KR20220052913A

KR20220052913A - 경피 약물 전달 패치, 약물 전달 시스템 및 약물 전달 방법

Info

Publication number: KR20220052913A
Application number: KR1020227003539A
Authority: KR
Inventors: 조 후아; 마사토 니시무라; 쇼헤이 호리에; 마시로 미쯔시마; 히로토시 아다치
Original assignee: 패스포트 테크놀로지스, 인크.
Priority date: 2019-06-28
Filing date: 2020-06-24
Publication date: 2022-04-28
Also published as: WO2020264032A1; EP3989950A4; CN114269330A; EP3989950A1; US20220339120A1; AU2020306028A1; JP2022540356A; CA3145206A1

Abstract

비교적 저분자량을 갖는 의약품의 즉시 방출 응용분야를 위해 적합하게 사용될 수 있는 경피 약물 전달 패치를 제공하기 위한 것이다. 매트릭스 및 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물이 제공된 경피 약물 전달 패치이며, 여기서 매트릭스는 10 mg/cm²이하의 수분 보유력을 갖고, 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품이다.

Description

경피 약물 전달 패치, 약물 전달 시스템 및 약물 전달 방법

본 발명은 경피 약물 전달 패치, 이 패치를 사용하는 약물 전달 시스템, 및 약물 전달 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품의 즉시 방출 응용분야를 위해 적합하게 사용될 수 있는 경피 약물 전달 패치, 약물 전달 시스템 및 약물 전달 방법에 관한 것이다.

경피 약물 전달 시스템은 지난 30년에 걸쳐 다양한 치료 지표에 대해 시판되어 왔다. 통상적으로, 경피 약물 전달 시스템은 백킹 표면을 통한 약물 손실을 방지하는 외부 백킹층과 접착 및/또는 속도 조절 막으로서 역할을 하는 내부 중합체층 사이에 개재된 폐쇄된 환경: 약물 저장소 또는 약물 중합체 매트릭스가 2개의 중합체층을 생성하는 다층 중합체 라미네이트로서 고안된다. 약물 저장소 설계의 경우, 저장소는 백킹과 속도 조절 막 사이에 삽입되어 있다. 약물은 유일하게 미세다공성이거나 비다공성일 수 있는 속도 조절 막을 통해 방출된다. 약물 저장소 구획에서, 약물은 용액, 현탁액 또는 겔의 형태일 수 있거나 또는 고체 중합체 매트릭스 내에 분산될 수 있다. 중합체 막의 외부 표면은 약물-상용성이고, 저자극성 접착 중합체의 박층이 적용될 수 있다.

약물 매트릭스 설계의 경우, 약물 함유 접착 시스템 및 매트릭스 분산 시스템의 두 가지 유형이 존재한다. 약물 함유 접착 시스템에서, 약물 저장소는 접착 중합체에 약물을 분산시키고, 용매 캐스팅에 의한 약용 중합체 접착제를 발달시키고, (핫 멜트 접합체의 경우) 접착제를 불투과성 백킹층으로 용융시키는 것에 의해 형성된다. 비약용 접착체 중합체층은 저장소의 상부에 적용될 수 있다. 매트릭스 분산 시스템에서, 약물은 친수성 또는 친유성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산되고, 용매 캐스팅 또는 압출에 의해 약물 불투과성 백킹층에 고정된다. 접착제를 약물 저장소의 표면에 적용하는 대신, 이를 적용하여 주변 접착을 형성한다.

JP 2006-509534 A는 건조된 약학 조성물로부터의 활성 치료제를 위한 경피 전달 시스템을 개시하고 있고, 여기서 시스템은 환자의 피부를 통해 활성 치료제의 경피 전달을 용이하게 실행되기 위한 장치를 포함하고, 패치를 생성할 수 있고, 장치는 환자의 피부의 하나의 영역 상의 적어도 하나의 마이크로채널, 및 건조된 약학 조성물 내의 적어도 하나의 활성 치료제를 포함한다. 게다가, 패치는 백킹층, 접착제층 및 미세다공성 라이너층을 더 포함하는 것이 개시되어 있고, 건조된 약학 조성물은 친수성 활성 치료제 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 성장 인자, 호르몬 등이고, 안정화제 예컨대 이당류 등을 더 함유한다.

JP 2013-512865 A는 절제된 피부 상에 환자에게 펩티드를 투여하기 위한 경피 치료 시스템 (TTS)을 개시하고 있으며, 여기서 경피 치료 시스템은 적어도 하나의 수불용성 중합체를 함유하는 감압 접착제층이 제공된 백킹층을 포함하고; 적어도 하나의 펩티드 및 시트-유사 직물 구조의 형태의 담체 물질을 함유하는 활성 성분층, 및; 보호 시트를 포함한다.

