PL160971B1

PL160971B1 - Method for preparation of the through-skin terapeutical system wtih fisostigmine as an active argent and a carrier to apply the said system

Info

Publication number: PL160971B1
Application number: PL1989282947A
Authority: PL
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1993-05-31
Also published as: DK651189A; ES2057080T3; CS277067B6; YU240689A; IE64834B1; GEP19980993B; FI95774C; NO180107C; AU4684489A; CA2006398C; NZ231908A; HUT54043A; PT92651B; DD290582A5; NO180107B; FI95774B; EP0377147A3; LTIP1589A; RU2052997C1; US5391375A

Abstract

1. Sposób w ytwarzania poprzezskórnego uk- ladu terapeutycznego do wspólnego stosowania fizostygminy i kwasów karboksylow ych, polega- jacy na naniesieniu samoprzylepnej warstwy zbior- nikowej na nieprzepuszczalna dla substancji czyn- nej warstw e grzbietow a, sporzadzeniu zasobu substancji czynnej w postaci wlókniny nasyconej preparatem farm aceutycznym i ewentualnie pokry- ciu warstwy zbiornikowej dajaca sie ponownie oddzielic w arstwa ochronna, znamienny tym, ze na warstwe zbiornikow a, która zawiera 10 do 90% wagowych m aterialu polim erowego, wybranego z grup, takich jak polim ery blokow e na bazie styrenu i 1 ,3 -dienów poliizobutyleny, polim ery na bazie akrylanu 1 / a lbo m etakrylan u i estrów uw odornio- nej kalafonii oraz 0-30% wagowych plastyfikatora, na bazie weglowodorów i/alb o estrów, nanosi sie zasób substancji czynnej, który bezposrednio po sporzadzeniu zawiera 15 do 85% wagowych 0,1 do 70% wagowo roztw oru fizostygminy w kwasie kar- boksylow ym o wiecej niz 10 atom ach wegla, i tak wytworzony poprzezskórny uklad terapeutyczny po sporzadzeniu skladuje sie w ciagu 14 dni w celu przejscia fizostygminy z zasobu substancji czynnej do m atrycy polimerowej. PL PL PL PL PL PL PL

Description

W opisie patentowym DE-OS nr 3 528979 opisano skład środka farmaceutycznego, który obok fizostygminy zawiera kwas karboksylowy o średniej długości łańcucha. Ten skład może być stosowany na bandażu, tamponie albo kompresie, który nanosi się za pomocą opatrunku. Taki rodzaj aplikacji nie stanowi sam układu terapeutycznego, dlatego przewidziano zaopatrzenie bandażu, kompresu albo tamponu w wewnętrzną warstwę zbiornikową, nieprzepuszczalną ochronną folię przegradzającą albo nieprzepuszczalną błonę ochronną i umieszczenie między zbiornikiem i skórą nie opisanej bliżej błony sterującej dyfuzją. Nie opisano bliżej również błon ochronnych. Kwasy karboksylowe są określone wyraźnie jako skuteczne vehiculum transportujące do wprowadzania środka leczniczego przez skórę, który inaczej nie mógłby przejść przez barierę skóry.

W opisie patentowym DE nr 3 606 892 opisano przedłużone działanie między innymi fizostygminy, które można zrealizować poprzezskórnie. Nie ujawniono specjalnego preparatu, raczej wskazano na już opisany preparat znany z opisu patentowego US nr 3921 363.

W żadnym z wyżej wymienionych opisów wyłożeniowych nie zajmowano się konkretnie nietrwałością fizostygminy, która została już wcześniej poznana (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37,483 /1888/; Herzig, J. Mayer, H., Mh. Chem. 18,379 /1897/; Herzig, J. Lieb, H., tamże 39,285 /1918/; Solvay, A. A., J. Chem. Soc. /Londyn,/ 101,978 /1912/); Nietrwałość ta jest znacznym ograniczeniem przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych.

