CZ111496A3 - Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n-n-disubstituted amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes - Google Patents

Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n-n-disubstituted amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

Info

Publication number
CZ111496A3
CZ111496A3 CZ961114A CZ111496A CZ111496A3 CZ 111496 A3 CZ111496 A3 CZ 111496A3 CZ 961114 A CZ961114 A CZ 961114A CZ 111496 A CZ111496 A CZ 111496A CZ 111496 A3 CZ111496 A3 CZ 111496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
benzopyran
fluoro
compound
mmol
Prior art date
Application number
CZ961114A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ284371B6 (cs
Inventor
John Leslie Evenden
Eva Maria Hammarberg
Hans Sverker Hansson
Sven Erik Hellberg
Lars George Johansson
Johan Rune Michael Lundkvist
Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ111496A3 publication Critical patent/CZ111496A3/cs
Publication of CZ284371B6 publication Critical patent/CZ284371B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblást techniky
Předložený vynález, se týká nových sloučenin, (R)-5-karbamoy1-8-fluor-3-N,N-d i subs t i tuovaných ami no-3,4dihydro-2H-l-benzopyranů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy , farmaceutických přípravků, obsahujících tyto terapeuticky aktivní sloučeniny a použití uvedených aktivních sloučenin v terapi i.
Objektem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny pro terapeutické použití, zejména sloučeniny, mající vysoce selektivní afinitu pro podskupinu 5-hydroxy-tryptaminových receptorů, totiž 5HTiA-receptoru v centrálním nervovém systému (CNS) savců, zahrnujících lidi, a kde tyto sloučeniny současně vykazují antaginistickou aktivitu.
Objektem vynálezu je také poskytnout sloučeniny s terapeutickým účinkem po orálním podání.
Dosavadní stav techniky
Halogenované-5-subs t./nesubs t.karbamoy1-3-(N,N-di subst ituované amino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrany zamýšlené pro terapeutické použití v centrálním nervovém systému, zejména mající 5HTiA-receptorovou afinitu, byly již popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/09853.
Různé poruchy centrálního nervového systému jako je deprese, úzkost atd. se jeví být jako zahrnující poruchu neurotransmiterů noradrena1 i nu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), posledně uvedený je také znám jako serotonin. 0 léčivech nejčastěji používaných pro léčbu deprese se předpokládá, že působí zlepšení neurotransmise jednoho nebo obou těchto fyziologických agonistú. Zdá se, že zvýšení 5-HT transmise primárně ovlivňuje depresní náladu a úzkost, zatímco zvýšení noradrenalinové neurotransmise ovlivňuje retardační symptomy, objevující se u deprivovaných pacientů. Vynález zahrnuje sloučeniny, které mají vliv na 5-HT neurotransmisi.
Předpokládá se, že serotoninová nebo 5-HT aktivita je zahrnuta v mnoha různých typech psychiatrických poruch. Například se předpokládá, že zvýšení 5-HT aktivity je spojeno s úzkostí, zatímco pokles 5-HT uvolnění byl spojen s depresí. Serotonin byl dále zjištěn v takových nežádoucích stavech jako jsou poruchy příjmu potravy, gastrointestiná1 ηí poruchy, kardiovaskulární regulace a sexuální chování.
5-HT receptory
Různé účinky serotoninu mohou být spojovány se skutečností, že serotonní neurony stimulují sekreci některých hormonů, např. kortisolu, prolaktinu, 0-endorfinu, vasopressinu a jiných. Sekrece každého z těchto různých hormonů se jeví být regulována na specifických základech několika různými 5-HT (serotonin) receptorovými subtypy.
Pomocí technik molekulární biologie byly v současné době tyto receptory klasifikovány jako 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4,
5-ht5, 5-ht6 a 5-ht7, s 5-HTi receptorem dále děleným na subtypy 5-HTia, 5-HTib, 5-HT1D, 5-HTie a 5-HTif. Každý receptorový subtyp je zahrnut v jiné serotoninové funkci a má odlišné vlastnosti.
5-HTiA-subtypové receptory
Pokud jde o 5-HTi a subtypové receptory, byly tyto receptory také dále diferenci ovány v závislosti na jejich neuronální lokaci, což vede k různým způsobům působení a fyziologickým funkcím. Například 5-HTia inhibiční autoreceptor je lokalizován na buněčných tělesech 5-HT neuronů. Když se
5-HT nebo 5-HTia agonista aktivuje jako inhibiční autoreceptor, je spouštěcí rychlost 5-ΗΤ neuronu potlačena. Protože neuron nespouští, je uvolnění 5-HT do synapse také sníženo. V tomto případě působí 5-HTia agonista jako umělá transmiterová substance napodobováním účinku 5-HT s výsledkem snížení uvolnění 5-HT z neuronů centrálního nervového systému.
5-HTia agonista na inhibičním autoreceptoru tak působí jako anxiolytické nebo anxietické léčivo.
Použití 5-HT blokujícího činidla na autoreceptor bude také umožňovat neuronu zvýšení jeho spuštění, vedoucí ke zvýšenému uvolňování 5-HT při konečných synapsích. 5-HTia antagonista by měl tak zlepšovat 5-HT neurotransmisi a produkovat antidepresantní účinek, což jej činí vhodným jako léčivo pro depresi.
Existuje také jiná lokalizace 5-HTi a subtypových receptorů. Tyto postsynaptické 5-HTia receptory jsou umístěny po směru jiných neuronů v synaptické oblasti. Na rozdíl od inhibičních autoreceptorů, aktivace postsynaptických 5-HTia receptorů vede ke stimulaci velmi charakteristického behaviorálního syndromu u zvířat, 5-HT syndromu. Agonistický, parciálně agonistický, antagonistický profil činidla na 5-HTi a postsynaptickém receptoru nemůže být předpovídán z profilu jeho aktivity na 5-HTi a inhibičním autoreceptoru. Jakákoliv 5-HTi a-se1ektivni sloučenina tak může vykazovat různéprofily aktivity na každém z těchto receptoru. Například D2 antagonista Buspirone také působí jako agonista na 5-HTia autoreceptoru a působí jako slabý parciální agonista nebo antagonista na 5-HTia postsynaptickém receptoru. Jiné sloučeniny jako je substituovaný aminotetralin
8-hydroxy-2-(dipropylamino)-tetralin (8-OH-DPAT”), který je pokládán za standard pro 5-HTi a agonistickou aktivitu, je úplným agonistou jak na inhibičním autoreceptoru tak na postsynaptickém receptoru.
Profil receptorové aktivity i uspecifické subreceptorové skupiny jako je 5-HTia je tak nepředvídatelný a může proto vést k různým farmako1ogickým profilům.
Objektem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin pro terapeutické použití, zejména pro léčení 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných poruch v centrálním nervovém systému jako je například deprese, úzkost, obsesivně-kompulz ivní porucha (OCD) , anorexie, bulimie, senilní demence, migréna, mrstvice, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy, hypertenze, gastrointestinální poruchy, poruchy termoregulační a sexuální, bolest a pro léčení poruch v kardiovaskulárním systému.
Podstata vynálezu
Objektem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mají selektivní 5-HTi a receptorovou afinitu a současně jsou antagonisty a mají dobrou biovyužitelnost.
Překvapivě bylo zjištěno, že (R)-enantiomer sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
Ri je n-propyl nebo cyklobutyl,
R2 je isopropyl, terc.butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexy1,
R3 je vodík,
R4 je vodík nebo methyl, ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vykazuje vysokou afinitu ke specifické podskupině 5-HT1 a receptoru v CNS a působí jako antagonisté na 5-HTia receptor a vykazuje dostatečnou biovyužite1 nost po orálním podání.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty, které mají atom dusíku karbamoylové skupiny nesubstituován nebo tnonosubs t i tuován methylovou skupinou. 8-Fluorsubst i tuent v kombinaci s nesubstitucí nebo substitucí malou skupinou jako je CH3 na karbamoylové skupině je velmi důležitý při přechdu z aktivity parciálního agonisty na aktivitu antagonisty.
Dále jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu ty, které mají alespoň jednu rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku v uhlíkaté skupině na
3-aminoskupině, pouze jeden ze substituentů tak může být normální propylová skupina. Rozvětvení nebo cyklizace alkylové skupiny na aminoskupině se jeví být podstatné pro získání dostatečné biodostupnosti.
Dále bylo zjištěno, že vysoká afinita pro 5-HTi a receptor v CNS v kombinaci s antagonistickou aktivitou je striktně stereospecifická k (R)-enentiomeru sloučenin podle vynálezu.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
(R)-3-(N-cyklopenty1-N-n-propylamino)-8-fluor-5methylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)—8-fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N-terč.butyl-N-n-propy lamino)-8-fluor3.4- dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N,N-dicyklobuty lamino)-8-fluor3.4- d i hydro-2H-1-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyklobutyl-N-propy lamino)-8-fluor3.4- dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyklobuty 1—N— isopropy lamino)-8-fluor3.4- d ihydro-2Η-1-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyklopenty1-N-n-propylamino)-8-fluor3.4- d ihydro-2Η-1-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyk1ohexy1-N-n-propylamino)-8-fluor3.4- dihydro-2H-l-benzopyran (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyklopenty1-N-cyklobuty lamino)-8-fluor3.4- d i hydro-2H-1-benzopyran.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ve formě (R)-enantiomeru a ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí. Pro tvorbu netoxických farmaceuticky přijatených adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami mohou být použity jak organické tak anorganické kyseliny. Příklady kyselin jsou kyselina sírová, dusičná, fosforečná, šťavelová, chlorovodíková, mravenčí, bromovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, dibenzoylvinná, diacetylvinná, pamoová, ethandisu1fonová, jantarová, propi onová, glyko1ová, jablečná, g1úkonová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, anthrani1ová, salicylová,
4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3,4-dihydrxybenzoová,
3.5- dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftoová, nikotinová, methansu1fonová, ethansu1fonová, hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, sulfanilová, naftalensulfonová, askorbová, cyk1ohexy1su1famová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli se snadno připraví metodami známými v oboru.
Způsoby přípravy
OMe
R
OMe (B) (lil)
Příprava (R)-3-amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H1-benzopyranu (sloučenina II) je popsána ve W093/07135. Preferovaná metoda pro zavedení fluoru je bromace aromatického kruhu, selektivně v poloze 8. Bromace muže být provedena za použití bromu s nebo bez katalyzátoru, mohou být použita jiná bromační činidla např. HOBr a N-bromamidy (zejména N-bromsukcinimid). Vhodná rozpouštědla pro bromaci jsou kyselina octová, dioxan a chlorovaná rozpouštědla např. methylenchlorid.
Před fluorací musí být primární amin plně alkylován Ri a R2 jak je uvedeno výše nebo chráněn vhodnou skupinou, která může být odstraněna později, např. dibenzyl. Zavedení alkylových skupin na dusík může být provedeno redukční aminací ze vhodného aldehydu nebo ketonu za použití vhodného redukčního činidla např. NaCNBH3 nebo katalyticky pomocí H2 a vhodného katalyzátoru, obsahujícího palladium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle např. tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, methanolu nebo ethanolu. Zavedení alkylových skupin může být také provedeno alkylací vhodným alkylhalogenidem např. Cl, Br nebo I nebo aktivovaným alkoholem např. alkyl-mesylátem nebo -tosylátem ve vhodném rozpouštědle např. dimethylformamidu (DMF), acetonu nebo acetonitrilu vhodnou bází např. K2CO3. Fluorace pak může být dosaženo lithiací bromsloučeniny alky 11 ithiovým činidlem např. n-buty11 ithiem a následující reakcí se vhodným fluoračním činidlem , výhodně N-fluor-N-alkyl-/arylsulfonamidem např.
