CS277067B6 - Process for preparing transdermal therapeutic system with physostigmine as an active component - Google Patents

Process for preparing transdermal therapeutic system with physostigmine as an active component Download PDF

Info

Publication number
CS277067B6
CS277067B6 CS897192A CS719289A CS277067B6 CS 277067 B6 CS277067 B6 CS 277067B6 CS 897192 A CS897192 A CS 897192A CS 719289 A CS719289 A CS 719289A CS 277067 B6 CS277067 B6 CS 277067B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
physostigmine
matrix
acid
layer
storage layer
Prior art date
Application number
CS897192A
Other languages
English (en)
Other versions
CS719289A3 (en
Inventor
Thomas Dr Hille
Hans-Rainer Dr Hoffmann
Hans-Joachim Dr Huber
Axel Dr Knoch
Gerhard Dr Schneider
Fritz Dr Stanislaus
Original Assignee
Klinge Co Chem Pharm Fab
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Klinge Co Chem Pharm Fab, Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Klinge Co Chem Pharm Fab
Publication of CS719289A3 publication Critical patent/CS719289A3/cs
Publication of CS277067B6 publication Critical patent/CS277067B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(54) Νά2βν vynálezu
Způsob výroby transdermálniho terapeutického systému s physostigminem jako účinnou složkou (57) Anotace :
Řešení se týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému k podávání physostigminu na kůži, obsahujícího krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku, lepící, na tlak citlivou zásobní vrstvu a popřípadě opakované odstranitelnou chránící vrstvu, který se vyznačuje tím, že se na předem připravenou, samolepící, popřípadě odstranitelnou ochrannou vrstvou opatřenou matricovou vrstvu nanese plochý textilní útvar, na plochý textilní útvar se nanese physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl v roztoku za tvorby zásobníku účinné látky, pak se matrice a zásobník účinné látky opatří krycí vrstvou, a transdermální terapeutický systém se po svém zhotovení skladuje 14 dní, přičemž physostigmin přejde ze zásobníku účinné látky do matrice,, takže se matrice stane zásobní vrstvou, a že zásobní vrstva obsahuje 10 až 90 % hmot. polymemího materiálu zvoleného ze skupiny, sestávající z b’‘ ivých kopolymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenú, polymerů na bázi akrylátu a/nebo metakrylátu a esterů hydrogenované kalafuny a může obsahovat až 30 % hmot. změkčovadla na bázi uhlovodíků a/nebo esterů.
Vynález se týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému, který obsahuje jako účinnou složku physostigmin.
Aplikace physostigminu k léčení Alzheimerovy choroby je popsána v literatuře, přičemž je různými autory uváděna různá účinnost substance. Protože alkaloid vykazuje vysoký first pass účinek - biovyužitelnost physostigminu po orálním podání je asi 5 % - musí být odlišné výsledky způsobeny různými aplikacemi.
V DE-OS 3528979 je popsán přípravek, který obsahuje vedle physostigminu karboxylové kyseliny se střední délkou řetězce, tento přípravek může být nanesen na bandáž, vložku nebo obklad, které jsou aplikovány pomocí obvazů. Tento . způsob aplikace nepředstavuje sám o sobě žádný terapeutický systém, protože bandáž, vložka nebo obklad se zásobní vnitřní vrstvou jsou opatřeny neprostupnou ochrannou perforovanou fólií, nebo neprostupným ochranným filmem a obsahují mezi , zásobní vrstvou a kůží blíže nepopsanou membránu řídící difúzi. Ani membrána řídící difúzi ani ochranné fólie nejsou blíže popsány. Karboxylové kyseliny jsou výslovně označeny jako účinné transportní prostředí pro dodání léčiva kůží, které by jinak nemohlo procházet kožní barierou. Tento závěr je vědecky neudržitelný.
V DE-PS 3606892 je popsána retardovaná aplikace physostigminu mezi jinými účinnými látkami, které mohou být používány transdermálně. Speciální prostředek není popsán, více podkladů je možno nalézt v široce popsaném přípravku v US-PS 3921363.
Vedle jen vágního zavedení transdermálního terapeutického systému se v žádném z obou zveřejněných spisů nepřihlíží k nestabilitě physostigminu, která byla již dříve známa /Eber W., Pharmaz. Z tg. 37 , 483 /1988/,· Her z ig J. , Mayer H., Mh.Chem.18, 379 (1897); Herzig J. Lieb., H., ibid 39, 285 (1918); Solway A.A., J.Chem.Soc. (Londýn) 101, 978 (1912). Nestabilita díky rychlému rozkladu omezuje použití physostigminu ve farmacii.
Cílem vynálezu je příprava physostigminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole ve formě transdermálního terapeutického systému, který kontrolované uvolňuje physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl 24 hodin a umožňuje, že physostigmin se během skladování připraveného transdermálního terapeutického systému výrazně nerozloží.
