CS9000958A2 - Method of anthracyclinones preparation - Google Patents

Description

> °o < Ood <_ z 5 Ní σ o. 10 4^ C5

4X cx •l··

Vynález se týká způsobu přípravy anthracyklino-nových derivátů obecného vzorce I

ve kterém znamená R skupinu COOR^ , ve které je substituentem R^ atom vodíku nebomethylová skupina.

Podstata způsobu přípravynových derivátů obecního vzorce Ivynálezu spočívá v tom, že se - v prvním stupni karbonyluje těchto anthracyklino-podle uvedeného 4-demethyl-4-sulfo-

nyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinon obecného vzorce V

«

r'- S02-0 O OH ve kterém znamená r' trifluormethylovou skupinu, 4-fluor-fenylovou skupinu nebo 4-tolylovouskupinu, v redukčním prostředí v přítomnosti katalytického

množství sloučeniny obecného vzorce VIII ML l' /VIII/ n m ve kterém znamená M atom přechodného kovu, L a i/ jsou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž každý z těchtosubstituentů může znamenat anionnebo neutrální molekulu,

- 4 - n a m jsou čísla od 0 do 4 ,oxidem uhelnatým v přítomnosti nukleofilního činidla obec-ného vzorce

R OH ve kterém má R1 již shora uvedený význam, a dále v přítomnosti organické nebo anorganické bazické látky,za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vil

(VII) ve kterém znamená R skupinu COOR^ , ve které má R^již shora uvedený význam, - a ve druhém stupni se zavede 0<-hydroxy skupinana 7.polohu a odstraní se 13-oxo^skupina představující chrá-nící skupinu, což se provede kyselou hydrolýzou výsledné slou-čeniny obecného vzorce VII. - 5 - V prvním stupni je ve výhodném provedení podle uvedenéhovynálezu tlak oxidu uhelnatého, který je použit k provedeníkarbonyláce, v rozkezí od 0,1 do 10 MPa, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení je tento tlak v rozmezí od 0,1do 1 MPa . V prvním stupni se ve výhodném provedení podleuvedeného vynálezu použije jako bazické látky trialkylaminnebo uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovů alka-lických zemin.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jakokatalyzátoru obecného vzorce VIII použije sloučeniny ML L? (Vili) n a ve kterém znamená M palaóium nebo nikl, L a L* každý nezávisle představuje

Cl” , CHjCOO" , molekulu rozpouštědla, monofosfin nebodifosfin, fosforitan nebo diamin, a man jsou čísla v rozmezí od 1 do

Uvedený katalyzátor obecného vzorce VIII se vevýhodném provedení podle uvedeného vynálezu používá vmnožství, které odpovídá molárnímu poměru vzhledem k výcho-zí látce v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 10000 , přičemž podleještě výhodnějšího provedení je tento poměr v rozmezí od - 6 - 1 : 20 do 1 : 1000 .

Podle výhodného provedení se ó< -hydroxy skupinazavede na 7.polohu sloučeniny obecného vzorce VII a13-dioxolanylová chránící skupina se odstraní kyselou hydro-lýzou při teplotě 0 °C účinkem kyseliny trifluoroctové,přičemž takto získaný surový produkt se vyčistí chromatografickým postupem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jakoelučního činidla se použije směsi chloroformu a acetonu vpoměru 95 : 5 obj./obj.

Mezi použité halogeny je možno podle uvedenéhovynálezu zařadit fluor, chlor, a brom. Obvykle je součetm + n přinejmenším 1 , například je tento součet 1,2,3nebo 4 .

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podleuvedeného vynálezu bude ilustrován pomocí následujícíhoreakčního schématu 1 . V tomto schématu Sváděná výchozísloučenina, to znamená 4-demethyl-7-deoxy daunomycinon obec-ného vzorce II , se připraví celkovou chemickou syntézoukterá je popisována v patentu Spojených států americkáchč. 4 046 878 . 7

R'- SO2B

O

OH - 8 -

Podle výhodnějšího provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I-*- získat C^-OCH^ demethylací v příroděse vyskytujícího daunomycinonu obecného vzorce III , přičemžpotom následuje hydrogenolýza T~6C -hydroxylové skupiny

