CS9101065A2 - 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylamines, method of these compounds preparation and application of these compounds as pharmaceuticals - Google Patents
4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylamines, method of these compounds preparation and application of these compounds as pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- CS9101065A2 CS9101065A2 CS911065A CS106591A CS9101065A2 CS 9101065 A2 CS9101065 A2 CS 9101065A2 CS 911065 A CS911065 A CS 911065A CS 106591 A CS106591 A CS 106591A CS 9101065 A2 CS9101065 A2 CS 9101065A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxothiazolidine
- butynyl
- compound
- item
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 14
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 11
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SSTINAHKRCPINS-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1CC#C SSTINAHKRCPINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UYKLQCYCUXJXHI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-prop-2-ynyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1SCC(=O)N1CC#C UYKLQCYCUXJXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBIIPIFNGHJWLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)-3-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1C(C=2C=CC=CC=2)CNCC1 MBIIPIFNGHJWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N Nonan-3-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CC IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N Nonan-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PHMAYIMFUPPZRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1NC(=O)CS1 PHMAYIMFUPPZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKSQWQFXUWOEF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperidin-1-ium-4-yl-1,2-benzoxazole;chloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1CCNCC1 ZCKSQWQFXUWOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNAHQMWSYKVDX-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CCCCCC(CCC)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CCCCCC(CCC)=O YQNAHQMWSYKVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(thiomorpholin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCSCC1 NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YWQTVXDCGSSFHY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1CSCN1 YWQTVXDCGSSFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
JUDr. Miloš VŠETEČKA advokát 1 -
co
O OC Ϊ- 4-/-3-(4-oxothiazoldinyl)7butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv.
Podstata vynálezu
Vynález se týká 4-/~3-(4-oxothiazol'ďinyl)_7butinylami.nůobecného vzorce I
ve kterém znamená : R^ a R2 nezávisle vybrané substituenty ze skupi-ny zahrnující atom vodíku a nižší alkylové skupiny, nebo R a R2 společné s atomem uhlíku, na který jsoupřipojeny tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5až 8 atomů uhlíku, R-j a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnují-cí atom vodíku nebo nižší alkylové skupiny, nebo R^ a R^ společně s atomem uhlíku, na který jsou připojeny tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, R^ a Rg společně s atomem dusíku, na který jsou připojeny tvoří následující skupiny obecných vzorců :
(VI) (VII)
O
(VIII) (IX) - 3 - nebo
- 4 -
ve kterých substituent X je ve všech uvedených pří-padech nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atomyhalogenu, nižší alkylové skupiny, hydroxy skupinu,nitroskupinu, aminoskupinu, kysnoskupinu, trifluor-methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, am je 0 , 1 nebo 2 , dále farmaceuticky přijatelných adičních solí skyselinami odvoze-ných od těchto sloučenin a v případech, kdy je to vhodné, optic-kých a geometrických isomerů a racemických směsí odvozených odtěchto sloučenin. V celém popisu uvedeného vynálezu a v připojenýchnárocích dané chemické vzorce nebo označení sloučenin zahrnujevšechny optické isomery a racemické směsi, ve kterých tytoisomery a směsi existují. Kromě toho je nutno uvést, že dorozsahu uvedených chemických vzorců a označení sloučenin náležífarmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a solvátyodvozené od těchto sloučenin, jako jsou například hydráty.
Ve výše uvedených definicích se termínem "nižší" míní skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Výše uvede- ným termínem "alkyl" se míní uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá nenasycenou vazbu, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová - 5 - isopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopentylová skupi-na, n-hexylová skupina, atd. , přičemž termínem "aryl" semíní jednovazný substituent, který takovou skupinu, jako jenapříklad fenylová skupina, o-tolylová skupina, m-methoxy-fenylová skupina, atd., obecného vzorce
ve které znamená : Z atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupi-nu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitrosku-pinu a aminovou skupinu, a p je celé číslo od 1 do 4 , dále termínem "cykloalkan" se míní substituent, představují-cí nasycený uhlovodík tvořící přinejmenším jeden karbocyklickýkruh, který obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, jako jsou napří-klad cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, atd.Uvedená cykloalkanová skupina může být substituována jednounebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, a rovněž může být tatoskupina substituována na jednom z uhlíkových atomů, tvořícíchtento cykloalkanový kruh, přičemž vytváří spiro-kondenzovanousloučeninu, ve které každý kruh tvořící tuto spiro-kondenzo-vanou sloučeninu představuje cykloalkylovou skupinu obsahující3 až 8 atomů uhlíku. Výše uvedeným termínem "alkoxy" semíní jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupi-nou spojenou s etherovým kyslíkem, který má na tomto kyslíkuvolnou valenční vazbu, jako je například methoxyskupina,ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina,atd. ,’ a dále termínem "halogen" se míní člen ze skupinyhalogenu, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod. 6
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví následujícím způsobem. V dále uvedeném postupu mají substituentyR^ , R? , Rj , R^ , R^ , R^ , X a m výše uvedený význam,pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu se doreakce uvádí sloučenina obecného vzorce II
(II) s formaldehydem nebo s ekvivalentem formaldehydu a s aminemvybraným ze skupiny zahrnující :
(Va) (Via) - 7 -
(Vila) (Vlila)
(IXa)
(Xa) 8 nebo
(XlIIa) - 9 - přičemž proběhne reakce adičního typu, přičemž se získá slou-čenina obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, ve kterépředstavují substituenty R^ > ^2 ’ ^3 a ^4 atom vodíku.
Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v roztoku,který obsahuje etherické rozpouštědlo, jako je napříkladdioxan s paraformaldehydem, ke kterému se přidá katalyzátor,jako je například chlorid měďný. Tato reakce se provádí přiteplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 do 90 °C po dobuv rozmezí od 1 do 24 hodin. Tuto reakci je možno případněprovést v inertní atmosféře, jako je například v atmosféře plynnéhodusíku.
V alternativním provedení postupu podle uvedenéhovynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III
ve které alkyl byl již definován výše, s formaldehydem nebo ekvivalentem formaldehydu a s aminem, vybra-ným ze skupiny výše uvedených sloučenin obecného vzorce VaXHIa , př:i čemž proběhne reakce adičního typu a získá se slou-čenina obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, ve které jesubstituentem lc alkylová skupina.
Rovněž i tato reakce se v obvyklém provedení provádí v přítomnosti etherického rozpouštědla, jako je například dioxan, tetrahyďrofuran, atd., a paraformaldehydu, přičemž při
- 1C provádění této reakce se použije katalyzátoru, jako je napří-klad chlorid měďný, a reakce se provádí při teplotě pohybujícíse v rozmezí od 25 do 90 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Podobným způsobem podle uvedeného vynálezu se doreakce uvádí sloučenina obecného vzorce XV
CH?C ~ CH 0 ve kterém znamená η 1 , 2 nebo 3 , podobným způsobem jako bylo uvedeno shora s jedním z amino-vých sloučenin obecného vzorce Va až XlIIa , které bylyuvedeny shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce Ipodle uvedeného vynálezu, ve které substituenty Rj a R^společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoříspiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomůuhlíku.
Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno vhodnýmzpůsobem použít jako analgetických prostředků vzhledem kjejich schopnosti zmírňovat bolest u savců. Účinnost těchtosloučenin podle uvedeného vynálezu bude v dalším demonstro-vána pomocí testu prováděného na myších, při kterém se sledujemíra projevovaných křečových stavů, tak zvaný fenyl-para-chi-nonový test, což je standardní testovací metoda pro analgetic-ké prostředky /~ viz Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)_7 . Analgetická účinnost je v případě těchto testů 11 vyjadřována jako procentuální inhibice těchto křečových stavů,přičemž pro některé ze sloučenin podle uvedeného vynálezuje tato analgetická aktivita uvedena v následující tabulce č. 1.
