LT3705B - Transdermal therapeutical system and process for the production thereof - Google Patents

Transdermal therapeutical system and process for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3705B
LT3705B LTIP1589A LTIP1589A LT3705B LT 3705 B LT3705 B LT 3705B LT IP1589 A LTIP1589 A LT IP1589A LT IP1589 A LTIP1589 A LT IP1589A LT 3705 B LT3705 B LT 3705B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
therapeutic system
transdermal therapeutic
matrix
transdermal
physostigmine
Prior art date
Application number
LTIP1589A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Hille
H-Rainer Hoffmann
Hans-Joachim Huber
Axel Knoch
Gerhard Schneider
Fritz Stanislaus
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of LTIP1589A publication Critical patent/LTIP1589A/xx
Publication of LT3705B publication Critical patent/LT3705B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

Išradimas susijęs su transdermine terapine sistema, į kurią kaip aktyvus komponentas įeina fizostigminas, ir jos gavimo būdu.
Fizostigmino panaudojimas Alchaimerio ligos gydymui yra aprašytas literatūroje, tačiau medžiagos poveikis skirtingų autorių yra vertinamas skirtingai. Kadangi šis alkaloidas pasižymi dideliu pirmo praėjimo efektu Cfirst pass effect3 - biologinis fizostigmino praeinamumas vartojant per os sudaro S %, - tai rezultatų paklaidos aiškinamos vartojimo variantų įvairove.
Eksponuotoje VFR DE-OS Nr.35 2S S73 paraiškoje aprašyta kompozicija. i kuria kartu su fizostigminu Įeina kartoninė rūgštis, suvidutinio iigio grandine; kompozicija gali būti uždedasia ant bmto, paketo arba kompreso, kurie pritvirtinami perrišant. Šis pritaikymo būdas nėra terapinė sistema, kuriai, numatoma tai. kad bandažas Cbindas), snį . nepralaidži a pr ai ai dži a apsaugi kompresas arba paketas turi rezervuarini siuok apsauginę plėvelę, su perforacijomis, arba nenę foiga, o tarp rezervuaro ir odos dedama neaprašyta anksčiau difuzinė reguliuojanti sistema. Nei difuzinė reguliuojanti membrana, nei apsauginės plėvelės nebuvo aprašytos anksčiau. Kartoninės rūgštys specialiai nurodomos kaip aktyvi transportinė surišanti medžiaga, padedanti vaistui praeiti per oda, nes kitaip nebūtų galima paaiškinti to praėjimo per odos barjerą, šis tvirtinimas nėra logiškai pagrįstas.
Patente VFR DE—OS Nr. 36 06 892 nurodytas prolonguotas transdermaiinis C per odai* fizostigmino ir kitų biologiškai aktyvių medžiagų panaudojimas. Speciali receptūra neišrasta, o priešingai, naudojamasi jau aprašyta receptūra Cpatentas JAV US-PS
Nr . 921.3633 .
Kartu su nelabai apibrėžtais transdermines terapinės sistemos išpildymo pavyzdžiais nei vienoje iš dviejų anksčiau eksponuotų paraiškų neminimas fizostigmino nestabilumas, apie kurį jau
-2seniai žinoma iš /Eber W. , Phara Ztg. 37 , 483 /1838/;
Herrig F. , Mayer H. , Mh. Chem. 18 , 379 1897;
Herzig F. , Lieb H. , ten pat 39 , 285 ClSlS'l ;
Solvoy A. A. , T. Chem. Soc. C LondonZ) 101 , 978 C ĮSI 23.
Nestabilumas dėl greito irimo apriboja fizostigmino panaudoj i ma i ar maci joje.
Išradimo uždavinys yra paruošimas fizostigmino arba farmakologiškai tinkančios fizostigmino druskos. įeinančių. į transderminę terapinę sistema, kuri kontroliuojama per 24 valandas išskiria fizostigmina. arba jo f ar makoi ogi škai tinkamą, druską ir garantuoja, kad, laikant paruoštą, transderminę terapinę sistemą, nevyks žymus fizostigmino irimas.
Uždavinys išsprendžiamas fizostigmina, bent jau, 25 %-tini skiedžiant tirpikliu arba tirpiklių mišiniu, kurie turi būti fiziologiškai tinkami ir pasižymėti tokiomis savybėmis, kad ne tik fizostigminas, bet ir tirpikliai migruotų per matricą.
Šiuo tirpalu po spaudimu, kaip, pavyzdžiui, aprašyta eksponuotoje paraiškoje VFR DE-OS Nr . 36 29 304, galima padengti tėkšti 1inę paruošą, esančią ant matricos, kuri turi aktyvu, nepralaidų, esant reikalui, pašalinamą apsauginį sluoksnį.