Sloučenina obecného vzorce II se potom chrání naketoskupině reakcí s ethylenglykolem, za vzniku sloučeninyobecného vzorce IV

- ίο -

Přičemž potom se tato sloučenina selektivně sulfonujev poloze C^-OH , za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

R - S02-0 0 OH kde R' má již uvedený význam. r

Tímto sulfonačním činidlem je sulforylová sloučenina obec-ného vzorce VI rso2x /VI/ ve kterém znamená X atom halogenu, skupinu OSOR , imi-dazolidovou skupinu, skupinuNH/CgH^/ /~R'S02_7 nebo podobnoujinou skupinu, která je schopnáreagovat s fenolovou sloučeninou zavzniku sulfonátu, a r' je stejný substituent jako bylo uvedeno výše, t. zn. trifluormethylová skupina, 4-fluorfenylová skupina 1 1 nebo 4-tolylová skupina.

Při provádění postupu podle uvedeného vynálezuse sloučenina obecného vzorce V převede na sloučeninuobecného vzorce VII

/VII/ « ve kterém má R již shora uvedený význam, přičemž toto zpracovávání se provádí ve vhodném rozpouštěd-le a v přítomnosti sloučeniny obecnéno vzorce VIII,která je v tomto textu označována jako katalyzátor /VIII/

- 12 - ve kterém znamená M atom přechodného kovu, L a L* jsou stejné nebo rozdílné substi-tuenty, přičemž tímto substituentem můžebýt anion, jako například Cl neboCH^COO“ , nebo neutrální molekula, jakoje například molekula rozpouštědla,monofosfin nebo difosfin, fosfotitannebo diamin, a man jsou čísla v rozmezí od 0 do 4 .

Ve výhodném provedení postupu podle uvedenéhovynálezu se jako přechodných kovů M používá paladia neboniklu. Ve výhodném provedení podle vynálezu představujísubstituenty L a/nebo L triarylfosfinové skupiny, jakojsou například trifenylfosfin a tritolylfosfin, nebo chelatační difosfiny, jako je například 1,3-difenylfosfinpropan a1,1z- bis-(difenylfosfin)ferrocen.

Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém je substitu-entem R skupina COOR^ , se získá zpracováváním sloučeninyobecného vzorce V pod atmosférou oxidu uhelnatého v pří-tomnosti vhodného katalyzátoru, který se připraví buďtopředem nebo se vytvoří in šitu v reakčním prostředí zevhodných prekurzorů, a v přítomnosti nukleofilního činidlaobecného vzorce :

R1OH - 13 - ve kterém má již shora uvedený význam, a bazické látky. Mezi vhodné bazické látky patří trialkylami-ny a uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovůalkalických zemin.

Teplota, při které probíhá výše uvedená reakce, seobvykle pohybuje v rozmezí od 0 do 150 °C . Katalyzátorobecného vzorce VIII se obvykle pohžívá v mn&amp;žství, kteréodpovídá molárnímu poměru vzhledem ke sloučenině obecnéhovzorce V v rozmezí od 1:1 do 1 : 10000 , přičemž ve vý-hodném provedení je tento poměr v rozmezí od 1 : 20 do1 : 1000 . Tlak oxidu uhelnatého se obvykle pohybuje v rozmezíod 0,1 do 10 MPa , přičemž ve výhodném provedení podlevynálezu se tento tlak pohybuje v rozmezí od 0,1 do 1 MFa . V dalším průběhu postupu podle vynálezu se dosloučeniny obecného vzorce Vil zavede 7 -hydrcxylováskupina a odstraní se ketalová skupina, přičemž vzniknekonečná požadovaná sloučenina obecného vzorce I . Toto zave-dení 7 (X -hydroxylové skupiny je možno provést postupy běžněznámými z dosavadního stavu techniky, viz například postupC.M. Wonga a kol., Can. J. Chem. 51, 446 (1S73) , který seprovádí bromací sloučeniny obecného vzorce VII na C? polozes následnou hydrolýzou 7-brom skupiny a 13-ketalové skupi-ny, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I .