Tabulka 1
Sloučenina
Procentuální inhibicekřečových stavů přidávce 20 mg/kg s.c. oxalát 2-methyl-3-(4-(4-hydro-xy-4-fenylpiperidin) -2-rbutinyl) -4-oxothiazolidinu oxalát 3-(4-/~3-(4-piperidyl)- ó-chlorbenzisoxazolZ-2-butinyl)- 4-oxothiazolidinu oxalát 3-(4-(l-(4-chlorbenz-hydryl)-piperazin)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro/_4.4_7nonan-4-onu, ve formě trisoxalátu ibuprofen (standardní látka) 51 % 39 % 30 % 50 % při dávce 10,4 mg/kg s.c pentazocin (standardní látka) 50 % při dávce 1,3 mg/kg s.c. 12 Ánalgetický· účinek se dosáhne, jestliže se sloučeninypodle uvedeného vynálezu podávají subjektu, který vyžadujetoto léčení, ve formě účinné orální, parenterální nebointravenozní dávky, která se pohybuje v rozmezí od 0,01mg/kg tělesné hmotností do 100 mg/kg tělesné hmotnosti zaden. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tatoúčinná dávka pohybuje v rozmezí od asi 10 mg/kg tělesné hmot-nosti do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Zejména účinnémnožství odpovídá asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Ovšem v této souvislosti je třeba poznamenat, že pro každýjednotlivý subjekt, kterému se podává toto léčivo, je třebanavrhnout specifický dávkovači režim podle individuálnípotřeby a podle posouzení odborníka určeného ke stanovovánía dohlížení na podávání sloučenin tohoto druhu. Rovněž jenutno v této souvislosti uvést, že výše uváděné dávky jsoupouze příkladné, přičemž v žádném případě neomezují praktic-kou aplikaci těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je rovněž možnoaplikovat jako činidla proti hypertenzi, nebot tyto sloučeninypodle uvedeného vynálezu mají schopnost snižovat krevní tlaku savců. Účinnost proti hypertenzi se obvykle zjištuje nakrysách, které mají spontánní hypertenzi, přičemž se používá nepřímémetody s podvázaným ocasem. Tato nepřímá metoda, prováděná spodázaným ocasem u těchto druhů krys je popisována v literatu-ře, viz. "Methods in Pharmacology", A. Schwartz ed., Vol. I,Appleton-Century Crofts, New York, N.Y., 1971, str. 135 . Při provádění tohoto testu byla skupina zahrnující pět zvířatošetřována orálně po dobu tří dní testovanou sloučeninou,přičemž byl účinek porovnáván s kontrolní skupinou, kteráčítala stejný počet zvířat. Pokles krevního tlaku byl z-jištovántřetí den po podání těchto sloučenin. Účinnost proti hypertenzitěchto vybraných sloučenin podle uvedeného vynálezu, kteráje vyjádřena jako pokles střední hodnoty arteriálniho tlaku(hodnoty uvedené v kPa), je uvedena v následující tabulceč. 2 . - 13
Tabulka č. 2
Sloučenina Pokles tlaku přidávce 50 mg/kg p.o. ( kPa ) seskvioxalát 3-/ 4-(l-(2-methoxy-fenyDpiperazino) -2-butinyl7-4-oxothiazolidinu 6,783 oxalát 3-/~4-(l-(4-fluorfenyl)-piperazino)-2-butinyl7-4-oxothia-zolidinu 9,443 seskvioxalát 3-(4-(4-pyridyl)-piperazino)-2-butinyl)-4-oxothia- zolidinu 3,990 maleát 3-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)-piperazino)-2-butinyl)-4-oxothiazo-li dinu, ve formě bis maleátu 3,724 guanethidine (standardní látka) 2,660
Snížení krevního tlaku se dosáhne v případě, žese sloučeniny podle uvedeného vynálezu podávají subjektu,který vyžaduje toto léčení, při účinné orální, parenterálnínebo intravenozní dávce, která se pohybuje v rozmezí od0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do 50 mg/kg tělesné hmotnostiza den. Ovšem v této souvislosti je třeba poznamenat, že prokaždý jednotlivý subjekt, kterému se podává toto léčivo, jetřeba navrhnout specifický dávkovači režim podle individuální - 14 - potřeby a podle posouzení odborníka určeného ke stanovovánía dohlížení na podávání sloučenin tohoto druhu, novnež je nutnov této souvislosti uvést, že výše uváděné dávky jsou pouzepříkladné, přičemž v žádném případe neomezují praktickouaplikaci těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu. Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezumohou být podána danému subjektu nejrůznější vhodnou metodou,jako je například orální podávání látek ve formě kapslí nebotablet, parenterální podávání účinných látek ve formě steril-ních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenoznípodávání účinných látek ve formě sterilních roztoků. Slouče-niny podle uvedeného vynálezu, které jsou účinné samy o sobě,mohou být připraveny a podávány ve formě farmaceuticky při-jatelných adičních solí, což je vhodné z hlediska stabilitytěchto látek, výhodnosti z hlediska krystalizace těchto látek,vhodnosti z hlediska jejich rozpustnosti a podobně.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezujsou těmito farmaceuticky přijatelnými edičními solemi soli sanorganickými kyselinami, jako je například kyselina bromo-vodíková,. kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečnáa kyselina chloristá , a rovněž tak s organickými kyselinami,jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyseli-na octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselinafumarová a kyselina štavelová. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohoubýt podávány orálně, jako například ve formě rozpuštěné vinertním ředidle nebo společně s jedlým nosičem, nebo mohoubýt tyto látky zapouzdřeny ve formě želatinových kapslí nebomohou být stlačeny do formy tablet. Pokud se týče orálníhotherapeutického podávánímohou být tyto sloučexiiny podlevynálezu kombinovány s pomocnými látkami a použity ve formětablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, syrupů, oplatek, - 15 prostředků ke žvýkání a podobně. Tyto prostředky obsahujípřinejmenším 0,5 % hmotnosti účinné sloučeniny, ovšem obsahtěchto účinných látek se v uvedených prostředcích můžeměnit v závislosti na jednotlivé formě, přičemž v obvyklémprovedení je tento obsah účinné látky v rozmezí od 4- % hmot-nostních do asi 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnostpoužitého prostředku. Ivlnozství sloučeniny podle uvedenéhovynálezu, obsažené v těchto prostředcích, je takové, aby sedosáhlo vhodné dávky. Ve výhodném provedení podle uvedenéhovnálezu se tyto prostředky a přípravky podle vynálezu připravítakovým způsobem, aby orální dávková jednotka obsahovala1,0 miligram až 300 miligramů účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobnédalší prostředky mohou rovněž obsahovat následující látky :pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza,tragakantové klé, nebo želatina J nosná látka, jako je napří-klad škrob nebo laktoza dezintegrační Činidlo, jako jenapříklad alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob apodobně mazivo, jako je například stearát hořečnatý neboSterotex ,’ činidlo pro lepší klouzání těchto prostředků vevnitřním traktu, jako je například koloidní oxid křemičitý ;a nakonec sladidlo, jako je například sacharoza nebo sacharin,nebo aromatizační činidlo, jako je například peprmint,salicylát methylnatý, nebo může být rovněž pdivána pomerančo-vá esence. V případech, kdy se jako jednotková dávkovačiformy používá kapsle, potom tato kapsle obsahuje kromě látekvýše uvedeného typu ještě kapalnou nosičovou látku, jako jenapříklad mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsa-hovat jiné další různé látky, které modifikují fyzikálníformu dávkovači jednotky, jako jsou například povlaky.Například je možno uvést, že tablety nebo pilulky mohou býtpovlečeny povlakem cukru, šelaku nebo povlakem jiné látkyvhodné pro tyto účely a přijatelné pro střevní trakt.