Galiausiai tekstilinė paruoša, įsotinta tirpalu, ir matrica padengi amos paruoštu dengiamuoju sluoksniu, kuris taip pat nepralaidus aktyviai medžiagai. Su specialiu sta.mpa.VimO instrumentu, kurio paviršius apvalus ir žymiai didesnis už paruošos, iš neauštos medžiagos, paviršių, iškerpama. Galiausiai ant kraštų be aktyvios medžiagos uždedamas tinklelis.
Sis būdas yra žinomas ir aprašytas eksponuotoje paraiškoje VFR DE-OS 36 29 304. Tačiau anksčiau eksponuotoje paraiškoje kaip medžiaga — pavyzdys yra nikotino pagrindas. Kadangi nikotino pagrindas kambario temperatūroje yra skystas, tai šį būdą nelengva adaptuoti. O fizostigrniną reikia įvesti didelės koncentracijos tirpalo pavidalu, o būtent 25 % —nio tirpalo, ir nors kietų vaistinių formų technologijoje yra paplitęs miltelinių komponentų dozavimas, tačiau pusiau kietų vaistinių formų technoLT 3705 B —3— logijoje jis absoliučiai nežinomas ir šis klausimas iki šiol nebuvo iškeltas. Tuo pačiu tirpiklis turi atitikti 3 pagrindinius r ei k ai avi mus:
- neturi ardyti labai nestabilaus fizostigmino,
- turi būti fiziologiškai tinkamas,
-turi sąlygoti, kad fizostigminas. gerai tirpstantis sistemos gaminimo metu, laikymo metu tirptų labai nežymiai. Kartoninės rūgštys, turinčios daugiau nei 10 anglies atomų, tenkina šiuos reikalavimus. Maišant fiz-ostigminą su šiais junginiais, didėja tirpumas i r susidaro druskos.
Faktiškai, visgi, tokios paruošos kambario temperatūroje yra sk ys tos.
Biologiškai aktyvios medžiagos tirpumas matricoje sumažėjęs Ckad pasiekti pakankamą išsiskyrimą! dėl to, kad į matricą Įvesta didelis kiekis bazinio polimero, pavyzdžiui, kati joninio pobūdžio kopolimero, turinčio di meti 1 ami noeti i metakτι 1 a·, o ir kitų metakriio rūgšties neutralių esterių. Po .matricos uždėjimo įvyksta rūgštinė - bazinė reakcija tarp karboninės rūgšties ir bazinio pelini© ro, dėl ko žymiai sumažėja aktyvios medžiagos tirpumas.
Remiantis pateiktais recept Qr i m ai s pavyzdžiais, galima teig vi, kad išsiskyrimo greitis didėja, didėjant bazinio polimero kie k i ui rna t r i c o j e.
Schematiškas sistemos sudarymas detaliau gali būti paaiškinamas, remiantis.pridėtomis schemomis.
Išorinis sluoksnis C4! gali būti sudarytas iš elastingos medžiagos ir turėti vieną, arba kelis sluoksnius. Medžiagos, kurios naudojamos jo pagaminimui, tai polimerinės medžiagos, tokios kaip polietilenas, polipropilenas, polieti1eno-1ereftaiatas, poliamidas. Kaip medžiagos gali būti naudojamos ir metalinės plokštelės, tokios kaip aliuminio folga, paprasta foiga arba folga, padengta polimeriniu substratu Cpaskutiniu atveju /S/!. Gali būti naudojami ir paviršiaus tekstiliniai dariniai, jei rezervuaro sudėtinės dalys, dėl savo fizinių ypatumų, nepraeina pro tėkšti1 inę medžiagą. Labiausiai tinkamas yra dengiamas sluoksnis C4! sudarytas iš kombinuotos medžiagos, kuris laminatui suteikia patvarumo ir yra
-4barjeras laminate sudėtinėms dalims. Kartu šiam tikslui tinka pi ė? vėl ės, apipurkštos aliuminio dulkėmis, arba kombinuotos plėvei ės.
