CS277658B6 - Process for preparing 6-hydroxynicotinic acid - Google Patents
Process for preparing 6-hydroxynicotinic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS277658B6 CS277658B6 CS906475A CS647590A CS277658B6 CS 277658 B6 CS277658 B6 CS 277658B6 CS 906475 A CS906475 A CS 906475A CS 647590 A CS647590 A CS 647590A CS 277658 B6 CS277658 B6 CS 277658B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- nicotinic acid
- acid
- microorganism
- hydroxynicotinic
- concentration
- Prior art date
Links
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 30
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 241001673062 Achromobacter xylosoxidans Species 0.000 claims description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 claims 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010060355 Nicotinate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DAYYOITXWWUZCV-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);sulfate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O DAYYOITXWWUZCV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[4-[(e)-[4-(4-ethoxyanilino)phenyl]-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]-2-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethyl-3-methylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C(=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=2C(=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=C1 RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/24—Preparation of compounds containing saccharide radicals produced by the action of an isomerase, e.g. fructose
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/824—Achromobacter
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/874—Pseudomonas
- Y10S435/877—Pseudomonas putida
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 6-hydřoxynikotinové enzymatickou hydroxylací kyseliny nikotinové.
Jsou známy způsoby, které dovolují vyrábět kyselinu
6-hydroxynikotinovou prostřednictvím živých mikroorganismů rodů Pseudomonas, Bacillus nebo Achromobacterus /CH-PS 658 866, CH-PS 658 867/. Tyto způsoby využívají suspenzi biomasy odpovídajících mikroorganismů, která se získá ve zvláštním stupni přípravy rozmnožením startovací kultury. Vlastní hydroxylace následuje bud’ v diskontinuálním způsobu jednorázovým přídavkem kyseliny nikotinové ve formě sodné soli /vsádkový způsob, CH-PS 658 866/, nebo v kontinuálním způsobu, při kterém se přidává kyselina nikotinová jako /dobře rozpustná/ hořečnatá nebo barnatá sůl a kyselina 6-hydroxynikotinová se izoluje jako těžko rozpustná hořečnatá nebo barnatá sůl /CH-PS 658 867/. Jelikož rozmnožení mikroorganismů brání při tomto způsobu užitá koncentrace kyseliny nikotinové, je při obou způsobech žádoucí, veškeré množství účinné biomasy získat v předřazeném výrobním kroku. Kromě toho vykazují známé způsoby enzymatické výroby kyseliny
6-hydroxynikotinové ještě další nevýhody. Kontinuální způsob podle CH-PS 658 867 poskytuje horečnaté nebo barnaté sole, z nichž .se uvolňuje kyselina 6-hydroxynikotinová přídavkem kyseliny. Přitom vznikají horečnaté a barnaté soli přidávaných kyselin, které musí být jako odpad odstraněny. Zejména rozpustné barnaté soli jsou pro vyšší organismy silně toxické. Při delším kontinuálním provozování dochází kromě toho snadno k zanášení vykrystalizovanými solemi nebo k znečištění.
Úkolem vynálezu byla proto příprava jednoduchého postupu, který, vyhýbaje se uvedeným nevýhodám, poskytne kyselinu
6-hydroxynikotinovou ve vysoké koncentraci a dobrém výtěžku.
Podle -vynálezu byla tato úloha vyřešena způsobem podle bodu 1 předmětu vynálezu.
Bylo totiž překvapivě nalezeno, že může být upuštěno, od separátního získání biomasy, když startovací kultura, získaná o sobě známým způsobem, se přidá ke kyselině nikotinové takovým způsobem, že koncentrace kyseliny nikotinové v suspenzi mikroorganismů zůstane v podstatě pod tou koncentrací, nad níž je rozmnožování mikroorganismů brzděno. V podstatě přitom znamená, že koncentrace může být popřípadě krátkodobě a/nebo lokálně překročena, zejména po přídavku před dokonalým promísením.