Podle obvyklého provedení se oC -hydroxy skupina - 14 - zavede na 7.polohu sloučeniny obecného vzorce VII , potomse 13-dioxolanylová chránící skupina odstraní kyselouhydrolýzou při teplotě 0 °C účinkem trifluoroctové kyse-liny, přičemž se získá surový produkt, který se vyčistí chro-matografickým postupem v koloně naplněné silikagelem,přičemž jako eiučního činidla se použije systému chlorosorm/aceton. Podle uvedeného vynálezu je výhodné použít jakoeiučního systému systém chloroform/aceton v objemovém poměru95 : 5 . Přestože použití katalyzátorů na bázi přechodovýchkovů jak pro hydrogenolýzu tak i pro karbonylaci aryl-sulfonátů z dosavadního stavu techniky již po mnoho letznámo, je použití tohoto systému pro anthracyklinovou chemiizcela nové. Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu,kdy se vychází z běžné sulfonétové sloučeniny obecnéhovzorce V , je možno syntetickým způsobem připravit několikvelmi cenných meziproduktů obecného vzorce I , přičemžtyto sloučeniny by jinak bylo možno připravit pouze individuál-ní celkovou syntézou. Kromě toho je nutno uvést, že v případě,že se výchozí látka obecného vzorce II připraví z přírodněse vyskytujícího daunomycinonu obecného vzorce V , potomje možno podle uvedeného vynálezu synteticky připravit požado-vanou sloučeninu obecného vzorce I ve vysokém výtěžku abez použití postupů optického štěpení. Sloučeniny obecnéhovzorce I je možno použít jako meziprodukty pro přípravuanthracyklinových glykosidů, které představují protinádorové - 15 - látky.

Postup podle uvedeného vynálezu bude v dalším podrobněji popsán s pomocí praktických příkladů provedení, které jsouzde uvedeny pouze z ilustrativních důvodu a nijak neomezujírozsah tohoto vynálezu. Příklad 1

Postup přípravy 4-damethyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomyci-nonu, což je sloučenina obecného vzorce IV .

Podle tohoto provedení bylo k suspenzi tvořené13 gramy 4-demethyl-7-deoxy daunomycinonu (což odpovídá35,3 molu) ve 400 mililitrech benzenu přidáno 30 milili-trů ethylenglykolu a 0,3 gramu paratoluensulfonové kyseli-ny. Tato reakční směs se potom zahřívala pod zpětným chladi-čem při teplotě varu použitého rozpouštědla za azeotropickéhoodstraňování vody po dobu 6 hodin, přičemž potom bylo pro-vedeno ochlazení na teplotu místnosti. Pevná látka bylaoddělena filtrací a promyta vodou a ethanolem, přičemž pousušení bylo získáno 13,1 gramu sloučeniny obecného vzorceIV . Tento produkt vykazoval po provedení kapalinové chro-matografické analýzí za vysokého tlaku čistotu 98,6 % . - 16 -

Kapalinová chromatografická analýza prováděná za vysokéhotlaku í náplň kolony ί Merck RP 18/7 yum (250 x 4,2 mm), mobilní fáze i A - 0,01 M heptansulfonát sodný/0,02 M kyselina fosforečnáacetonitril B - methanol acetonitril gradient : ze 20 % B na IQ % B za 25 minut, průtoková rychlost : 1,5 ml/minutu, detekce i UV při 254 nm .

Nukleární magnetická rezonance : ΤΗ - NMR 300 MHz (v CDCl-j) : = 1,46 (3H , s) 1,50 - 2,20 (3H , m) 2,71 - 3,22 (4H , m) 4,08 (4H , s) 7,28 (1H , dd , J=8,2 ; 1,2 Hz) 7.67 (1H , t, J=8,2 Hz) 7,86 (1H, dd, J=S,2 ; 1,2 Hz) 12,31 (1H , s) 12,84 (1H , s) 13.67 (1H , s) ,

Hmotové spektrum :M.S. : m/z = 412 (M+ základní pík), index lomu : - 17 - /7< 720 ( c = 0,1 v dioxanu) = - 76°

" O U.V. (v EtOH) : λ = 528 , 514 , 492 , 293 , 255 , 236 , 204 Λ = 255 nmmax I.R. (nujolový mul) : 3420 , 1590 , 1518 cm"1

Chromatografická analýza v tenké vrstvě : navj^Teoclgelové -deset} F 254 (Merck) za použití systémuchlor oform/aceton v poměru 9/1 obj./obj. :