Vyřešení tohoto úkolu bylo dosaženo způsobem výroby transdermálního terapeutického systému k podávání physostigminu na kůži, obsahujícího krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku, lepicí na tlak citlivou zásobní vrstvu a popřípadě opakovaně odstranitelnou chránící vrstvu, vyznačující se tím, že se na předem připravenou, samolepicí, popřípadě odstranitelnou ochrannou vrstvou opatřenou matricovou vrstvu, nanese plochý textilní útvar, na plochý textilní útvar se nanese physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl v roztoku za tvorby zásobníku účinné látky, pak se matrice a zásobník účinné látky opatří krycí vrstvou, a transdermální terapeutický systém se po svém zhotovení skladuje 14 dní, přičemž physostigmin přejde ze zásobníku účinné látky do matrice, takže se matrice stane zásobní vrstvou, a že zásobní vrstva obsahuje 10 až 90 % hmot. polymerního materiálu zvoleného ze skupiny, sestávající z blokových kopolymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů, polymerů na bázi akrylátu a/nebo methakrylátu a esterů hydrogenované kalafuny a může obsahovat až 30 % hmot. změkěovadla na bázi uhlovodíků a/nebo esterů.
Za tímto účelem se physostigmin rozpustí v množství nejméně 25 % v rozpouštědle, popřípadě ve směsi rozpouštědel, které musí být fyziologicky snášitelné, neboť je třeba vzít v úvahu skutečnost, že z matrice migruje nejen physostigmin, ale také rozpouštědlo. Tento roztok se může například tlakovým způsobem, jak je například popsán v DE-OS 3629304, natisknout na textilní plochý útvar, umístěný předem na matrici nepropustnou pro účinnou látku, popřípadě opatřenou opakovaně odstranitelnou ochrannou vrstvou. Nakonec se potištěný textilní plochý útvar a matrice překryjí předem připravenou krycí vrstvou nepropustnou pro účinnou látku. Vhodným razicím nástrojem, jehož plocha je kulatá a výrazně větší než plocha rouna, se provede centrické vysekání. Nakonec se přidá lepicí uzávěr prostý účinné látky.
Podstatou předloženého vynálezu je způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro dodávání physostigminu na pokožku, obsahujícího krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku, lepivou, na tlak citlivou, zásobní vrstvu a popřípadě opakovaně odstranitelnou ochrannou vrstvu, vyznačující se tím, že se na předem připravené samolepicí, popřípadě odstranitelnou ochrannou vrstvou opatřené matricové vrstvě, vytvoří plochý textilní útvar, na tento útvar se nanese ve formě roztoku physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl za vzniku zásobníku účinné látky a pak se matrice a zásobník účinné látky opatří krycí vrstvou.
Dalším rysem vynálezu je dále nosič pro použití k transdermálnímu podávání physostigminu, který sestává z podkladové vrstvy neprostupné pro účinnou látku, lepivé, na tlak citlivé vrstvy, která je vhodná pro příjem účinné látky a popřípadě opakovaně odstranitelné ochranné vrstvy, vyznačující se tím, že zásobní vrstva je lepivá, citlivá na tlak a obsahuje 50 až 99,9 % hmotnostních polymerního materiálu, a až 20 % hmot. změkěovadla a 0,1 až 30 % hmot. rozpouštědla physostigminu.
Způsob je principiálně známý a popsaný v DE-OS 3629304. Tento spis jako příklad substance uvádí bázi nikotinu. Protože báze nikotinu je při teplotě místnosti kapalná, · nemohl být tento postup jednoduše upraven. Naopak, musel být použit vysoceprocentní, tj. nejméně 25% roztok physostigminu, protože jednotlivé dávkování práškovitých složek je sice známé v technologii pevných lékových forem, ale v technologii pglopevných lékových forem je zcela neznámé, neboť tento problém dlouho neexistoval. Současně musí rozpouštědlo splňovat tři důležité požadavky:
- nesmí rozkládat vysoce nestabilní physostigmin,
- musí být fyziologicky neškodné a
- musí umožňovat to, že se physostigmin dobře rozpouští během přípravy systému, ale během skladování jen velmi málo.
Karboxylové kyseliny mající více než 10 atomů uhlíku tyto požadavky splňují. Při smísení physostigminu s těmito sloučeniCS 277067 B6 námi dochází rovněž k solubilizaci a ke tvorbě solí. Zásadně jsou ale tyto přípravky při teplotě místnosti kapalné.
Rozpustnost účinné látky v matrici se snižuje tím (čímž se dosáhne požadovaného uvolňování), že do matrice je zapracován podíl bazického polymeru, například kopolymerátu kationtového charakteru na bázi dimethylaminoethylakrylátu a’ jiných neutrálních esterů kyseliny methakrylové. Tím dochází po nanesení matrice mezi karboxylovou kyselinou a bázickým polymerem k reakci mezi kyselinou a bází, čímž se rozpustnost účinné látky významně sníží. Na době uvolňování v příkladech složení je možno ukázat, že rychlost uvolňování stoupá se zvyšujícím se obsahem bázického polymeru v matrici.