Za těchto podmínek bylo vytvoření biomasy očekávatelné, překvapující je to, že během růstové fáze se produkuje kyselina
6-hydroxynikotinová a dále se nemetabolizuje, takže může být po ukončení přídavku kyseliny nikotinové a úplném spotřebování kyseliny nikotinové isolována kyselina 6-hydroxynikotinová o sobě známým způsobem v prakticky kvantitativním výtěžku. Během přidávání kyseliny nikotinové stoupající koncentrace kyseliny
6-hydroxynikotinové brzdí buněčný růst v přibývající hmotě. Růst se však zcela zastaví teprve při relativně vysokých koncentracích kyseliny 6-hydroxynikotinové. Podle nasazeného kmene mikroorganismu je to v rozmezí od 50ti g/1 výše. Překvapivě již dále nenastává degradace kyseliny 6-hydroxynikotinové. Inhibice hydroxylázy kyseliny nikotinové je ale pozorována teprve při ještě vyšších koncentracích a omezuje tím získatelnou koncentraci produktu při 100%ním výtěžku. Podstatné pro způsob podle vynálezu je, aby koncentrace kyseliny nikotinové během buněčného růstu neklesla na nulu, sice se právě vytvořená kyselina
6-hydroxynikotinová odbourá. Teprve když je dosaženo téměř maximální koncentrace kyseliny 6-hydroxynikotinové, zabrání se také další degradaci, takže se po ukončení přídavku celého množství kyseliny nikotinové může očekávat výtěžek bez nebezpečí ztrát. Jako mikroorganismy hydroxylující kyselinu nikotinovou mohou být nasazeny výhodně mikroorganismy rodů Pseudomonas, Bacillus nebo Achamobacter. Přednost mají přitom druhy Pseudomonas putida a Achromobacter xylosoxydans, zvlášť výhodně kmen Achromobacter xylosoxydans DSM 2783. Výhodné mikroorganismy jsou popsány v CH-PS 658 866. Koncentrace, kyseliny nikotinové v suspenzi mikroorganismů je během doby přidávání přednostně pod 10 g/1.
Přídavek kyseliny nikotinové se může provádět v malých dávkách nebo kontinuálně, přednostní je kontinuální přídavek.
Kyselina nikotinová se může přidávat v pevné nebo rzpuštěné formě, a to buď jako volná kyselina nebo jako vodorozpustná sůl. Přednostně je přídavek ve formě vodného roztoku, zejména přednostně jako vodný roztok sodné nebo draselné soli.
Suspenze mikroorganismů se účelně provzdušňuje a promíchává, je také možné, dosáhnout potřebného míchání vháněním vzduchu. Parciální tenze rozpuštěného kyslíku /pO2/ je výhodně mezi 100 Pa a 20 000 Pa, přednostně v rozmezí 4000-8000 Pa. Přednost má použití mechanického míchadla. Množení mikroorganismů a tvorba kyseliny 6-hydroxynikotinové probíhá přednostně při teplotě 20-40 °C a pH 5,5-9.
Výhodně se spolu s kyselinou nikotinovou nasazují další živiny potřebné pro růst biomasy. K nim patří zdroje uhlíku, jako například glyceriny nebo glukosa, zdroje dusíku, jako například amonné soli nebo kyselina glutaminová, jakož i minerální soli, stopové prvky a vitamíny. Tyto se účelně přidávají tak, že jejich koncentrace v suspenzi mikroorganismů není ani v limitujícím ani v inhibujícím rozmezí. Tento postup je však pro odborníka běžný. Živiny se mohou přidávat jak jednotlivě, tak také v komplexní formě jako přírodní nebo jako uměle připravené směsi. Zvlášť výhodnou komplexní živinou jako kvasničný extrakt.
Způsob podle vynálezu se může provádět také kontinuální cestou, při níž se po dosažení dostatečně vysoké koncentrace kyseliny 6-hydroxynikotinové oddělí produkt při současném navrácení buněk zpět do procesu. Vhodná aparatura je popsaná například v CH-PS 664 374. Rychlost přidávání kyseliny nikotinové se volí účelně tak velká, jaká je rychlost odebírání prcďuktu, takže koncentrace produktu zůstává konstantní.