Zadaniem wynalazku jest dostarczenie preparatu fizostygminy albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w postaci poprzezskórnego układu terapeutycznego, który oddaje w sposób kontrolowany fizostygminę albo jej farmaceutycznie zgodną sól w ciągu 24 godzin i zapewnia, że fizostygmina w czasie składowania sporządzonego wcześniej poprzezskórnego układu terapeutycznego nie rozkłada się dostrzegalnie.

Rozwiązanie zadania przeprowadzono w ten sposób, że fizostygminę korzystnie co najmniej 25% rozpuszcza się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które muszą być fizjologicznie obojętne, ponieważ należy liczyć się z tym, że nie tylko fizostygmina, lecz również rozpuszczalnik przemieszcza się przez matrycę. Ten roztwór można za pomocą procesu ciśnieniowego, jak np. opisano w opisie patentowym DE-OS nr 3 629 304, nanieść na włókninę, którą nakłada się na warstwę zbiornikową zaopatrzoną w nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, warstwę grzbietową. Następnie włókninę i warstwę zbiornikową pokrywa się wcześniej sporządzoną nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwą ochronną. Za pomocą odpowiedniego narzędzia do tłoczenia, którego powierzchnia jest okrągła i wyraźnie większa niż powierzchnia runa, wykrawa się okrągłą powierzchnię. Następnie usuwa się siatkę z nie zawierającej substancji czynnej krawędzi klejącej.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego do wspólnego stosowania fizostygminy i kwasów karboksylowych, polegający na naniesieniu samoprzylepnej warstwy zbiornikowej na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, sporządzeniu zasobu (depotu) substancji czynnej w postaci włókniny nasyconej preparatem farmaceutycznym i ewentualnie pokryciu warstwy zbiornikowej dającą się ponownie oddzielić warstwą ochronną, charakteryzujący się tym, że na warstwę zbiornikową, która zawiera 10 do 90% wagowych materiału polimerowego, takiego jak polimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dicnów, poliizobutyleny, polimery na bazie akrylanu i/albo metakrylanu i estrów uwodornionej kalafonii oraz 0-30% wagowych plastyfikatora na bazie węglowodorów i/albo estrów, nanosi się zasób substancji czynnej, który bezpośrednio po sporządzeniu zawiera 15 do 85% wagowych 0,1 do 70% wagowo roztworu fizostygminy w kwasie karboksylowym o więcej niż 10 atomach węgla, i tak wytworzony poprzezskórny układ terapeutyczny po sporządzeniu składuje się w ciągu 14 dni w celu przejścia fizostygminy z zasobu substancji czynnej do matrycy polimerowej.

Sposób w zasadzie znany i opisany w opisie patentowym DE-OS nr 3 629 304 ale dotyczący nikotyny nie mógł być wprost adaptowany do fizostygminy. Zasada nikotynowa w temperaturze pokojowej jest ciekła. Należało więc fizostygminę w wysokim stężeniu, to znaczy co najmniej 25% przeprowadzić do roztworu. Jednocześnie rozpuszczalnik musi sprostać jeszcze trzem ważnym wymogom:

— Nie może rozkładać nadzywczaj nietrwałej fizostygminy.

— Musi być fizjologicznie obojętny.

160 971 — Musi umożliwiać, aby fizostygmina była wprawdzie podczas sporządzania układu wyraźnie dobrze, jednak podczas składowania tylko niewiele rozpuszczalna.

Kwasy karboksylowe, które zawierają więcej niż 10 atomów węgla, spełniają wymienione wymagania. Przy mieszaninie fizostygminy z tymi związkami dochodzi zarówno do solubilizacji jak również do tworzenia soli. Takie preparaty są jednak w temperaturze pokojowej zwykle ciekłe.