Dále je schematicky znázorněna tvorba systému.
Krycí vrstva 4 může být z flexibilního nebo neflexibilního materiálu a tvořena jednou nebo více vrstvami. Substance, které se pro její výrobu mohou použít jsou polymerní substance jako například polyethylen, polypropylen, polyethylentereftalát, polyamid. Jako další materiály mohou být také použity kovové fólie jako je hliníková fólie jako taková nebo povrstvené pólymerním substrátem (v posledním případě 5). Mohou být také použity ploché textilní útvary, jestliže složky zásobníku s ohledem na jejich fyzikální vlastnosti nemohou prostupovat textilním materiálem. Ve výhodném příkladu provedení je krycí vrstva 4 pojivá látka, která zaručuje pevnost laminátu a slouží jako bariéra proti ztrátám složek laminátu. Mimoto jsou také vhodné fólie pokovené hliníkem.
Na krycí vrstvě je uložena matrice 1. Během čtrnáctidenního skladování přestupuje physostigmin ze zásobníku 2 účinné látky do matrice 1 a sytí ji, čímž se matrice stává zásobní vrstvou. Matrice má takový charakter, který neohrožuje soudržnost systému. Sestává se ze základního polymeru a popřípadě z běžných přísad. Výběr základního polymeru se řídí podle chemických a fyzikálních vlastností physostigminu. Příklady polymeru jsou kaučuk, kaučuku podobné, syntetické homo-, ko- nebo blokové polymery, estery kyseliny polyakrylové a jejich kopolymery. Obecně přicházejí v úvahu všechny polymery, které mohou být použity při výrobě na tlak citlivých lepidel, které jsou fyziologicky neškodné a které nerozkládají physostigmin. Zejména jsou výhodné ty, které jsou tvořeny blokovými kopolymery na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů nebo akrylátové a/nebo methakrylátové polymery. Z blokových polymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů jsou zvláště výhodné lineární blokové kopolymery styren-isopren.
Z polymerů na bázi akrylátů jsou výhodné ty, které jsou tvořeny z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny s popřípadě bez titanchelátesteru. Z methakrylátů jsou výhodné kopolymery na bázi dimethylaminoethyImethakrylátu a esterů kyseliny methakrylové. Jako estery hydrogenované kalafuny jsou zvláště výhodné methyl a glycerinestery.
Druh možných přísad závisí na použitém polymeru a účinné látce: podle jejich funkcí se nechají rozdělit na změkčovadla,. lepivé složky, stabilizátory, nosiče, přísady regulující difúzi a penetraci nebo plniva. Fyziologicky neškodné substance, které zde přicházejí v úvahu, jsou odborníkům známé. Zásobní vrstva jé tak lepivá, že je zajištěn trvalý kontakt s kůží.
Příklady vhodných změkčovadel jsou diestery dikarboxylových kyselin, např. di-n-butyladipát jakož i triglyceridy, zejména triglyceridy se střední délkou řetězce kyseliny kaprylové/kaprinové kokosové oleje.
Mezi matricí 1 a krycí vrstvou 4 leží zásobník 2 účinné látky. Sestává z textilního plochého útvaru a roztoku physostigminu. Textilním plochým útvarem může být útvar z rouna (směs vláken celulóza/bavlna 50:50 s plošnou hmotností 40 g/m2, popřípadě 80 g/m2), s průměrem od 20 do 50 mm. Jsou možné i jiné textilní látky a průměry.
Jako sloučeniny s nejméně jednou kyselou skupinou jsou výhodné vyšší mastné kyseliny s nejméně jednou kyselou skupinou, protože míra možného podráždění pokožky, vyvolaného migrujícími kyselinami je závislá na délce řetězce kyselin. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina olejová, isostearová kyselina, undecenová kyselina a kyselina versatová.
Odstranitelná ochranná vrstva, která je ve styku se zásobní vrstvou a před použitím se odstraňuje je popřípadě tvořena stejnými materiály, které byly použity při výrobě krycí vrstvy 4. Tyto materiály mohou být popřípadě zpracovány tak, aby byly odstranitelné jako např. zpracováním silikonem. Dalšími odstranitelnými ochrannými vrstvami jsou např. polytetrafluorethyien, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid a jiné. Jestliže se laminát podle vynálezu před nanesením ochranné vrstvy dělí do terapeutických tvarů (náplastí), mohou mít používané ochranné vrstvy takový tvar, že o něco přesahují tento tvar a tak mohou být snadněji z náplasti odstraněny.
Dále bude blíže popsáno vlastní provedení:
Nejdříve se vyrobí matrice 1, jejíž složení je uvedeno v jednotlivých příkladech receptur. Po odstranění krycí fólie se přiloží kruhovitý chomáč, jehož plocha činí 13,72 cm2. Jako materiál se použije směs vláken buničina/bavlna 70:30, plošná hmotnost 40 g/m2. Nakonec se z matrice s vloženým chomáčem vystřihne pravoúhlá plocha o velikosti 56 cm2. Chomáč a matrice jsou uvedeny na obr. 1 a 2. Vhodným zařízením, například pipetou se na chomáč nanese physostigmin ve formě 25% roztoku v kyselině olejové nebo 35% roztoku v kyselině undecenové. Přesná množství jsou uvedena v jednotlivých příkladech receptur.
