CS236117B1 - Způsob výroby 3-acyloxy-7-acyloxymethyltricyklo (2,2,1,O2’ 6(-heptanů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 3-acyloxy-7acylQxymethyltricyklo/2,2,1,02,6/ heptanů obecného vzorce I, kde R je vodík nebo methyl z norbornadienu, formaldehydu, alkanové skupiny RCOOH, kde R má shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se jako katalyzátor použije organické sulfonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny nebo silného iontoměniče v H '+' cyklu v molárnim poměru reagujících složek norbornadiems formaldehyd s alkanová kyselina t katalyzátor 1 s 1,05 až 1,1 : 12 až 15 : 0,001 až 0,05, potom se po ukončení reakce katalyzátor zneutralizuje básicky reagujícím činidlem, alkánová kyselina odpaří, destilační zbytek se rozpustí v organickém rozpouštědle, z kterého se po odstranění zbytku katalyzátoru odpaří rozpouštědla a získá produkt obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I jsou vstupními meziprodukty při synthese prostanoidů při norbornadienové cestě.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3-acylox.v-7-acyloxymethyltricyklo/2,2,l,0²»6/heptanů obecného vzorce I,/kde R značí vodík nebo methyle Sloučeniny obecného vzorce I jsou vstupními meziprodukty při synthese prostanoidů při tak zvané norbornadienové cestě /viz J.S. Bindra, R. Bindra v knize Prostaglandin Synthesis, Academie Press, New York 1977, S.M„ Roberts, R.Fo Newton v knize Prestaglandins and Thromboxanes, Butterworths, London 1982/. Prostanoidy-deriváty kyseliny prostánové-vykazují široké spektrum biologické účinnosti. V současné době je řada derivátů s úspěchem používána jak v oblasti humánní, tak i veterinární medicíny. Další deriváty se specifickými účinky, bez nežádoucích vedlejších účinků, jsou ve stadiu předklinického a klinického výzkumu /viz např. R.Ao Johnson a spol.: Chem.Eng.News 1982, Augo 16, str. 30, S.Mo Roberts a F. Scheinmann v knize New Synthetic Routěs to Prostaglandins and Thromboxanes, Academie Press,

London 1982/.

V doposud používaných postupech byly látky obecného vzorce 1, kde R značí vodík, připravovány reakcí norbornadienu s formaldehydem, generovaným m šitu z paraformaldehydu, kyseliny mravenčí a jako katalysátoru kyseliny sírové. Molární poměr reagujících složek byl 1 : 0,93 : 14,75 : 0,2 /viz výše uvedené citace/. Postupovalo se tak, že k roztoku paraformaldehydu ve směsi K0.nc_o kyseliny mravenčí a sírové byl při teplotě 20 až 25 °0 přidán postupně norbornadien. Po ukončení reakce byla reakční směs vlita přiDližně na stejný objem ledu a vody a extrahována 3x polovičním objemem etheru. Po odstranění kysele reagujících složek z organických podílu /promytí několikrát vodou a roztokem chloridu sodného/ bylo nutné cílový produkt destilovat za sníženého tlaku₀ V tomto provedení má výše uvedený postup z technologického hle236 117

- 2 diska řadu nevýhod: a/ isolace produktu se provádí pomocí extrakce z velkého objemu za použiti hořlavých rozpouštědel, b/ při reakci se používá poměrně velkého množství kyseliny sírové, která snižuje pax výtěžky žádaného produktu., c/ odstranění zbytků kyselin z organického rozxoku je pracné, d/ před dalšími operacemi je produkt nutné čistit destilací za sníženého tlaku a v případě, že nebyly dostatečně odstraněny zbytky kyselin dochází k destrukci produktu.

Na tyto známé postupy navazuje způsob podle vynálezu v positivním smyslu, který uvedené nevýhody odstraňuje·

Podstata způsobu vynálezu spočívá v tom, že se jako katalyzátoru používá alkansulfonových kyselin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku nebo arensulfonových kyselin nebo Lewisových kyselin nebo iontoměniče silně kyselého v H^^cyklu přičemž poměr reagujících složek norbornadien:paraformaldehyd:alkanová kyselinaíkatalysátor je 1 : 1,05 až 1,1 : 12 až 15,0 : 0,001 až 0,05 s výhodou 0,005 až 0,01.