Rozpuszczalność substancji czynnej w warstwiezbiornikowej zmniejsza się przez to (przez co osiąga się wystarczające wydzielanie), że matryca ta zawiera dużą część zasadowego polimeru, np. kopolimeru o charakterze kationowym na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i innych obojętnych estrów kwasu metakrylowego. W ten sposób następuje między kwasem karboksylowym wprowadzonym do warstwy zbiornikowej i zasadowym polimerem reakcja kwas-zasada, przez co rozpuszczalność substancji czynnej zostaje wyraźnie zmniejszona. Można wykazać, że szybkość wydzielania wzrasta ze wzrostem udziału zasadowego polimeru w matrycy.

Na załączonym rysunku wyjaśniono schematyczną budowę układu otrzymanego sposobem według wynalazku.

Warstwa grzbietowa 4 może się składać z materiału giętkiego albo nie giętkiego i być ukształtowana jedno albo wielowarstwowo. Substancje, które można stosować do jej wytwarzania, stanowią substancje polimerowe, jak np. polietylen, polipropylen, polietylenotereftalan, poliamid. Jako dalsze materiały można również stosować folie metalowe, jak folia aluminiowa, same albo powleczone substratem polimerowym (w tym ostatnim przypadku 5). Można również stosować włókninę, gdy składniki czynne warstwy zbiornikowej na podstawie ich właściwości fizycznych nie mogą przejść przez materiał włókienniczy. W korzystnej postaci wykonania warstwa grzbietowa 4 jest materiałem opatrunkowym, który nadaje laminatowi wytrzymałość i służy jako bariera przeciw utracie składników laminatu. Obok tego przydatne są również pokryte parami aluminium folie albo materiały opatrunkowe.

Do warstwy grzbietowej dołącza się matryca 1. Podczas czternastodniowego składowania przechodzi fizostygmina z zasobu substancji czynnej 2 do matrycy 1 i nasycają, tak że matryca staje się warstwą zbiornikową. Matryca ma tę właściwość, że zapewnia spoistość układu. Składa się ona z polimeru podstawowego i ewentualnie zwykłych dodatków. Wybór polimeru podstawowego następuje według właściwości chemicznych i fizycznych fizostygminy. Przykładami polimerów są kauczuk, kauczukopodobne, syntetyczne homopolimery, kopolimery albo polimery blokowe, estry kwasu poliakrylowego i ich kopolimery. Zasadniczo wchodzą w rachubę wszystkie polimery, które stosuje się przy wytwarzaniu klejów ciągliwych, są fizjologicznie obojętne i nie rozkładają fizostygminy. Szczególnie korzystne są takie, które składają się z kopolimerów blokowych na bazie styrenu 11,3-dienów, poliizobutylenów albo polimerów akrylanu i/albo metakrylanu. Z kopolimerów blokowych na bazie styrenu i 1,3-ćienów stosuje się korzystnie liniowe polimery blokowe styren-izopren.

Jako polimery na bazie akrylanu korzystne są kopolimery akrylanowe z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego z chelatowym estrem tytanowym lub bez niego. Jako metakrylany korzystne są kopolimery na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasów metakrylowego. Jako estry uwodornionej kalafonii stosuje się korzystnie w szczególności jej ester metylowy i glicerynowy.

Rodzaj możliwych dodatków zależy od zastosowanego polimeru i substancji czynnej. Według ich funkcji można je podzielić na plastyfikatory, środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki, dodatki regulujące dyfuzję i przenikanie albo napełniacze. Warstwa zbiornikowa ma taką kleistość, że jest zapewniony stały kontakt ze skórą.

Przykładami odpowiednich plastyfikatorów są dwuestry kwasów dwukarboksylowych, np. dwu-n-butyloadypinian oraz trójglicerydy, w szczególności średniołańcuchowe trójglicerydy kwasu oktanowego/dekanowego oleju kokosowego.