Po nanesení se zásobník 2 účinné látky a matrice 1 překryjí krycí vrstvou 4. Krycí vrstvou je lepivý proužek z multiakrylového kopolymeru, naneseného na polyesterovou fólii 15 μπι. Po odstranění rozpouštědla je plošná hmotnost 30 g/m2. Po překrytí se vylisuje kulatá plocha o velikosti 21,23 cm2 tak, že chomáč nasycený -roztokem účinné látky leží ve středu /obrázky 3 a 4/. Nakonec se zastříhají okraje a transdermální terapeutický systém se na 14 dní uloží při teplotě 40 °C.
Příprava systému podle vynálezu je znázorněna na obrázcích 1 až 4. Obrázek 1 představuje pohled na chomáč 2 uložený na matrici 1. Po vložení chomáče 2 na matrici 1 se nanese kapalný roztok účinného přípravku, čímž vznikne zásobník 2 účinné látky. Nakonec se přetáhne přes matrici 1 a přes zásobník 2 účinné látky krycí vrstva 4. Pak se provede vylisování. Okraje se zarovnají. Obr. 2 a 3 představují schematicky v pohledu /obrázek 2/ a. v průřezu /obrázek 3/ uložení zásobníku 2 účinné látky po zarovnání na matrici 1 a konečném pokrytí 3..
Celý systém je v průřezu uveden na obr. 4. Na obrázcích 1 až 4 vztahové značky znamenají:
matrice zásobník účinné látky popřípadě chomáč ochranná vrstva krycí vrstva · kovová fólie
Příklad
Příprava matrice: 10,91 kg 40%ního roztoku samozesítitelného akrylátového kopolymeru z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové s titanchelatesterem, směs rozpouštědel: ethylacetát, ethanol, heptan, methanol 64:25:9:2 a 2,4 kg 50%ní ho roztoku kationaktivního kopolymerátu na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny, methakrylové v ethylacetátu se za míchání při teplotě místnosti smísí s 360 g triglyceridů kaprylových/kaprinových kyselin. Vhodnou raklí se nanese na polyesterovou fólii opatřenou vrstvou hliníku nanesenou z par a pokryje se LDPE-fólií. Plošná hmotnost leží mezi 260,0 a 275 g/m2.
Složení matrice 1:
samozesítitelný akrylátový kopolymer ACP-j· 74 % methakrylátový kopolymer MCP 20 % triglycerid kaprylové/kaprinové kyseliny /TriG/ 6 %
100 %
Stáhne se LDPE-fólie a nanese se chomáček rouna. Na tento chomáč se pipetou nanese směs 12 mg physostigminu a 36 mg kyseliny olejové.
Všechny další příklady a příklad 1 jsou uvedeny v následujících tabulkách. Uvolňování in vitro bylo stanoveno v třepané vodní lázni při 37 °C. Akceptorovým médiem bylo 100 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, které bylo kompletně vyměňováno po 2, 4 a 8 hodinách. Koncentrace byly stanoveny po 2, 4, 8 a 24 hodinách UV-spektroskopií. Hodnoty uvolňování uvedené v tabulkách jsou sumami změřených koncentrací.
Tabulka 1 uvádí složení a uvolňování in vitro v příkladech I až IV. V těchto příkladech byla vždy použita stejná matrice, měnilo se ale nanesené množství; nanášen byl physostigmin, 25% roztok v kyselině olejové.
Tabulka 1 uvolňování /mg/ /%/
příklad physostigmin FG 2 h 4 h 8 h 24 h 24 h
I 12 mg 260 1,64 2,28 3,17 5,62 46,8
II 12 mg 180 3,28 4,60 6,29 9,19 76,6
III 16 mg 260 2,77 4,03 6,71 10,38 56,1
IV 20 mg 180 6,43 9,15 12,76 17,47 87,4
FG = plošná hmotnost matric /g/m2/
Ukázalo se, že se zvyšujícím se podílem physostigminu stoupá nejen absolutní, ale také relativní uvolňování.
V příkladech IV - XXIII bylo dávkováno vždy 20 mg physostigminu rozpuštěného v 60 mg kyseliny olejové. Měněno bylo složení matric a plošné hmotnosti /FG/. Údaje o matricích jsou uvedeny v tabulce 2.