Syrup může obsahovat, kromě použité účinné látky, dále 16 sacharozu jako sladidlo, a dálo určité konzervační přísady,barviva, zabarvovací činidla a aromatizační přísady. Látkypoužité pro přípravu těchto různých prostředků musí býtfarmaceuticky čisté a netoxické v množstvích, které se kdaným účelům používají. V případě parenterálníno therapeutického podávánítěchto účinných sloučenin podle uvedeného vynálezu se tytoúčinné látky kombinují s takovými látkami, které tvoříroztok nebo suspenzi. Tyto prostředky potom obsahují účinnoulátku v množství přinejmenším 0,1 % hmotnostní, ovšemmnožství této látky se může pohybovat v rozmezí 0,5 % ažJO % hmotnostních. Pvínožství účinné sloučeniny v těchtoprostředcích je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu prostředky a přípravky podle vynálezu připravovány tak, abyparenterální dávkovači jednotka obsahovala účinnou látku vmnožství v rozmezí od 0,5 miligramu do 100 miligramů.
Tyto roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovati další následující látky : sterilní ředidlo, jako je napří-klad voda pro injekce, solný roztok, vázané oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo i další syntetickározpouštědla J dále antibakteriální činidla, jako je napří-klad benzylalkohol nebo methylester kyseliny parabanové ,*dále antioxidační činidla, jako je například kyselinaaskorbová nebo hydrogensiřičitan sodný J dále chelatačníčinidla, jako je například ethylenaiamintetraoctová kyselina *dále tlumící látky, jako jsou například acetáty, citronanynebo fosforečnany } a dále činidla pro úpravu tlaku, jakonapříklad chlorid sodný nebo dextroza. ryto parenterálníprostředky mohou být uzavřeny v ampulích, v injekcích prookamžitou potřebu nebo jako vícenásobné dávky v lahvičkáchzhotovených ze skla nebo z plastické látky. - 17
Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedenéhovynálezu je možno uvést následující látky : seskvioxalát 3-/“ 4-(l-(2-methoxyfenyl)piperazino-2-buti-nyl7-4-oxothiazolidinu, oxalát 2-methyl-3-(4-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, oxalát 3-(4-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, hemioxalát hemihydrát 3-/~4-(4-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)piperidin)-2-butinyl7-4-oxothiazolidinu, oxalát 3-(4-(l-(4-fluorfenyl)piperazin/-2-butinyl-4-oxo-thiazolidinu, seskvioxalát 3-(4-(4-pyridinyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, bis maleát 3-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-buti-nyl)-4-oxothiazol'dinu , oxalát 3-(4-(1-fenyl-1,3,8-triazaspiro/" 4,57-dekan-4-on)- 2-butinyl-4-oxothiazolidinu, hydrochlorid hydrát 4-(4-(l-(2-metnoxyfenyl)piperazin)- 2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro/ 4,47nonan-j-onu, oxalát 3-(4-/~3-(4-piperidyl)-6-chlor-benisoxazolu7-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, oxalát hydrát 3-(4-l-(4-(4-bromfenoxy)-3-fenyl-piperidyl) 2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, - 18 - trisoxalát 4-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-outi-nyl)-l-thia-4-azaspirb/ 4,47nonan-3-onu, oxalát hemihydrát 2-methyl-3-(4-(4-(4-brom)fenoxy Ja-řeny lpi peridyl)-2-butinyl) -4-oxothiazolidinu, 2-methyl-3-(4-1-(2-methoxyfenyl)piperazin-2-butinyl)-4-oxothiazolidin, 3- /"4-(l-(2-methoxyfenyl)piperazin-2-butinyl)-l-thia-3-azaspiro/-4,47nonan-4-on, 4- (4-(4-hydroxy-4-fenylpiperi din)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro/ 4,57dekan-3-on, 5,5-dimethyl-3-(4-(l-(4-fluorfenyl)piperazino) -2-butinyl- 4-oxothiazolidin, 5-ethyl-3-(4-(4-pyridinyl)piperazino)-2-butiny1-4-oxothia-zolidin, 2-methyl-3-/~ 4-(4-(4-f luorbenzoyl)piperaóin7-2-butinyl7-l-thia-3Tazaspiro/~ 4,47noňan-4-on, 2,2,5,5-tetrámethyl-3-/~-(4-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)piperidin-2-butinyl7-4-oxotniazolidin, 2-methyl-3-/~4-(4-(2-pyridinyl)piperazino)-2-butinyl7-l- thia-3-azaspiro/ 4,47nonan-4-on. Příklady provedeni V následujícím budou uvedeny praktické příklady pos-tupu přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, přičemž - 19 - tyto příklady jsou zde uvedeny pouze z ilustrativních důvodůa nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Všechny hodnotyteplot jsou uvedeny ve stupních Celsia, pokud nebude výslovněuvedeno jinak. Příklad 1
Postup přípravy J-propargyl-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu se pos-tupovalo tak, že k míchanému roztoku, který obsahoval 10,3 gramu oxothiazolidinu v 500 mililitrech bezvodéhodimethylformamidu, bylo pod atmosférou dusíku přidáno6,0 gramů hydridu sodného (50 % v oleji). Potom bylo po asi30 minutách přidáno 15 mililitrů roztoku propargylbromiduv toluenu o koncentraci 80 % a takto získaná směs byla potomponechána míchat po dobu další jedné hodiny. Takto připravenásměs byla potom nalita do nasyceného vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakceethylesterem kyseliny octové. Spojené organické frakce bylypotom promyty dvakrát vodou, potom jednou solankou, potombyla takto získaná látka sušena síranem hořečnatým MgSO^ anakonec byla zfiltrována a zkoncentrována. Takto získanýzbytek byl potom destilován při tlaku 13,3 Pa a přiteplotě pohybující se v rozmezí od 95 do 98 C , čímž bylozískáno 9,248 gramu 3-propargyl-4-oxothiazolidinu ve forměoleje, který potom ztuhl po ochlazení.
Teplota tání : 29 - 31 0 ,
Analýza :
vypočteno pro C^HyNOS : 51,04 % C , 4,99 % H , 9,92 % N
nalezeno : 50,99 % C , 5,15 % H , 9,80 % N 20 Příklad 2
Postup přípravy 2-methyl-3-propargyl-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu se pos-tupovalo tak, že k l0,0gramům 2-methyl-4-oxothiazolidinuve 450 mililitrech bezvodého dimethylformamidu bylo přidá-no 5,13 gramu hydridu sodného (ve formě 50 %-ní disperze voleji). Takto získaná směs byla potom umístěna podatmosférou dusíku a potom byla míchána při teplotě místnostipo dobu 30 minut, přičemž potom byl přidán propargylbromidv množství 12,8 mililitrů (ve formě směsi o koncentraci90 % v toluenu). Tato reakční směs byla potom ponechánamíchat při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. Taktozískaná látka byla analyzována, přičemž nebyl zjištěn žádnývýchozí materiál (chromatografie v tenké vrstvě, oxid křemičitý,100 % ethylester kyseliny octové).
Takto získaná reakční směs byla potom nalita doekvivalentního objemu nasyceného vodného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného, přičemž potom byla tato látka čtyřikrátextrahována 150 mililitrovými podíly ethylesteru kyselinyoctové. Takto získané organické vrstvy byly promyty dvakrátvodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Taktovzniklá organická vrstva byla potom usušena (za pomocisíranu hořečnatého MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována zapoužití vakua, čímž bylo získáno 21,2 gramu surového oleje.Tento olej byl potom chromatograficky zpracován na oxidukřemičitém, přičemž bylo použito jako elučníbc činidlasměsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 3:1.Tímto způsobem bylo připraveno 4,7 gramu 2-methyl-u-propar-gyl-4-oxothiazolidinu ve formě oleje.