Między matrycą 1 i warstwą grzbietową 4 spoczywa zasób (depozyt) substancji czynnej 2. Składa się on z włókininy nasyconej roztworem fizostygminy. Może posiadać wykrój okrągły z włókniny (mieszanina włóknista, włókno celulozowe/bawełna, 50:50 o gramaturze 40g/m2lub 80g/m²) o średnicy 20-50 mm. Możliwe są tez inne tekstylia i inne średnice.

Jako wyższe kwasy tłuszczowe, ponieważ rozmiar podrażnień skóry, wywołany przez przemieszczające się kwasy, jest zależny od długości łańcucha kwasów. Przykłady odpowiednich kwasów można stosować kwas oleinowy, kwas izostearynowy, kwas undecenowy i kwas wersenowy.

160 971

Dająca się oddzielić warstwa ochronna, która styka się z warstwą zbiornikową, i przed zastosowaniem zostaje usunięta, składa się np. z tych samych materiałów, jakie są używane do wytwarzania warstwy grzbietowej 4, pod warunkiem, że uczyni się je zdolnymi do oddzielenia, np. przez obróbkę silikonową. Inne dające się oddzielić warstwy ochronne stanowią np. politetrafluoroetylen, obrabiany papier, celofan, polichlorek winylu i podobne. Jeśli laminat przed naniesieniem warstwy ochronnej zostanie podzielony na formaty terapeutyczne (plastry), to nanoszone wówczas formaty warstwy ochronnej mogą mieć wystające zakończenie, za pomocą którego można je łatwiej ściągnąć z plastra.

Poniżej wyjaśniono sposób wytwarzania układu terapeutycznego według wynalazku.

Najpierw wytwarza się matrycę 1, której skład jest podany przy poszczególnych przykładach receptur. Po usunięciu folii maskującej nakłada się okrągłą włókninę, której powierzchnia wynosi 13,72 cm². Jako runo stosuje się włókninę-mieszaninę włókien włókno celulozowe (cięte)/bawełna 70:30, gramatura 40 g na m2. Następnie wycina się z matrycy obłożonej runem prostokątne powierzchnię 56 cm2. Włóknina i matryca są przedstawiona na fig. 1 i fig. 2. Za pomocą odpowiedniego urządzenia, np. pipety kroplowej, nanosi się rozpuszczoną fizostygminę, 25% w kwasie oleinowym albo 35% w kwasie undecenowym. Dokładne ilości są podane w poszczególnych przykładach receptury.

Po naniesieniu zasób substancji czynnej 2 i matrycę 1 pokrywa się warstwą grzbietową 4. Warstwa grzbietowa jest warstwą klejącą, która składa się z kopolimeru poliakrylowego, którym została powleczona folia poliestrowa 15μ. Po usunięciu rozpuszczalnika gramatura wynosi 30g/m2. Po pokryciu wykrawa się okrągłą powierzchnię 21,23 cm2, tak że nasycona substancją czynną włóknina spoczywa w środku (fig. 3 i fig. 4). Następnie usuwa się siatkę na brzegach i poprzezskórny układ terapeutyczny składuje się w ciągu 14 dni w temperaturze 40°C.

Tworzenie się układu sposobem według wynalazku jest przedstawione na fig. 1, 2, 3 i 4. Fig. 1 przedstawia włókninę 2, która została nałożona na matrycę 1. Po nałożeniu włókniny 2 na matrycę 1 nanosi się ciekły preparat substancji czynnej, przez co powstaje zasób substancji czynnej 2. Następnie warstwę grzbietową 4 laminuje się przez matrycę 1 i przez zasób substancji czynnej 2. Następnie wykrawa się. Brzegi usuwa się przez zlikwidowanie siatki. Fig. 2 i fig. 3 pokazują schematycznie w widoku z góry (fig. 2) i w przekroju poprzecznym (fig. 3), jak zasób substancji czynnej 2 po usunięciu siatki spoczywa na matrycy 1 i maskowaniu końcowym 3.