Prie dengiamojo sluoksnio C 42) yra matrica Cl2>. Laikant fizostigminą keturiolika dienų, jis iš biologiškai aktyvios medžiagos saugyklos C2 J pereina į matrica. C12> ir įsotina ja, tokiu būdu matrica tampa rezer vuarini u sluoksniu. Matrica sąlygoja sistemos rišlumą. Matrica sudaryta iš bazinio polimero ir, esant reikalui, įprastų priedų. Bazinis polimeras parenkamas atsižvelgiant į f'izo stigmino fizines ir chemines savybes. Pavyzdžiu gali būti šie polimerai: kaučiukas, kaučiuko dariniai, sintetiniai homo-, kopolimerai arba bi ok-poi i mer ai , poliakrilo rūgšties esteris ir jo kopolimerai. Kaip taisyklė, galima kalbėti apie visus polimerus, kurie naudojami tąsių klijų gamyboje. Jie turi būti fiziologiškai tinkami ir neturi ardyti fizostigmino. Labiausiai tinkami polimerai, kurie yra biok-kopolimerai stiro!oi o ir 1,3-dieno pagrindu, o taip pat poli izobutiienai arba polimerai akrilato ir/arba metakrilato pagrindu. IS blok-k οροί i merų stirolo ir 1,3-dier.o pagrindu labiausiai tinkami yra linijiniai st i r oi-i zopr en-bi okkopoi i merai .
Iš polimerų akrilato pagrindu labiausiai tinkami yra 2 etilheksi1-akrilato, vinilacetato ir akrilo rūgšties, su arba be tita no chelatiniu esteriu, akr i 1 at-pol i mer ai . Kaip metakrilatai tinkamiausi yra kopolimerai dimeti i-amino-eti 1-metakri 1ato ir metakrilo rūgšties neutralių esterių pagrindu. Kaip kanifoiijos esteriai labiausiai naudojami metilo - ir glicerino esteriai.
Priedų pobūdis priklauso nuo naudojamo polimero ir biologiškai aktyvios medžiagos. Pagal funkcijas priedai skirstomi į: plas tifikaterius, padidinto tirštumo agentus, stabilizatorius, medžią gos - nešėjus, priedus, reguliuojančius difuzinius ir penetracinius procesus, arba medžiagas - užpildytojus. Nagrinėjamos šiems tikslams, fiziologiškai tinkamos medžiagos žinomos visiems specia listams.
Rezervuarinis sluoksnis yra padidinto lipnumo, kuris sąlygoja pakankamai ilgą kontaktą su oda.
-sTinkamų pi asti f i kateri ų pavyzdžiais gali būti dikarboninių rūgščių diesteriai, pavyzdžiui di-n-buti1-adipatas, o taip pat trigiieeridai , iš kurių pirmiausiai reiktų pažymėti tri gi i ceri dus gautus iš kokoso aliejaus ir vidutinio ilgumo grandinės kaprilo/kaprino rūgšties.
Tarp matricos <13 ir dengiamo sluoksnio <43 yra biologiškai aktyvios medžiagos C23 saugykla. Ji susideda iš tekstiiinio darinio ir fizostigmino tirpalo. Tėkšti i inis darinys gali būti nuo 20 iki 60 mm diametro apvali paruoša iš neauštos medžiagos Cskaidui ų mišinys, viskozir.is pi uoš tas /med vi i nė santykiu 50:50, kai s , _ L.
paviršiaus vieneto svoris 40 gzm aroa Bu gz'm 3. Galima panaudoti ir kitas Teks iiIi nes medžiagas ir kitu diametru.
Junginiu, turinčiu bent vieną rūgšties grupę, tinkamiausios yra aukštesnės riebiosios rūgštys, nes odos sudirginimo, atsiradusio dėl rūgščių migracijos, dydis priklauso nuo rūgšties grandinė: ilgio. Tinkamos rūgštys yra sviesto rūgštis, izostearininė rūgštis. undecilo rūgštis ir versatiko rūgštis.
Atskiriamas apsauginis sluoksnis, kuris liečiasi su rezervuariniu sluoksniu ir pašalinamas prieš naudojimą, sudarytas iš tų pačių medžiagų, kurios buvo naudojamos dengiamo sluoksnio <43 gamyboje, tačiau jis turi būti atskiriamas, pavyzdžiui, dėl silikoninio apdorojimo. Atskiriamu apsauginiu sluoksniu gali būti ir pol i tet-raftor eti 1 enas, apdorotas popierius, celofanas, polivmilchloridas ir kiti.
Jei siūlomas šiuo išradimu laminatas, prieš uždedant dengiamą. sluoksnį, bus padalintas į terapijoje naudojamus formatus Cpleistro gabalėlius}, tai apsauginio sluoksnio formatai, tuo atveju, turės atsikišusius galus, kurių pagalba apsauginis sluoksnį:
lengvai bus atskiriamas nuo pleistro.