Analýza :
vypočteno pro CyH^NOS : 54,17 % C , 5,48 % H , 9,02 % N nalezeno 54,08 % C , 5,97 % H , 8,71 ‘1 N . - 21 - Příklad 3
Postup přípravy seskvioxalátu 3-/”4-(l-(2-methoxyfenyl)pipera-zino)-2-butinyl7-4-oxothiazolidinu. 1,02 gramu)6,54 gramu) Při provádění postupu podle tohotopříkladu bylo kroztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-cxothiazolidin(v množství 4,00 gramy), paraformaldehyd (v množstvía l-(2-methoxyfenyDpiperazin (v množstvív přibližně 20 mililitrech dioxanu, který byl předem sušen, přidáno 0,84 gramu chloridu měďného. Taktozískaná reakční směs byla potom ponechána míchat při teplotěmístnosti-po dobu přibližně 15 hodin a potom byla reakčnínádoba vybavena zpětným chladičem a zahřívána při teplotě80 °G . Po asi 8,5 hodinách zahřívání nebyl zaznamenán vtakto získané reakční směsi žádní výchozí materiál, což bylozjištěno analýzou chromatografickýrn postupem v tenké vrstvě(oxid křemičitý, 100 % ethylesteru kyseliny octové), Taktozískaná reakční směs byla potom ponechána ochladit nateplotu místnosti a potom byla zfiltrována a zředěna dioxanema 100 mililitry vody. Takto získaná směs byla potom převedenado oddělovací nálevky, potom byla okyselena roztokem 3 Nkyseliny chlorovodíkové a potom byla promyta dvakrát 100mililitrovými podíly etheru. Takto získaná vodná frakce bylapotom převedena do bazického stavu přídavkem uhličitanusodného Na^CO; a potom byla provedena extrakce dichlor-methanem. Takto získané dichlormethanové frakce byly potomsušeny za pomoci síranu horečnatého MgSO^ , zfiltrovány az-.oncentrovány ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek,který byl rozpuštěn v dichlormethanu, přičemž vysráženýpodíl byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použitívakua. Potom byla z ethylesteru kyseliny octové vysráženaoxalátová sůl, přičemž potom byla provedena rekrystalizaceze směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu a ze směsimethanolu a toluenu, přičemž tímto způsobem bylo získáno - 22 - 1,06 gramu seskvioxalátu 3-/ 4-(l-(2-methoxyfenyl)piperszin)- 2-butinyl27-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání : 159 - lól 0 ,
Analýza :
vypočteno pro ^21^26^3^8^ ' 52,49 C , 5,45 & H , 8,47 'v A nalezeno 52,51 % C , 5,37 % H , 8,ó7 3 Příklad 4
Postup přípravy oxalátu 2-methyl-3-(4-(4-hydroxy-4-fenylpipe-ridin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok roztoku, který obsahoval 2-methyl-3-propargyl-4-oxothiazo-lidin (v množství 3,52 gramu), paraformaldehyd (v množství0,82 gramu) a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin (v množství 4,83gramu) v přibližně 12 mililitrech dioxanu, který byl předemvysušen, přidáno 0,67 gramu chloridu mědnatého. Potombyl k reakční nádobě s ,výše uvedenou reakční směsi, připojenzpětný chladič a reakční směs byla zahřáta na teplotu 60 °C .
Na této uvedené teplotě byla reakční směs zahřívána po dobu1 hodiny, přičemž po tomto časovém intervalu nebyla vreakční směsi pozorována žádná výchozí látka, což bylopotvrzeno chromatografickou analýzou reakční směsi v tenkévrstvě (1:1 , hexan : ethylester kyseliny octové). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zfiltrována,zředěna 100 mililitry vody, potem byla oky selena roztokem3 N kyseliny chlorovodíkové a potom byla prometá dvakrát100 mililitrovými podíly etheru.
Takto získaná vodná frakce byla převedena do zásaditého stavu přídavkem uhličitanu sodného í^COj a potom byla provedena extrakce dichlormethanem. Takto získané - 23 - dichlormethanové frakce byly potom sušeny (za pomoci síranuhorečnatého MgSO^) , zfiltrovány a zkoncentrovány za použitívakua, přičemž bylo získáno 10,24 gramů oleje. Takto získanýsurový olej byl potom veden kolonou, která byla naplněnaaluminou (oxid hlinitý), přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi hexanu a ethylesteru kyseliry octové v poměru2:1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 5,44 gramumateriálu. Potom byla tato látka vedena druhou kolonou,která byla naplněna silikagelem (oxid křemičitý), přičemž bylojako elučního činidla použito směsi hexanu a ethylesterukyseliny octové v poměru 1 : 1 , a potom následovala elucesměsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:2,přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,92 gramu materiálu.
Tento materiál navázal potom vodu, přičemž tato hygroskopickálátka přešla do gumovitého stavu. Tato gumovitá látka bylapotom podrobena mžikovému chromatografickému postupu vkoloně naplněné silikagelem (oxid křemičitý), přičemž jakoelučního činidla bylo použito etřylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán zbytek, přičemž oxalátová sůltohoto zbytku byla vysrážena z etheru. Výtěžek tohoto postupubyl 0,858 gramu oxalátu 2-methyl-j-(4-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání : 135,5 - 138,5 °C ,
Analýza : vypočteno pro C2iH26N2°6S : 58,05 % 0 , 6,03 % H , 6,45 % Nnalezeno 57,69 % C , 6,20 % H , 6,33 % N . Příklad 5
Postup přípravy oxalátu 3-(4-4-(4-fluorbenzoyl)piperidino)- 2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. 24 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo kroztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-oxothiazolidin(v množství 5,02 gramu), dále paraformaldehyd (v množství1,28 gramu) a 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin ve forměhy drochloridové soli (v množství 10,36 gramu) v triethyl-aminu (v množství 7,20 gramu) a v přibližně 20 milili-trech dioxanu, který byl předem vysušen, přidáno 1,06gramu chloridu měčnatého. neakční nádoba, ve které bylaumístěna tato re akční směs, byla potom opatřena zpětnýmchladičem a potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu80 °G . Potom byla tato reakční směs při uvedené teplotězahřívána po dobu 3 hodin a po tomto intervalu nebylv reakční směsi zaznamenán žádný výchozí materiál, což bylopotvrzenou analýzou chromatografickým způsobem v tenkévrstvě ( hexan a ethylester kyseliny octové v poměru 1:1).Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotumístnosti, potom byla zředěna dichlormethanem, zfiltrovánaa zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem bylzískán zbytek, který byl potom vložen do dichlormethanu aextrahován okyselenou vodou. Takto získané spojenévodné frakce byly potom převedeny do zásaditého stavupřídavkem uhličitanu sodného a potom byly extraho- vány dichlormethanem. Získané spojené di chlormethanovéfrakce byly potom sušeny síranem hořečnatým MgSO^ , potombyly zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua. íaktozískaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny-octové a zfiltrován. Požadovaná oxalátová sůl byla potomvysrážena z ethylesteru kyseliny- octové, přičemž rekrysta-lizace byla provedena ze směsi ^ethanolu a ethylesterukyseliny octové a ze směsi methanolu a toluenu, přičemž priprovádění postupu podle tohoto příkladu bylo získáno2,34 gramu oxalátu 3-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin)-2-butinyl)4-oxothiazolidinu. - 25 -
5,15 % H
Teplota tání : 128 - 129,5 °G ,
Analýza :
Vypočteno pro ^ρ9^21^2θ2^ ’ ^2^2θ455,95 % C nalezeno
55,68 % C , 5,29 % H
6,22 % N 6,09 % N . Příklad 6
Fostup přípravy herníoxalátu, hemihydrátu 3-/~4-(4-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimi dazol-l-yl)-piperidin)-2-butinylZ-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok roztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-oxothiazolidin(v množství 5,07 gramu), paraformaldehyd (v množství 1,29gramu) a 4-/~l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl7pipe- ridin (v množství 9,37 gramu) , ve 35 mililitrech dioxanu,předem'vysušeného, přidáno 1,07 gramu chloridu měďného.