Całkowicie układ jest przedstawiony na rysunku fig. 4 w przekroju poprzecznym. W fig. 1,2,3 i 4 oznaczają: I - matryca, 2 - zasób substancji czynnej lub włóknina, 3 - warstwa ochronna, 4 -warstwa grzbietowa, 5 - folia metalowa.

Przykłady receptury.

Przykład I. Sporządzanie matrycy: 10,91 kg 40% roztworu samosieciującego polimeru akrylanowego z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego z chelatowym estrem tytanowym, mieszaninę rozpuszczalników: octan etylu, etanol, heptan, metanol 64:25:9:2, i 2,4 kg 50% roztworu kationowego kopolimeru na bazie dwumetyloaminometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego w octanie etylu miesza się z 360 g trójglicerydów kwasów oktanowego/dekanowego przy jednoczesnym mieszaniu w temperaturze pokojowej. Za pomocą odpowiedniej rakli powleka się na pokrytej parami aluminium folii poliestrowej i pokrywa folią LDPE. Gramatura powinna wynosić między 260,0 g i 275 g/m2.

Skład matrycy 1:

samosieciujący kopolimer akrylanowy ACPi 74% kopolimer metakrylanowy MCP 20% trójglicerydy kwasów oktanowego/dekanowego (Tr i G) 6%

100%

Folię LDPE zdejmuje się i nakłada włókninę. Na włókninę nanosi się mieszaninę 12 g fizostygminy i 30 mg kwasu oleinowego za pomocą pipety kroplowej. ,

Wydzielanie in vitro oznaczono we wstrząsanej łaźni wodnej w temperaturze 37°C. Środowiskiem akceptorowym było 100 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej, które zostało po 2,4 i 8 godzinach całkowicie wymienione. Stężenia określono po 2, 4, 8 i 24 godzinach za pomocą spektroskopii nadfioletowej.

Przytoczone w tabelach wartości wydzielania stanowią każdorazowo sumy zmierzonych stężeń.

160 971

Tabela I pokazuje budowę i wydzielanie in vitro przykładów I-IV. W tych przykładach stosowano każdorazowo tę samą matrycę, zmieniano jednak ilość nanoszenia (naniesiono fizostygmię 25% rozpuszczoną w kwasie oleinowym).

Tabela I

Przykład	Fizostygmina	Wydzielanie (mg)	(%)
FG	2h	4h	8 h	24 h	24 h
I	I2mg	260	1,64	2,28	3,17	5,62	46,8
II	12mg	180	3,28	4,60	6,29	9,19	76,6
III	16mg	260	2,77	4,03	6,71	10,38	56,1
IV	20 mg	180	6,43	9,15	12,76	17,47	87,4

FG = gramatura matryc (g/m^s)

Z powyższej tabeli wynika, że ze zwiększonym udziałem fizostygminy wzrasta nie tylko absolutne, lecz również względne wydzielanie.

W przykładach IV-XXIII dozowano każdorazowo 20 mg fizostygminy, rozpuszczonej w 60 mg kwasu oleinowego. Zmieniono procentowe składy matryc i gramatury (FG). Dane dla matryc są przedstawione w tabeli II.

W tabelach skróty oznaczają

ACPi = samosieciujący kopolimer akrylanowy z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu, kwasu akrylowego z chelatowym estrem tytanowym jako środkiem sieciującym,

ACP2 = me samosieciujący kopolimer akrylanowy z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego;

NCP = kopolimer na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego,

TriG — trójglicerydy kwasu oktanowego/dekanowego,

K E = estry kwasu żywicznego kalafonii z gliceryną.