Následující příklad objasňuje průběh způsobu podle vynálezu.
: i
Příklad a/ Příprava startovací kultury:
Z 5,19 g hydrofosforečnanu sodného-dihydrátu, 2,00 g dihydrofosforečnanu draselného, 0,25 g kvasničného extraktu,
1,00 g kyseliny nikotinové a 500 ml vody se připraví živný roztok a sterilizuje se 20 min při 120 °C. Po ochlazení na 30 °C se přidá sterilní koncentrovaný roztok stopových prvků v takovém
| množství, že se dosáhne následujících koncentrací v médiu: | kultivačním | |
| chlorid vápenatý-dihydrát | 20 | mg/1 |
| síran manganatý | 10 | mg/1 |
| síran železnátý-hektahydrát | 5 | mg/1 |
| síran kobalnatý-hexahydrát | 0,1 | mg/1 |
| síran mědhatý-pentahydrát | 0,1 | mg/1 |
| síran zinečnatý-heptahydrát | 0,1 | mg/1 |
| molybdenan sodný-dihydrát | 0,1 | mg/1 |
Kultivační médium se naočkuje kmenem Achromobacter xylosoxydans DSM 2783 a 24 hod se kultivuje při 30 °C a pH 7. b/ Příprava kyseliny 6-hydroxynikotinové
Ve 20 1 fermentoru s míchadlem, provzdušňováním a pH-regulátorem se rozpustí ve 12 1 vody 90 g kyseliny nikotinové,
19,44 g hydroxidu sodného, 90 g kvasničného extraktu, 12 g síranu draselného, 9,6 g chloridu hořečnatého-hexahydrátu, 1,92 g chloridu vápenatého, 2,4 ml polypropylenglykolu 2000, 180 g kyseliny L-glutaminové a 300 g glukosy a sterilizuje se 30 minut při 121 °C. Po ochlazení na 30 °C se přidá startovací kultura a za přívodu vzduchu a míchání se kultivuje při pH 7 10 hod.
Po této době klesne koncentrace kyseliny nikotinové ze
7,5 g/1 na 2 g/1 /stanoveno HPLC/ a koncentrace biomasy stoupne na 10 g/1 /sušina/. V tomto okamžiku se začne kontinuálně přidávat roztok 1,13 kg kyseliny nikotinové a 0,365 kg hydroxidu sodného ve 3,00 1 vody, sterilizovaný 20 min při 21 °C, přičemž se rychlost přidávání nastaví tak, aby koncentrace kyseliny nikotinové ve fermentoru byla během přídavku v rozmezí 1 g/1 a 9 g/1. Po 11 hod se přidávání ukončilo, kyselina glutaminová a glukosa byly zcela spotřebovány a koncentrace biomasy vzrostla na 15 g/1 /sušina/. Po dalších 4 hod, tedy celkem 25 hod po inokulaci, byla fermentace přerušena. Konečná koncentrace kyseliny 6-hydroxynikotinové činila 74 g/1, což odpovídá prakticky kvantitativní přeměně kyseliny nikotinové na kyselinu
6-hydroxynikotinovou. Další zpracování se provádí tak, jak je popsáno v CH-PS 658 866 /příklady 1 a 3/.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby kyseliny 6-hydroxynikotinové mikrobiologickou hydroxylaci kyseliny nikotinové za aerobních podmínek, vyznačující se tím, že kyselina nikotinová nebo rozpustná sůl kyseliny nikotinové nebo roztok obsahující kyselinu nikotinovou se přidává kontinuálně nebo po částech ke startovací kultuře mikroorganismů tak, že koncentrace kyseliny nikotinové v kultuře během doby jejího přidávání je stále vyšší než nula a zůstává v podstatě alespoň tak dlouho pod tou koncentrací, nad kterou dochází k zastavení růstu mikroorganismu, dokud vytvořená kyselina 6-hydroxynikotinová nezabrání dalšímu růstu, takže množení mikroorganismu a tvorba kyseliny 6-hydroxynikotinové probíhá ve stejném stupni přípravy.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užívá mikroorganismus rodu Pseudomonas, Bacillus nebo Achromobacter.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se užívá mikroorganismus druhu Pseudomonas putida a Achromobacter xylosoxydans.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užívá Achromobacter xylosoxydans kmene DSM 2783.
