CS47792A3 - Process for preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine - Google Patents
Process for preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine Download PDFInfo
- Publication number
- CS47792A3 CS47792A3 CS92477A CS47792A CS47792A3 CS 47792 A3 CS47792 A3 CS 47792A3 CS 92477 A CS92477 A CS 92477A CS 47792 A CS47792 A CS 47792A CS 47792 A3 CS47792 A3 CS 47792A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- xylenes
- acid
- tacrine
- toluenesulfonic acid
- amino
- Prior art date
Links
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 11
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CVEXTAUZJWYDJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,10-Tetrahydro-9(2H)-acridinone Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CCCC2 CVEXTAUZJWYDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIGJGFTADMDOB-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-3-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1 OSIGJGFTADMDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058934 aminoquinoline antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
t.
Způsob přípravy 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydtoakgidinu
Oblast technikv I — > í ÍSe-ci-<% i -<
Vynález se týká způsobu přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridinu reakcí 2-aminobenzonitrilu s: cyklohexanonem a mono-hydrátem kyseliny p-toluensulfonové v xylenech,.
Dosavadní stav techniky Příprava hydrochlořidové soli 9-amino-l,2,3-4-tetrahydro-akridinu, známé jako takrin, a jejích derivátů je známa. V časopisu Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 5, 1968,je na stránkách 737 až 739 popsána syntéza tetrahydroakridonů zapoužití kyseliny p-toluensulfonové touto reakcí: 0
J. Bielavsky v.časopisu Collection Czechoslov. Chem. Com-mun*,sv. 42, 1977, str.2802 až 2808 popisuje přípravu analogů ta-krinu Hoffmannovou degradací amidů. Tento postup se uvádí jako vý- - 2 - hodný zejména pro přípravu takrinu. Avšak výtěžek při tomto po-stupu činí přibližně pouze 65 %. V časopisu Tetrahedron Letters, č. 20, 1963, str. 1277 až1281 se popisuje přímá syntéza aminochinolinů včetně takrinu. Pnitéto methodě se však používá chlorid zinečnatý a pracuje se zavelmi vysokých teplot.
Rovněž v časopisu Tetrahedron Letters, č. 27, 1986, str, .5323 až.5326 se popisuje syntéza tetrahydroakridinu z iminu za po=užit í2; O ekv -^lithiumdiis onronylamidu í LDA l=v tetr ahyrir ofuranu -....Neuvádí se však syntéza takrinu.. V Časopisu Synthesis, 1985, str. 547 až 548 se popisujesyntéza takrinu za použití oxidu fosforečného, přičemž výtěžekvšak činí pouze 30 %.
Podstata vynálezu Žádná z výše uvedených method nemá výhody způsobu podlevynálezu, při němž se dosahuje vysokého výtěžku a získá se pro-dukt vysoké" čistoty.
Podstata způsobu přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakri-dinu vzorce I
spočívá po d 1θ vyn ále zu vt o mž e s e 2 - ami n o be nz o ni tr iT v z oř cer-ϊΐ—
(II)
nechá reagovat s cyklohexanonem vzorce III - 3 - (III)
v přítomnosti více než Ϊ ekv. monohyďrátu kyseliny p-toluensulfonovév xylenech. Vzniklou volnou bázi lze snadno přeměnit v hydrochlo-ridovou sůl, známou jako takrin, reakci s kyselinou chlorovodíko-vou. Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se roztok
2- aminóbenzonitrilu v xylenech zahřívá při teplotě zpětného tokuza míchání s 0,02 až 0,05 ekv, monohydrátu kyseliny p-toluensul-fonové. Během zahřívání, pod zpětným chladičem se přidá cyklohexa-non v xylenech. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu.S až 12 hodin, načež se ochladí a přidá se další 1,0 až 1,5. ekv. mo-nohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Pak se v zahřívání pod zpět-ným chladičem pokračuje do 3 až 7 hodin. Produkt v podobě soli ky-seliny p-toluensulfonové se izoluje odfiltrováním. Zalkalizovánímtohoto produktu vodným roztokem hydroxidu sodného a následnou ex-trakcí dichlormethanem se získá vyráběný produkt, takrin, v podoběvolné báze. ~ ——
Způsob podle vynálezu lze provádět v různých rozpouštěd-lech, jako jsou aromatické uhlovodíky, halogenované aromatické uhlo-vodíky nebo aromatické ethery. Příkladem aromatických uhlovodíkůjsou xyleny, toluen a mesitylen., Příklady vhodných halogenovanýchrozpouštědel jsou chlorhenzen, p-, m- nebo o-dichlorbenzen a 2-, 3- nebo 4-chlortoluen. Aromatické ethery, kterých je.možno použítpři způsobu podle vynálezu, zahrnují anisol, p-, m- nebo o-dimethoxybenzen a 2-, 3- nebo 4-methylanisol. Výhodným rozpouštědlem jsouxyleny, například směs p-, m- a o-isomerů.