N-fluorbenzensu1fonimidem. Rozpouštědlo pro tuto reakci mohou být bezvodé alkylethery např. tetrahydrofuran(THF) nebo diethylether, nebo protická rozpouštědla např. hexan nebo benzen. Teplotní rozmezí se může měnit od -100 °C do teploty místnosti, výhodně ale je -78 ÚC až -20 °C.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ze s1oučen i ny (R)-3-ami no-8-fluor-5-methoxy-3,4-d i hydro-2H-1-benzopyranu (jak popsáno výše) metodami známými jako redukční aminace, N-alkylace, demethylace a konverze odštěpitelné skupiny Y za získání sloučeniny vzorce IV.
Sloučenina vzorce I podle vynálezu může být připravena nás 1edovně:
i. Přímým převedením sloučenin obecného vzorce IV
kde Y je odštěpitelné skupina jako je trifluormethansulfonát (OSO2CF3), halogenid např. Cl, Br nebo I, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu (M) v nulové valenci, jako je Pd nebo Ni, který může být generován in šitu a přechází oxidační adicí na ary 1-Y-vazbu. Zpracování s oxidem uhelnatým následované aminací vhodným aminem (amoniak nebo methylamin) poskytne sloučeniny vzorce I, které se, je-li to žádoucí převedou na sůl.
ii. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce IV převádějí na sloučeniny obecného vzorce V
kde Z je Cl, Br, OH nebo 0RP, kde RP je Ci-C6alkyl, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu s nulovou valencí, se schopností přecházet oxidační adicí na ary I-Y-vazby např a ryli )S() ,ρ T ( va z, hy ι-x aryl-CO-kov-Y se t v oř í zpraeov/in í iii o χ ί ιΙ'Ίΐι ti lir I na I ým (< Ό) .
Dalšími činidly jsou alkohol jako je methanol, ethanol, terciární amin jako je triethylamin např. triethylamin v inertním organickém rozponštédIe,,výhodně polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethy1 formámid (I)Ml·’), dimethy1su1foxid (DMSO), dioxan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitril atd. Reakce se normálně provádí při teplotě mezi +40 až +120 °C a při tlaku mezi 100 až 500 kPa (ii). Popřípadě je následována hydrolýzou a zpracováním se thionylhalogenidem např. thionylchloridem, za získání odpovídajících ha 1ogenderivátů kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce V se aminují (i it) vhodným aminem (amoniak nebo methylamin) v rozpouštědle např. toluenu, methylenchloridu, benzenu, vodě při teplotě refluxu mezi 0 až 199 °C za získání sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické přípravky
Podle předloženého vynálezu bude sloučenina podle vynálezu normálně podávána orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických přípravků, obsahujících aktivní složku bud jako volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční svil s kyselinou, např. hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, vínan, oxalát a podobně ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Dávkovou formou může být pevný, po 1opevny nebo kapalný přípravek. Obvykle bude aktivní substanci' tvořit mezi 0,1 a 99 % hmotnosti přípravku, výhodněji mezi 0.5 a 20 % hmotnosti přípravku zamýšlených pro injekční n mezi 0,2 a 50 % hmotnostními pro přípravky vhodné pro orální podání.
Pro výrobu fa rmaeeu t i ok ν<Ίι přípravků, obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální aplikaci muže být vybraná sloučenina smísena s pevnou přísadou, např. laktozou, saeharozou, soibitolein. mannitolem, škroby jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivý jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a lubrikanty jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně a pak slisována do tablet. Jsou-li vyžadovány potažené tablety, mohou být jádra připravená jak popsáno výše, potažena koncentrovaným cukrovým roztokem, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, talek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně může být tableta potažena polymerem známým odborníkům v oboru, rozpuštěným ve snadno těkajícím organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva za účelem snadného rozlišení mezi tabletami, obsahujícími různé aktivní substance nebo různých množství aktivní sloučeniny.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní substance smísena např. s rostlinným olejem nebo po 1yethy1eng1yko1em. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní substance za použití bud výše uvedených přísad pro tablety např. laktozy. sacharozy. sorbitolu, mannitolu, škrobů (např. bramborového škrobu, kukuřičného škrobu nebo amy1opekti nu), celulozové deriváty nebo želatinu. Do tvrdých želatinových kapslí mohou být plněna také kapalná nebo polopevná léčiva.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny \ί> formě čípků, obsahujících aktivní substanci vo sinč.si s neutrální tukovou bází, nebo Želatinové rektální kapsle, obsahující aktivní substanci ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinickým olejem. Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, obsahujících od asi 0,2 % do asi 20 % hmotn. aktivní substance zde popsané, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerinu a propylenglykolu. Popřípadě mohou takové přípravky obsahovat barvící činidla, ochucovací činidla, sacharin a karboxymethy1ce1u1ozu jako zahušťovací činidlo nebo jiné přísady známé odborníkům v oboru.
Roztoky pro parenterální podání injekcí mohou být připraveny ve vodném roztoku ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli aktivní substance, výhodně v koncentraci od asi 0,5 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou výhodně být poskytnuta v ampulích s různými dávkovými j edno tkám i.
Vhodné denní dávky sloučeniny podle vynálezu v terapeutickém ošetřování lidí jsou asi 0,01-100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Vynález bude ilustrován následujícími příklady provedení.
P _ř I k 1 ady provedení vynálezu
Příprava výchozích látek
Příprava 1 (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (25 g, 0,14 mol) a bezvodý octan sodný (34 g, 0,42 mol) se rozpustí v kyselině octové (500 ml). Při teplotě místnosti se přikape brom (23,4 g, 0,15 mol) rozpuštěný v kyselině octové (500 ml). V přidávání bromu se pokračuje asi 7 dnů. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v hydroxidu sodném (25%)/diethy1 etheru (exotermní reakce, směs se chladí v ledové lázni). Vrstvy se oddělí a alkalická vodná fáze se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené etherové vrstvy se suší (Na2SO«) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 35,5 g olej ovitého zbytku. Olej se rozpustí v diethyletheru a roztok se ochladí ledovou lázní (0 °C). Přikape se HC1 rozpuštěný v diethyletheru až do okyselení suspenze (kontrolováno pH papírkem). Krystaly se odfiltrují a pak rekrystalují z methanolu a získá se titulní sloučenina v 70% výtěžku (28,5 g). T.t. 281 až 282 °C. HC1 sůl se rozdělí mezi diethylether a 2M NH3 (vod.) a volná báze se získá extrakcemi alkalické vodné fáze diethyletherem. [a]21D= +40° (c=0,l, HC1 sůl v MeOH).
GC-MS (70 eV) M+l = 259 (53 %).
b) (R)-8-Brom-3-(Ν,N-dibezylami no)-5-methoxy-3,4-d ihydro2H-1-benzopyran (R)-3-Ami no-8-brom-5-methoxy-3,4-d ihydro-2H-1-benzopyran (11,5 g, 44 mmol) se rozpustí ve 400 ml bezvodého acetonitrilu a k reakční smési se přidá benzylbromid (13 ml, 110 mmol), bezvodý uhličitan draselný (mletý)(16 g, 116 mmol) a katalytické množství Kl a pak se zahřívá na 85 °C 48 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje dvakrát etherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (MgSCU), filtrují a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na silikagelu (eluce CH2CI2) se získá 15 g (78% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje, [a]2iD=-l5,5° (c=0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 437 (15 %).
(c) (R)-3-(N,N~Dibezylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (R)-8-Brom-3-(N,N-d i bezy 1amino)-5-methoxy-3,4-d ihydro2H-1-benzopyran (4,35 g, 9,9 mmol) se rozpustí ve 45 ml bezvodého THF a ochladí se na -78 °C. K této směsi se přikape 1,6M roztok n-BuLi (6,8 ml, 10,9 mmol) a míchá se při -78 °C 1 h. Při -78 0C se během 1 hodiny za míchání přikape N-fluorbenzensulfonimid (3,8 g, 11,9 mmol) rozpuštěný ve 30 ml bezvodého THF během 45 minut. Reakce se ukončí přídavkem 3 ml nasyceného NH4CI a pak 9 ml roztoku, obsahujícího 2 g NH2OH.XHCI a 8 g Na2CO3 ve 100 ml H2O a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 2M roztok NH3 a reakční směs se dvakrát extrahuje etherem, zpracuje se se solankou, suší (Na2SO4), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový produkt.
Čištění 8-fluor- (požadovaná) od 8-vodík (15 ) sloučeniny se provede chromatografií (eluent: 25 %
CH2CI2/hexan) a získá se 1,78 g látky. Surový produkt se rechromatografuje na oxidu křemičitém (eluent: 3 % aceton/hexan) a získá se 1,50 g (40% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]21D= -112.1° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 ekv.) M= 377 (37 %) .
d) (R)-3-Amino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro2H-1-benzopyran (R)-3-(N,N-Dibezy lamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-di hydro2H-1-benzopyran (13,0 g, 34,4 mmol) se rozpustí ve 265 ml methanolu a 115 ml THF. Přidá se 10 % Pd/C (4 g) a mravenčan amonný (51,5 g, 0,817 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50 °C
2.5 h. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 2M roztoku NaOH a extrahuje se dvakrát etherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší se (NazSOzQ , filtrují a odpařením rozpouštědla se získá 6,2 g (91% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2iD= -15,3° (c=l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 197 (51 %) .
Příprava 2 (R)-8-Fluor-3-(N-isopropy1-N-propylamino)-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
a) (R)-8-Brom-3-(N-i sopropylamí no)-5-methoxy-3,4-dihydr02H-1-benzopyran (R)-3-(N-Isopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (4,02 g, 18,2 mmol) abezvodý octan sodný se rozpustí v kyselině octové (80 ml). K míchané směsi se během
1.5 hodiny přikape brom (0,93 ml, 18,2 mmol) rozpuštěný v kyselině octové (40 ml).
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, vyjme se do 2M NaOH roztoku a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (NazSOá). filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Hydrochloridová sůl se připraví rozpuštěním čisté báze v diethyletheru a přídavkem přebytku etherického HCl roztoku. Získá se bílá pevná látka. Sůl se rekrystaluje dvakrát z ethanolu/diethyletheru a získá se 3,8 g (62 % výtěžek). T.t. 257 až 8 °C. [a]2iD= -97,7° (c=0,l, CHCI3). Volná báze se vyrobí z hydrochloridové soli, získá se olej. GC-MS (70 eV) M=301 (100 %).
b) (R)-8-Brom-3-(N-i sopropy1-N-propylamino)-5-methoxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Brom-3-(N-i sopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro2H-1-benzopyran (3,8 g, 11,3 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (80 ml) a přidá se propanal (8,1 ml, 0,113 mol). Reakční směs se ochladí (ledová lézeň), potom se přidá kyanborohydrid (1,3 g, 20,3 mmol), pH se upraví na 5 a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 1M roztoku Na2CO3 a pak se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (NazSCU), filtrují a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent 7% ethylacetát/hexan) se získá 3,75 g (97% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje, [a]21d=-82,5° (c=0,l,
CHCI3). GC-MS (70 mV) M=343 (29 %).