T a b e l a II

Tabelaryczny skład matryc i wydzielanie in vitro

Wydzielanie (mg) Uwagi

Przykład)	' ACP	NCP	TriG	Dodatki	FG
2h	4h	8 h	24 h
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
IV	ACP, 74%	20%	6%	—	180g/m²	6,43	9,15	12,76	17,47
V	ACP, 76%	20%	4%	—	320 g/m²	3,58	5,06	7,14	12,16
VI	ACP, 78%	20%	2%	—	210g/m²	5,65	8,07	11,42	17,34
VII	ACP, 78%	20%	2%	—	310g/m²	3,92	5,57	7,86	13,32
VIII	ACP, 80%	20%	—	—	210g/m2	4,76	6,93	10,02	16,54
IX	ACP, 80%	20%	—	—	310g/m2	4,15	5,89	8,31	13,81
X	ACP, 86%	10%	4%	—	295 g/m²	3,06	4,41	6,39	10,82
XI	ACP, 68,5	20%	4%	KE 7,5%	320 g/m2	3,16	4,45	6,31	10,40
XII	ACP, .66%	20%	4%	KE 10%	320g/m2	3,11	4,35	6,20	10,19
XIII	ACP,.76%	10%	4%	KE 10%	310g/m2	2,58	3,67	5,32	8,92
xiv	ACP2 56%	30%	4%	kwas oleinowy 10%	240 g/m2	6,35	9,49	1-4,91	19,89
XV ACPz 56%	30%	4%	kwas oleinowy 10%	340 g/m2	3,70	5,48	7,77	13,43
XVI	ACP₂ 46%	40%	4%	kwas oleinowy 10%	240 g/m²	5,71	8,55	12,38	17,74
XVII	ACPz 46%	40%	4%	kwas oleinowy 10%	340 g/m²	2,99	4,46	6,36	11,59
χνπι	ACP, 69%	20%	6%	kwas oleinowy 5%	230g/m2	6,95	10,22	13,88	18,22
XIX	ACP, 69%	20%	6%	kwas oleinowy.5%	345 g/m2	4,44	6,58	9,17	14,62
XX	ACPz 74%	20%	6%	—	195 g/m2	5,53	8,17	11,46	17,04	patrz IV
XXI	ACPz 74%	20%	6%	—	290 g/m2	3,23	4,77	6,69	11,26
XXII ACP2 69%	20%	6%	kwas oleinowy.5%	240 g/m2	5,73	8,47	11,80	17,17	patrz XVIII
XXIII	ACPz 69%	20%	6%	kwas oleinowy 5%	350 g/m²	3,55	5,22	7,32	12,31

160 971

W przykładach XXIV-XXXI dozowano każdorazowo 20 mg fizostygminy, zmieszanej z 37 mg kwasu undacenowego. Zmieniano procentowe składy matryc i gramatury; dane dla matryc są przedstawione w tabeli III.

Tabela III

Przykłady	ACP	NCP	TnG	Dodatki	FG	Wydzielanie (mg)	Uwagj
2h	4h	8h	24 h
XXIV	ACP,:74%	20%	6%	—	200 g/m²	7,05	10,23	14,9	19,57	patrz IV
XXV	ACP,:74%	20%	6%	—	295 g/m²	4,48	6,48	9,32	15,84
XXVI	ACP,.80%	20%	—	—	t95g/m²	5,97	8,89	13,16	19,13	patrz VIII
XXVII	ACP,-66%	20%	—	—	295 g/m 2	4,00	5,92	8,7	15,24	patrz IX
XXVIII	ACP,:66%	20%	4%	KE..10%	2t0g/m2	5,88	8,84	13,33	18,94
XXIX	ACP, 66%	20%	4%	KE 10%	305 g/m2	3,80	5,60	8,31	15,06	patrz XII
XXX	ACP,-86%	to%	4%	—	200 g/m2	4,65	6,72	9,61	15,90
XXXI	ACP, .86%	K)%	4%	—	295g/m2	3,20	4,64	6,69	11,73	patrz X

Figura 5 i fig. 6 podają wydzielanie in vitro z przykładu XXX. Ponieważ wydzielona ilość naniesiona wobec pierwiastka czasu, jak dla prawie wszystkich przykładów, daje prostą, można wykazać, że opracowano układy, które sterowane matrycą oddają substancję czynną w sposób kontrolowany, ponieważ zostają spełnione jednoznacznie wymogi modelu Higuchi.