- 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny nikotinové v kultuře se během přidávání udržuje pod 10 g/1.
- 6. Způsob podle jednoho nebo více bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se kyselina nikotinová v roztoku kontinuelně přidává k míchané, a provzdušňované suspenzi mikroorganismu.
- 7. Způsob podle jednoho nebo více bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že množení mikroorganismu a tvorba kyseliny6-hydroxynikotinové probíhá při teplotě 20-40 °C a pH 5,5-9.
- 8. Způsob podle jednoho nebo více bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se nasazuje kyselina nikotinová ve formě vodného roztoku své sodné sole spolu s pomocnými živinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH455589 | 1989-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS647590A3 CS647590A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277658B6 true CS277658B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=4278264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS906475A CS277658B6 (en) | 1989-12-20 | 1990-12-20 | Process for preparing 6-hydroxynicotinic acid |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5151351A (cs) |
| EP (1) | EP0434035A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04131088A (cs) |
| KR (1) | KR910012259A (cs) |
| CA (1) | CA2032658A1 (cs) |
| CS (1) | CS277658B6 (cs) |
| FI (1) | FI906101A7 (cs) |
| HU (1) | HU209917B (cs) |
| IN (1) | IN170700B (cs) |
| MX (1) | MX173400B (cs) |
| RU (1) | RU2015166C1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0484908A3 (en) * | 1990-11-08 | 1993-04-07 | Lonza A.G. | Microbiological process for the preparation of hydroxylated pyrazinederivatives |
| US5266482A (en) * | 1990-11-08 | 1993-11-30 | Lonza Ltd. | Agrobacterium useful for the microbiological process for the production of hydroxylated pyrazine derivatives |
| US5266469A (en) * | 1991-03-18 | 1993-11-30 | Lonza Ltd. | Microbiological process for the production of 6-hydroxynicotinic acid |
| US5264362A (en) * | 1991-03-18 | 1993-11-23 | Lonza Ltd. | Microbiological process for the production of 6-hydroxynicotinic acid |
| FI922125A7 (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Lonza Ag | Mikrobiologinen menetelmä 5-hydroksipyratsiinikarboksyylihapon valmistamiseksi |
| MX9204902A (es) * | 1991-08-30 | 1993-05-01 | Lonza Ag | Procedimiento microbiologico para la preparacion de acido 6-hidroxipirazincarboxilico. |
| JP3153365B2 (ja) * | 1991-12-05 | 2001-04-09 | ロンザ リミテッド | 芳香族複素環式ヒドロキシカルボン酸の微生物学的製造方法 |
| JP3275353B2 (ja) * | 1992-02-26 | 2002-04-15 | 三菱化学株式会社 | ６−ヒドロキシ含窒素６員環化合物の製造方法 |
| CZ282939B6 (cs) * | 1992-03-04 | 1997-11-12 | Lonza A.G. | Mikrobiologický způsob hydroxylace dusíkatých heterocyklických karboxylových kyselin |
| US5763232A (en) * | 1996-02-15 | 1998-06-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Method for producing 3-hydroxy nitrogen-containing six-membered cylic compound |
| WO2005106006A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Jubilant Organosys Limited | Biotransformation of nicotinic acid to 6-hydroxynicotinic acid |
| CN117070417B (zh) * | 2023-09-07 | 2024-08-23 | 河南大学 | 产6-羟基烟酸的草假单胞菌hd530及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038993A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-02 | Brown & Williamson Tobacco Corporation | Process for reduction of nicotine content of tobacco by microbial treatment |
| CH644847A5 (en) * | 1980-10-16 | 1984-08-31 | Lonza Ag | Process for the preparation of 2-hydroxypyridines from 2-pyridinecarboxylic acid N-oxides |