Hydroch1oridová sůl se připraví rozpuštěním báze v diethyletheru a přikapáním přebytku etherického HCl roztoku.
Sůl se rekrystaluje z ethanolu/diethyletheru a získá se bílá pevná látka. T.t. 177 až 9 °C.
c) (R)-8-Fluor-3-(N-i sopropy1-N-propylamíno)-5-methoxy3.4- d i hydr Ο-21Ι-1-benz opy ran (R)-8-Brom-3-(N-i sopropy1-N-propylam i no)-5-met hoxy3.4- dihydro-2H-l-benzopyran (2,3 g, 6,72 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (25 ml) a ochladí ne -78 °C. Přikape se 1,6M roztok n-BuLi (4,83 ml, 7,73 mmol) a míchá se při -78 °C 1 h. Během 20 až 30 min se přikape N-fluorbenzensulfonimid (2,55 g, 8,06 mmol) rozpuštěný v bezvodém THF (15 ml) a míchá se při -78 °C 4 h. Reakce se ukončí přídavkem 1 ml nasyceného vodného roztoku NH4CI a pak 3 ml roztoku, obsahujícího 2 g NH2OHXHCI a 8 g Na2CO3 ve 100 ml H2O a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 2M NH3 roztok a reakční směs se extrahuj e dvakrát diethyletherem, zpracuj e se solankou, suší (Na2SO4), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový produkt. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform) se získá 1,0 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje, [a]21D=-89,2° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV)
M=281 (32 %).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v diethyletheru a přikapáním přebytku etherického roztoku HCl. Získá se bílá pevná látka (sintruje při 80 °C).
d) (R)-8-Fluor-3-(N-i sopropy1-N-propy1amino)-5-hydroxy3.4- dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-F1uor-3-(N-isopropy1-N-propylamino)-5-methoxy3.4- dihydro-2H-l-benzopyran-hydrochlorid (1,03 g, 3,24 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (30 ml) a ochladí se na -40 °C.
K roztoku se přikape BBr3 (0,77 ml, 8,1 mmol), rozpuštěný v bezvodém CH2CI2 (5 ml). Chladící lázeň se odstraní a po 3 hodinách byla reakce při teplotě místnosti kompletní. Reakční směs se nalije na led/2M NH3 roztok a směs se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (Na2SOá), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografie na oxidu křemičitém (eluent 20 % ethy1acetát/hexanů se získá 0,84 g (97% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
[a]21D=-94,2° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=267 (26 %) .
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v diethyletheru a přikapáním přebytku etherického HCl roztoku. Sůl se rekrystaluje z CHCI3/diethyletheru/ethylacetátu a získá se bílá pevná látka. T.t. 220 až 2 °C.
e) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropy1-N-propy1amino)-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Fluor-3-(N-isopropy1-N-propy1ami no)-5-hydroxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,71 g, 2,66 mmol) a kollidin (0,49 ml, 3,72 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (25 ml) a ochladí se na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluormethynsulfonové a směs se nechá ohřát na teplotu okolí a po dosažení 0 °C proběhne reakce. Reakční směs se zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCCb, suší (MgSCH), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: CH2CI2) se získá 0,82 g (77% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje, [a]2lD= -85,5° (c=0,l. CHCI3). GC-MS (70 eV) M=399 (6
%) .
Přiklad 1 (R)—3-(N-Cyk1openty1-N-n-propy1ami no)-8-fluor-5-Nme thy1karbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-N-Cyklopentylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro2H-1-benzopyran (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (1,5 g, 7,6 mmol, kyselina octová (0,45 g, 7,6 mmol) a cyk1opentanon (2,5 g, 3 mmol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Za míchání se po částech přidá natriumkyanoborohydrid (0,8 g, 13 mmol) během několika málo minut. V míchání se pokračuje 2 hodiny. GC vzorku ukazuje 100 % nového produktu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda, 2M NH3 a EtOAc. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou.
Vrstva se suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá 1,3 g (64% výtěžek) bezbarvého oleje. GC/MS s molekulárním pikem 265 potvrzuje titulní sloučeninu.
b) (R)-3-(N-Cyklopenty1-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-N-Cyk1openty1amino-8-fluor-5-methoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (1,3 g, 5 mmol), kyselina octová (0,3 g, 5 mmol) a propionaldehyd (l,5g, 25 mmol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Za míchání se po částech během několika minut přidá natriumkyanoborohydrid (0,8 g, 13 mmol) a v míchání se pokračuje. Po 3 hodinách GC vzorek vykazuje 100 % nového produktu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda, 2 molární NH} a EtOAc. Organická vrstva se oddělí a promyje do neutrality vodou. Vrstva se suší pomocí NazSOz, a odpařením se získá 1 g (65 % výtěžek) bezbarvého oleje. GC/MS s molekulovým pikem 307 potvrzuje titulní sloučeninu.
c) (R)-3-(N-Cyk1opent y1-N-n-propy1ami no)-8-fluor-5hydroxy-3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopenty 1-N-n-propylami no)-8-f1uor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1 g, 5 mmol) se rozpustí ve 25 ml CH2CI2. Pro tvorbu HCl soli se přidá přebytek etherického HCl. Připraví se roztok BBr3 (4 g, 15 mmol) v 10 ml CH2CI2 a přikape se během 10 minut za míchání (ledová lázeň). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během pokračujícího míchání po 6 hodin a směs se nalije do ledové vody a zalkalizuje přídavkem amoniaku. Organická vrstva se oddělí, suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá tmavě hnědý olej. Chromatografií (S1O2, diisopropylether a hexan 1+1) se získá 1,1 g bezbarvého oleje. HCl sůl se připraví z báze a etherického HCl a rekrystalizací z acetonitrilu se získá 0,85 g (52 % výtěžek). T.t. 220 až 221 °C.
d) (R)-3-(N-Cyk1 openty1-N-n-propy1amino)-8-fluor-5t r i fluormethy1su1f onyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propy1amino)-8-fluor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,7 g, 3 mmol) se rozpustí ve 25 ml CH2CI2 a přidá se triethylamin (0,3 g, 3 mmol). Roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (1 g, 4 mmol) v 5 ml CH2CI2 se přikape během 10 min (-20 °C). V míchání se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody a pH se upraví na 8 přídavkem amoniaku a extrahuje se etherem. Organická vrstva se oddělí, suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá hnědý olej. Chromatografií (S1O2, CH2CI2 + hexan, 1+3) se získá 0,5 g (44% výtěžek) bezbarvého oleje. GC/MS s molekulárním pikem 425 potvrzuje titulní sloučeninu.
c) (R) -3-(N-Cyk 1openty1-N-n-propy1 ani i no)-8-fluor-5tne t hy 1 karbainoy 1-3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran (K)-3-(N-Cyk1openty1-N-n-propy1ami no)-8-fluor-5t r i f1uormethy1su1f ony 1oxy-3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran (0,5 g, mmol) se rozpustí v 15 ml 1,4-dioxanu. Přidá se octan palladnatý (20 mg) a methylamin (0,15 g, 5 mmol) a směs se míchá v atmosféře oxidu uhelnatého přes noc při 70 °C. Odpařením a chromatografií (S1O2, diethy1ether+hexan 1+3) se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej. Připraví se HCl sůl za získání 0,24 g (65 %) bílých krystalů. T.t. 108 °C.
Příklad 2 (R)-8-Fluor-3-(N-i sopropy1-N-n-propylami no)-5karbamoy1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
a) Methy1-(R)-8-fluor-3-(N-isopropy1-N-n-propylamino)3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-8-Fluor-3-(N-i sopropy1-N-n-propylamino)-5trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,4 g, 6,0 mmol), triethylamin (1,3 g, 12,9 mmol), l,3-bis(difeny1fosfi no)propan (95 mg, katalytické množství), octan palladnatý (48 mg, katalytické množství) a DMF/MeOH (30 ml, 3:1) se smísí v 50tnl tříhrdlé baňce s kulatým dnem. Baňka se evakuuje a zavede se CO (opakuje se dvakrát). Reakční směs se míchá při 70 JC 7,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí v diethyletheru/nas.NaHCO3. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje jednou etherem. Spojené etherové vrstvy se suší (MgSO4) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (SÍO2, hexan/EtOAc 9:1) a získá se 1,3 g titulní sloučeniny (71% výtěžek).
b) (R)-8-Fluor-3-(N-i sopropy1-N-n-propy1am i no)-5karbamoy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methy1-(R)-8-Fluor-3-(N-i sopropy1-N-n-propylamino)3.4- dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (1,3 g, 4,2 mmol) a KOH (0,52 g, 8,4 mmol) se smísí v methanolu (6 ml) a refluxují
2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se přídavkem 2M HCl. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v SOCI2 (30 ml) a refluxuje 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Zbytek se rozpustí v CH2CI2 a rozpouštědlo se odstraní ve opět vakuu (opakuje se třikrát za účelem odstranění přebytku SOCH). Zbytek se pak rozpustí v diethyletheru (50 ml). Roztok se ochladí ne -30 °C před probubláváním NH3 (plynný). Přidá se voda, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené etherové vrstvy se suší (K2CO3) a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (SÍO2, EtOAc/hexan, 1:1) a získá se titulní sloučenina (výtěžek 80 %) . Rekrysta 1 izací z EtOAc/hexanu se získají krystaly s t.t. 139 až 140 °C.
Příklad 3 (R)-3-(N-terc.Buty1-N-n-propylamí no)-5-karbamoy1-8-fluor3.4- d i hydro-2H-1-benzopyran
a) (R)-8-Fluor-3-[N-(4-methoxybenzy1 i den)-amino]3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran (R)-3-Amino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (7,85 g, 39,8 mmol), 4-methoxybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 mmol), bezvodý uhličitan draselný (10,1 g) a absolutní EtOH (200 ml) se míchá přes noc při teplotě refluxu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se ether (500 ml). Po 15 min míchání se sůl odfiltruje a roztok se zahustí ve vahuu. Získá se tak špinavě bílá pevná látka (12.4 g). Rekrystalizací z i-Pr20-hexanu se získá 10,8 g (86% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvých jehlic. T.t. 96,8 až 97,3 °C.
[a]2iD= +20,1° (c=l , CHC13). GC-MS (70 eV) M= 315 (58 %) .
b) (R)-8-F1uor-3-hydroxy1ami no-5-me thoxy-3,4-dihydro2Η-1-benzopyran
Kyselina 3-chlorperbenzoová (85%, 7,6 g, 37,6 mmol) se přidá po částech k míchanému a chlazenému roztoku (+4 °C) (R)-8-fluor-3-[N-(4-methoxybenzy1 i den)-amino]-3,4-d i hydro2H-l-benzopyran (10,8 g, 34 mmol) a methylenchlorid (65 ml). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vysrážená kyselina 3-chlorbenzoová se odfiltruje a čirý žlutý filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme do roztoku hydroxylaminhydrochloridu (2,83 g, 40,8 mmol) a bezvodého methanolu (60 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 h. Odpařením rozpouštědla se získá hustý oranžový olej. K oleji se přidá voda, pH se upraví na 8-9 nasyceným vodným Na2CO3 a směs se promyje etherem (3 x 150 ml).
