^ skupinami a kde
Rj je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-Cgalkyl, fenyl, C^C^aralkyl, -CHO, -COR5-, -COOR5, -S(C2)R5 a C2-Cgalkyl popřípadě substituovaný -NR2R3,
R2 a Rj jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-C^alkyl, Cy-C^ θ ar alkyl, fenyl, θ2”θ10θ^^^ SUÍ5Stituovaný jednou nebo dvěma hydroxy (OH) skupinami, -CHO, -COR^T -COOS^ a -S^ÍR^, R2 8 spolu tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány ethyleniminový kruh nebo 5- nebo 6-ti členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh popřípadě obsahující další heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující síru, kyslík a dusík, R2 je H e R^ je -C(=NE)N??2 nebo R2 je -0(=NH)Nff2 8 R3 je H, r je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, G^C^alkyl, C2-C10hydroxyalkyl, C2-C1()alkyl substituovaný -NR2Rp ^7~C1O aralkyl, fenyl, -COR^a -S(O2)R^,
Rc je vybrán ze skupiny, zahrnující C^C^alkyl, aralkyl, </-, /2)-, nebo4-naftyl, fenyl, o-, m-, nebo p-tolyl jako volné báze s jejich solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje stupen reakce sloučeniny vzorce I, kde R je -(CH2)p-NH2 a p je
2,3 nebo 4, se sloučeninou mající vzorec ff2řT-C(=NH)SO3ff»
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66595491A | 1991-03-08 | 1991-03-08 | |
| US82730292A | 1992-01-29 | 1992-01-29 | |
| PCT/US1992/001606 WO1992015300A1 (en) | 1991-03-08 | 1992-03-09 | 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO)BENZO[g]ISOQUINOLINE-5,10-DIONES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ184793A3 true CZ184793A3 (en) | 1994-06-15 |
| CZ286180B6 CZ286180B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=27099336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931847A CZ286180B6 (cs) | 1991-03-08 | 1992-03-09 | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0575526A1 (cs) |
| JP (1) | JP3009465B2 (cs) |
| KR (1) | KR100193593B1 (cs) |
| AT (1) | ATE153018T1 (cs) |
| AU (1) | AU663494B2 (cs) |
| BR (1) | BR9205740A (cs) |
| CA (1) | CA2104582A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286180B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219646T2 (cs) |
| DK (1) | DK0503537T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104753T3 (cs) |
| FI (1) | FI103575B (cs) |
| GR (1) | GR3024436T3 (cs) |
| HU (1) | HU215967B (cs) |
| IE (1) | IE920754A1 (cs) |
| IL (1) | IL102087A (cs) |
| MX (1) | MX9201020A (cs) |
| NZ (1) | NZ241868A (cs) |
| RU (1) | RU2129546C1 (cs) |
| SG (1) | SG66252A1 (cs) |
| TW (1) | TW201735B (cs) |
| WO (1) | WO1992015300A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519029A (en) * | 1992-09-08 | 1996-05-21 | Boehringer Mannheim Italia, S.P.A. | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones |
| ZA936396B (en) * | 1992-09-08 | 1994-06-13 | Univ Vermont | 4-Substituted 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g] isoquinoline-5,10,diones |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
| US6747039B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
| ITMI20021040A1 (it) | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
| WO2005097128A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Novacea, Inc. | 1,4-bis-n-oxide azaanthracenediones and the use thereof |
| WO2008103320A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Novacea, Inc. | Methods of treating ophthalmic disorders with anthraquinones |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-03-13 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
| CN104513201B (zh) * | 2013-09-28 | 2017-12-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 马来酸匹杉琼的结晶 |
| CN104557704B (zh) * | 2013-10-28 | 2017-05-10 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种匹杉琼马来酸盐的制备方法 |
| CN103787970A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2051005A (en) * | 1933-09-19 | 1936-08-11 | Gen Aniline Works Inc | Process of producing n-substitution products of 1, 4-diaminoanthraquinones |
| US2552263A (en) * | 1947-09-27 | 1951-05-08 | Eastman Kodak Co | alpha-anthrapyridinequinone compounds |
| ZA774443B (en) * | 1977-07-22 | 1978-06-28 | Allied Chem | Anthrquinone compounds as anti-cancer agents |
| US4197249A (en) * | 1977-08-15 | 1980-04-08 | American Cyanamid Company | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof |
| DE3768922D1 (de) * | 1986-12-01 | 1991-05-02 | Sumitomo Chemical Co | Anthrapyridon-verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung. |
-
1992