V tabulkách zkratky znamenají:
ACP-jj samozesítitelný akrylátový kopolymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové s titanchelátesterem jako zesítovadlem
ACP2: akrylátový kopolymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a-kyseliny akrylové, který není samozesítitelný
NCP: kopolymerát na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové
TriG: triglycerid kaprylové/kaprinové kyseliny
K.E.: ester pryskyřičných kyselin kalafuny a glycerinem >H
A ε
xd ň
N
O tn ε
ÍN id
A r—I 3 X! (d E-*
Složení matric a uvolňování in vitro
M XI Γ N ». <0 rH Ν’ η «* CN cn Ν' in rH CO CN co o Ν’ cn rH K CN σ *1 σ 00 cn Ν' Ν’ Γ- **
a Ν’ Γ' CN Γ” cn ID cn o o o co σ cn
xd CN rH γΗ 1-1 i—1 r-t rH rH r—1 rH rH rH rH
>
0
>fí >D Ν* CN ID CN rH σι rH o CN rH r~ co
rH xs Γ- rH Ν' 00 O cn cn m. CN cn σ m
0 *> *» •h K K ·» *» tfc,
> 00 CN Γ ι-Ι o 00 ID ID ID in Ν' t CN
3 τ—! rH rH ι-Ι rH
ιη ιο Γ' cn <n rH in in r-» σ 00 tn
Λ rH ο ο tn σ co N N cn ID Ν N· m
«. K *5 *0 k. K *> «>
n ιη 00 in ID in Ν' Ν' Ν' cn σ in 00
ΓΩ 00 ιη CN ID in ID ID rH 00 m o rH
Λ Ν' ιη ID σ ř~ τ—1 O rH rH LT) cn r* Γ-
Μ»
CN ID η ιΛ cn Ν' N· cn cn cn CN <D cn tn
Ν d d d d d d d d d d d d
ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε
•^s
0 &> tn &ι tn tn tn tn tn tn tn dp tn dP tn dP
ο ο ο o o o in o o o ο O O
00 <Ν rH rH rH rH σι CN CN rH Ο Ν' O Ν' O Ν'
ι-Ι <Ώ (Ν cn CN cn CN cn cn cn 1-Χ CN ι-x cn ι-Ι CN
dP xd xd Xti
> > >
>1 in dP dP 0 0 0
Ό ·» ’ΓΗ •ΓΊ •o
(d P- o o 0) (D 0)
ca 1 1 1 1 1 1 1 rH rH rH rH rH
M ·· • e ·· 0 0 0
>Lh • • •
CL w w M C0 co co
>1 Í>1 >1
X X X a A A
O <*> dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP
•H
M CO Ν' CN CN 1 1 N< N< N Ν' Ν' N· Ν'
E-t
dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP
CL
U Ο Ο Ο O O O O O O O O O O
s CN CN CN CN CN CN rH CN CN rH cn cn N*
άΡ dP dP dP dP dP dP in dP dP dP dP dP
Ν’ <0 co 00 O O iD 00 ID ID ID <D ID
Ph Γ r~ t· r- 00 00 00 ID ID r·» tn in N<
U
<3 γΗ rH r-1 r—! rH rH rH rH rH rH CN CN CN
Ρη Ρη Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph
U U u U U U U U U U U U O
< < < <! C
Ό
td
rH
A H H
Ή H H H H > H
> H H H X H H H H > >
Ph Η > > > > H X X X X X X X
Příklad .ACP .NCP ,TriG přísady EG uvolňování (mg) poznámky xp
CN
Λ xj·
CV σ
in
CO ω
CN cn oo co co
CN
LO
H
H
H
> >
H X
N N
•H rl
> >
XP o
CO
CN r- co σι rd XP CO o
co ro
CN
CN n
*5 CO cn r—1 k. σ k* r—I r—1 co w rd rd r*
CO CN co Γ* Γ- Γ CM
XP CN in rH r- XP CM
* kk. b> k*
XP o CO 00 xp co in
r—f
σ lo xp m cn n LD
σ σ XP in CN [- Lf)
kb K * *.
CN CO XP in ro cn m
ci Cl n d d Cí Cl
ε ε ε ε ε ε S
-v
Cn Cn di Cn cn cn tP
o o in in o o o
dP xp dP cn dP xp σ σ dP χρ dP LD
cn CN cn rd CN CN CO
O m in in in
rd
xti Xti xti xti xti
> > > > >
0 0 0 0 0
•o •ΓΊ •o •o •m
Φ CD Φ Φ Φ
rd ι—1 rd 1 1 rd rd
0 0 0 0 0
• • ·' • •
CO co (0 CO co
>1 >1 >1 >1 >1
X 44 44 44 44
dP dP dP dP dP dP dP
xP CO CO CO CO CO CO
dP dP dP dP dP dP dP
O O O O O O O
XP CN CN CN CN CN CN
dP dP dP dP dP dP dP
CO σ σ XP XP σ σ
xP co in r~ Γ co co
CN rd rd CN CN CN CN
Oj CM Ol Oj Oj Oj Oj
u O u U U O U
C
H H
H H H H
H H X H H H
> > H X X X X
X X X X X
V příkladech XXIV až XXXI bylo vždy dávkováno 20 mg physostigminu smíšeného s 37 mg kyseliny undecenové. Měněno bylo procentuální složení matric a plošná hmotnost; údaje o matricích jsou uvedeny v tabulce 3.