Organické fáze se spojí, promyjí solankou, suší (Na2SO<i), filtrují a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rychle chromatografuje na oxidu křemičitém pomocí EtOAc (15 až 50 %) v hexanu jako elučním činidle. Výsledný nečistý produkt se podruhé rychle chromatografuje na oxidu křemičitém pomocí EtOH-CHCl3 (1:99) jako elučniho činidla a získá se 6,45 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky. T.t.
111 až 113 °C. [a]2iD= +66,4° (c=l,3, CHCI3). GC-MS (70 eV)
M=213 (56 %).
e) (K) - 3 -1 e rc . Du t y I ain ί nn-8-f'l uo r-5-mc t lioxy-3,4-d i hydro211— I -benzopyran (R) -8-P1 uo r-.3-liydro.xy 1 ani i no-5-me t lioxy-3,4-d i hydro-2H- 1 benzopyran (6,30 g, 29,6 mmol), bezvody síran sodný (20 g) a aceton (500 ml) sc refluxují pod dusíkem 4 dny až TLC indikuje kompletní reakci. Sůl se odfiltruje, k filtrátu se přidá ether (300 ml) a roztok, ještě obsahující jemně suspendovanou sůl, se filtruje přes sintrovaný skleněný filtr (stupeň 4). Čirý filtrát se zahustí ve vakuu. Přidá se suchý (síta 3 A) benzen (50 ml) a výsledný roztok se zahustí ve vakuu (nakonec na pumpě). Skelný zbytek se rozpustí v suchém (síta 3A) benzenu (150 ml) pod dusíkem a roztok se ochladí na ledové lázni (+4 °C). K míchanému roztoku se přidává MeMgBr v Et20 (3,0M, 32,0 ml, 96 mmol) takovou rychlostí, že se vnitřní teplota udržuje pod +5 °C (reakce je exothermní). Po ukončení přidávání (30 min) se roztok míchá při +4 °C 0,5 h. Chladící lázeň se odstraní a o 5 minut později se roztok nalije do nasyceného NaHCCh a ledu (300 ml celkem). Směs se opakovaně promyje etherem (3 x 150 ml). Organické fáze se spojí, promyjí se solankou, suší (Na2SO4), odfiltrují a zahustí ve vakuu.
Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: EtOAc (2 a 10 %) v CHCI3) se získá 2,9 g terč.butylhydroxylaminového derivátu. Tento se rozpustí v CS2 (100 ml) pod dusíkem a roztok se míchá při teplotě místnosti 4.5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se oranžový olej. Přidá se aceton (asi 50 ml) a roztok se krátce míchá (15 min) při teplotě místnosti (pro vysrážení elementární síry), potom se filtruje a zahuštěním se získá olej. Rychlá chromatografie na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc (10 až 25 %) v hexanu/ poskytne 2,34 g (31% celkový výtěžek) titulní sloučeniny jako žlutého oleje. |«pi|)= -82,8 0 (c= 1, CHCI O- GC-MS (70 eV) M = 253 (53 %) .
d) (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-terc.Butylamino-8-f iuor-5-methoxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (2,20 g, 8,7 mmol), allylbromid (7,5 ml, 87 mmol), jemně mletý bezvodý uhličitan draselný (6,0 g, 43 mmol) a suchý DMF (6,0 ml) se míchá pod dusíkem při 65 °C. Po 70 h GC-analýza indikuje parciální konverzi výchozího materiálu (67 % produkt vs. 30 % výchozí materiál). V tomto stadiu se reakce přeruší. Sůl se odsaje, promyje se malými podíly DMF a čirý filtrát se zahustí. Takto získaný olej se rozdělí mezi nasycený vodný Na2CCb a diethylether (4 x 70 ml). Organické fáze se spojí, promyjí solankou, suší (MgSO4), filtrují a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém /eluent: aceton (2 a 15 %) v hexanu/ se získá 0,80 g výchozí látky a 1,47 g (87% výtěžek vztaženo na získaný výchozí materiál) allylovaného produktu jako bezbarvého oleje.
[a]2iD= -77,6° (c= 0,8, CHC13). GC-MS (70 eV) M= 293 (40 %).
Allylovaný produkt (1,30 g) se smísí s DMF (50 ml) a 5%
Rh na oxidu hlinitém (0,090 g) a hydrogenuje se při tlaku a teplotě okolí (21 ’C). Po 5 h je reakce podle Gc a TLC kompletní. Katalyzátor se odfiltruje na Celitu, sloupeček se promyje malými podíly DMF a filtrát se zahustí ve vakuu. Rychlou chromatografií surového produktu na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc (0 a 30 %) v CH2CI2/ se získá 1,27 g (97% výtěžek) nasycené sloučeniny.
GC-MS (70 eV) M= 295 (28 %). [a]2lD (báze) = -83,4° (c= 0,9,
CHCI 3) .
Báze se rozpustí v suchém diethyletheru, roztok se ochladí na ledové lázni a k míchanému roztoku se přidá přebytek etherického HCl. Sůl se odfiltruje, promyje se suchým diethyletherem a sušením ve vakuu při 50 °C se získá 1,39 g (98% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
T.t. 175 až 176 °C.
e) (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-terc.Buty1-N-n-propylamino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-hydrochlorid (1,3 g, 3,9 mmol) v suchém methylenchloridu (40 ml) pod dusíkem se ochladí na lázni suchý led-EtOH na -50 °C. Přikape se bromid boritý (0,75 ml, 7,8 mmol)(během 1 min) k uvedenému míchanému roztoku. Pět minut po přídavku bromidu boritého se zamění lázeň ze suchého ledu za ledovou lázeň (+4 0 , Po 4 h míchání při téže teplotě se roztok nalije na led (100 g) a přidá se pevný NaHCCb pro upravení pH na 8-9. Po roztátí ledu se směs extrahuje etherem (4 x 75 ml). Extherové extrakty se spojí, promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a zahuštěním ve vakuu se získá 1,1 g (96% výtěžek) titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje.
[a]2iD= -91,7° (c= 1,0; CHCla). GC-MS (70 eV) M= 281 (6 %).
f) (R)-3-(N-terč.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5trifluormethylsulfonyloxy-3,4~dihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(N-terč.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5hydroxy-3,4-ihydro-2H-1-benzopyran (1,0 g, 3,6 mmol) a
2,4,6-ko11idin (0,52 ml, 3,9 mmol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (40 ml) a ochladí se na - 30 °C. Během 20 minut se přikape anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,66 ml, 3,9 mmol) rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (10 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu okolí a po dosažení 0 °C reakce proběhne. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným vodným NaHCCb (50 ml). Vodná fáze se reextrahuje etherem (2 x 40 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO«), odfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá surový zbytek. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc-hexan (3:97)/ se získá 1,40 g (95% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
[a]2iD= -73,7° (c= 1,1,CHC13). GC-MS (70 eV) M= 413 (1%).
g) Methyl-(R)-3-(N-terc.Buty1-N-n-propylamino)-8-fluor3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R-)-3-(N-terč.Buty1-N-n-propy 1amino)-8-fluor-5trifluormethy1su1fony 1oxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,4 g,
3,3 mmol) a triethylamin (1,0 ml, 7,4 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/MeOH (6:2, 30 ml) a pak se odplyní zavedením oxidu uhelnatého (4x). Za slabého přetlaku se přidá octan palladnatý (0,030 g) a 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,060 g) a reakční směs se odplyní a opět se zavede oxid uhelnatý. Reakční směs se zahřívá na 70 °C (teplota olejové lázně) pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 12 h. GC indikuje neúplnou reakci (68 % produkt vs. 21 % výchozí materiál), roztok se ochladí a pak filtruje přes celit. Přidá se další octan palladnatý (0,030 g) a 1,3-bis(difeny1fosfino)propan (0,060 g) a reakce se provede jak uvedeno výše. Po dalších 3 h GC indikuje mírné zlepšení poměru (77 % vs. 12 %) a reakční směs se nechá vychladnout. Další den se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbylý červenohnědý olej se vyjme do nasyceného vodného NaHCCb a pak se extrahuje EtOAc (5 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší (MgSO«), filtrují a zahuštěním ve vakuu se získá surový ester. Rychlo chromatografie na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc (15 a 30 %) v hexanu/ poskytne 0,178 g výchozího materiálu a 0,842 g (89% výtěžek vztaženo na získaný výchozí materiál) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
[a]2iD= -121,1° (c=0,9, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 323 (14 %).
h) (R)-3-(N-terc,Buty1-N-n-propy lamino)-5-karbamoy1-8-fluor3.4- dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-terc.buty1-N-n-propy 1amino)-8-fluor3.4- dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (0,84 g, 2,6 mmol), methanol (10 ml) a 1,7M vodný NaOH (3,0 ml, 5,2 mmol) se refluxuje 3 h. Čirý roztok se ochladí, methanol se odežene, vodný zbytek se promyje dvakrát 2M HCl (pH<. 2). Voda se odpaří ve vakuu a zbylá sůl se suší ve vakuu při 50 °C 2 h. Přidá se suchý methylenchlorid (20 ml) a thionylchlorid (3,0 ml, 41 mmol), směs se refluxuje pod dusíkem 11 h. Těkavé látky se odpaří, přidá se další suchý methylenchlorid a odpaří se. Toto se ještě jednou opakuje. Surový chlorid kyseliny se rozpustí, (suspenduje) v suchém methylenchloridu (50 ml) a přikape se k míchanému vodnému roztoku amoniaku (40 ml) ochlazenému na ledové lázni. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje methy1ench1oridem (100 ml) a etherem (50 ml). Organické podíly se spojí, suší (MgSOí), filtrují a zahustí na surový amid. Rychlou chromatograf i í na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc-hexan (4:5)/ se získá 0,73 g (91% výtěžek) (R)-3-(N-terc.Butyl-N-npropylamino)-8-f1uor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karbamid jako pevná látka. T.t. 70 až 75 °C.
[«]21d- -132,4° (c= 1,0, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 308 (3 %).
Báze se rozpustí v suchém etheru, roztok se ochladí na lázni ze suchého ledu (-20 ’C) a přebytek etherického HCl se přidá k míchanému roztoku. Sůl se odfiltruje, promyje se suchým etherem a sušením ve vakuu při 50 °C se získá 0,78 g (96% výtěžek) hydrochloridové soli jako bílých krystalů.
T.t. 120 ° C s intruj e .
Příklad 4 (R)-5-Karbamoy1-3-(N,N-d i cyk1 obuty 1amino)-8-f1uor-3,4-d ihydro2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyklobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran a (R)-3-(N,N-d icyklobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4d ihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (1,67 g, 8,47 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (20 ml) a přidá se cyklobutanon (5,0 g, 71,3 mmol). Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid sodný (0,96 g, 15,3 mmol) a reakce se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po 24 h se pH upraví na 4-5 kyselinou octovou a v míchání se pokračuje další den. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytky se vyjmou do 2M roztoku NH3 a pak extrahují třikrát diethy1etherem. Spojené etherové podíly se suší (NazSCU), odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání surového zbytku. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 15 % ethylacetátu/hexan pro dialkylovaný produkt a pak ethylacetát pro monoalkylovaný produkt) se získá 1,01 g (48% výtěžek) monoa1ky1 ovane titulní sloučeniny jako čirého oleje /GC-MS (70 eV) M= 251 (6%)/ a 0,71 g (27% výtěžek) dialkylované titulní sloučeniny jako či rého oleje.