Reakční nádoba, ve které byla umístěna tato reakční směs,byla potom opatřena zpětným chladičem, přičemž potom bylatato reakční směs zahřívána při teplotě 68 °G . Po 24 hodino-vém zahřívání uvedené reakční směsi při této teplotě nebylv takto získané reakčnísměsi pozorován žádný výchozí materiál,což bylo potvrzeno analýzou chromatografickou metodou vtenké vrstvě (oxid křemičitý, hexan a ethylester kyseliny octovév poměru 2:1). na., to získaná reakční směs byla potomzfiltrována přes filtrační papír a potom byla zředěnadichlormetnanem. Takto získaná výsledná organická směs bylaextrahována pětkrát 150 mililitrovými podíly 3 N roztokukyseliny chlorovodíkové.
Takto získané vodné frakce byly spojeny a převedeny do zásaditého stavu přídavkem uhličitanu draselného, přičemžpotom byla prováděna extrakce dichlormethanem. Takto získanédichlormethanové frakce byly potom sušeny síranem horečnatým(MgSO^) , zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua.Požadovaná oxalátová sůl byla vysrážena z ethylesteru kyse-liny octové a rekrystalizace byla prováděna ze směsi methanolua ethylesteru kyseliny octové, čímž bylo získáno 0,8j gramuhemioxalátu 3-/~ 4-(4-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimiáazol- l-yl)-piperidin)-2-butinyl7-4-oxothiazolidinu ve formě hemi-hydrátu .
Teplota tání : 202 - 204 °G . Analýza : vypočteno pro CigH22N4O2S . 1/2 H20 . 1/2 C2H2O2 56,59 % C , 5,70 % H , 13,20 % N nalezeno 56,66 % C , 5,61 % H , 13,30 . Příklad 7
Postup přípravy oxalátu 3-(4-(l-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl-4-oxothíazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok roztoku, který obsahoval j-propargyl-4-oxothiazolidin(v množství 5,15 gramu), paraformaldehyd (v množství 1,31gramu) a l-(4-fluorfenyl)piperazin (v množství 7,89 gramu)v přibližně 20 mililitrech dioxanu, který byl předem Vj sušen,přidáno 1,08 gramu chloridu něžného. neakční směs, která bylaumístěna v reakční nádobě, byla potom zahřívána na olejovélázni při teplotě 87 °C , přičemž k této reakční nádoběbyl připevněn zpětný chladič. Po 24 hodinách tohoto zpracová-vání nebyl v reakční směsi zaznamenán žádný výchozí materiál,což bylo potvrzeno chromá to grafickou analýzou prováděnou vtenké vrstvě (oxid křemičitý neboli silikagel, hexan a - 27 - ethylester kyseliny octové v poměru 2:1). Takto získanáreakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotumístnosti, potom byla zfiltrována přes filtrační papír,potom byla zředěna dichlormethanem a extrahována čtyřikrát125 mililitrovými podíly 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové Tímto způsobem byly získány vodné frakce, kterébyly převedeny do bazického stavu přídavkem uhličitanusodného Na^CO^ , přičemž potom byla provedena extrakcedichlormethanem. Takto získané dichlormethanové frakcebyly potom sušeny (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) ,zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua, přičemž tímtozpůsobem bylo získáno 8,76 gramů surového produktu. Taktozískaný surový zbytek byl potom veden kolonou naplněnouoxidem křemičitým, přičemž jako elučního činidla bylopoužito ethylesteru kyseliny octové. Požadovaná oxalátovásůl byla vysrážena z ethylesteru kyseliny' octové arekrystalizace byla provedena ze směsi methanolu a toluenu,přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,38 gramu oxalátu 3-(4-(1-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butiny1-4-oxoťniazolidi- nu ,
Teplota tání : lbO - 162 °C .Analýza : vypočteno pro C^I^qFN^OS . nalezeno
Příklad
Postup přípravy seskvioxalátu 3-(4-(4-pyridyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. - 28 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylasměs obsahující 3-propargyl-4-oxothiazolidin (v množství5,0 gramů) , paraformaldehyd (v množství 1,4 gramu) ,l-(4-pyridyl)piperazin (v množství 5,8 gramu) a 1,0 gramchloridu mědnaténo ve 20 mililitrech bezvodého dioxanu,zahřívána při teplotě 80 °0 za míchání pod atmosférou dusíku. Po 18 hodinovém zahřívání byla tato směs ochlazenana teplotu místnosti, potom byla zředěna dichlormethanem azfiltrována. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrovánza použití vakua a potom byla tato směs zfiltrována přeslože oxidu křemičitého za použití methanolu jako elučníhočinidla. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrovánza použití vakua, potom byl vložen do ethylesteru kyselinyoctové, zfiltrován za účelem odstranění zbytkového oxidukřemičitého a potom bylo provedeno zpracovávání s roztokemkyseliny stavelové v ethylesteru kyseliny octové. Tímtozpůsobem vznikla oxalátová sůl, která byla oddělena ausušena za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo zís-káno 3,782 gramu seskvioxalátu ve formě prášku.
Teplota tání : 163 - 166 °C (za rozkladu).
Analýza : vypočteno pro C^H^^OS . 1,5 C2H2°4 nalezeno
50,54 % C , 5,14 % H50,45 % C , 5,35 % H
12,40 % N12,00 % N Příklad 9
Postup přípravy bismaleátu 3-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)pipe-razin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok roztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-oxothiazolidin (v - 29 množství 5,15 gramu), l-(4-chlorbenzhydryl)-piperazin(v množství 7,30 gramu) a paraformalaehyd (v množství1,32 gramu) v přibližně 30 mililitrech dioxanu, který bylpředem vysušen, přidáno 1,09 gramu chloridu mědnatého.lato reakční směs byla vložena do reakční nádoby, která bylavybavena zpětným chladičem, tato nádoba byla umístěnapod atmosféru plynného dusíku a potom byla zahřívána na olejo-vé lázni při teplotě 73 °G . Po asi jednohodinovém zpracová-vání nebyl v reakční směsi zaznamenán žádný výchozí materiál,což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou provedenouv tenké vrstvě (oxid křemičitý, 100 % methanol, 10/90 ,methanol/ethylester kyseliny octové). Takto získaná reakčnísměs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zfiltrovánaa zkoncentrována za použití vakua, -tímto způsobem byl získánzbytek, který byl vložen do ethylesteru kyseliny octové,potom byl zfiltrován znovu a zkoncentrován za použitívakua. Tímto zp°3sobem byl získán olej, který byl potom vedenkolonou přes silikagel, přičemž jako elučního činidla bylopoužito ethylesteru kyseliny octové. Fožadovaná maleátovásůl byla vysrážena z etheru, přičemž postupem podle tohotopříkladu bylo získáno j,46 gramu bismaleátu 3-(4-(1-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-buti nyl)-4-oxothiazoli dinu.Teplota tání : 135 - 138 °G .