- 1992-03-06 NZ NZ241868A patent/NZ241868A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-06 IE IE075492A patent/IE920754A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-07 TW TW081101743A patent/TW201735B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 SG SG1996004917A patent/SG66252A1/en unknown
- 1992-03-09 KR KR1019930702688A patent/KR100193593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 AT AT92104004T patent/ATE153018T1/de active
- 1992-03-09 MX MX9201020A patent/MX9201020A/es unknown
- 1992-03-09 DE DE69219646T patent/DE69219646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 JP JP04508231A patent/JP3009465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 WO PCT/US1992/001606 patent/WO1992015300A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-09 CZ CZ19931847A patent/CZ286180B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-09 AU AU15803/92A patent/AU663494B2/en not_active Expired
- 1992-03-09 CA CA002104582A patent/CA2104582A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-09 RU RU93057572A patent/RU2129546C1/ru active
- 1992-03-09 EP EP92908816A patent/EP0575526A1/en active Pending
- 1992-03-09 BR BR9205740A patent/BR9205740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-09 HU HU9302540A patent/HU215967B/hu unknown
- 1992-03-09 DK DK92104004.4T patent/DK0503537T3/da active
- 1992-03-09 ES ES92104004T patent/ES2104753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 EP EP92104004A patent/EP0503537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-03 IL IL10208792A patent/IL102087A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 FI FI933895A patent/FI103575B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-13 GR GR970402079T patent/GR3024436T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9201020A (es) | 1993-11-01 |
| DE69219646T2 (de) | 1997-10-02 |
| BR9205740A (pt) | 1994-09-27 |
| CA2104582A1 (en) | 1992-09-17 |
| IE920754A1 (en) | 1992-09-09 |
| SG66252A1 (en) | 1999-07-20 |
| HU215967B (hu) | 1999-03-29 |
| JPH06511230A (ja) | 1994-12-15 |
| AU1580392A (en) | 1992-10-06 |
| DK0503537T3 (da) | 1997-12-15 |
| EP0503537B1 (en) | 1997-05-14 |
| ES2104753T3 (es) | 1997-10-16 |
| DE69219646D1 (de) | 1997-06-19 |
| HUT68649A (en) | 1995-07-28 |
| FI933895A (fi) | 1993-09-07 |
| TW201735B (cs) | 1993-03-11 |
| EP0575526A4 (cs) | 1994-03-30 |
| FI933895A0 (fi) | 1993-09-07 |
| JP3009465B2 (ja) | 2000-02-14 |
| AU663494B2 (en) | 1995-10-12 |
| ATE153018T1 (de) | 1997-05-15 |
| NZ241868A (en) | 1995-05-26 |
| IL102087A (en) | 1996-09-12 |
| WO1992015300A1 (en) | 1992-09-17 |
| RU2129546C1 (ru) | 1999-04-27 |
| KR100193593B1 (ko) | 1999-06-15 |
| FI103575B1 (fi) | 1999-07-30 |
| FI103575B (fi) | 1999-07-30 |
| GR3024436T3 (en) | 1997-11-28 |
| EP0575526A1 (en) | 1993-12-29 |
| CZ286180B6 (cs) | 2000-02-16 |
| EP0503537A1 (en) | 1992-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ184793A3 (en) | 6,9-bis(substituted amino)benzo/g/isoquinoline-5-10-diones | |
| US6177568B1 (en) | Intermediates for the synthesis of camptothecin derivatives | |
| US5703089A (en) | Dihydrodibenzisoquinolinediones | |
| CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| Giorgi-Renault et al. | Heterocyclic quinones. XVII. A new in vivo active antineoplastic drug: 6, 7-bis (1-aziridinyl)-4-[[3-(N, N-dimethylamino) propyl] amino]-5, 8-quinazolinedione | |
| EP0662076B1 (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| US5519029A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| US5258406A (en) | Sulfonimidamides | |
| KR100466068B1 (ko) | 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| US5604246A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| NO180302B (no) | 6,9-bis(substituerte-amino)benzo[gÅisokinolin-5,10-dioner | |
| CA2143853C (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| IE920704A1 (en) | Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents | |
| CZ286654B6 (cs) | 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| WO1994005641A1 (en) | 4-SUBSTITUTED 6,9,-BIS (SUBSTITUTED-AMINO) BENZO [g] ISOQUINOLINE-5,10,DIONES | |
| KR19990028765A (ko) | 항종양 활성을 지닌 신규한 피리도-티오피라노인다졸 | |
| WO1992015307A1 (en) | 6,9-BIS(AMINO SUBSTITUTED)BENZO[g]PHTHALAZINE-5,10-DIONES AS ANTITUMOR AGENTS | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| WO1998025910A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF 6-[(AMINOALKYL)AMINO]-7H-BENZO[e]-PERIMIDIN-7-ONE, METHOD OF THEIR PREPARATION, AND THEIR USE AS A MEDICAMENT | |
| PL169396B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120309 |