[a]2iD= -101,0° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 305 (3%).
b) (R)-8-Fluor-3-(N-dicyklobutylamino)-5-hydroxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Pluor-3-(N,N-dicyklobutylamino)-5-methoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-hydrochlorid (0.77 g, 2,26 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (20 ml) a ochladí na -40 °C. K roztoku se přikape BBr3 (0,54 ml, 5,7 mmol) rozpuštěný v CH2CI2 (3 ml). Chladící lázeň se odstraní a po 2 h při teplotě místnosti je reakce kompletní. Reakční směs se nalije na led/2M NH3 roztok a směs se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSCh), filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového zbytku. Chromatografie na oxidu křemičitém (eluent: 50 % ethylacetát/hexan) poskytne 0,58 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. T.t. 170-2 °C.
[a]2iD= -114,4° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 291 (2%).
c) (R)-3-(Ν,N-Di cyklobuty lamino)-8-fluor-5tri fluormethy1 sulf ony 1oxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(Ν,N-Di cyklobutylamí no)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (0,59 g, 2,02 mmol) a kolidin (0,37 ml, 2,8 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (40 ml) a ochladí na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,41 ml, 2,4 mmol) a nechá se směs ohřát na teplotu místnosti a po přechodu na 0 °C je reakce ukončena. Reakční směs se zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným NaHCCb roztokem, suší se (MgSOů), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: CH2CI2) se získá 0,84 g (99% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2iD= -90,0° (c= 0,1: CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 423 (3 %).
Methyl-(R)-3-(N,N-d icyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxylát (k)-3-(N,N-Dícyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormethy1su1fony 1oxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,82 g, 1,94 mmol) se rozpustí v roztoku ϋΜΡ’/ιηοthano 1 (6:2, 15 ml) a pak se odplyní přívodem oxidu uhelnatého (x3). Za mírného přetlaku oxidu uhelnatého se přidá octan palladnatý (14 mg),
1.3- bis(difeny 1fosfino)propan (25 mg) a triethylamin (0,60 ml,
4,3 mmol) a reakční směs se odplyní a opět zpracuje s oxidem uhelnatým. Reakční směs se zahřívá na 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 5,5 h.
Reakční směs se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSCU), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 12,5 % ethylacetát/hexan) se získá 501 mg (78% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
[a]2iD= -138,2° (c=0,l; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 333 (4%).
e) (R)-5-Karbamoy1-3-(Ν,N-d icyklobutylamino)-8-fluor3.4- ďihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N,N-d i cyklobuty lamino)-8-fluor-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxy1át (490 mg, 1,47 mmol) se refluxuje se 6M roztokem HC1 (20 ml) 3,5 h. Roztok se ochladí, zahustí dosucha ve vakuu a přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (x4).
K bílé pevné látce se přidá thi ony 1ch1orid (15 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chlorid kyseliny se rozpustí v CII2CI2 (20 ml) a přikape se k ochlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (20 ml). Reakce se míchá při teplotě místnosti 30 min. CH2CI2 fáze se oddělí a vodná část se reextrahuje CH2CI2 (x3).
Spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSCb), filtrují a odpaří se ve vakuu na surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: ethylacetát) se získá 430 mg (92% výtěžek) bílé pevné látky. T.t. 141,2 až 142,2 °C.
[a]2iD= -151,5° (c=0,l; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 318 (3%).
Hydrochloridová sul se vyrobí rozpuštěním čisté báze v etheru a přikapáním etherického HCl roztoku. Sůl se promyje diethyletherem a získá se bílá pevná látka. T.t. 120 °C, s i ntruj e.
Příklad 5 (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyklobuty1-N-n-propy1ami no)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyk1 obuty1-N-n-propy lamino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(N-Cyklobuty lamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro2H-1-benzopyran (1,01 g, 4,02 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (120 ml) a k roztoku se přidá n-propi ona 1dehyd (3,0 ml, 40,2 mmol). Po 1 h se reakční směs ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid sodný (0,46 g, 7.24 mmol), pH se upraví na 4-5 kyselinou octovou a reakční směs se míchá při tepioté místnosti přes víkend. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO*), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromátografie ua oxidu křemičitém (eluent: 11 % ethylacetát/hexan) se získá 0,95 g (80% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
faj21d= -95.4° (c=0,l; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 293 (1%).
b) (R)-3-(N-Cyk1 obuty1-N-n-propy1ami no)-8-fluor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklobuty1-N-n-propy lamino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-hydrochlorid (1,0 g, 3,03 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (25 ml) a ochladí se na -40 °C. K roztoku se přikape BBr3 (0,72 ml, 7,6 mmol), rozpuštěný v bezvodém CH2CI2 (4 ml). Chladící lázeň se odstraní a po 2 h při teplotě místnosti byla reakce kompletní. Reakční směs se nalije na roztok led/2M NH3 a oddělí se CH2CI2 podíl, vodná vrstva se reextrahuje, dvakrát, pomocí CH2CI2. Spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSCU), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání surového zbytku.
Chromatografie na oxidu křemičitém (eluent:25% ethylacetát/hexan potom 50 % ethylacetát/hexan) poskytne 0,83 g (98% výtěžek) titulní sloučeniny jako gumy.
[a]2iD= -80.5° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 279 (0,2%).
c) (R)-3-(N-Cyklobuty1-N-n-propylamino)-8-fluor-5trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyk1 obuty1-N-n-propy 1amino)-8-fluor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,80 g, 2,86 mmol) a kollidin (0,53 ml, 4,0 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (30 ml) a ochladí na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,60 ml, 3,6 mmol) a nechá se ohřát na teplotu okolí a po přechodu 0 °C byla reakce hotova.
Reakční směs se zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným
NaHC03 roztokem, vodný podíl se znovu extrahuje dvakrát CH2CI2, spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSCH), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: CH2CI2) se získá 1,01 g (86% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
[a]2iD= -78,6 °C (c=0,l; CHCI3). GC-MS (70 eV) M=4 1 1 (1%)
d) Methy1-(R)-3-(N-cyklobuty1-N-n-propy1amino)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklobuty1-N-n-propylamino)-8f1uor-5-tri fluormethylsulf ony 1oxy-3,4-d ihydro-2H-1-benzopyran (1,00 g, 2,43 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/methanol (6:2, 20 ml) a pak se odplyní přívodem oxidu uhelnatého (x3). Za mírného přetlaku oxidu uhelnatého se přidá octan palladnatý (18 mg), 1,3-bis(difeny1fosfi no)propan (25 mg) a triethylamin (0.75 ml, 5,3 mmol) a reakční směs se odplyní a podrobí opět působené oxidu uhelnatého. Reakční směs se zahřívá na 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 6 μ»
XX.
Reakční směs se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytky se vyjmou do 2M roztoku NH3 a pak se extrahují dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSCH), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 15 % ethylacetát/hexan) se získá 0,73 mg (94% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
[a]2i0= -130,1° (c=0,l. CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 321 (2%).
e) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propy1am ino)-8f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (0,71 mg, 2,21 mmol) se refluxuje se 6M roztokrm HCl (30 ml) 3,5 h. Roztok se ochladí, zahustí dosucha ve vakuu a přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (x4).
K této bílé pevné látce se přidá thi ony 1ch1orid (20 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chlorid kyseliny se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a přikape ke studenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 40 min.
CH2CI2 fáze se oddělí a vodný podíl se reextrahuje pomocí CH2CI2 (x3). Spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSCU), filtrují a odpaří ve vakuu. Získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (e1uent:ethy1acetát) se získá 622 mg (92% výtěžek) bílé po 1okrysta 1 ické pevné látky. Část se rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu za získání péřovité bílé pevné látky. T.t. 107 až 9 °C.
[a]2iD= -133,0° (c=0,l; CHCI3).GC-MS (70 eV) M= 306 (0,5 %).
Příklad 6 (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyklobutyl-N-i sopropylamino)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4-di hydro2H-l-benzopyran (R)-3-Ami no-8-f1uor-5-me thoxy-3,4-d i hyd ro-2H-1benzopyran (1,62 g, 8,21 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (20 ml) a přidá se aceton (6,0 ml, 82,1 mmol).
7
Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), polom se přidá kyanoborohydrid sodný (0,92 g, 14.8 mmol), pH se upraví na 4-5 kyselinou octovou a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, zbytek se vyjme do 2M roztoku NH 3 a pak se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSCh), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se surový zbytek, který se jako takový použije pro další reakci.
GC-MS (70 eV) M= 239 (81%).
b) (R)-3-(N-Cyklobuty1-N-i sopropylamino)-8-fluor-5-methoxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8~Fluor-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,96 g, 8,19 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (20 ml) a přidá se cyklobutanon (6,1 ml,
81,9 mmol). Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid (2,0 g, 16,4 mmol), pH se upraví na 4-5 kyselinou octovou, přidá se molekulové síto 3A a reakce se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po 24 h se pH upraví opět na 4-5 a reakce se míchá další 3 dny. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytky se vyjmou do 2M roztoku NH3 a pak se extrahují třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSCh), filtrují a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 10% ethy1acetát/hexan) se získá 1,60 g (77% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2iD= -95,5° (c=0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 293 (3%).
c) (R)-3-(N-Cyk1 obuty 1-N-isopropylamino)-8-fluor-5hydroxy-3,4-d i hydro-2H-t-benzopyran (R)-3-(N-Cyk1 obuty1-N-i sopropy 1amino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydroch1orid (1,76 g, 5,34 mmol) se ozpustí v bezvodém CH2CI2 (45 ml) a ochladí se na -40 °C. K roztoku se přikape BBr3 (1,3 ml, 13,4 mmol) rozpuštěný v bezvodém CH2CI2 (7 ml). Chladící lázeň se odstraní a po 2 h při teplotě místnosti je reakce kompletní. Reakční směs se nalije na led/2M NH3 roztok a oddělí se CH2CI2 podíl, vodná vrstva se znovu extrahuje dvakrát CH2CI2. Spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSCh) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se surový zbytek, atografií na oxidu křemičitém (eluent: 30% ethylacetát/hexan) se získá 1,46 g (98% výtěžek) titulní sloučeniny jako gumy. [a]21d= -95,7° (c=0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 279 (0,7 %).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v etheru a přikapáním přebytku etherického HC1 roztoku. Sůl se promyje diethyletherem a získá se bílá pevná látka. T.t. 120 'C, s intruj e.
d) (R)-3-(N-Cyk1 obuty1-N-i sopropylamino)-8-fluor-5t r i fluorme thy1 sulfony 1oxy-3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(N-Cyk1 obuty1-N-isopropylamino)-8-fluor-5-hydroxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,36 g, 4,87 mmol) a kollidin (0,90 ml, 6,8 mmol) se rozpustí v bezvodém (50 ml) a ochladí se na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,05 ml, 6,1 mmol) a nechá se ohřát na teplotu místnosti a po dosažení 0 °C proběhne reakce. Reakční směs se zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCCb , vodný fáze se znovu extrahuje dvakrát CH2CI2, spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSOá), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 70% hexan/CHzCl2) se z í ská 1,67 g (83% výtěžek) titulní sloučeniny jako slabě žlutého oleje.