Poměr množství rozpouštědla k množství reakčních složekje v rozmezí od 5:1 do 15:1 obj./hmot. Výhodný je poměr 10:1.
Jako katalyzátoru se používá kyseliny, aby reakce proběhla v jednom stupni, a. obvykle používaným typem katalyzátoru je 3ron- sledova kyselina.Příklady kyselin, jichž lze použít jako katalyzá- - 4 - toru, zahrnují kyselinu p-toluensulfonovou a její hydráty, kyse-linu methansulfonovou a kyselinu sírovou. Výhodným katalyzátoremje monohydrát kyseliny p-toluensulfonové. *
Poměr množství katalyzátoru k množství 2-aminobenzonitriluje v rozmezí 1,C2 až 1,6 molu/mol. Výhodný poměr je 1,02.
Syntéza podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě při-bližně 110 °C až asi 180 °C. Výhodným teplotnám rozmezí pro pro-vádění syntézy je přibližně 130 °C až asi 150 °C, zejména pak te-plota' přibližně”145 -- - --= - ----- — - = =
Reakce k úplnému proběhnutí vyžaduje zpravidla 10 až 15hodin. Avšak výhodná doba trvání reakce je 11 až 12 hodin.
Mezi některé z výhod způsobu podle vynálezu patří: 1) Výhodnost jednostupnového postupu, kterého lze použít pro ko-merční výrobu této důležité sloučeniny. 2) Možnost získat takrin ve vysokém výtěžku. 3) Způsob je bezpečný pro - okolní prostředí, protože nezahrnuje <použití toxických kovů, jako je zinek. 4) Způsob se provádí při teplotě; nižší než 150 °C a lze jej vhod-ně provádět šaržovitým postupem. 5) Xyleny použité jako rozpouštědlo lze snadno zachycovat a znovupoužít, což přispívá ke snížení provozních nákladů a. k efek-tivnosti vůči okolnímu prostředí. 6) Způsob je snadno proveditelný, nebol se nepoužívá žádných tě-kavých plynných reakčních složek ani nevznikají žádné takovétovedlejší produkty, jako je tomu například u způsobu pracujícíms oxychloridem fosforečným, nebo s amoniakem a bromem při Hoff- -----mannově degradaci amidů.- — - - —-----------------— Všechny uvedené vyhody způsobují, že způsob podle vynálezupředstavuje pokrok oproti dosavadnímu stavu techniky.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příkladu prove-dení, v nichž všechny díly, poměry a procenta jsou hmotnostní, po-kud není jinak uvedeno. - 5 - Příklady provedení vynálezu Příklad 1 •7 Syntéza 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinuΪ * . s............ „Do .baňky o objemu 200 ml s, kulovitým dnem a třemi_hrdly, vybavené shora poháněným míchadlera, Dean-Starkovým odlučovačem ateploměrem, se vnese 6,67 g 2-aminobenzonitrilu, 66,7 mlxylenů a0,213 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Roztok se za mí-chání zahřeje na teplotu zpětného toku, po jejímž dosažení se kněmu během 40 minut přikape roztok 8,78 ml cyklhexanonu v 8,8 mlxylenů za současného odstraňování vody azeotropickou destilací,,
Směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem dalších 10 hodin, načežs;e mírně ochladí a. přidá se k ní dalších 10,71 g; monohydrátu kyse-liny p-toluensulfohové. V míchání směsi se pak pokračuje dalších5 hodin· Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklý surový pro-dukt izoluje odfiltrováním a sušením za sníženého tlaku, čímž sezíská 20,4 g; tuhé látky. 18 g; této látky se rozdělí mezi 95 ml di-chlormethanu a 38 ml 5 %ního vodného roztoku hydroxidu sodného. > Zásaditá vodná fáze se extrahuje dalším množstvím (47,5 ml) dichlor- i methanu a spojené organické fáze se promyjí 75 ml vody. Roztok.se -pakmíchá s 0,56 g aktivníhouhlía llguhliČitanudraselného, načež se přefiltruje přes filtrační pomůcku Celíte, propláchne di-chlormethanem a flitrát se zahustí na rotační odparce, čímž se zí-ská 9,7 g (celkový výtěžek 93,4 %) vyráběného produktu, 9-amino- 1,2,3,4-tetrahydroakridinu, v podobě tuhé látky o čistotě vyšší než99 % podle analýzy plynovou chromatografií. Příklad 2 Přeměna volné báze takrinu v hydrochlorid takrinu