Analýza : vypočteno pro Cg^^gGLNjOS . 2 CíL^O^ 57,18 % G , 5,10 % H , 5,27 % N ,
nalezeno 57,14 % C , 5,01 % H , 5,12 % N Příklad 10
Postup přípravy oxalátu 3-(4-(l-fenyl-l,3,8-triazaspiro/ 4,57-dekan-4-on)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. - 30 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo kroztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-oxothiazolidin (vmnožství 4,57 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 1,17 gramu) a 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro/~4,57-dekan-4-on(v množství 5,0 gramů) v 25 mililitrech dioxanu, který v byl předběžně sušen, přidáno 0,96 gramu chloridu mědnatého.Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod atmosférouplynného dusíku při teplotě 77 °C .
Po přibližně 18-ti hodinovém zahřívání neobsahovalatakto vzniklá reakční směs žádný výchozí amin, což bylopotvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (oxidkřemičitý, 100 % methanol). Takto získaná reakční směs bylapotom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována azkoncentrována za použití vakua. Vzniklý zbytek byl potomvložen do ethylesteru kyseliny octové, zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno9,7 gramu oleje. Tento olej byl potom chromátografickyzpracováván na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidlabylo použito ethylesteru kyseliny octové a frakce, které obsa-hovaly požadovaný produkt byly potom zkoncentrovány za použitívakua. Požadovaná oxalátová sůl byla potom vy srážena zethylesteru kyseliny octové , přičemž rekrystalizace bylaprovedena z acetonitrilu a výsledkem tohoto postupu bylo 2,68 gramu oxalátu 3-(4-(l-fenyl-l,j,8-triazaspiro/”4,57-dekan-4-on)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Analýza : vypočteno pro C20H24I'í4°2^ . ^2Η20^ :
55,68 % C , 5,52 % H , 11,81 % N nalezeno 55,35 % C , 5,94 % H , 11,81 % N . Příklad 11 - 31 - a. Postup přípravy 4-propargyTl-l-thia-4-azaspiro/~4,47-nonan-3-onu. při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok 10,0 gramům l-thia-4-azaspiro/~4,47-nonan-3-onu v 500mililitrech bezvodého dimethylformamidu přidáno 4,48 gramuhydroxidu draselného. Tato reakční směs byla potom umístěnav nádobě pod atmosférou dusíku a potom byla promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 30 minut, přičemž po tomtointervalu bylo přidáno 7,12 mililitru propargylbromidu(80 % směs v toluenu). Takto vytvořená reakční směs bylapotom ponechána míchat přes noc (po dobu 16 hodin) při teplotěokolí.
Takto získaná reakční směs byla potom nalita doroztoku chloridu amonného ve vodě H^O/NH^Ol a potom bylaextrahována ethylesterem kyseliny octové. Spojené organickévrstvy byly potem promyty dvakrát vodou a jednou solankou.
Takto získaná organická vrstva byla potom sušena za použitísíranu hořečnatého MgSO^ , potom byla zfiltrována a nakoneczkcncentrována za použití vakua, přičemž při provádění tohotopostupu bylo získáno 12 gramů surového oleje. Tento olejbyl potom zpracován chromatografickou metodou, přičemž jakoeluČního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesterukyseliny octové v poměru 3 : 1 , a tímto postupem bylozískáno 9,7 gramu 4-propargyl-l-thia-4-azaspiro/ 4,4-nonan-3-onu . b. Fostup přípravy hydrochloridu, hydrátu 4-(4-(1-(2- methoxyfenyl)piperazino)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro-/ 4,47nonan-J-onu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo kroztoku, který obsahoval 4-propargyl-l-thia-4-azaspiro/~4,47-nonan-3-oras (v množství 4,36 gramu), dále paraformaldehyd - 32 - (v množství 0,81 gramu) a l-(2-methoxyfenyl)piperazin(v množství 3,07 gramu) ve 25 mililitrech dioxanu, kterýbyl předem vysušen, přidáno 0,66 gramu chloridu mednéno.
Tato reakční směs byla umístěna do reakční nádoby aopatřena atmosférou plynného dusíku, přičemž potom bylazahřáta na teplotu 63 °C . Po asi 1,5 hodinovém zahřívanínezbyl v reakční směsi žádný výchozí amin, což byle potvrzenochromátografickou analýzou v tenké vrstvě ( ICO % ethyle sterkyseliny octové, 100 % methanol). Takto získaná reakční směsbyla ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrovánaa zkoncentrována za použití vakua, Takto získaný zbytekbyl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové, potombyla takto získaná směs přefiltrována a zkoncentrovánaza použití vakua. Takto získaný zytek byl potom zpracovánchromátografickým způsobem v koloně naplněné silikagelemza použití ethylesteru kyseliny octové jako elučníhočinidla a frakce obsahující požadovanou sloučeninu bylypotom zkoncentrovány za použití vakua. Požadovaná hydro-chloridová sůl byla potom vysrážena z etheru, přičemž připrovádění postupu podle tohoto provedení bylo získáno5,24 gramu hydrochloridu hydrátu 4-(4-(l-(2-methoxy-fenyl)piperazino)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro/~4,47nonan- 3-onu. Takto získaný produkt ztmavnul při teplotě 70 °Ca rozkládal se při teplotě v rozmezí od 111 °C - 114 °C .Analýza :
Vypočteno pro ^22^29^3^2^ * · ^0
58,20 % C , 7,10 % H , 9,26 %N nalezeno 57,86 % 0 , 6,77 % H , 9,12 % N . Příklad 12
Postup přípravy oxalátu o-(4-/_3-(4-piperidyl)-ó-chlor- - 33 - benzisoxazol/-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok roztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-oxothiazolidin (vmnožství 4,92 gramu), dále paraformalóehyd (v množství1,20 gramu) a hydrochlorid 3-(4-piperidyl)-6-chlor-benzisoxazolu (v množství 5,00 gramu) v přibližně 20mililitrech dioxanu, který předem byl vysušen, a 9,28mililitru triethylaminu, přidáno 0,99 gramu chloriduměaného. Takto získaná reakční směs byla zahřívána přiteplotě 85 °C a pot atmosférou plynného dusíku. Po asi24 hodinách zpracovávání nezůstal v reakční směsi žádnývýchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzouprováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, ICO 5ó methanol, 100 % ethylester kyseliny octové). Takto získaná reakční směsbyla zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem vzniklzbytek, který byl vložen do ethylesteru kyseliny octovéa potom byla takto získaná směs zfiltrována. Získaný filtrátbyl potom znovu zkoncentrován, potom byl spojen s odfiltro-vaným pevným podílem a chromátograficky zpracován na oxidukřemičitém za použití ethylesteru kyseliny octové jakoelučního činidla. Požadovaná oxalátová sůl byla potom vysrá-žena z ethylesteru kyseliny octové a rekrystalizace bylaprovedena z methanolu. Tímto postupem bylo získáno 3,72gramu oxalátu 3-(4-/-3-(4-piperidyl)-6-chlor-benzisoxazol7-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání : 186 - 188 °C
Analýza :
Vypočteno pdo Ci9H2OC'LN3°2^ ’ G2H2°4 :
52,56 % C , 4,62 % H , 8,76 % N
nalezeno 52,40 % 0 , 4,62 % H , 8,78 % N Pří klad 13 - 34 -
Postup přípravy oxalátu hydrátu 3-(4-l-(4-(4-bromfenoxy)- 3-fenyl-piperidyl)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylok roztoku, který obsahoval 3-propargyl-4-oxothiazolidin(v množství 3,0 gramy), dále paraformaldehyd (v množství0,77 gramu) a 4-(4-bromfenoxy)-3-fenylpiperidin (v množství 4,68 gramu) v přibližně 25 mililitrech dioxanu, který bylpředem vysušen, přidáno 0,63 gramu chloridu mědného.lato reakční směs byla vložena do reakční nádoby, kterábyla opatřena zpětným chladičem, systém byl opatřenatmosférou plynného dusíku a potom byl zahříván při teplotě90 °C . Po asi 3 hodinách zpracovávání nezůstal v reakčnísměsi žádný výchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografic-kou analýzou prováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, 100 %methanol). takto získaná reakční směs byla potom ochlazenana teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a zkoncentro-vána za použití vakua. Takto získaný zytek byl potom vložendo ethylesteru kyseliny octové, potom byl zfiltrován a zkon-centrován za použití vakua, přičemž byl získán olej. Tentoolej byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém,přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesterukyseliny octové a frakce obsahující požadovanou sloučeninubyly zkoncentrovány za použití vakua. Požadovaná oxalátovásůl byla potom vysrážena z etheru. Při provádění postupupodle tohoto příkladu činil výtěžek 4,29 gramu hydrátuoxalátu 3-(4-1-(4-(4-bromfenoxy)-3-fenylpiperidyl)-2-buti-nyl)-4-oxothiazolidinu. Tato sloučenina tmavla při teplotě72 °C a rozkládala se při teplotě 135 °C .