Rf = 0,62 . nm Příklad 2

Postup přípravy 4''demethyl-4-trifluormethansulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinonu, což je sloučenina obecného vzor·ce V , ve které Rz= CF^

Podle tohoto provedení bylo k rozteku 1,1 gramusloučeniny obecného vzorce IV (což odpovídá 2,7 mmolu)v pyridinu, přidáno 2,3 mililitru diisopropylethylaminu(což odpovídá 13,2 mmolu) a 0,33 gramu 4-dimethylamino-pyridinu (což odpovídá 2,7 mmolu), přičemž tato směs bylaochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo přidáno 1,4 mililitru anhydridu trifluormethansulfonylové kyseliny (což odpoví - 18 - dá 8,3 mmolu) , a takto připravená reakční směs byla míchá-na po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom bylatato reakční směs ochlazena na teplotu O °G a dále bylopřidáno 500 mililitrů methylenchloridu a 300 mililitrů10 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaná organickáfáze byla potom promyta vodou, sušena za pomoci síranu sodnéhoa potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku,čímž byla získána pevná látka a tato pevná látka byla vloženado methanolu (v množství 35 mililitrů) a s tímto rozpouštědlembyla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu tohotorozpouštědla po dobu 15 minut a potom byla získaná látkazfiltrována, přičemž bylo získáno 0,95 gramu sloučeninyobecného vzorce V , ve které je substituentem R* skupinaCF^ (což odpovídá výtěžku 65 % ze sloučeniny obecného vzor-ce IV ) .

Chromatografická kapalinová analýza prováděná za vysokéhotlaku : 94 % , (podmínky stejné jakoby příkladu 1)

Nukleární magnetická rezonance : 1H - NMR 200 MHz (v CDC1.) : <T = 1,46 (3H , s) 1,50 - 2,20 (3H , m) 2,68 - 3,27 (4H , m) 4,08 (4H , s) 7,60 (1H , d , J=8,l Hz) 7,88 (1H , t , J=8,0 Hz ) 8,48 (1H , dd , J=l,2 ; 8,0 Hz)13,45 (2H , s) . - 19

Hmotnostní spektrum : M.S. : m/z = 544 (M+ , základní pík) U.V. (v EtOH)λ = 531 496 255 206 nm λ max = 255 nm . I.R. (nujolový mul) : P = 3525 , 1615 , 1585 cm'

Index lomu : Γc< 720 ( c = 0,1 v diexanu) = - 62,5 0 “ 0

Chromatografi9ká analýza v tenké vrstvě i love ^eCiíítř TLC na) faLocolgelovédeoee F 254 (Merck) za použití systémuchloroform/aceton v objemovém poměru 9/1 JRf =0,58 . Příklad 3

Postup přípravy 4-demethyl-4-(4'-fluorbenzensulfonylJ-T-decxy13-dioxolanyl daunomycinonu, což je sloučenina obecného vzor-ce V , ve které substituent R znamená skupinu 4-F(C^H^) .

Podle tohoto provedení hylo k roztoku pyridinu(v množství 110 mililitrů) obsahujícího 1,1 gramu slou-čeniny obecného vzorce TV (což odpovídá 2,7 mmolu), 2,3 mililitry diisopropylethylaminu (což odpovídá 13,2 mmolu) - 20 - a 0,33 gramu 4-dimethylaminopyridinu (což odpovídá 2,7 mmolu),který byl ochlazen na teplotu 0 °C , přidáno 0,58 gramuchloridu 4-fluorbenzensulfonylu (což odpovídá 3,0 mmolům),a takto získaná reakční směs byla míchána po dobu jednéhodiny při teplotě místnosti. Tato reakcní směs bylapotom ochlazena na teplotu 0 °C a dále bylo přidáno500 mililitrů methylenchloridu a 300 mililitrů 10 %-níhoroztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá organická fázebyla potom probyta vodou, sušena síranem sodným a použitérozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytekbyl potom zpracováván chromatografickým způsobem v koloněnaplněné silikagelem (jako elučního činidla bylo použitosystému toluen/aceton v objemovém poměru 8:2), přičemžbyl získán 1,0 gram požadované sloučeniny obecného vzorceV , xze kterém je substituentem R*= 4-?(C^H^) , což odpovídá výtěžku 70,0 % ze sloučeniny obecného vzorce IV .Kapalinová chromatografická analýza prováděná za vysoké-ho tlaku : 98,3 % .