| CH658866A5 (de) * | 1984-02-21 | 1986-12-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 6-hydroxynikotinsaeure. |
| CH658867A5 (de) * | 1984-02-22 | 1986-12-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 6-hydroxynikotinsaeure. |
| CH664374A5 (de) * | 1985-02-27 | 1988-02-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg. |
-
1990
- 1990-12-07 IN IN991/MAS/90A patent/IN170700B/en unknown
- 1990-12-12 FI FI906101A patent/FI906101A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-15 KR KR1019900020785A patent/KR910012259A/ko not_active Withdrawn
- 1990-12-17 MX MX023758A patent/MX173400B/es unknown
- 1990-12-17 JP JP2402807A patent/JPH04131088A/ja active Pending
- 1990-12-19 EP EP90124777A patent/EP0434035A1/de not_active Withdrawn
- 1990-12-19 RU SU904831867A patent/RU2015166C1/ru active
- 1990-12-19 HU HU908344A patent/HU209917B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 CA CA002032658A patent/CA2032658A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-20 CS CS906475A patent/CS277658B6/cs unknown
-
1991
- 1991-05-24 US US07/705,659 patent/US5151351A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0434035A1 (de) | 1991-06-26 |
| HU908344D0 (en) | 1991-07-29 |
| KR910012259A (ko) | 1991-08-07 |
| IN170700B (cs) | 1992-05-02 |
| HUT61340A (en) | 1992-12-28 |
| RU2015166C1 (ru) | 1994-06-30 |
| FI906101L (fi) | 1991-06-21 |
| HU209917B (en) | 1994-11-28 |
| JPH04131088A (ja) | 1992-05-01 |
| FI906101A7 (fi) | 1991-06-21 |
| MX173400B (es) | 1994-02-28 |
| CS647590A3 (en) | 1992-08-12 |
| CA2032658A1 (en) | 1991-06-21 |
| US5151351A (en) | 1992-09-29 |
| FI906101A0 (fi) | 1990-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08116964A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸含有バイオマス | |
| CS277658B6 (en) | Process for preparing 6-hydroxynicotinic acid | |
| KR100198039B1 (ko) | 발효에 의한 l-글루탐산의 제조방법 | |
| US5187093A (en) | Microorganisms useful in the process for the production of l-carnitine | |
| JPH03505284A (ja) | メチロトロフィック・バチルスによるアミノ酸の製造 | |
| JPS60196194A (ja) | ６‐ヒドロキシニコチン酸の製造方法 | |
| JPH04316490A (ja) | ６−ヒドロキシピコリン酸の微生物学的製法 | |
| US4104124A (en) | Process for the production of single cell protein and amino acids | |
| EP0140714A2 (en) | Method for the production of phenylalanine ammonia-lyase by fermentation | |
| JPH0440888A (ja) | 高分子化セレン含有菌体の製造法 | |
| CA1302931C (en) | Preparation of pyruvic acid | |
| Sürücü | Growth requirements of thermophilic aerobic microorganisms in mixed cultures for the treatment of strong wastes | |
| EP0759088B1 (en) | L-ascorbic acid production in microorganisms | |
| JP2570313B2 (ja) | 新規微生物 | |
| JP2815127B2 (ja) | Ｌ−アスコルビン酸の生産方法 | |
| US4278766A (en) | Mutant microorganisms useful for the production of single cell protein and amino acids | |
| US4859591A (en) | Transamination process for producing amino acids | |
| US3483086A (en) | Method for increasing alkaloid production of submerse claviceps cultures | |
| Leonhartsberger et al. | Use of collagen hydrolysate as a complex nitrogen source for the synthesis of penicillin by Penicillium chrysogenum | |
| CN113293100A (zh) | 一种锂电池废水处理专用微生物的培养方法 | |
| SU990812A1 (ru) | Способ получени бактериальных амилаз | |
| SU1039962A1 (ru) | Питательна среда дл выращивани гриба @ @ -продуцента рибофлавина | |
| JPH03240484A (ja) | クロレラの培養方法 | |
| JPH0646834A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸を高めたバイオマス及びその製造 | |
| JPH07102355B2 (ja) | ジメチルホルムアミドの除去方法 |