Analýza : vypočteno pro 024H25BrN204S 52,62 % • G2H2°4 ’ H2° : 4,72 ýo N 4,9b % H , nalezeno 53,06 % c , 4,69 % H , 4,88 /o N . - 35 - nalezeno Příklad 14
Postup přípravy trisoxalátu 4-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)-piperazin) -2-butinyl) -l-t.hia-4-azaspiro/~ 4,47nonan-3-onu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval 4-propargyl- l-thia-4-azaspiro/"~4,47nonan-j-on (v množství 4,98 gramu),dále paraformaldehyd (v množství 0,92 gramu) a l—(4—chlorbenzhydryl)piperazin (v množství 3,36 gramu) v přibližně 25 mililitrech dioxanu, který byl předběžněvysušen, přidáno 0,76 gramu chloridu něžného. Reakčnísměs byla umístěna do reakční nádoby, která byla vybavenazpětným chladičem a systém byl opatřen atmosférou plynnéhodusíku. Potom byla tato směs zahřívána na olejové láznipři teplotě 81 °C . Po dvouhodinovém zpracovávání nebyl vreakční směsi obsažen žádný výchozí amin, což bylo potvrzenochromatografickou analýzou prováděnou v tenké vrstvě (oxidkřemičitý, 100 % methanol). takto získaná reakční směs bylapotom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla tatosměs zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tímtozpůsobem byl získán zytek, který byl chromatografickyzpracován v koloně naplněné oxidem křemičitým, přičemž jakoelučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové.Požadovaná oxalátová sůl byla vysrážena z ethylesterukyseliny octové, přičemž postupem podle tohoto provedeníbylo získáno 4,18 gramu trisoxalátu 4-(4-(l-(4-chlor-benzhydryl)piperazino)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro/ 4,47-nonan-3-onu.
teplota tání : 145 - 147 °C
Analýza : vypočteno pro £23^32^^^ . 3
53,44 % C , 5,01 % H , 5,50 % N 53,26 % 0 , 4,98 % H , 5,49 % N . - jo - F r í k 1 ad 15
Postup přípravy herníhydrátu oxalátu 2-methyl-3-(4-(4-(4-brom)fenoxy)-j-fenyl-piperidyl)-2-butinyl)-4-oxothiazo-lidinu. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbylo k roztoku, který obsahoval 2-methyl-J-propargyl-4-oxothiazolidin (v množství 3,92 gramu), dále paraformal-dehyd (v množství 0,91 gramu), a 4-(4-bromfenoxy)- 3-fenyl-piperidin (v množství 5,98 gramu) v přibližně30 mililitrech dioxanu, který byl předem vysušen, přidáno0,75 gramu chloridu měďného. lato reakční směs byla umístěnado reakční nádoby, která byla opatřena zpětným chladičem,systém byl opatřen atmosférou plynného dusíku a potom byloprováděno zahřívání při teplotě 78 °C . Po asi 2,5 hodinovémzahřívání neobsahovala reakční směs žádný výchozí materiál,což bylo potvrzeno chroaatografickou analýzou v tenké vrstvě(oxid křemičitý, ICO % methanol). Takto získaná reakční směsbyla ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrovánaa zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytekbyl potom přečištěn v chromátografické koloně naplněnéoxidem křemičitým, přičemž jako elučního činidla bylopoužito ethyle steru kyseliny' octové. Požadovaná oxalátovásůl byla vysrážena z etheru. Fostupem podle tohoto provede-ní bylo získáno 5,97 gramu mi hydrátu oxalátu 2-methyl- 3-(4-(4-(4-brom)fenoxy)-j-fenyl-piperidyl)-2-butinyl)-4- oxothiazolidinu.
Teplota tání : 88 °C (za rozkladu), Analýza : vypočteno pro G^j-H.-j^SrN^O 3 . C9H9O, . 0,5 H90 25 27 z 2 2 2 -φ ’ 2 54,18 % C , 5,05 % H , 4,68 % N nalezeno 54,23 % C , 4,98 % H , 4,72 % N . - 37 Příklad 16
Postup přípravy 2-methyl-j-(4-1-(2-methoxyfenyl)piperazin-2-bu t i ny 1) -4 - oxo tni az o1 i di nu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval 2-methyl- 3-propargyl-4-oxothiazolidin (v množství 3,76 gramu),dále paraformaldehyd (v množství 0,88 gramu) a l-(2-methoxyfenyl)piperazin (v množství 3,33 gramu) v přibližně25 mililitrech dioxanu, který byl předem vysušen, bylo přidá-no 0,72'gramu chloridu měďného. lato reakční směs bylapotom vložena do reakční nádoby, která byla opatřenazpětným chladičem, přičemž reakční směs byla chráněna předúčinky okolní atmosféry ochrannou atmosférou plynného dusí-ku. lato reakční směs byla potom zahřívána na olejovélázni při teplotě 84 °G . Po asi jednohodinovém zahřívánítato reakční směs neobsahovala žádný výchozí materiál,což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou, prováděnou vtenké vrstvě (oxid křemičitý, 100 % methanol). Tímto způso-bem získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotumístnosti, přičemž potom byla reakční směs zfiltrována anakonec zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobembyl získán zbytek, který byl potom zpracován v chromatografic-ké koloně na plněné oxidem křemičitým, přičemž se vedla tatolátka uvedenou kolonou a jako elučního činidla bylo použitoethylesteru kyseliny octové. Požadovaná hydrochloridovásůl byla vysrážena z etheru. Volná bazická látka bylazískána tak, že uvedená sůl byla umístěna do roztoku hydro-xidu draselného o koncentraci 50 % hmotnostních, přičemžpotom byla takto získaná směs třikrát extrahována 300 rnilili-trovými podíly etheru. Takto získané etherové frakcebyly sušeny za použití síranu horečnatého KlgSO^ , potombyly zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua, přičemžtímto postupem bylo získáno 4,68 gramu 2-methyl-J-(4-l-(2- - 38 - aethoxyfenyl)piperazin-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu ve forměoleje.