Nukleární magnetická rezonance : - NIvíR 300 MHz (v CDC1-) : = 1,46 (3H , s) , j 1,50 - 1,87 (2H , m) , 2,05 (1H , dd , J=2,4 ,* 6,1 Hz),2,70 - 3,18 (4H , m) 4,08 (4H , s) 7,10 - 7,25 (2H , m) 7,63 (1H , d , J=8,0 Hz) 7,78 (1H , t , J=8,0 Hz ) - 21 - 7,96 - 8,01 (2H , m) 8,37 (1H , dd , J=l,3 ,’ 7,8 Hz )13,39 (1H , s) 13,45 (lH , s) .

Hmotové spektrum : M.S. : m/z = 570 (M+ , základní pík)Index lomu : /"oz Τ^θ - 0 (c = 0,1 v dioxanu) = -34,4_^° U.V, (v EtOH) : A = max 528 , = 254 493 254 , 206 nm I.R. (nujolový mul) : \) = 3500 , 1610 , 1580 cm"1

Chromátos;rafická analýza v tenké vrstvě : &amp;< i i >ca j « love* #{*aÍi'í te

TkC naYt?i-eoelgolové plyěé P 254 (měrek) za použití systémuchloroform/aceton v objemovém poměru 9/l :

Rp. = 0,61 . Příklad 4

Postup přípravy 4-demethyl-4~(4'-toluensulfonyl)-7-deoxy-l3- dioxolanyl^daunomycinonu, což je sloučenina obecného vzorce V , ve které je substituent R*= 4-CH^(C^H^) . - 22 -

Podle tohoto příkladu provedení byla syntéza pro-váděnastejným způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdílem,že jako sulfonačního činidla bylo použito 4-toluensulfonyl-chloridu. Surový reakční produkt byl chromátografickyzpracováván na silikagelu (jako elučního činidla bylo použitosystému toluen/aceton v objemovém poměru 8:2), přičemžbyl získán 1,0 gram sloučeniny obecného vzorce V , vekterém substituent 4-CHj(C^H^) , což odpovídá výtěžku 67,0 1- ze sloučeniny obecného vzorce IV . kapalinová chromátografická analýza za vysokého tlaku : 97 , 5 % ;

Nukleární magnetická rezonance1H - NMR 300 MHz (v CDC13): 1,46 (3H , s) , 1,50 - 1,85 (2H , m), 2,05 (1H , dd , J=2,4 ; 6 ,1 Hz), 2,40 (3H , s) , 2,70 - 3,14 Í4H , m), 4,08 (4H , s), 7,30 (2H , d , J=8,4 Hz) > 7,59 (1H , d , J=7,5 Hz), 7,76 (1H , t , J=7,9 Hz), 7,80 (2H , d , J=8,4 Hz), 8,36 (1H , dd , J=l,2 ; 7 ,8 Hz), 13,40 (lrí , s) 13,42 (1H , s) . - 23 -

Hmotové spektrum : M.3. i m/z = 566 (M+ , základní pík) ,

Index lomu :

( c = 0,1 v dioxanu) = -68,1 0 U.V. ( v EtOH) : A = 528 , 493 , 254 , 205 nm A oax = 254 nm I.H. (nujolový mul) : 9 = 3430 , 1610 , 157=5 em"1 .

Ohromatografická analvza v tenké vrstvě : i®*e' ffffí4!řte ILC na/ki^ae-l^eluvé plošti F 254 (Merck) za použití systémuchloroform/aceton v objemovém poměru 9:1 :

Rf = 0,57 . Příklad

Postup přípravy 4-demethoxy-4-methoxykarbonyl daunomycinonu,což je sloučenina obecného vzorce I , ve kterém znamenáít = COOCHj . Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl kroztoku 2 gramů sloučeniny obecného vzorce V , ve kterémR = CF^ (což odpovídá 3,6 mmolu), v 50 mililitrech dioxanupod atmosférou oxidu uhelnatého postupně přidáván 1 mililitr - 24 - triethy laminu, 3 mililitry methanolu, 74 miligramů 1,3-difenylfosfinpropanu (což odpovídá 0,178 mmolu) a 40miligramů acetátu paladnatého (což odpovídá 0,178 mmolu).