Takrin (10 g, volná báze) v 50 ml 6 N kyseliny chlorovodí-kové se za míchání zahřívá, až se všechny tuhé podíly rozpustí. Roztok se za horka dekantuje do čisté baňky a: přidá se 50 ml acetoni-trilu. Ochlazením se vyloučí hydrochloridová sůl takrinu, která seizoluje při teplotě 0 °C a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získátuhá látka v 90 %ním výtěžku. 5 g hydrochloridové sole takrinu se překrysťaluje ze 42 mlsměsi acetonitrilu s vodou (3:1 obj./obj.). Po vyloučení tuhé látkyse přidá ještě 28 ml acetonitrilu. aby bylo možno suspenzi lépemíchat. Vzniklá tuhá látka se izoluje při teplotě 0 °C, načež s<vysuší ze sníženého tlaku. Výtěžek tuhé látky činí 90 %. Její či-stota je vyšší než 99,9 % podle výsledku analýzy provedené methodouvysokotlaké kapalinové chromatograíie.
Průmyslová využitelnost
Takrin se ukázal být velmi vhodným lékem pro léčení růz-hých poruch paměti, projevujících se.sníženou choliner.gickou funkcí,jako je například Alzheiraerova. nemoc.
Claims (5)
1 -< ; • · í>'.‘ i t l. O < o . í í £? '· n Á r o k Yljřc Iř í5m ,< 1 0? PATENTOVÉ L_L; Ϊ» Způsob přípravy 9-3miho-i;2,3,4-tétr'ahýdroakridinu· NHg vzorce I
(I), vyznačující se tím, že se 2—aminobenzonitrilvzorce. II
(II) nechá reagovat s cyklohexanonem vzorce III O
(III) v přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle,
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující set í m , že se použije rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnu-jící xyleny, toluen, aromatické ethery, jako je anisol a dimethoxy-benzen, a halogenované aromatické uhlovodíky, jako je chlorbenzen a dichlorbenzen,
3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící set í a , že jako rozpouštědla se použije xylenů. '4 - 8 -
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se použije kyselého katalyzátoru vybraného ze skupinyzahrnující monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, kyselinu aethan-sulfonovou a kyselinu sírovou, $
5. Způsob podle nároku 4, vyznačují c í setím, že jako kyselého katalyzátoru se použije monohydrátu.kyse-liny p-toluensulfonové a. jako rozpouštědla se použije xylenů.i í - Se^Způaůb ppdle^nárdku^IV^v ý ž ň a č u j í \á í s e t ' v ',,J . A, _t_í_m-,-že-se-produkt— získáný-v-podobě. volné báze, přeniěn£ v-hydFo-%hloridovou sůl reakcí volné báze s kyselinou chlorovodíkovou^* i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/656,389 US5155226A (en) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS47792A3 true CS47792A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ280649B6 CZ280649B6 (cs) | 1996-03-13 |
Family
ID=24632830
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155226A (cs) |
| EP (1) | EP0500006B1 (cs) |
| JP (1) | JP2782698B2 (cs) |
| AR (1) | AR248132A1 (cs) |
| AT (1) | ATE144980T1 (cs) |
| AU (1) | AU639656B2 (cs) |
| BR (1) | BR9200524A (cs) |
| CA (1) | CA2061422A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280649B6 (cs) |
| DE (1) | DE69214974T2 (cs) |
| DK (1) | DK0500006T3 (cs) |
| ES (1) | ES2095338T3 (cs) |
| FI (1) | FI97542C (cs) |
| GR (1) | GR3021687T3 (cs) |
| HU (1) | HU212942B (cs) |
| IE (1) | IE76739B1 (cs) |
| IL (1) | IL100970A (cs) |
| MX (1) | MX9200672A (cs) |
| NO (1) | NO178110C (cs) |
| NZ (1) | NZ241624A (cs) |
| PH (1) | PH29991A (cs) |
| PL (1) | PL166949B1 (cs) |
| RU (1) | RU2076099C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA921160B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| EP0730463B1 (de) * | 1993-11-26 | 2000-02-02 | Karla Lehmann | Verwendung von lithiumverbindungen zur behandlung und prophylaxe des morbus alzheimer |
| WO1999021561A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Davis Bonnie M | Method for treatment of disorders of attention |
| US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| HUP0104493A3 (en) * | 1998-09-30 | 2002-12-28 | Takeda Pharmaceutical | Drugs for improving vesical excretory strength |