[apiD= -86,8° (c=0,1 ; CHC13) . GC-MS (70 eV) M= 411 (é?3%).
e) Methyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropy 1amino)-8-fluor3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklobuty1-N-i sopropylamino)-8-fluor-5trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,65 g, 4,01 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/methanolu (6:2, 30 ml) a pak se odplyní a potom se zavede oxid uhelnatý (x3). Za mírného přetlaku oxidu uhelnatého se přidá octan palladnatý (30 mg), 1,3-bis(difeny1fosfino)propan (55 mg) a triethylamin (1,25 ml, 8,8 mmol) a reakční směs se odplyní a opět se podrobí působení oxidu uhelnatého. Reakční směs se zahřívá na 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 6 h.
Reakční směs se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje dvakrát diethy1etherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO/i), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 8% ethylacetát/hexan) se získá 1,18 g (92% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého olej.
[a]2iD= -139,1° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 321 (3%).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-i sopropylamino)-8fluor-3,4-di hydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (1,16 mg, 3,61 mmol) se refluxuje se 6M roztokem HCl (30 ml) 3,5 h. Roztok se ochladí, zahustí dosucha ve vakuu a přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (x4).
K bílé gumě se přidá thionylchlorid (35 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chlorid kyseliny se rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a přikape se k ochlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 40 min. CH2CI2 fáze se oddělí a vodný podíl se znovu extrahuje pomocí CH2CI2 (x3). Spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSCU), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: ethylacetát) se získá 1,06 g (95% výtěžek) bílé pěny. Pěna se krystalizuje za použití CH2CI2/hexanu a získá se bílá pevná látka. T.t.: 127,8 - 128,4 °C. [a]2iD= -143,0° (c=0,l; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 306 (0,3%).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v etheru a přikapáním přebytku etherického HCl roztoku. Sůl se promyje diethyletherem a získá se bílá pevná látka. T.t. 120 0 C, s intruj e.
Příklad 7 (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyk1openty1-N-n-propy1amino)-8-fluor3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyk1openty1amino)-8-fluor-5-methoxy-3,4dihydro-2H-1-benzopyran
K roztoku (R)-3-amino-8-fluor-5-methoxy-3,4dihydro-2H-1-benzopyranu (2,5 g, 12 mmol), cyk1opentanonu (3,3 g, 36 mmol) a HOAc (0,7 g, 12 mmol) v methanolu (25 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá NaCNBHs (2,5 g, 40 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a získá se kvantitativní výtěžek titulní sloučeniny. GC/MS (79 eV) M= 265 (30 %) .
b) (R)-3-(N-Cyk1openty1-N-n-propy1ami no)-8-fluor-5me thoxy-3,4-d ihydro-2Η-1-benzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyk1openty1amino)-8-f1uor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu v methanolu (25 ml) se přidá propanal (2 g, 36 mmol) a NaCNBFh (2 g, 40 mmol). Roztokse míchá přes noc a získá se požadovaná sloučenina v 97% výtěžku podle GC. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zpracuje extrakcí, získá se 3,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M= 307 (40%).
c) (R)-3-(N-Cyk1openty1-N-n-propylamino)-8-fluor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
HCl sůl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)8-f1uor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu se připraví přídavkem přebytku etherického HCl k etherickému roztoku báze. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 48% vodném HBr (50 ml). Roztok se míchá při 120 °C 1,5 h. Roztok se opatrně neutralizuje přidáním konc.amoniaku. Extrakcí se získá hnědý olej, který se filtruje přes sloupeček oxidu křemičitého (ethylacetát jako e1uent) .Ti tu 1 ηí sloučenina se izoluje (3,7 g) jako slabě žlutý olej.
GC/MS (70 eV) M= 293 (40 %).
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5trifluormetbylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyk1openty1-N-n-propy1ami no)-8-f1uor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran st; rozpustí v diethyletheru (100 ml). Přidá se triethylamin (3 g, 30 mmol) a směs se ochladí na -20 °C. Přikape se (5 min) anhydrit! kyseliny trifluormethansulfonové (4,2 g, 15 mmol) rozpuštěný v diethyletheru (20 ml). Po 30 min míchání se tmavá hnědavá směs nalije do vody. Organická vrstva se oddělí. Rychlou chromatografií (ethylacetát jako eluent) se získá 3,7 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje v 69% výtěžku. GC/MS (70 eV) M= 425 (10%).
e) Methyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyk1openty 1-N-n-propy1amino)-8-fluor-5trifluormethy1su1fony 1oxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (3,7 g,
8,7 mmol), DMF (50 ml), triethylamin (2,5 g, 25 mmol), methanol (4 g, 130 mmol) octan palladnatý (100 mg, 0,45 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol) se umístí do baňky s kulatým dnem. Roztok se míchá při 75 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 4 h. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a zpracování rychlou chromatografií se izoluje 2,5 g (86 % výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M= 335 (20 %) .
f) (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyk1openty1-N-n-propylamino)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propvlamino)-8-fluor3.4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxy 1át (1,4 g, 4 mmol) se hvdrolyzuje (6M HCl, reflux 2 h) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surová kyselina se zpracuje s SOCI2 (teplota místnosti 5 min) za vzniku chloridu kyseliny, který se po odstranění přebytku SOCH ve vakuu přidá ke konc.amoniaku za vzniku amidu. Surový produkt se izoluje a čistí se rychlou chromatografií. HCl súl se připraví přídavkem přebytku etherického HCl k etherickému roztoku čisté báze a získá se titulní sloučenina (0,5 g, výtěžek 35%) jako bílé krystaly. T.t. 85 °C rozkl. [a]2iD(báze) =-91J (c= 0,2 CH2CI2). GC/MS (70 eV) M= 320 (25%).
Příklad 8 (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyklohexy1-N-n-propy1am i no)-8fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyk1ohexylamino)-8-f1uor-5-methoxy-3,4d i hydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-amino-8-f1uor-5-methoxy-3,4-dihydro2H-1-benzopyranu (0,45 g, 2,2 mmol), cyklohexanon (0,7 g, 7,2 mmol) a HOAc (0,14 g, 2,3 mmol) v methanolu (25 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá NaCNBH3 (0,5 g, 8 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a získá se kvantitativní výtěžek titulní sloučeniny. GC/MS (70 eV) M= 279 (30%).
b) (R)-3-(N-Cyk1ohexy1-N-n-propylamí no)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyk1ohexy1amino)-8-f1uor-5-methoxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu v methanolu (25 ml) se přidá propanal (1.3 g, 23 mmol) a
NaCNBH3 (0,15 g, 2.3 mmol). Roztok se míchá přes noc a získá se požadovaná sloučenina v 97% výtěžku podle GC. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje extrakcí a získá se
0,7 g titulní sloučeniny jako benzarvého oleje. GC/MS (70 eV)
M= 321 (40%).
c) (R)-3-(N-Cyk 1 ohexy 1-N-n-propy lam i no) - 8-1' luor-5hydroxy-3,4-d i hydr o-2II-1-benzopyran
HCl sůl (R)-3-(N-cyk1ohexy1-N-n-propy1ami no)-S-f1uor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu se připraví přídavkem přebytku etherické HCl do etherického roztoku báze. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 48% vodném HBr (20 ml). Roztok se míchá při 120 “C 1,5 h. Roztok se opatrně neutralizuje přídavkem konc. amoniaku. Extrakcí se získá hnědý olej, který se filtruje přes sloupeček oxidu křemičitého (ethylacetát jako elunet). Titulní sloučenina se izoluje (0,6 g) jako slabě žlutý olej. GC/MS (70 eV) M= 307 (40%).
d) (R) - 3-(N-Cyk1ohexy1-N-n-propylami no)-8-fluor-5t ri fluorme thy1 sulf ony 1oxy-3,4-d ihydro-2H-1-benzopyran (R)-3-(N-Cyklohexy1-N-n-propylamino)8-f1uor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran se rozpustí v diethyletheru (30 ml) a přidá se triethylamin (0,8 g, 8 mmol) a směs se ochladí na -20 °C. Přikape se (5 min) anhydrid kyseliny trifluormethansu 1fonové (0,8 g, 2,8 mmol) rozpuštěný v diethyletheru (10 ml). Po 30 min míchání se tmavohnědá směs nalije do vody. Organická vrstva se oddělí. Rychlou chromatografií (EtOAc/hexan 1+1 jako eluent) se získá 0,8 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
GC/MS (70 eV) M= 439 (20 %).
e) Methy1-(R)-3-(N-Cyk1ohexy1-N-n-propylamino)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyk1ohexy1-N-n-propy1am i no)-8-f1 uor-5t r i 1Ί uorme thy 1 su 1 f ony 1 oxy-3,4-d ihydro-2II - l - benzopyran (0,8 g ,
1,8 mmol) (4), DMF (30 ml), triethy1amin (0,5 g, 5 mmol), methanol (0,8 g, 13 mmol), octan palladnatý (30 mg, 0,14 mmol) a 1,3 —bis(difeny1fosfi no)propan (60 mg, 0,14 mmol) se umístí do baňky s kulatým dnem. Roztok se míchá při 75 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 4 h. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a rychlé chromatografií se izoluje 0,6 g (76% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M= 349 (30%).
f) (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyklohexy1-N-n-propylamino)-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklohexy1-N-n-propylamino)-8-fluor3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (5) (0,6 g, 1,7 mmol) se podrobí alkalické hydrolýze (2% KOH v EtOH, reflux 2 h). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová kyselina se zpracuje s SOCI2 (teplota místnosti 5 min) za vzniku chloridu kyseliny,ke kterému se po odstranění přebytku SOCI2 ve vakuu přidá konc. amoniak za vzniku amidu. Surový produkt se izoluje a čistí rychlou chromatografií. HCl sůl se připraví přídavkem přebytku etherického HCl k etherickému roztoku čisté báze za získání titulní sloučeniny (86 mg, výtěžek 14 %) jako bílých krystalů. T.t. 75 °C (rozkl.) [a]21D= -73° (c= 0,2, CH2CI2).
GC/MS (70 eV) M= 334 (35%).
Př íklad 9 (R)-5-Karbamoy1-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyklopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (3-am i ηο-8-f1 no r-S-me t boxy-3, 4-d i hydro-2II1-benzopyránu (0,7 g, 3.4 mmol), cyk 1 opcntanonu (0,7 g, 8,3 mmol) a HOAc (0,2 g, 3.5 mmol) v methanolu (25 ml),se přidá NaCNBiii (0,7 g, 10 mmol) po částech při teplotě místnosti. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Methanol se odpaří. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se vodou. Organická vrstva se suší NazSOó a odpařením rozpouštědla se získá 0,9 g (100% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC udává 99,6% čistotu. GC/MS (70 eV) M= 265 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyklopenty1-N-cyk1 obuty 1amino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g, 3,6 mmol) a cyklobutanonu (2 g, 30 mmol) v methanolu (25 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá NaCNBH3 (1 g, 16 mmol). Po míchání po čtyři dny uvádí GC 37 % produktu. pH se upraví na 5 (HOAc) a přidá se další (1 g, 15 mmol) cyklobutanon. Po dalších 6 dnech míchání je podle GC konverze 64%. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje extrakcí. Rychlou chromatografií (EtOAc/p-ether, 1+1) se získá 0,53 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje .GC/MS (70 eV) M= 319 (3%).
c) (R)-3-(N-Cyklopenty1-N-cyk1obuty 1amino)-8-f1uor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyk1opentv1-N-cyklobuty1ami no)-8-f1uor-5methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,53 g, 1,6 mmol) se rozpustí ve 47% HBr (15 ml) a míchá při 120 °C 1,5 h. Roztok se ochladí přídavkem ledu a alkalizuje se 14M amoniakem. Extrakcí se získá 0,5 g titulní sloučeniny jako slabě hnědého oleje. IR obsahuje typický OH-pruh při 3654 cm-1.