Při tomto způsobu se postupuje tak, že směs paraformaldehydu, kyseliny alkanové a katalysátoru se zahřeje na 30 až 60 °C a po získání čirého roztoku se ochladí na 15 až 25 °G a za míchání se přidá postupně norbornadien· Po ukončení reakce se katalyzátor /kyselina arylsulfonová nebo bortrifluoridetherát/ zneutralisuje basí, s výhodou hydrogenuhličitanem nebo uhličitanem sodným nebo draselným, přebytečná kyselina alkanová se oddestiluje za sníženého tlaku, destilační zbytek se rozpustí v organickém rozpouštědle s výhodou 1,2-dichlorethanu, chloroformu, dichlormethanu, tetrachlormethanu, toluenu, získaný roztok se promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší se a po oddestilování rozpouštědla se získá cílový produkt obecného vzorce I ve vysoké čistotě a výtěžku nad 95 %· Takto získaný produkt je možné bez dalšího čištění zpracovat v dalších reakčních stupních. Jako katalysátor se s výhodou používá kyseliny benzensulfonové, p-toluensulfonové, p-brom benzensulfonové, naftalensulfonové, popřípadě iontoměniče obsahujícího SO5H skupinu.

- 3 236 117

Z uvedeného popisu jsou zřejmé výhody podle způsobu vynálezu: a/ snížení množství katalyzátoru a podstatné snížení objemu reakční směsi vede ke snížení pracností a úsporám energie b/ odstranění hořlavých rozpouštědel podstatně snižuje nároky na aparaturní zařízení z hlediska hygieny a bezpečnosti práce c/ regenerovanou kyselinu alkanovou je možné použít opět bez dalšího čištění při opakované přípravě produktu d/ zjednodušená isolace produktu a vysoké výtěžky činí tento způsob výhodný i z ekonomického hlediska.

Vynález a jeho účinky jsou blíže znázorněny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Směs 45 ml konc. kyseliny mravenčí, 2,65 g /0,0883 molu/ paraformaldehydu, 0,1 g /5,8.10“4molu/ kyseliny p-toluensulfonové byla zahřáta na 40 až 45 °C a po rozpuštění pevné fáze ochlazena na 20,až 25 °G. Za míchání bylo přidáno po kapkách 7,5 g /0,0815 molu/ norbornadienu. Po 2 hodinách míchání bylo k reakční směsi přidáno 0,4 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Kyselina mravenčí byla odpařena na rotační- vakuové odparce /teplota lázně 50 °C, tlak. 2 kPa/ téměř k suchu. Destilační zbytek byl rozpuštěn v 70 ml chloroformu, roztok byl protřepán 2 x 20 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, vysušen MgSO^ a po odpaření rozpouštědel bylo získáno 12,4 g produktu /95 %/, jehož infračervené spektrum vykazuje charakteristické pásy 1 738 cm“¹ a 1 195 cm^-1 odpovídající přítomnosti esteru kyseliny mravenčí. V hmotnostním spektru byly přítomny charakteristické iontové druhy s hodnotou m/z :

/HCOO/⁴·, 59 /CH2COOH/⁴·, 55, 69, 41, 39 uhlovodíkové ionty, intensita molekulárního iontu m/z 196 závisí na teplotě zdroje, při vyšší teplotě je nahrazen iontem m/z 152 /11-002/^4-.

Příxlad 2

Směs 40 ml kyseliny mravenčí, 2,65 g /88,3 milimolu/ paraformaldehydu a 0,1 ml /0,8 milimolu/ BF^-etherátu byla zahřáta na teplotu 50 °C a po rozpuštění pevné fáze byla reakční směs ochlazena na teplotu 20 až 25 °C a postupně přidáno za míchání 7,5 g

- 4 23B 117 /81,5 milimolu/ norbornadienu. Po 2 hodinách míchání byla reakční směs zpracována postupem uvedeným v příkladu 1. Bylo získáno

12,2 g /94 %/ produktu, jehož Rp hodnota je 0,85 /silikagel Merck-tenká vrstva - eluens 5 % methanolu v benzenu/ je shodná se standardní látkou.