Reakční směs byla potom míchána při teplotě 60 °C dokudse nezastavila absorpce oxidu uhelnatého, přičemž potombyla reakční směs ochlazena na 0 °C , okyselena zapomoci 10 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové a nakonecbyla extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla potomodpařena do sucha, přičemž bylo získáno 1,44 gramu suro-vého 4-demetnoxy-4-methoxykarbonyl-7-deoxy-l3-dioxolanyldaunomycinonu, což je sloučenina obecného vzorce VII , vekterém R = COOCHj , a výtěžek odpovídal 88,1 % .

Kapalinová chromatografická analýza provedená za vysokéhotlaku : 95,1 % .

Nukleární magnetická rezonance "· - NMR 300 MHz (v CDC13) :§ = 1,46 (3H , s) , 1,58 - 1,90 (2H , m) , 2,00 - 2,08 (1H , m) , 2,75 - 3,12 (4H , m), 4,02 (3H , s) , 4,06 (4H , s) , 7,68 (1H , dd , J=7,5 J 1,3 Hz ),7,82 (1H , t , J=7,6 Hz) , 8,41 (1H , dd , J=7,8 ; 1,3 Hz) ,13,07 (1H , s ), 13,40 (1H , s) , - 25 - U.V. (v EtOH) : λ » 523 , 489 , 256 , 206 Λ = 206 nmmax I.R. (nujolový mul) ϊ Ψ = 34,90 , 1725 , 1615 ,

Index lomu :r· -i 20 ( c = 0,1 v dioxanu) =

Hmotové spektrum : M.S. : m/z = 454 (M+ . základní DÍk) run 1570 cm“1 -51°

Chromatografickzá analýza v tenké vrstvě : TLC niTyfcužsolgclové pláže F 254 (Merck) za použití systémuchloroform/aceton v objemovém poměru 9/1 ·

Rf = 0,54 .

Sloučenina uvedená výše, to znamená sloučeninaobecného vzorce VII , ve kterém R = COOCHj , v množství1,4 gramu (což odpovídá 3,08 mmolu) , byla rozpuštěna ve200 mililitrech chloridu uhličitého, potom byla zahřívánapři teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem apotom byl přidán 2,2*-azo-isobutyronitrii vmnožství 0,68gramu a 200 mililitrů vody. K této reakční směsi bylo zaintenzivního míchání přidáno během intervalu 30 minut 5,9 mililitru 0,6 M roztoku bromu v chloridu uhličitém.

Fo jedné hodině byla tato směs ochlazena a organická fáze byla promyta vodou a extrahována 1N roztokem hydroxidu - 26 - sodného. Hodnota pH tohoto vodného alkalického roztoku byla potom upravena na 8,2 za pomoci 2N roztoku kyseli-ny chlorovodíkové a potom byla tato směs extrahovánamethylenchloridem. Tento roztok byl potom sušen za pomocisíranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno zapoužití vakua. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 37 milili-trech kyseliny trifluoroctové a 4 mililitrech vody přiteplotě 0 °C a tato směs byla potom míchána po dobujedné hodiny, přičemž takto získaná reakční směs byla potomzředěna 60 mililitry vody a extrahována methylenchloridem.Vzniklá organická fáze byla potom promyta vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom bylo provedenosušení za pomoci síranu sodného. Použité rozpouštědlo bylopotom odstraněno za použití vakua a získaný zbytek bylzpracován chromátografickým způsobem na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito systému chloroform/ace-ton v objemovém poměru 95/5 , za vzniku 0,71 gramu sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R = COOCHj(výtěžek odpovídá 54,1 % ze sloučeniny obecného vzorceVil, ve kterém R = COOCH^) .

Kapalinová chromatografická analýza prováděná za vysokéhotlaku : 98,7 % .