Dabar smulkiau paaiškinamos gaminimo operacijos. Visų pirma paruošiama matrica <13, kurios sudėtis nurodoma atskiruose receptūriniuose pavyzdžiuose. Pašalinus dengiamą plėvelę, bus padaryta apvali paruoša, iš neauštos medžiagos, ir jos paviršius turi būti 2
13,72 cm . Kaip neaušta medžiaga naudojamas mišinys iš viskozės skaidulų/medvilnės santykiu 70:30, kurio paviršiaus vieneto masė
-640 g/m^
Paskui iš matricos, uždėjus ant jos paruošų, iškerpamas stačiakampis, kurio plotas 56 cm2. Apvali paruoša ir matrica pavaizduotos 1 ir 2 figūrose.
Dabar panaudojant atitinkamus prietaisus, pavyzdžiui, su lašine pipete, fizostigminų - 25 undeoilo rūgštyje - padengiama nurodomi atskirose receptūrose ?6-ni u sviesto rūgštyje ir 35 niu neaušta medžiaga. Tikslūs kiekiai
Po padengimo biologiškai aktyvios medžiagos saugykla C23 ir matrica C13 padengiamos dengiamąja plėvele C 45. Dengiamas sluoksnis - tai lipnus sluoksnis iš multi akri 1-kοροί imero, kuriuo padengta poli ėsterinė pi paviršiaus vieneto mas išpjaunamas apvalus 21 tos medžiagos paruoša, centre Cžiūrėti 3 ir 4 okštelė 15 ųm storumu. Pašalinus tirpiklį ė sudaro 30gKmc. Uždėjus dengiamą, sluoksnį ,23 cm“5 dydžio paviršius, taip, kad neausįsotinta biologiškai aktyvia medžiaga, bus fi guras)
Gal1 ausi ai kraštai padengiami tinkleliu ir gauta transderminė terapinė sistema laikoma 14 dien ų 4 O ~ C t e mp e r a t ū r oje.
Išradimo siūlomas sistemos darinys pavaizduotas 1-4 figūrose 1 figūroje pavaizduota paruoša iš neauštos medžiagos C23, ku ri dedama ant matricos C12) . Uždėjus ant matricos C13 paruoša, iš neauštos medžiagos C 23 , bus dedama aktyvios medžiagos skysta kompozicija, dėl ko susidarys .biologiškai aktyvios medžiagos saugykl C23. Galiausiai ant matricos C13 ir biologiškai aktyvios medžiagos saugyklos C23 dengiamas apsauginis sluoksnis C 42! . Po to štampuojama. Kraštai dengiami tinkleliu.
figūroje schematiškai pavaizduotas vaizdas iš viršaus, o figūroje skersinis gaminio pjūvis. Iš šių figūrų aiškiai matoma biologiškai aktyvios medžiagos saugyklos C23 padėtis matricos C13 atžvilgiu ir paskutinės perdangos C33 padėtis po
Bendras sistemos vaizdas - jos skersinis pjūvis pavaizduotas figūroje. Skaitiniai žymėjimai, esantys 1-4 figūrose:
- matrica,
- biologiškai aktyvios medžiagos saugykla arba apvali paruoša iš neauštos medžiagos,
- apsauginis sluoksnis,
- dengiamas sluoksnis, — metalinė plėvelė Cl'olga?.
Receptūrų pavyzdžiai:
Pavyzdys 1
Matricos paruošimas: 2-etil-heksil-akriiato, ir akrilo rūgšties, su titano chelatiniu esteriu.
vi ni 1 acet ato savai mi ngai susisiuvančio akrilat-kopolimero 10,31 kg 40 %-nio tirpalo. tirpiklių mišinys Ceti i acetatas: etanolis: heptanas: metanolis= ©4:25:9:23 ir 2,4 kg 50 %-nio katijoninio kopolimero dimetiaminoetii netakri1ato tirpalo ir metakrilo rūgšties neutralus esteri eti ienacetate buvo sumaišyti su 360 g kapri io/kapri no rūgšties trigiicendais kambario temperatūroje ir maišant. Su atitinkama rakei e gauta kompozicija padengiama ant poiiestennės plokštelės apipurkštos aliuminio dulkėmis ir uždengiama polimerine pievele (iš mažo tankumo polietileno?·.
Paviršiaus vieneto svoris turi sudaryti nuo 260,00 iki
- r-, —i 2 c75 Cfx rn .
Matricos sudėtis i:
savaimingai susi si uvanti s akriiato kopolimeras ASP^ 74 % metakrilat — kapolimeras MSP £0 % kapnlo/kaprino rūgščių t r i gi i cer i dai TriG 6 %
100 %
Polietileno plėvelė bus pašalinta ir uždėta paruoša iš neau tos medžiagos. Neaušta medžiaga su lašine pipete įsotinama 12 mg fizostigmmo ir 36 mg sviesto rūgšties mišiniu.