I
Příklad >ACP NCP TriG přísady EG uvolňování (mg) poznámky
A
CN od sít
CN
> H H H H > fa H H H fa fa
N N N N N
•β · •β •β •β •β
> > > > >
Γ- sr cn sr to o ΓΠ
in 00 rH CN σ o σ Γ—
kb kb b * *.
σ» Lfj σι ID 00 in ID rH
rH rH rH rM rH rH rH rH
CN to η rM rM σ
σ cn rM Γ cn cn to to
•e b «» kb *
sr σ cn 00 cn 00 σ to
rM cn 00 rM σ CN rM sr o CN sr
CN sr 00 σ 00 to r- to
*.
o to 00 m 00 in to sr
rM ID 00 Γ- ο 00 o in o
O sr σ ο 00 00 to CN
b b K
Γ— sř m sr in cn sr cn
ε ε ε ε ε ε ε ε
'-x
Oi Cn cn Cn Ol 0i 0i 0i
o m in in o tn O in
o σ σ σ rH o O σ
CN CN rM CN CN cn CN CN
dP dP
o O
rM rM
w M
fa fa
dP dP dP dP dP dP
to to | 1 sr sr sr sr
dP dP dP dP dP dP dP dP
o O O O O o O O
CN CN CN CN sr CN rM rM
dP dP dP dP dP dP dP dP
«ď sr O to to to Ό to
Γ- Γ 00 to to to CO 00
rM rM rM rM rM rM rM rM
fa fa fa fa fa fa fa fa
u u u u u u u u
rtj C
H H H
> H H H fa H
H > > > > H fa fa
fa fa fa fa fa fa fa fa
fa fa fa fa fa fa fa fa
Obrázky 5 a 6 ukazují uvolňování in vitro v příkladu XXX, který byl zvolen náhodně. Jestliže se vynáší uvolňované množství proti časové základně - jako u téměř všech příkladů - získá se přímka a lze tedy konstatovat, že byly vyvinuty systémy, které řídí matricí účinnou látku, protože jsou jednoznačně splněny požadavky Higuchiho modelu.
Ukazuje se, že uvolňování je určováno molárním poměrem karboxylových kyselin k bázickému polymeru. Může být uvedeno, že uvolňování je tím větší, čím méně bylo zapracováno kyseliny a čím více bazického polymeru. Uvolňování je tím vyšší, čím méně je v systému po skladování nedisociované kyseliny; protože v molárních množstvích bylo použito méně kyseliny undecenové než kyseliny olejové je také zřejmé, proč při stejných matricích vzorek s kyselinou undecenovou uvolňuje více physostigminu než vzorek s kyselinou olejovou. Odstupňováním podílu změkčovadla lze demonstrovat, že změkčovadlo nemá žádný vliv na uvolňování in vitro.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Způsob výroby transdermálniho terapeutického systému k podávání physostigminu na kůži, obsahující krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku, lepicí, na tlak citlivou zásobní vrstvu a popřípadě opakovaně odstranitelnou chránící vrstvu, vyznačující se tím, že se na předem připravenou, samolepicí, popřípadě odstranitelnou ochrannou vrstvu opatřenou matricovou vrstvou nanese plochý textilní útvar, na plochý textilní útvar se nanese physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl v roztoku za tvorby zásobníku účinné látky, pak se matrice a zásobník účinné látky opatří krycí vrstvou, a transdermální terapeutický systém se po svém zhotovení skladuje 14 dní, přičemž physostigmin přejde ze zásobníku účinné látky do matrice, takže se matrice stane zásobní vrstvou, a že zásobní vrstva obsahuje 10 až 90 % hmot. polymerního materiálu zvoleného ze skupiny, sestávající z blokových kopolymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů, polymerů na bázi akrylátu a/nebo metakrylátu a esterů hydrogenované kalafuny a může obsahovat až 30 % hmot. změkčovadla na bázi uhlovodíků a/nebo esterů.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobník účinné látky obsahuje bezprostředně po připravení 15 až 85 % hmot. roztoku physostigminu o koncentraci 0,1 až 70 % hmotnostních.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje samozesíťující akrylátový kopolymer 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové titanchelátesteru.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní mate-: riál obsahuje samozesíťující akrylátový kopolymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje jako polymer na bázi methakrylátu kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje jako ester methylester hydrogenované kalafuny.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje jako ester glycerinester hydrogenované kalafuny.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobní vrstva jako změkčovadlo obsahuje dioktylcyklohexan.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobní vrstva obsahuje jako změkčovadlo di-n-butyladipát.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásobní vrstva obsahuje jako změkčovadlo triglycerid.
Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako změkčovadlo obsahuje isopropylmyristát.
zásobní vrstva
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem v roztoku physostigminu v depozitu účinné látky je sloučenina s nejméně jednou kyselou skupinou.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučeninou s nejméně jednou kyselou skupinou je karboxylová kyselina.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že karboxylovou kyselinou je kyselina olejová nebo undecenová.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina obsahuje směs oktadekanových kyselin.