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5t r i ťl normě t iiy 1 su 1 f ony 1 oxy-3,4-d i hydro-2H- 1-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopenty1-N-cyklobuty lamino)-8-fluor-5hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran se rozpustí ve směsi diethyletheru a methylenchloridu (90+10, 20 ml) a přidá se triethylamin (0,7 g, 7 mmol) a směs se ochladí na -20 °C.
Přikape se (5 min) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,85 g, 3 mmol), rozpuštěný v diethyletheru (10 ml). Po 30 min míchání se tmavohnědá směs nalije do vody. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v hexanu a zpracuje s aktivním uhlím Fitrací přes celit a odpařením rozpouštědla se získá 0,67 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M= 437 (1%).
e) Methy1-(R)-3-(N-Cyk1openty1-N-cyklobutylamino)-8~ fluo r-3.4-d i hydro-2H-1-benzopyran-5-karboxy1át (R)-3-(N-Cyk1openty1-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5triťluormethylsulfony 1 oxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,67 g,
1,5 mmol) (4), DMF (20 ml), triethylamin (0,6 g, 6 mmol), methanol (0,8 g, 12,7 mmol), octan palladnatý (22 mg, 0,1 mmol) a 1,3-bis-(difeny1fosfi no)propan (44 mg, 0,1 mmol) se umístí do baňky s kulatým dnem. Roztok se míchá při 75 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 4 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v diethyletheru a zpracuje s aktivním uhlím. Odpařením rozpouštědla se získá 380 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
GC/MS (70 eV) M= 347 (3%).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)ft-f lito r-3,4-d i hyd ro-2H-l-benzopyran
Me thy1-(R)-3-(N-cyklopenty1-N-cyklobuty lam i no)-8í'luor-3,4-d i hyd ro-2H-1-benzopyran-5-karboxy 1 á t (1,4 g, 4 mmol) se hydrolyzuje (6M HCl, reflux 2 h) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Po sušení na vzduchu při teplotě místnosti přes noc se surový hydrochlorid aminokyseliny zpracuje s SOCH (teplota místnosti 5 min) za vzniku chloridu kyseliny, který po odstranění přebytku SOCH ve vakuu se rozpustí v CH2CI2 a přidá se konc. amoniak za vzniku amidu. Surový produkt se izoluje a čistí rychlou chromatografií a získá se 220 mg bezbarvého oleje, který krystaluje stáním. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu se získají bílé krystaly titulní sloučeniny.
Výtěžek 110 mg. T.t. 138 až 140 °C.
[a]21d= -146° (c= 0,2, CH2CI2).
Farmakologie
Farmako1ogická léčba deprese u lidí
Je zřejmé, že u deprivovaných pacientů může být porušena neurotransraise v centrálním nervovém systému. O těchto poruchách se předpokládá, že zahrnují neurotransmitery noradrenalin (NA) a 5-hydroxytryptamin (5-HT). Léčiva nejčastěji používaná při léčbě deprese jsou považována za působící zlepšení neurotransmise bud jednoho nebo obou těvhto fyziologických agonistů. Dostupná data potvrzují, že zvýšení
5-HT neurotransmise primárně bude zlepšovat depresní náladu a úzkost, zatímco zvýšení noradrenalinové neurotransmise bude spíše zlepšovat retardační symptomy, objevující se u deprivovaných pacientů. V posledních letech byla vynaložena velká snaha o vývoj nových léčiv s vysokou selektivitou pro zlepšení 5-HT neurotransmise v CNS.
Dominantní mechanismu působení v současnosti používaných léčiv v terapii mentální deprese je blokování znovu přijímání endogenních neurotransmiterů (NA a/nebo 5-HT) uvolněných z nervových terminálů v CNS, čímž se zvýší koncentrace těchto transmiterů v synaptické štěrbině a tím se obnoví adekvátní neurotransmi se.
Zásadně odlišným způsobem pro zlepšení neurotransmise v centrálních 5-HT neuronech by mohlo být použití přímého 5-HT-receptor antagonisty. Za účelem minimalizace vedlejších účinků by měly být preferována vysoká selektivita pro tento typ receptorů.
Profil receptorové aktivity i ve specifické subreceptořové skupině jako je 5-HTia je nepřepověditelný a mohou vznikat různé farmako1ogické profily. Například mohou dvě sloučeniny, které se jeví být velmi příbuzné v chemické struktuře, působit jako agonisté na 5-HTi a autoreceptoru zatímco jedna z těchto sloučenin může působit jako agonista a druhá jako antagonista na 5-HTi a postsynaptickém receptoru. Sloučenina, která působí jako antagonista jak na pre- tak postsynaptických 5-HTia receptorech je definována jako antagonista. Každá z těchto sloučenin by měla mít odlišný farmakologický profil a být použitelná při léčbě různých medicínských stavů. Rozdíly v profilech receptorové aktivity pro testované sloučeniny jsou uvedeny v analýze údajů uvedené dále.
(i) 5-HTi a receptor vazebná zkouška
Tkáňový přípravek:
Cerebrální cortex a hippocampus krys Sprague-Daw1ey byly vyňaty a homogenizovány v 15 ml ledově studeného 50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,5, obsahujícího 4,0 mM CaCH a 5,7 mM kyseliny askorbové (pufr A) pomocí zařízení Ultra-Turrax (Janke a Kunkel, Staufen, Německo) deset sekund. Po odstředování po 12,5 min při 17000 ot/min (39800 x g v Beckmanově odstředivce s chlazeným JA-17 rotorem (Beckman,
Palo Alto, CA, USA)) byly pelety resuspendovány v pufru A a opakována homogenizace a odstředování. Každá peleta byla suspendována v 5 ml ledově studené 0.32M sacharozy a homogenizována 5 s. Homogenizované vzorky byly udržovány zmrazené při -70 °C. Při použití byly zředěny pufrem A na 8 mg tkáně/ml a homogenizovány 10 s. Tkáňové homogenáty byly inkubovány deset minut při 37 °C a pak doplněny 10 pm pargylinu a 10 minut znovu inkubovány. Následující vazebná zkouška byla provedena podle Peroutky, J.Neurochem. 47,
529-540 (1986), kopie je připojena jako vzor 2. V podstatě tato zkouška měří schopnost dané kompetitorové molekuly inhibovat vazbu 3-8-OH-DPAT k 5-HTi a receptorů. Inkubační směs (2 ml), obsahuje 3H-8~OH-DPAT (0,25 až 8 nM), požadovaná koncentrace testované sloučeniny (kompetitor) a 5 mg/ml tkáňového homogenátu v 50 mM TRis-Cl pufru, pH 7,5, obsahujícím 4,0 mM CaCl2 a 5,7 mM kyseliny askorbové. Bylo analyzováno šest různých koncentrací 3H-8-OH-DPAT. Vazebné pokusy byly nastartovány přídavkem tkáňového homogenátu s následující deseti minutovou inkubací při 37 °C. Inkubační směsi byly filtrovány přes skleněné filtry Whatman GF/B pomocí zařízení Brandel Cell Harvest (Gai ther sbvirg , MD, USA). Filtry byly promyty dvakrát 5 ml ledově studeného 50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,5, a spočteny s 5 ml Ultima Gold™ (Packard) ve scintilačním čítači Beckman LS 3801. Nespecifická vazba byla měřena přídavkem 10 μΜ 5-HT k reakční směsi. Vazebné hodnoty byly zpracovány nelineární čtvercovou počítačovou analýzou Munson a Rodbard, Anal.Biochem. 107, 220-239 (1980)).
Data jsou uváděna jako Ki hodnoty (nM), které jsou vypočteny z ICso hodnot s korekcemi provedenými na koncentraci ligandu a jeho afinitní konstantu Kd . IC50 hodnota je koncentrace kompetitor/inhibitor molekuly, která je dostačující k vazbě a účinnému blokování poloviny receptorových molekul. Každá Ki hodnota pro danou testovanou sloučeninu byla získána provedením vazebné zkoušky dvojmo při 10 různých koncentracích.
Tabulka 1
Příklad
Ki-hodnota (nM)
Tabulka 1 sloučenin mají , 76 5,45 1 ,07 <0,3 1 ,17 1 , 75 1 . 5 2,53
1,52 ukazuje, že uvedené příklady nárokovaných vysokou vazebnou afinitu k 5-HT1A-receptorům.
(ii) Blokáda 5-HT syntézy
Rychlost syntézy 5-hydroxytryptaminu (5-HT: serotonin) a dopamin/noredrali nu (DA/NA) je měřena jako akumulace
5-hydroxytryptofanu (5-HTP) a (DOPA)
3,4-dihydroxyfenylalaninu, (5-HTP) během 30 minut po inhibici aromatická L-aminokyselina dekarboxy1asy m-hydroxybenzylhydrazinem 2HC1 (100 mg/kg i.p.); dostupný od Sigma. Zkoušená substance se podává 30 minut před M-hydroxybenzylhydrazin-2Hc1. Oblasti mozku, které jsou zkoumány se rychle vyjmou, zmrazí v suchém ledu a uchovávají při -70 °C do provedení pokusu.
DOPA, 5-HTP a jejich metabolity se extrahují z mozkové tkáně kyselinou chloristou, obsahující vnitřní standard (isoprenalin). Supernatant z mozkových homogenátú se injektuje do kapalinového chromatografického systému, obsahujícího předkolonu a analytickou kolonu. Katechol- a indolaminy se detegují cou1ometrickou oxidací.
Antagonista na presynaptických 5-HTia receptorech
Minimální účinná dávka (MED) pro blokádu 8-OH-DPAT indukující snížení rychlosti syntézy 5-HT (podáno krysám subkutánně (SC/orálně (PO).
Tabulka 2
Příklady SC/PO (mg/kg)
3/3/1/3
1/10
1/10
1/10
3/9
1/10
Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku po subkutánním podání pro získání významného efektu vzhledem k minimální účinné dávce vyžadované pro získání významného účinku po orálním podání. Poměr indikuje, že nárokované jako příklady uvedené sloučeniny jsou účinnými antagonisty na presynaptických 5-HTiA-receptorech také po orálním podání.
(iii) Blok 8-OH-DPAT vyvolaný teplotou (antagonista)
V každé, testu bylo použito třicet krys o hmotnosti přibližně 250 g, umístěných v 6 klecích po 5 krysách. Před začátkem testu byly očíslovány a ponechány alespoň 1 hodinu v klidu. Před podáním sloučeniny se měří tělesná teplota každé krysy za použití YSI 2100 te1e-tep1oměru. Teploměrová sonda se zasune 10 cm do rekta a ponechá na místě třicet sekund. Léčivo se pak podá bud subkutánně nebo orálně. V každém pokuse bylo testováno vehikulum a 4 dávky léčiva. Jedna krysa v každé kleci dostala každé ošetření. Účel ošetření je střídavý protože zmatek v klecích zvyšuje aktivitu krys a tím jejich tělesnou teplotu. Třicet minut po podání léčiva byla opět měřena tělesná teplota krys. Postup se opakuje po 60,90 a 120 minutách po podání léčiva. Výsledné hodnoty tělesné teploty se podrobí analýze proměnné. Významná skupina v časové interakci se považuje za indikaci účinku léčiva. Pro získání minimální účinné dávky je průměrná teplota pro každou ze skupin ošetřených léčivem se porovnávají se touto hodnotou pro skupinu s vehikulem v každém časovém bobě za použití Dunnettova t-testu s hladinou významnosti < 0,02. Indikace biovyužite1 nosti může být získána výpočtem poměru mezi minimálními účinnými dávkami po orálním a subkutánním podání.