Nukleární magnetická rezonance : XH - NMR 300 MHz (v CDCl-j) : £ = 2,04 (1H , dd , J=14,5 4,7 Hz), 2,32 (1H , d , J=14,5 Hz), 2,45 (3H , s) , 2,87 (1H , d , J=19 Hz), - 27 - 3,08 (1H , dd , J=19 ; 1,8 Hz), 4,02 (3H , s), 4,21 (1H , bs), 4,76 (1H , s), 5,21 (1H , bs), 7,71 (1H , dd , J=7,7 ; 1,2 Hz), 7,87 (1H , t , J=7,7 Hz), 8,38 (1H , dd , J=7,7 ; 1,2 Hz), 12,88 (1H , s) , 12,98 (1H , s) . U.V. (v EtOH) :

A max 522 489 253 , 206 nm 253 nm I.R. (nujolový mul) : Ψ = 3440 , 1735 , 1713 , 1622 1576 cm

Index lomu : /— , -1 20 í ( c = 0,1 v dioxanu) + 145°

Hmotové spektrum : M.S. M/z = 426 (M+ , základní pík)

Ohromatografická analýza v tenké vrstvě 1 ττγ. gfti ny^ pí F 254 (Merck) za použití systému chloroform/aceton v objemovém poměru 9/1 '·

Rf = 0,40 . - 28 - Příklad 6

Postup přípravy 4-demethoxynaunoffiycinon-4-karboxylovékyseliny, což je sloučenina obecného vzorce I , ve kterémR = COOH .

Reakce podle tohoto příkladu byla provedena stej-ným způsobem jako v příkladu 5, s tím rozdílem, že místomethanolu bylo podle tohoto provedení použito methoxybenzyl-alkoholu v množství 9,8 gramu, což odpovídá 72 mmolu.

Poté co ustala absorpce oxidu uhelnatého byla reakční směszpracována stejným způsobem jako v příkladu 10, přičemž bylozískáno 1,65 gramu surového 4-demethoxy-4-(4'-methoxy-benzyl)-karbonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinonu, cožje sloučenina obecného vzorce VII , ve kterém R =C00CH2(CgH^)0CH2 , což odpovídá výtěžku 81,8 % .

Kapalinová chromátografická analýza prováděná za vysokéhotlaku : 96,3 % .

Nukleární magnetická rezonance : 1H - NI® 300 MHz (v CDC1-) : J = 1,45 (3H , s) , 1,60-2,10 (3H , m) , 2,75 - 3,22 (4H , m) , 3,95 (3H , s) , 4,08 (4H , s) , 5,23 (2H , s) , 6,86 (2H , d , J=8,7 Hz) - 29 - 7,39 (2H , d , J=S,7 Hz), 7,69 (1H , dd , J=7,5 ; 1,3 Hz),7,81 (1H , t , J=7,6 Hz), 8,38 (1H , dd , J=7,8 ; 1,3 Hz),13,03 (1H , s), 13,42 (1H , s). U.V. (v EtOH) λ •max 522 , 488 206 nm 257 206 nm I.R. (nujolový mul) : = 3400 , 1730 1610 1570 cm -1

Index lomu r 7 20"o c - 0,1 v dicxanu) -583

Hmotové spektrum : M.S. m/z = 560 (M+ , základní pík)

Chromatografická analýza v tenké vrstvě : lo{,*cte ILC naYíŽ-eaolgolové ploše F 254 (Merck) za použití systémuchloroform/aceton v poměru 9/1 (objemový poměr) iRf = 0,55 .

Tato sloučenina obecného vzorce VII , ve kterémR = COOCH^(CgH^)OCHj , která byla uvedena výše, byla po-tom převedena na 4-demethoxydaunomycinon-4-karboxylovoukyselinu, to znamená sloučeninu obecného vzorce I , vekterém R = COOH , což bylo provedeno stejným způsobem jako - 30 - v příkladu 5 .