16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že karboxylovou kyselinou je kyselina versatová.
3 výkresy
I
CS897192A 1988-12-22 1989-12-19 Process for preparing transdermal therapeutic system with physostigmine as an active component CS277067B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3843238A DE3843238C1 (cs) 1988-12-22 1988-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS719289A3 CS719289A3 (en) 1992-06-17
CS277067B6 true CS277067B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=6369854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS897192A CS277067B6 (en) 1988-12-22 1989-12-19 Process for preparing transdermal therapeutic system with physostigmine as an active component

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5391375A (cs)
EP (1) EP0377147B1 (cs)
JP (1) JPH0784380B2 (cs)
KR (1) KR950015057B1 (cs)
CN (1) CN1044226A (cs)
AT (1) ATE105489T1 (cs)
AU (1) AU613814B2 (cs)
CA (1) CA2006398C (cs)
CS (1) CS277067B6 (cs)
DD (1) DD290582A5 (cs)
DE (2) DE3843238C1 (cs)
DK (1) DK651189A (cs)
ES (1) ES2057080T3 (cs)
FI (1) FI95774C (cs)
GE (1) GEP19980993B (cs)
HU (1) HU206041B (cs)
IE (1) IE64834B1 (cs)
IL (1) IL92679A0 (cs)
LT (1) LT3705B (cs)
LV (1) LV10383B (cs)
MY (1) MY105073A (cs)
NO (1) NO180107C (cs)
NZ (1) NZ231908A (cs)
PH (1) PH25852A (cs)
PL (1) PL160971B1 (cs)
PT (1) PT92651B (cs)
RU (1) RU2052997C1 (cs)
YU (1) YU47076B (cs)
ZA (1) ZA899882B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3843239C1 (cs) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
GB9118028D0 (en) * 1991-08-21 1991-10-09 Secr Defence Brit Improved transdrmal formulations
WO1994001795A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Seiko Epson Corporation Surface illumination device and liquid crystal display
DE4238223C1 (de) * 1992-11-12 1994-05-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
DE4332094C2 (de) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4342174C1 (de) * 1993-12-10 1995-05-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung
DE4429791C2 (de) * 1994-08-23 1997-04-24 Lohmann Therapie Syst Lts Medizinischer Haftkleber auf Basis von Polyacrylaten und dessen Verwendung
GB2336310B (en) * 1998-04-14 2003-09-10 Stowic Resources Ltd Method of manufacturing transdermal patches
RU2246937C2 (ru) * 1998-12-18 2005-02-27 Элзэ Копэрейшн Система для чрескожного введения никотина
US6440465B1 (en) * 2000-05-01 2002-08-27 Bioderm, Inc. Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders
US20070179197A1 (en) * 2000-05-01 2007-08-02 Accera, Inc. Compositions and methods for improving or preserving brain function
AU2001257451A1 (en) * 2000-05-01 2001-11-12 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism
US6835750B1 (en) 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
DE10110391A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-26 Lohmann Therapie Syst Lts Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff
CN1756554A (zh) * 2003-03-06 2006-04-05 艾克塞拉公司 新的化学实体和它们用于治疗代谢障碍的方法
AU2004285505B2 (en) * 2003-10-28 2010-12-23 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device
US20060252775A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Henderson Samuel T Methods for reducing levels of disease associated proteins
EP1915144A4 (en) * 2005-06-20 2009-08-19 Accera Inc METHOD FOR REDUCING OXIDATIVE DAMAGE AND IMPROVING MITOCHONDRIA EFFICIENCY
PT2001293T (pt) * 2006-04-03 2018-11-28 Accera Inc Utilização de compostos cetogénicos para tratamento de comprometimento da memória associado à idade
ES2608286T3 (es) 2007-07-31 2017-04-07 Accera, Inc. Uso de ensayos genómicos y compuestos cetogénicos para tratamiento de una función cognitiva reducida
EP2303036A1 (en) * 2008-07-03 2011-04-06 Accera, Inc. Monoglyceride of acetoacetate and derivatives for the treatment of neurological disorders
US8105809B2 (en) * 2008-07-03 2012-01-31 Accera, Inc. Enzymatic synthesis of acetoacetate esters and derivatives
ITPI20090066A1 (it) * 2009-05-26 2010-11-27 Consiglio Nazionale Ricerche Metodo per produrre un dispositivo applicabile a tessuti biologici, in particolare un patch per trattare tessuti danneggiati, e dispositivo ottenuto con tale metodo
DE102009056745A1 (de) * 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
US8828181B2 (en) 2010-04-30 2014-09-09 E I Du Pont De Nemours And Company Temperature switchable adhesives comprising a crystallizable oil
US8409703B2 (en) 2010-07-23 2013-04-02 E I Du Pont De Nemours And Company Temperature switchable adhesive assemblies with temperature non-switchable tack
DE102019201430A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Transportmedium
DE102019201431A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Feststoffreservoir
US12390422B2 (en) 2019-06-28 2025-08-19 Passport Technologies, Inc. Transdermal drug delivery patch, drug delivery system and drug delivery

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US921363A (en) 1908-07-09 1909-05-11 William L Chrysler Pitman connection.