Příklad 3

K roztoku 90 ml ledové kyseliny octové, 2 ml acetanhydridu, 5,3 g paraformaldehydu a 0,15 g kyseliny benzensulfonové bylo za míchání při teplotě 25 až 30 °G přidáno po částech celkem 15,0 g norbornadienu během 15 minut. Po 2 hodinách míchání byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 28,5 g /78,1 %/ produktu obecného vzorce I, kde jehož Rp= 0,87 na tenké vrstvě silikagelu Merck, eluens 5 % methanolu v benzenu. V infračerveném spektru byly charakteristické pásy odpovídající přítomnosti acetátu při 1 735 cm“·¹· a 1 240 cm“¹. V hmotnostním spektru byly přítomny charakteristické iontové druhy s hodnotou m/z:

224 /M/⁺, 43 /CH5GO/⁺, 59 /CH5COO/⁺ a 73.

Příklad 4

Směs 40 ml kyseliny mravenčí, 2,65 g paraformaldehydu a 0,2 g chloridu zinečnatého byla po zahřátí na 40 až 45 °C a rozpuštění pevných podílů ochlazena na teplotu místnosti. Po přidání

7,5 g norbornadienu zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno

10,9 g /84 %/ produktu obecného vzorce I, kde R=H, jehož spektrál ní charakteristiky jsou shodné se standardní látkou.

Příklad 5

Směs 45 ml kyseliny mravenčí, 2,65 g paraformaldehydu, 0,5 g iontoměniče /Dowex 50 X-8/ v H^^cyklu a 7,5 g norbornadienu poskytla po analogickém zpracování jako v příkladu 1 12,4 g /96 %/ produktu obecného vzorce I, kde R=H, který má shodné fys.-chemické parametry jako standardní látka,,

Claims (9)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   236 117

   1. Způsob výroby 3-acyloxy-7-acyloxymethyltricyklo/2,2,1,0 ’/ heptanů obecného vzorce I,*kde R je vodík nebo methyl z norbornadienu, formaldehydu, alkanové kyseliny RGOOH, kde fí má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako katalysátor použije organické sulfonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny nebo silného iontoméniče v H/⁺/cyklu v molórním poměru reagujících složek norbornadien : formaldehyd : alkanová kyselina : katalysator 1 ; 1,05 až 1,1 ; 12 až 15 : 0,001 až 0,05, načež se po uKončení reakce katalyzátor zneutralisuje básicky reagujícím činidlem, alKánová kyselina odpaří, desxilační zbytek se rozpustí v organickém rozpouštědle, z Kterého se po odstranění zbytku katalysátoru odpaří rozpouštědla a získá produkt obecného vzorce 1.
2. 2o Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se jako alkansulfonová kyselina použije Kyselina methansulfonova.

   .
3. 3. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se jako arensulfonová kyselina použije kyselina benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalensulfonová s výhodou v molárním poměru 0,005 až 0,01 na 1 mol norbornadienu.
4. 4° Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako Lewisovy kyseliny použije bortrifluoretherát, chlorid zwečnatý nebo chlorid železitý.
5. 5o Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako silné Kyselý iontoměnič použije Dowex 50 X-8.
6. 6. Způsob podle Dodu 1 vyznačený tím, že se jako basicky reagujícího činidla použije uhličitan nebo hydrogenuhličítán sodný nebo draselnýo
7. 7. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako organicKé rozpouštědlo použije 1,2-dichlorethan, dichlormethan, chloroform, tetrachlormexhan.

   236 117

   - 6
8. 8. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se zbytky katalyzátoru odsxrani z organxcké fáze vodným roztokem hydrogenuhličítánu sodného, kuchyňské soli nebo vodou.
9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se regenerovaná kyselí na alkanová použije při opakované přípravě produktu.