Visi kiti pavyzdžiai ir pavyzdys 1 pateikti lentelėse, esan čicse priede. Išsiskyrimas in vitro“ nustatytas vandens vonioje kratant 37°C temperatūroje. Kaip akceptorinė terpė naudojamas 100 mi fiziologinio valgomos druskos tirpalo, kuris visiškai pakeičiamas po 2, 4 ir 8 valandų. Po 2, 4, S ir 24 valandų koncentracijos nustatomos UF—spektroskopijos būdu.
Lentelėse pateiktos išsiskyrimo reikšmės atitinka išmatuotų koncentracijų sumas.
lentelė atspindi susidarymą, ii' išsšskyrimą, in vitro pavyzdžiuose 1—1 U. Pavyzdžiuose naudota ta pati matrica, tačiau pa —s— dengianios medžiagos kiekis varijavo; buvo dengiama 25 % fizostigmino tirpalu sviesto rūgštyje.
Tuo pačiu buvo nustatyta, kad, didėjant fizostigmino kiekiui Cdaliai?, didėja ne tik absoliutus, bet ir santykinis išsiskyrimas.
Lentelė 1
i 1 Pavyzdys ĮFi zosti gminas F 3 I s s i s k1 -rrimas C mg? O y -Zi>
2val . 4vai. S vai . 24 vai. 2 4 va i
Ϊ i 12 mg 260 1.64 d . db O 17 5,62 4o ,
F' į i 2 mg 130 3,23 4,60 6,29 9,19’
1 · i 1 b mg 260 2 » ! 4,03 6,71 1 0.38 56,1
1 iJ ' cr-'-' mg i so 6.43 12, 7u 17,47 87,4
F*3 = rna tricos pavi r šiauš vieneto svor i s - g/ rn .
i -‘-XX--’ pavyzdži uosė doz uoj amas fi zos t i gmi nas po 20mg f i zo—
stigmino. ištirpintų 60 mg sviesto rūgšties. Varijuojami matricos procentinė sudėtis ir paviršiaus vieneto svoris CFG?. Matricos duomenys pateikti £ lentelėje.
Lentelėse naudojami sutrumpinimai:
M.
Sr — 2—etiiheksi1 akr i iato, vinii acetato ir akriio rūgšties, su t i t aivo cbei a vi m u esteriu, savai mi ngai s u s i si u va n t-ι s kopolimeras, naudojamas kaip susiuvimo medžiaga;
- 2-eti1heksiiakri iato, viniiacetato ir akriio rūgšties savaimingai nesusi si uvanti s akrilat-kopolimeras;
kopolimerizatas dimeti 1aminoeti1 metakri iato ir metakrilo rūgšties neutralaus esterio pagrindu;
TriG - kaprilo/kaprino rūgšties tr i gi i cer i dai ;
K. E. - kanifolijos dervos rūgšties esteris su glicerinu. XX1U-XXX1 pavyzdžiuose dozuojamas fizosti gminas po 20 mg, sumaišytų su 37 mg undecilo rūgšties. Varijuojami matricos procentinė sudėtis ir paviršiaus svoris; matricos duomenys pateikti 3 lentelėje.
ir 6 figūros parodo išsiskyrimo pobūdį in vitro XXX pavyzdyje. Kadangi išskirti kiekiai, išreikšti priklausomybe nuo kvadratinės šaknies iš laiko, - kaip beveik visuose pavyzdžiuose - sudaro tiesę, todėl galima tvirtinti, kad buvo sukurta sistema,
-9kuri reguliuojant matricą kontroliuotai atiduoda biologiškai aktyvią, medžiagą,, taip, kad išpildomi Chigučio modelio reikalavi mai.
Žinoma, kad pagal išsiskyrimą buvo nustatytas kartoninių rūgščių ir basinio polimero moliarinis santykis. Galima paminėti, kad išsiskyrimas tuo didesnis, kuo mažiau buvo įvesta rūgšties ir kuo daugiau basinio polimero. Išsiskyrimas tuo didesnis, kuo mažiau po išlaikymo sistemoje yra nedisocijuotos rūgšties; kadangi undeciio rūgšties naudojamas moliarinis kiekis mažesnis, nei sviesto rūgšties, todėl esant tai pačiai matricai pavyzdys su undeciio rūgštimi fizostigmino išskiria daugiau, nei pavyzdys su sviesto rūgštimi. Frakcionuojant piastifikaterių galima pademonscesui ir· vitro.