Na rysunku fig. 5 przedstawiano wydzielanie in vitro z przykładu XXX według h, fig. 6 wydzielanie in vitro z przykładu XXX (według t).

Okazuje się, że wydzielanie jest określona przez molowy stosunek kwasów karboksylowych do zasadowego polimeru. Można wykazać, że wydzielanie jest tym wyższe, im mniej kwasu jest zawartego i im więcej zasadowego polimeru. Wydzielanie jest tym wyższe, im mniej niezdysocjowanego kwasu po składowaniu jest obecne w układzie; ponieważ w ilościach molowych zastosowano mniej kwasu undecenowego, niż kwasu oleinowego, zrozumiałe jest dlaczego przy takiej samej matrycy próbki kwasu undacenowego wydzielają więcej fizostygminy niż próbka kwasu oleinowego. Przez gradacje plastyfikatora można zademonstrować, że plastyfikator nie ma wpływu na wydzielanie in vitro.

Claims

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego do wspólnego stosowania fizostygminy i kwasów karboksylowych, polegający na naniesieniu samoprzylepnej warstwy zbiornikowej na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, sporządzeniu zasobu substancji czynnej w postaci włókniny nasyconej preparatem farmaceutycznym i ewentualnie pokryciu warstwy zbiornikowej dającą się ponownie oddzielić warstwą ochronną, znamienny tym, że na warstwę zbiornikową, która zawiera 10 do 90% wagowych materiału polimerowego, wybranego z grup, takich jak polimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutyleny, polimery na bazie akrylanu i/albo metakrylanu i estrów uwodornionej kalafonii oraz 0-30% wagowych plastyfikatora, na bazie węglowodorów i/albo estrów, nanosi się zasób substancji czynnej, który bezpośrednio po sporządzeniu zawiera 15 do 85% wagowych 0,1 do 70% wagowo roztworu fizostygminy w kwasie karboksylowym o więcej niż 10 atomach węgla, i tak wytworzony poprzezskórny układ terapeutyczny po sporządzeniu składuje się w ciągu 14 dni w celu przejścia fizostygminy z zasobu substancji czynnej do matrycy polimerowej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się samosieciujący kopolimer akrylanowy z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu, kwasu akrylowego i chelatowego estru tytanowego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się niesamosieciujący kopolimer akrylanowy z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polimer na bazie metakrylanów stosuje się kopolimer na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester uwodornionej kalafonii stosuje się jej ester metylowy.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester uwodornionej kalafonii stosuje się jej ester glicerynowy.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w warstwie zbiornikowej jako plastyfikator stosuje się dwuoktylocykloheksan.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w warstwie zbiornikowej jako plastyfikator stosuje się dwu-n-butyloadypinian.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w warstwie zbiornikowej jako plastyfikator stosuje się trójtrójglicerydy.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w warstwie zbiornikowej jako plastyfikator stosuje się izopropylomirystynian.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas karboksylowy stosuje się kwas oleinowy albo kwas undecenowy.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas karboksylowy stosuje się mieszaninę kwasów oktadekanowych.

13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas karboksylowy stosuje się kwasy wersenowe.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, który zawiera fizostygminę jako składnik czynny.

Zastosowanie fizostygminy do leczenia choroby Alzheimera jest opisane w literaturze, przy czym skuteczność substancji jest różnie oceniana przez różnych autorów. Ponieważ alkaloid ma wysoki first pass effect (efekt pierwszego przepuszczania) - biodyspozycyjność fizostygminy po podaniu doustnym wynosi 5% - różniące się wyniki trzeba przypisać wariantom aplikacji.