| CN105503840B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-02-01 | 广东工业大学 | 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
-
1991
- 1991-02-19 US US07/656,389 patent/US5155226A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 PH PH43882A patent/PH29991A/en unknown
- 1992-02-17 EP EP92102594A patent/EP0500006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 IL IL10097092A patent/IL100970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 DE DE69214974T patent/DE69214974T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-17 DK DK92102594.6T patent/DK0500006T3/da active
- 1992-02-17 ES ES92102594T patent/ES2095338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-17 PL PL92293510A patent/PL166949B1/pl unknown
- 1992-02-17 NZ NZ241624A patent/NZ241624A/xx unknown
- 1992-02-17 AR AR92321794A patent/AR248132A1/es active
- 1992-02-17 AT AT92102594T patent/ATE144980T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-17 FI FI920675A patent/FI97542C/fi active
- 1992-02-18 ZA ZA921160A patent/ZA921160B/xx unknown
- 1992-02-18 IE IE920510A patent/IE76739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 CA CA002061422A patent/CA2061422A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-18 CZ CS92477A patent/CZ280649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 HU HU9200515A patent/HU212942B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 JP JP4029865A patent/JP2782698B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 BR BR929200524A patent/BR9200524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-18 AU AU11073/92A patent/AU639656B2/en not_active Ceased
- 1992-02-18 RU SU925010913A patent/RU2076099C1/ru active
- 1992-02-18 MX MX9200672A patent/MX9200672A/es unknown
- 1992-02-18 NO NO920636A patent/NO178110C/no unknown
-
1996
- 1996-11-15 GR GR960403066T patent/GR3021687T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2304970C (en) | Method and reagents for n-alkylating ureides | |
| CA1044241A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| CS47792A3 (en) | Process for preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine | |
| KR840001939B1 (ko) | 벤조구아나민 유도체의 제조방법 | |
| Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
| PL84503B1 (cs) | ||
| EP0142718A1 (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| WO2001038327A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| IE76463B1 (en) | A method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| Krapcho et al. | Synthesis and rearrangements of dihydro-1, 4-oxazepine and dihydro-1, 4-thiazepine derivatives | |
| Briel et al. | Synthesis and reactions of 6‐methylsulfanyl‐2, 4‐dithioxo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydropyrimidin‐5‐carbonitrile | |
| EP0393109B1 (en) | Novel 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4540786A (en) | Preparation of 2-chloro-3-cyano-quinolines | |
| US5070199A (en) | Process for the preparation of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine | |
| RU2285694C1 (ru) | Способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты | |
| SU1452477A3 (ru) | Способ получени 3,4,5-триметоксибензонитрила | |
| KR930005445B1 (ko) | 피페라지닐기를 함유한 환식이미드의 제조방법 | |
| KR20010005843A (ko) | 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴의 제조 방법 및 화합물 3-시아노-2-히드록시-5-플루오로피리드-6-온- 일나트륨염과 그의 토토머 | |
| KR810001131B1 (ko) | 3-피페리돈 유도체의 제조법 | |
| CS216439B1 (sk) | N,N'-bis(alkylmetyl)-l,2-propándiamíny a spósob ich pripravy | |
| JPH0157112B2 (cs) | ||
| JPH0566947B2 (cs) | ||
| CZ41096A3 (en) | Process for preparing n-(ortho-alkylphenyl)-imides | |
| JPH0386869A (ja) | キナゾリン誘導体の製造法 | |
| CS216440B1 (sk) | N,N'-bis(alkyImetyl)-l,2-etándiamíny a sposob ich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000218 |