Claims (2)

  1. Ι SRADIMO AP1BEE2TIS
    1. Transdermlnė terapinė sistema, sudaryta iš nepralaidaus aktyviai medžiagai dengiamo sluoksnio, lipnaus rezervuarinio sluoksnio ir, esant reikalui, atsiskiriančio apsauginio sluoksnio naudojama fizostigminu veikti oda, besiskirianti tuo kad rezer vuari nio sluoksnio 10-30 masės % sudaro polimerinė medžiaga, paimta iš grupės, sudarytos iš bl ok -kopol i mer ų stirolo ir
    1,3-dieno pagrindu, poli izobuti 1enų, akrilinių nių polimerų, pagrindu ir hidrintos kam folijos sės sudaro piašti fikatorius angliavandenilių grindų, o aktyvios medžiagos depas po paruosimo 83 masės ?4 fizostigmino tirpalo, kurio koncen.tr i r za r b a me f a k r i 1 est-er i ų;k i k i 30 ir ••arba esterių turi nuo i3 iki aciia yra nuo rna pa
    0,1 iki 70 masės %.
    r i
    T, O *
    2. Transder mi nė terapinė si s t eina pagal p. 1 , bes i s k i ai n t i tuo . kad polimerinė medžiaga y ra 2-etilhek : s i i ak: r 11 vi n i 1 acetato , akrilo rūcšties su titano c h eiatin i u teri u»
    savaimingai susis!uvantis akri 1at-kopolimeras .
    3. Transderminė terapinė sistema pagal p.l, besiski r i a n t i tuo, kad polimerinė medžiaga yra 2-etilheksilakrilato. vinilacetato ir akrilo rūgšties savaimingai nesusi si uvant i s akri iat-kopolimeras.
    4. Transderminė terapinė sistema pagal p.l, besiski r i a n t i tuo, kad polimerinė medžiaga kaip polimerą metakrilatų pagrindu turi dimeti 1aminoeti 1 metakri 1ato ir mekrilo rūgšties esterių pagrindu kopolimerą,.
    5. Transderminė terapinė sistema pagal p.l, besi s k i r i a n t i tuo, kad polimerinė medžiaga kaip hidrintos kanifolijos esterį turi jos metilo esterį.
    6. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1, besiski r i a n t i tuo, kad polimerinė medžiaga kaip hidrintos kanifoiijos esterį turi jos glicerino esterį.
    7. Transderminė terapinė sistema pagal p.l.besiskir i a n t i tuo, kad rezervuarinis sluoksnis kaip pi asti f i katerių turi okti 1 ei kl oheksaną.
    8. Transderminė terapinė sistema pagal p.l, besi ski LT 3705 B
    -tiriant i tuo, kad rezervuarinis sluoksnis kaip plastifikatorių turi di — n-butiladipatą.
    9. Transderminė terapinė sistema pagal p.l.besiskir i a n t i tuo, kad rezervuarinis sluoksnis kaip piastifikatorių turi trigliceridus.
    10. Transderminė terapinė sistema pagal p. 1 , besi s k i · r i a n t i tuo, kad r ezer vuar i ni s sluoksnis kaip pi ast i f i katerių turi i zopr opi 1 mi r i statą.
    11. Transderminė terapinė sistema pagal p.1, beaiškint i tuo, kad aktyvios medžiagos depe f i sos t i gmi no tirpą· yra junginys mažiausiai su viena rūgšties grupe.
    11 r pa k 1.
    12. Transderminė terapinė sistema pagal r i a n t i tuo, kad junginys mažiausiai su yr k ar boni nė r ūg's t i s.
    11, bes i s k i . ena r ūgš i r es gr up«
    p. 12, besi s k i /i es t o i r undec i i, besi s k i
    Γ 1 13. a n Transdermi nė t i tuo, kad terapinė si karbonines s t. ema pagal p r ū g š t y s a p i ma i o r ūgš L i s. 14. Tr ansder mi nė terapinė si stenu pagal p 2- i a n t i tuo, k ad k ar boni nės r ū g š t y s apima I S. Tr ansder minė terapinė si stema pagal p r- i a n t i tuo, kad karboni nės r ūgš t ys api ma
    16. Transderminės teraoinės — 4. ...
    Lemos aavimo būdas nagai o. 1 kolegiškai tinkamos druskos tirpalu dengia tėkšti 1 i n «g medžiagą besiskiriantis tuo, kad ii zosti gmi nų arba jo i'armar kuria deda ant atitinkamai paruostos, lipnios, esant reikalui, ii su apsauginiu sluoksniu matricos, be to matrica ir aktyvios medžiagos depas turi dengiamą, sluoksnį.