Analýza : vypočteno pro C-^H^N-C^S : 63,48 % C , 7,01 % H , 11,69 %
nalezeno 63,04 % C , 7,11 % H , 11,49 % N
Claims (13)
- ve kterém znamená : R^ a R2 nezávisle atom vodíku nebo nižší alky-lovou skupinu, nebo R^ a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterémujsou připojeny, tvoří spiro-kondenzováný cykloalkan obsahu-jící 5 až 8 atomů uhlíku, R., a R, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnu-J 4 jící atom vodíku a nižší alkylové skupiny, nebo R^ a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterémujsou připojeny, tvoří spiro-kondenzovsný cykloalkan obsahu-jící 5 až 8 atomů uhlíku, Rc a R. společné s atomem dusíku, ke kterému jsou 5 o ť připojeny tvoří části následujících obecných vzorců : "V+fV*·/;?-(VIII) - 41 -- 42 -ve kterých znamená : X nezávisle vybranou skupiny ze skupiny zahrnujícíatom halogenu, nižší alkylové skupiny, bydroxyskupinu,nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovouskupinu a methoxyskupínu, a m je 0,1 nebo 2 , farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozenéod těchto sloučenin a použitelné optické a geometrické isomerya racemické směsi odvozené od těchto sloučenin.
- 2. Sloučenina podle bodu 1 , ve které substituenty R2 , Rj a R^ jsou vodík. 1 - 43 -
- 3. Sloučenina podle bodu 1 , ve které substituentya ^4 jsou atom vodíku a substituent Rj je alkylová skupina.
- 4. Sloučenina podle bodu 1 , ve které substituentyR-j a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojenytvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 ato-mů uhlíku.
- 5. Sloučenina podle bodu 2 , kterou je 3-/~4-(l-(2- methoxy.fenyl)piperazin) -2-butinyl7-4-oxothiazolidin nebo farma-uticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
- 6. Sloučenina podle bodu 2 , kterou je 3-(4-(1-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl-4-oxothiazolidin nebo farmaceutic-ky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
- 7. Sloučenina podle bodu 2 , kterou je 3-(4-(4-pyridyl) piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidin nebo farmaceutic-ky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
- 8. Sloučenina podle bodu 2 , kterou je 3-(4-(1-(4-chlorbenzhydryl)-piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidin nebofarmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
- 9. Sloučenina podle bodu 2 , kterou je 3-(4-/~3-(4-piperidyl)-6-chlor-benzisoxazol7-2-butinyl)-4-oxothiazolidinnebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny. I - 44 jíWŠŠÍíWfT?·3''·?
- 10. Sloučenina podle bodu 3 , kterou je 2-methyl- 3-(4-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin) -2-butinyl)-4-oxothiazolidinnebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
- 11. Farmaceutický prostředek,v yznačují císe tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninudefinovanou v bodě 1 a dále vhodnou nosičovou látku.
- 12. Použití sloučeniny, definované v bodě 1, propřípravu léčiva, které má analgetickou účinnost a/nebo účinnostna snižování krevního tlaku.
- 13. Způsob přípravy sloučeniny podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II0 CH2C =. CH ve kterém mají substituenty R^ , Ro , a R^ již shorauvedený význam, s f ormaldehydem nebo s derivátem formaldehydu a s aminem obecného vzorce (Va) až (XlIIa) :(Va) (Via) (Vila) (Vlila) - 46 -(X) ΑΛ / [ N -(Z \=y (IXa)(Xa)(Xla) i - 47ΪΓ v ο nebo(XÍIa)(XHIa) ve kterých ve všech substituent X je nezávisle vybrán zeskupiny zahrnující atom halogenu, nižší alkylové skupiny,hydroxy skupí nu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu,trifluormethylovou skupinu a methoxyskupinu, a m je Onebo 2 , v přítomnosti katalyzátoru. Zastupuje : JUDr. M. Všetečka 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/509,280 US5034392A (en) | 1990-04-16 | 1990-04-16 | 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9101065A2 true CS9101065A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ284447B6 CZ284447B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=24025983
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034392A (cs) |
| EP (1) | EP0452850B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07119223B2 (cs) |
| KR (1) | KR0163598B1 (cs) |
| AR (1) | AR248402A1 (cs) |
| AT (1) | ATE163010T1 (cs) |
| AU (1) | AU636972B2 (cs) |
| BG (1) | BG60066B2 (cs) |
| CA (1) | CA2040489C (cs) |
| CZ (1) | CZ284447B6 (cs) |
| DE (1) | DE69128845T2 (cs) |
| DK (1) | DK0452850T3 (cs) |
| ES (1) | ES2112844T3 (cs) |
| FI (1) | FI94755C (cs) |
| GR (1) | GR3026319T3 (cs) |
| HU (1) | HUT61017A (cs) |
| IE (1) | IE911257A1 (cs) |
| IL (1) | IL97852A (cs) |
| MX (1) | MX25359A (cs) |
| NO (1) | NO300134B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ237811A (cs) |
| PL (1) | PL165488B1 (cs) |
| PT (1) | PT97371B (cs) |
| RO (1) | RO108683B1 (cs) |
| RU (1) | RU2001914C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA912783B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
-
1990
- 1990-04-16 US US07/509,280 patent/US5034392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-09 BG BG094208A patent/BG60066B2/bg unknown
- 1991-04-12 AR AR91319454A patent/AR248402A1/es active
- 1991-04-12 RO RO147316A patent/RO108683B1/ro unknown
- 1991-04-12 NZ NZ237811A patent/NZ237811A/en unknown
- 1991-04-12 FI FI911783A patent/FI94755C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AT AT91105972T patent/ATE163010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 DK DK91105972T patent/DK0452850T3/da active
- 1991-04-15 MX MX25359A patent/MX25359A/es unknown
- 1991-04-15 KR KR1019910005987A patent/KR0163598B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 ES ES91105972T patent/ES2112844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 RU SU914895050A patent/RU2001914C1/ru active
- 1991-04-15 PT PT97371A patent/PT97371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 IL IL9785291A patent/IL97852A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 DE DE69128845T patent/DE69128845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 CA CA002040489A patent/CA2040489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 CZ CS911065A patent/CZ284447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 JP JP3109867A patent/JPH07119223B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 ZA ZA912783A patent/ZA912783B/xx unknown
- 1991-04-15 PL PL91289892A patent/PL165488B1/pl unknown
- 1991-04-15 IE IE125791A patent/IE911257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AU AU75028/91A patent/AU636972B2/en not_active Ceased
- 1991-04-15 NO NO911465A patent/NO300134B1/no unknown
- 1991-04-15 HU HU911239A patent/HUT61017A/hu unknown
- 1991-04-15 EP EP91105972A patent/EP0452850B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400510T patent/GR3026319T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3781563B1 (en) | Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof | |
| US7232825B2 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| KR102792479B1 (ko) | p300 및/또는 CBP의 조절제를 제조하는 방법 | |
| CS135491A3 (en) | 5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds | |
| SK7282002A3 (en) | Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof | |
| CA3055805A1 (en) | N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3-hydroxy-picolinamides useful as ccr6 inhibitors | |
| CA3211378A1 (en) | Tetrahydronaphthalene compound, and preparation method therefor and use thereof in medicine | |
| NZ228339A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions | |
| CZ284754B6 (cs) | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv | |
| CN118027003A (zh) | 一种protac化合物及其制备方法和作为雌激素受体降解剂的用途 | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| CS9101065A2 (en) | 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylamines, method of these compounds preparation and application of these compounds as pharmaceuticals | |
| IL95251A (en) | 2,3-Dihydro-1- (pyridinylamino) - indoles, a method for their preparation and use as drugs | |
| CN101434570B (zh) | 吡咯烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| KR101386318B1 (ko) | 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도 | |
| AU2019400398A1 (en) | Estrogen receptor antagonist | |
| JPH11152274A (ja) | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 | |
| EP0297613A2 (en) | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| US20040019070A1 (en) | Pyrrole-condensed morphinoid derivatives | |
| EP0199096B1 (en) | Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01156959A (ja) | 抗腫瘍効果増強剤 | |
| AP521A (en) | Piperidinyl compounds | |
| JPS6259246A (ja) | 光学活性な２−フエニルエチルアミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする鎮痛剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000415 |