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
JPS5620514A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Nitto Electric Ind Co Ltd Plaster for remedy of skin disease
JPS596285B2 (ja) * 1980-09-22 1984-02-10 日東電工株式会社 外用部材
JPS57116011A (en) * 1981-01-08 1982-07-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation
JPS58148815A (ja) * 1982-02-26 1983-09-05 Nitto Electric Ind Co Ltd 複合医薬製剤の製法
DE3344691A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgasesysteme
ATE42901T1 (de) * 1984-03-05 1989-05-15 Nitto Denko Corp Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption.
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4765985A (en) * 1985-03-05 1988-08-23 Ciba-Geigy Corporation Devices and methods for treating memory impairment
US4680172A (en) * 1985-03-05 1987-07-14 Ciba-Geigy Corporation Devices and methods for treating memory impairment
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
DE3629304A1 (de) 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung
US4917676A (en) * 1986-11-20 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation User-activated transdermal therapeutic system
DE3743945A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3843239C1 (cs) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts

Also Published As

Publication number Publication date
KR950015057B1 (ko) 1995-12-21
FI95774C (fi) 1996-03-25
HUT54043A (en) 1991-01-28
PT92651B (pt) 1995-09-12
GEP19980993B (en) 1998-03-26
NO895172D0 (no) 1989-12-21
IL92679A0 (en) 1990-09-17
RU2052997C1 (ru) 1996-01-27
NO895172L (no) 1990-06-25
JPH0784380B2 (ja) 1995-09-13
IE894078L (en) 1990-06-22
PL160971B1 (en) 1993-05-31
AU613814B2 (en) 1991-08-08
KR900009064A (ko) 1990-07-02
CA2006398C (en) 1997-04-15
ZA899882B (en) 1990-09-26
JPH0315476A (ja) 1991-01-23
IE64834B1 (en) 1995-09-06
NO180107B (no) 1996-11-11
LTIP1589A (en) 1995-06-26
LV10383B (en) 1995-10-20
ATE105489T1 (de) 1994-05-15
HU896714D0 (en) 1990-02-28
EP0377147B1 (de) 1994-05-11
CA2006398A1 (en) 1990-06-22
LV10383A (lv) 1995-02-20
YU47076B (sh) 1994-12-28
MY105073A (en) 1994-07-30
NO180107C (no) 1997-02-26
US5391375A (en) 1995-02-21
CN1044226A (zh) 1990-08-01
ES2057080T3 (es) 1994-10-16
DK651189D0 (da) 1989-12-20
DE3843238C1 (cs) 1990-02-22
FI95774B (fi) 1995-12-15
DE58907649D1 (de) 1994-06-16
NZ231908A (en) 1991-10-25
AU4684489A (en) 1990-06-28
HU206041B (en) 1992-08-28
DD290582A5 (de) 1991-06-06
YU240689A (en) 1991-04-30
DK651189A (da) 1990-06-23
CS719289A3 (en) 1992-06-17
EP0377147A2 (de) 1990-07-11
PH25852A (en) 1991-12-02
PT92651A (pt) 1990-06-29
FI896098A0 (fi) 1989-12-19
LT3705B (en) 1996-02-26
EP0377147A3 (en) 1990-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS277067B6 (en) Process for preparing transdermal therapeutic system with physostigmine as an active component
US5089267A (en) Transdermal therapeutical system comprising physostigmine as active component and process for the production thereof
US11478434B2 (en) Fibre-free transdermal therapeutic system and method for its production
KR100300477B1 (ko) 활성성분으로서 갈란타민을 포함하는 경피치료시스템
JPH07138153A (ja) 有効薬剤の経皮供給
NO301049B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en plasterformulering med höyt innhold av mykgjörende stoffer
CZ282557B6 (cs) Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí
IL107360A (en) Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for the preparation thereof
EP1231906A2 (de) Transdermales therapeutisches system enthaltend leich flüchtige wirkstoffe
JP2002537244A (ja) デオキシペガニン経皮治療系
WO2020092990A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of making a patch formulation for transdermal delivery
WO2010027876A1 (en) Substance delivery to skin and other tissues
CA2006425C (en) Transdermal therapeutical system comprising norpseudoephedrine as active component
KR20000070798A (ko) 신장 가능한 경피형 치료 시스템
JPH09509154A (ja) 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物
JPH08502986A (ja) フィゾスチグミンの皮膚への投与のための経皮療法システム及びその製造方法
HRP930588A2 (en) Therapeutic transdermal system having physostigmine as an active ingredient, and process for its development
MXPA01000127A (es) Compuesto que contiene trinitrato de glicerol, metodo para su obtencion y aplicacion.
JPH05294832A (ja) 経皮吸収貼付剤
SI8912407A (sl) Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z fizostigminom kot dejavno sestavino

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20001219