    Terapinė sistema, siūloma išradime;
    1 Matrica
  2. 2 Apvali paruoša i š neauštos medži agos
    Biologiškai aktyvios medžiagos saugykla arba
LTIP1589A 1988-12-22 1993-12-14 Transdermal therapeutical system and process for the production thereof LT3705B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3843238A DE3843238C1 (lt) 1988-12-22 1988-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1589A LTIP1589A (en) 1995-06-26
LT3705B true LT3705B (en) 1996-02-26

Family

ID=6369854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1589A LT3705B (en) 1988-12-22 1993-12-14 Transdermal therapeutical system and process for the production thereof

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5391375A (lt)
EP (1) EP0377147B1 (lt)
JP (1) JPH0784380B2 (lt)
KR (1) KR950015057B1 (lt)
CN (1) CN1044226A (lt)
AT (1) ATE105489T1 (lt)
AU (1) AU613814B2 (lt)
CA (1) CA2006398C (lt)
CS (1) CS277067B6 (lt)
DD (1) DD290582A5 (lt)
DE (2) DE3843238C1 (lt)
DK (1) DK651189A (lt)
ES (1) ES2057080T3 (lt)
FI (1) FI95774C (lt)
GE (1) GEP19980993B (lt)
HU (1) HU206041B (lt)
IE (1) IE64834B1 (lt)
IL (1) IL92679A0 (lt)
LT (1) LT3705B (lt)
LV (1) LV10383B (lt)
MY (1) MY105073A (lt)
NO (1) NO180107C (lt)
NZ (1) NZ231908A (lt)
PH (1) PH25852A (lt)
PL (1) PL160971B1 (lt)
PT (1) PT92651B (lt)
RU (1) RU2052997C1 (lt)
YU (1) YU47076B (lt)
ZA (1) ZA899882B (lt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3843239C1 (lt) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
GB9118028D0 (en) * 1991-08-21 1991-10-09 Secr Defence Brit Improved transdrmal formulations
EP0607453B1 (en) * 1992-07-13 2002-05-08 Seiko Epson Corporation Surface illumination device and liquid crystal display
DE4238223C1 (de) 1992-11-12 1994-05-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
DE4332094C2 (de) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4342174C1 (de) * 1993-12-10 1995-05-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung
DE4429791C2 (de) * 1994-08-23 1997-04-24 Lohmann Therapie Syst Lts Medizinischer Haftkleber auf Basis von Polyacrylaten und dessen Verwendung
US20070179197A1 (en) * 2000-05-01 2007-08-02 Accera, Inc. Compositions and methods for improving or preserving brain function
ES2323940T3 (es) * 2000-05-01 2009-07-28 Accera, Inc. Uso de trigliceridos de cadena media para el tratamiento y prevencion de la enfermedad de alzheimer.
US6440465B1 (en) * 2000-05-01 2002-08-27 Bioderm, Inc. Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders
US6835750B1 (en) 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
CA2517929A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Accera Inc. Novel-chemical entities and methods for their use in treatment of metabolic disorders
US20060252775A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Henderson Samuel T Methods for reducing levels of disease associated proteins
US20070135376A1 (en) * 2005-06-20 2007-06-14 Accera, Inc. Method to reduce oxidative damage and improve mitochondrial efficiency
EP2001293B9 (en) 2006-04-03 2019-04-17 Accera, Inc. Use of ketogenic compounds for treatment of age-associated memory impairment
PT2650378E (pt) 2007-07-31 2016-01-14 Accera Inc Utilização de testagem genómica e compostos cetogénicos para o tratamento de função cognitiva reduzida
US8105809B2 (en) * 2008-07-03 2012-01-31 Accera, Inc. Enzymatic synthesis of acetoacetate esters and derivatives
CN105640931A (zh) * 2008-07-03 2016-06-08 艾克塞拉公司 用于治疗神经性障碍的乙酰乙酸的单甘油酯及其衍生物
ITPI20090066A1 (it) * 2009-05-26 2010-11-27 Consiglio Nazionale Ricerche Metodo per produrre un dispositivo applicabile a tessuti biologici, in particolare un patch per trattare tessuti danneggiati, e dispositivo ottenuto con tale metodo
DE102009056745A1 (de) * 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
US8828181B2 (en) 2010-04-30 2014-09-09 E I Du Pont De Nemours And Company Temperature switchable adhesives comprising a crystallizable oil
US8409703B2 (en) 2010-07-23 2013-04-02 E I Du Pont De Nemours And Company Temperature switchable adhesive assemblies with temperature non-switchable tack
DE102019201431A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Feststoffreservoir
DE102019201430A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Transportmedium
CA3145206A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Passport Technologies, Inc. Transdermal drug delivery patch, drug delivery system and drug delivery method

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US921363A (en) 1908-07-09 1909-05-11 William L Chrysler Pitman connection.