Antagonista na postsynaptických 5-HTia receptorech
Minimální účinná dávka (MED) pro blokádu 8-OH-DPAT indukující teplotní snížení (podáno krysám subkutánné (SC)/orálné (PO).
Tabulka 3
Příklady
9
SC/PO (mg/kg)
1/3
1/10
0,01/1
0,03/1
0,03/3
0,1/1
Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku po subkutánním podání pro získání významného účinku
náhradní list vzhledem k minimální účinné dávce, která je vyžadována pro získání signifikantního účinku po orálním podání. Poměr indikuje, Že nárokované jako příklady uváděné sloučeniny jsou účinnými antagonisty na postsynaptických 5-HTiA-receptorech také po orálním podání.
Závěry z dat uvedených v tabulkách výše ukazují, že nárokované sloučeniny jsou 5-HTiA-receptor antagonisté, protože vykazují afinitu k 5-HTia receptorúm a působí jako antagonisté jak na presynaptických tak postsynaptických 5-HTia receptorech. Dále požadovaný účinek získaný po subkutánním i po orálním podání silně podporuje bi ovyuž i t elnos t.

Claims (2)

1. Sloučenina obecného vzorce I (i) —
JAiSo.JiSVIA ; a vy 0
9 6 .AI L l
03$ oa
6 K 'J S Z o •f’0 kde
Ri je n-propyl nebo cyklobutyl,
R2 je isopropyl, terc.butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
R3 je vodík,
Ra je vodík nebo methyl, jako (R)-enantiomcr ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku 1. kde Ra je vodík.
3 . Sloučenina (R) - 3- (N-t erc . bu t y 1 -N-n-propy 1 am i 110) -S--ka idíainoy 1 - * <8 · 1' I iiu r · 1 , i -d i h \ d ro · ?, Ii -1 -lien/.opy t an v o formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných suli.
4. Sloučenina potilo nároku 3 ve formě volné báze.
5. Sloučenina (R)-5-karbamoy1-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8f 1 uo r-3,4-d i hyd ro-211- I-benzopy ran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
6. Sloučenina podle nároku 5 ve formě volné báze.
7. Sloučenina (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino) 8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
8. Sloučenina podle nároku 7 ve formě volné báze.
9. Sloučenina (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyk1 obuty1-N-isopropylamino)8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
10. Sloučenina podle nároku 9 ve formě volné báze.
11. Sloučenina (R)-5-karbamoy1-3-(N-cyk1opentylN-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
12. Sloučenina podle nároku 11 ve formě volné báze.
13. Sloučenina (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl~Ncyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
14. Sloučenina podle nároku 13 ve formě volné báze.
15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků l až 14 ve spojení s ředidlem, přísadou nebo inertním nosičem.
b6. Slouěoni na--pftri 1 a kteréhokoliv 7-nárnli-ů 1 a? 14 prn pnii»if í v tetAPi i.
17. Sloučenina pod 1e kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití jako 5-HTi a antagXnista.
18. Sloučenina podle kter&tiokol i v z nároků 1 až 14 pro použití při léčbě poruch centrálního nervového systému, zejména 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných poruch.
19. Sloučenina podle nároku 18 pro použiti^oři léčbě deprese, úzkosti, anorexie, bulimie, senilní demence, mPgrény, obsessivně-kompulživní poruchy, mrtvice, Alzheimerbvv choroby, hypertense, gastrointestinálních poruch, termoregulátorayých a sexuálních poruch, bolesti nebo poruch v kardiovaskulárníma, s-y.s t ému-------------
20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčbu poruch v centrálním nervovém systému, zejména 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných poruch.
21. Použití podle nároku 20 pro výrobu léčiva pro léčbu deprese, úzkosti, anorexie, bulimie, senilní demence, migrény, obsessivně-kompu1 z ivni poruchy, mrtvice, Alzheimerovy choroby, hypertense, gastrointestinálních poruch, termoregulátorových a sexuálních poruch, bolesti nebo poruch v kardiovaskulárním systému.
—Způsob—léčení—poruch- v cen t rá Pň-fffl nervirvém-svyfémo,' ze jmerra^5-hydroxytryp tam inem zprostředkovaných poruch, podáním sloučeniny ptrdTek ter éhokol iv z nároků 1 až 14 savci.
2^3,. Způsob podle nároku 22^p<oléčbu deprese, úzkosti, anorexie, bulimie, s en i nri^demence , migrény, obsess i vně-kompul z ivní poruchy, mrtvi cef^Vbzhe imerovy choroby, hypertense, gastrointestinálních poruch, termorfcsu^átořových a sexuálních poruch, bolesti nebo poruch v kardiovaskulařTsím ·» s-ys-tému -—5s f 24. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačuj ící se,
i. přímým převedením sloučeniny obecného vzorce IV kde Y je odštěpítelná skupina jako je OSO2CF3, halogenid katalytickým cyklem za použití přechodového kovu v nulové valenci, jako je Pd nebo Ni a zpracováním s oxidem uhelnatým následovaným aminací, ii. převedením sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V <
kde Z je Cl, Br, OH nebo ORP, kde RP je Ci-Cóalkyl, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu s nulovou ' valencí jako je Pd nebo Ni a zpracováním s oxidem uhelnatým s následující aminací sloučeniny obecného vzorce V, za získání sloučeniny obecného vzorce I, která se je-li to žádoucí, převede na sůl.
CZ961114A 1993-10-28 1994-10-26 Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany CZ284371B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,671 US5420151A (en) 1989-12-22 1993-10-28 Chroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ111496A3 true CZ111496A3 (en) 1996-09-11
CZ284371B6 CZ284371B6 (cs) 1998-11-11

Family

ID=22509617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961114A CZ284371B6 (cs) 1993-10-28 1994-10-26 Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany

Country Status (36)

Country Link
US (9) US5420151A (cs)
EP (1) EP0725779B1 (cs)
JP (1) JP3089276B2 (cs)
CN (1) CN1062269C (cs)
AT (1) ATE203019T1 (cs)
AU (1) AU687115B2 (cs)
BR (1) BR9407910A (cs)
CA (1) CA2173257C (cs)
CZ (1) CZ284371B6 (cs)
DE (1) DE69427704T2 (cs)
DK (1) DK0725779T3 (cs)
EE (1) EE03253B1 (cs)
ES (1) ES2160640T3 (cs)
FI (1) FI961809A (cs)
GR (1) GR3036816T3 (cs)
HK (1) HK1002898A1 (cs)
HR (1) HRP940890B1 (cs)
HU (1) HUT75060A (cs)
IL (1) IL111365A (cs)
IS (1) IS1904B (cs)
LV (1) LV12811B (cs)
MY (1) MY111616A (cs)
NO (1) NO314146B1 (cs)
NZ (1) NZ275176A (cs)
PL (1) PL178840B1 (cs)
PT (1) PT725779E (cs)
RU (1) RU2142951C1 (cs)
SA (1) SA94150317B1 (cs)
SG (1) SG52320A1 (cs)
SI (1) SI0725779T1 (cs)
SK (1) SK280527B6 (cs)
TW (1) TW399049B (cs)
UA (1) UA44717C2 (cs)
WO (1) WO1995011891A1 (cs)
YU (1) YU49048B (cs)
ZA (1) ZA948353B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
US5719155A (en) * 1993-11-10 1998-02-17 Japan Tobacco Inc. Chroman derivative and pharmaceutical use thereof
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
PT103901B (pt) * 2006-12-12 2012-03-01 Portela & Ca Sa Processo catalítico para hidrogenação assimétrica.
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
MA45795A (fr) * 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US12007369B2 (en) * 2021-04-01 2024-06-11 Saudi Arabian Oil Company Residual corrosion inhibitor monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ZA901277B (en) * 1989-02-27 1991-10-30 Lilly Co Eli Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
ZA948353B (en) 1995-05-02
HRP940890B1 (en) 2001-12-31
IL111365A0 (en) 1994-12-29
US5420151A (en) 1995-05-30
WO1995011891A1 (en) 1995-05-04
YU49048B (sh) 2003-07-07
US5639772A (en) 1997-06-17
HK1002898A1 (en) 1998-09-25
FI961809A0 (fi) 1996-04-26
LV12811B (en) 2002-08-20
SI0725779T1 (cs) 2001-12-31
FI961809A (fi) 1996-05-20
NO961687L (no) 1996-06-03
EE03253B1 (et) 2000-02-15
US5500425A (en) 1996-03-19
DE69427704D1 (de) 2001-08-16
HU9601103D0 (en) 1996-06-28
NO314146B1 (no) 2003-02-03
CA2173257A1 (en) 1995-05-04
NZ275176A (en) 1997-11-24
US5656658A (en) 1997-08-12
SA94150317B1 (ar) 2005-10-15
UA44717C2 (uk) 2002-03-15
AU8069794A (en) 1995-05-22
US5656657A (en) 1997-08-12
PT725779E (pt) 2001-12-28
EP0725779A1 (en) 1996-08-14
LV12811A (en) 2002-04-20
US5641807A (en) 1997-06-24
TW399049B (en) 2000-07-21
MY111616A (en) 2000-09-27
AU687115B2 (en) 1998-02-19
PL178840B1 (pl) 2000-06-30
IL111365A (en) 2000-12-06
US5639784A (en) 1997-06-17
IS1904B (is) 2003-11-20
DK0725779T3 (da) 2001-10-29
RU2142951C1 (ru) 1999-12-20
DE69427704T2 (de) 2002-05-02
JP3089276B2 (ja) 2000-09-18
HRP940890A2 (en) 1996-12-31
NO961687D0 (no) 1996-04-26
ES2160640T3 (es) 2001-11-16
IS4226A (is) 1995-04-29
PL314086A1 (en) 1996-08-19
SK43696A3 (en) 1996-10-02
US5650524A (en) 1997-07-22
EP0725779B1 (en) 2001-07-11
GR3036816T3 (en) 2002-01-31
HUT75060A (en) 1997-03-28
CN1062269C (zh) 2001-02-21
CZ284371B6 (cs) 1998-11-11
US5646309A (en) 1997-07-08
JPH09504287A (ja) 1997-04-28
SG52320A1 (en) 1998-09-28
SK280527B6 (sk) 2000-03-13
CA2173257C (en) 2005-12-06
CN1136811A (zh) 1996-11-27
ATE203019T1 (de) 2001-07-15
BR9407910A (pt) 1996-11-26
YU62294A (sh) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ111496A3 (en) Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n-n-disubstituted amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes
RU2183955C2 (ru) Сочетание ингибитора усвоения 5-нт с селективным 5-нт1a антагонистом
AU2010290871B2 (en) Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications
KR101107807B1 (ko) 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린
CZ151895A3 (en) Aminomethylindanes, -benzofurans and -benzothiophenes, their use and a pharmaceutical preparation
BG61034B1 (bg) Заместени 3-(пиридиниламино)-индоли и бензо(в)тиофени, метод за получаването им и приложението им като лекарствени средства
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
AP338A (en) A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine.
KR100393505B1 (ko) 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란
AU696356C (en) A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061026