Nukleární magnetická rezonance :^-NMR 300MHz (v DIvíSO dg) i - 1> 1,90 - 2,08 (1H , m), 2,20 -2,28 (1H , m), 2,38 (3H , 3), 2,96 (1H , d , J=18,7 Hz) 3,08 (1H , d , J=18,7 Hz) 5,10 (1H , bs), 5,38 (1H , <3 , J=6,6 Hz), 6,17 (1H , bs), 7,94 (1H , ά , J=7,3 Hz) 8,07 (1H , t , J=7,6 Hz), 8,39 (1H , d , J=7,5 Hz), 13,1! ? (1H , s ) , 13,2! 5 (1H , s) , 13,4< D (1H , bs) . U.V. (v EtOH) : Á = 486 , 287 Λ = 251 nm r max 251 205 nm l.R. (nujolový mul) : V = 3340 , 1695 , 1610 , 1565 cm“1

Index lomu : /“eZ 7 20 “0 ( c = 0,1 v čioxanu) = + 146_°

Hmotové spektrum : M.S. m/z = 412 (M+ , základní pík) .

Claims (9)

1. obecného vzorce I

   ve kterém znsmená skupinu obecného vzorce COOR^ ,ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, se tím, že se v prvním stupni karbonyluje 4-demethyl-4-sulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinon obecného vzorce V vyznačující - 32 -

   ve kterém znamená R' trifluormethylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 4-tolylovouskupinu, v redukčním prostředí v přítomnosti katalytického množstvísloučeniny obecného vzorce VIII : ML n^m /VIII/ ve kterém znamená M L atom přechodného :ovu, a L* mohou být stejné nebo rozdílnásubstituenty, přičemž každý znamenáanion nebo neutrální molekulu, aa m jsou Čísla pohybující se vrozmezí od 0 do 4 , oxidem uhelnatým v přítomnosti nukleofilního činidla obec - 33 - ného vzorce R^OH ve kterém znamená R^ stejný substituent jako bylo uvede-no shora, a organické nebo anorganické bazické sloučeniny, za vznikusloučeniny obecného vzorce VII

   /VII/ ve kte-ém znamená R skupinu COOR^ , ve které R^ májiž shora uvedený význam, a ve druhém stupni se zavede -hydroxyskupína v 7«polozea odstraní se 13-oxo chránící skupina kyselou hydrolýzouvýsledné sloučeniny obecného vzorce VII.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačují-cí se tím, že v prvním stupni se tlak oxiduuhelnatého, který je použit pro karbonylaci, pohybuje v Způsob podle bodu 2, vyznačují- t í m , že se tlak oxidu uhelnatého pohybuje 0,1 do 1 MPa. - 34 - rozmezí od 0,1 do 10 MPa .
3. 3· c í se v rozmezí od
4. 4. Způsob podle některého z předchozích bodů1, 2 a 3 , vyznačující se tím,že v prvním stupni je použitou bazickou látkou trialkylaminnebo hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu ·» alkalických zemin.
5. 5. Způsob podle některého z předchozích bodů ,vyznačující se tím, že v katalytickésloučenině obecného vzorce VIII ML L' /VIII/ n m znamená M L paladium nebo nikl, a L' každý nezávisle představuje Cl"" ,CH^COO“ , molekulu rozpouštědla, monofosfinnebo difosfin, fosforitan nebo diamin, aa n jsou čísla pohybující se od 1 do 4 .
6. 6. Způsob podle některého z předchozích bodů - 35 - 1-5 , vyznačující se tím, že se katslyzátor obecného vzorce VIII použije v množství odpovídajícímu molárnímu poměru vzhledem k výchozí sloučeniněobecného vzorce V pohybujícímu se v rozmezí od 1:1do 1 : 10000 .
7. 7. Způsob podle bodu 6 , vyznačujícíse tím, že uvedený molární poměr je v rozmezí od1 : 20 do 1 : 1000 .
8. 8. Způsob podle některého z předchozích bodů ,vyznačující se tím, že se -hydroxy-skupina zavede na 7·polohu sloučeniny obecného vzorce VII, 13-dioxolanylová chránící skupina se odstraní kyselou hydrolýzou prováděnou při teplotě 0 °C účinkem kyselinytrifluoroctové, a získaný surový produkt se čistí cnroma-tografickým způsobem na silikagelu v koloně za použitíelučního systému chloroform/aceton v poměru 95 : 5 obj./obj. Zastupuje :JUDr. I. Koreček /. Í!

   - 35a
9. 9. Anthracyklinonové sloučeniny, obecného vzorceI poále nároku 1, vyrobitelné způsobem podle některého z nároků:1 až 8.