DE3606892A1 (de) 1985-03-05 1986-09-18 Ciba-Geigy Ag, Basel Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen
DE3629304A1 (de) 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
JPS5620514A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Nitto Electric Ind Co Ltd Plaster for remedy of skin disease
JPS596285B2 (ja) * 1980-09-22 1984-02-10 日東電工株式会社 外用部材
JPS57116011A (en) * 1981-01-08 1982-07-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation
JPS58148815A (ja) * 1982-02-26 1983-09-05 Nitto Electric Ind Co Ltd 複合医薬製剤の製法
DE3344691A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgasesysteme
EP0156080B2 (en) * 1984-03-05 1993-10-20 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4765985A (en) * 1985-03-05 1988-08-23 Ciba-Geigy Corporation Devices and methods for treating memory impairment
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4917676A (en) * 1986-11-20 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation User-activated transdermal therapeutic system
DE3743945A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3843239C1 (lt) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US921363A (en) 1908-07-09 1909-05-11 William L Chrysler Pitman connection.
DE3606892A1 (de) 1985-03-05 1986-09-18 Ciba-Geigy Ag, Basel Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen
DE3629304A1 (de) 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DD290582A5 (de) 1991-06-06
AU613814B2 (en) 1991-08-08
MY105073A (en) 1994-07-30
YU47076B (sh) 1994-12-28
GEP19980993B (en) 1998-03-26
HUT54043A (en) 1991-01-28
EP0377147A2 (de) 1990-07-11
DE58907649D1 (de) 1994-06-16
FI95774C (fi) 1996-03-25
YU240689A (en) 1991-04-30
HU206041B (en) 1992-08-28
HU896714D0 (en) 1990-02-28
IL92679A0 (en) 1990-09-17
NO895172L (no) 1990-06-25
CA2006398A1 (en) 1990-06-22
EP0377147A3 (en) 1990-12-27
KR950015057B1 (ko) 1995-12-21
RU2052997C1 (ru) 1996-01-27
JPH0315476A (ja) 1991-01-23
KR900009064A (ko) 1990-07-02
ZA899882B (en) 1990-09-26
DK651189D0 (da) 1989-12-20
PT92651A (pt) 1990-06-29
NZ231908A (en) 1991-10-25
PH25852A (en) 1991-12-02
ATE105489T1 (de) 1994-05-15
FI896098A0 (fi) 1989-12-19
NO895172D0 (no) 1989-12-21
NO180107B (no) 1996-11-11
LTIP1589A (en) 1995-06-26
FI95774B (fi) 1995-12-15
CN1044226A (zh) 1990-08-01
LV10383B (en) 1995-10-20
LV10383A (lv) 1995-02-20
CS719289A3 (en) 1992-06-17
ES2057080T3 (es) 1994-10-16
US5391375A (en) 1995-02-21
CS277067B6 (en) 1992-11-18
CA2006398C (en) 1997-04-15
IE64834B1 (en) 1995-09-06
PT92651B (pt) 1995-09-12
DK651189A (da) 1990-06-23
JPH0784380B2 (ja) 1995-09-13
NO180107C (no) 1997-02-26
EP0377147B1 (de) 1994-05-11
DE3843238C1 (lt) 1990-02-22
IE894078L (en) 1990-06-22
PL160971B1 (en) 1993-05-31
AU4684489A (en) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3705B (en) Transdermal therapeutical system and process for the production thereof
KR950015058B1 (ko) 활성 성분으로 피소스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템 및 그 제조방법
RU2400216C2 (ru) Система трансдермальной доставки никотина
BRPI0621655A2 (pt) preparação para a absorção percutánea de uma droga antidemência básica
CN107468673A (zh) 透皮施用美金刚
DK175774B1 (da) Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel
SK33897A3 (en) Transdermal therapeutic system in the plaster form
JP2009173679A (ja) 部分的ドーパミン−ｄ２作用薬の投与用の経皮治療吸収システム
JP2003511408A (ja) アセチルサリチル酸および／またはサリチル酸投与用の経皮治療システム
AU725245B2 (en) Extensible transdermal therapeutic system
KR102127531B1 (ko) 부착 제제
JPH09509154A (ja) 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物
Ali et al. Preparation and evaluation of domperidone transdermal patches
RU2108812C1 (ru) Трансдермальная терапевтическая система и способ ее получения
DK175236B1 (da) Farmaceutisk præparat
HRP930588A2 (en) Therapeutic transdermal system having physostigmine as an active ingredient, and process for its development
SI8912407A (sl) Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z fizostigminom kot dejavno sestavino
MXPA99007363A (en) Extendible transdermal therapeutic system

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20001214