JP 2008-543872 A는 환자의 피부층을 통한 적어도 하나의 형성된 경로를 통해 환자로의 침투제의 경피 흐름을 유도하기 위한 장치를 개시하고 있으며, 여기서 장치는 i) 바닥 표면을 갖고, 매트릭스 내의 복수개의 관을 획정하는 비-생분해성 매트릭스를 포함하는 전달 저장소, 및 ii) 매트릭스의 복수개의 관의 적어도 일부에 배치된 불용성 친수성 침투제를 포함한다. 게다가, 침투제는 흡습제 또는 항치유제(anti-healing agent)와 같은 수용성 필러를 포함하는 것이 개시되어 있다.

그러나, 선행기술에 따라, 비교적으로 저분자량을 갖는 의약품, 또는 보다 특별하게는, 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품의 즉시 방출 응용분야를 위해 적합하게 사용될 수 있는 경피 약물 전달 패치를 수득하는 것이 가능하지 않을 수 있다.

본 발명의 발명자는 부단한 연구를 실시한 후, 예정된 범위로 경피 약물 전달을 위한 패치에 제공되며, 약물이 배치된 매트릭스의 수분 보유력을 설정함으로써 약물 방출의 속도를 조절하는 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품의 즉시 방출 응용분야를 위해 적합하게 사용될 수 있는 패치를 얻을 수 있다는 지식을 얻었다.

임의의 이론에 구속됨 없이, 피부와 같은 생물학적 막에 적용된 경피 약물 전달 패치로부터 약물이 신체로 방출되는 경우, 약물이 배치된 매트릭스가 제공된 패치가 미세다공성 피부에 적용될 때, 생물학적 수분 예컨대 소량의 체액이 미세공극을 통해 신체로부터 매트릭스로 여출되며, 이 생물학적 유체가 매트릭스에 배치된 약물을 용해시키고, 용해된 약물은 구동력으로서 농도 구배를 사용하여 혈액으로 이동되는 것으로 여겨진다. 예정된 양 또는 그 초과의 생물학적 수분이 약물의 방출 속도를 증가시키기 위해 매트릭스로 여출되게 하는 것이 필요하다고 여겨진다. 다른 한편, 매트릭스에 배치된 약물의 조성 및 용량에 따라, 여출된 생물학적 수분이 과도하게 될 것이며, 이는 패치로부터의 누출을 야기하여 이에 의해 농도 구배의 감소로 인한 약물의 방출 속도의 감소를 일으킬 위험이 존재한다. 본 발명은 약물이 배치된 매트릭스의 보수능을 조정함으로써 약물의 방출 속도를 조절하는 바람직한 물품을 생성할 수 있게 한다.

즉, 본 발명은 매트릭스 및 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물이 제공된 경피 약물 전달 패치이며, 여기서 매트릭스는 10 mg/cm²이하의 수분 보유력을 갖고, 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품이다.

본 발명의 패치에서, 상기 매트릭스는 바람직하게는 부직포 패브릭이다. 게다가, 매트릭스는 바람직하게는 100 μm 이하의 두께를 갖는다. 또한, 매트릭스는 바람직하게는 100 g/m²이하의 중량을 갖는다.

상기 의약품은 2000 이하의 분자량을 가질 수 있다. 게다가, 의약품은 비-펩티드 약물일 수 있다. 또한, 의약품은 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 패치에는 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 흡습제가 추가로 제공될 수 있다. 상기 흡습제는 바람직하게는 당류이다. 본 발명의 패치에서, 매트릭스 내에 배치된 약물 및 흡습제의 매트릭스의 단위 면적당 총량은 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/m²이다. 약물 및 흡습제의 매트릭스의 단위 면적당 총량은 보다 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/m²이다.

본 발명의 패치는 매트릭스의 단위 면적당 9.5 내지 85 mg/cm²의 양의 피하액을 인출할 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 패치에는 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 첨가제가 추가로 제공될 수 있다. 게다가, 본 발명의 패치에는 매트릭스를 지지하기 위한 백킹층이 추가로 제공될 수 있다. 본 발명의 패치는 천공기로 형성된 하나 이상의 미세공극을 통해 경피로 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.

게다가, 본 발명은 천공기 및 패치가 제공된 대상체 생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 시스템이고, 여기서 패치에는 매트릭스 및 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물이 제공되며, 약물의 적어도 일부는 천공기에 의해 형성된 미세공극을 통해 대상체로부터 받은 생물학적 수분에 가용성이며, 매트릭스는 10 mg/cm²의 수분 보유력을 갖고, 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품이다.

본 발명의 시스템에서, 상기 천공기는 열 천공기, 기계적 천공기, 레이저 천공기, 및 물 천공기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 천공기일 수 있다. 천공기는 생물학적 막과의 실질적인 물리적 접촉에 의해 생물학적 막을 열적으로 절제하기에 충분한 에너지를 전달하도록 배치된 열 전도성 요소일 수 있다. 천공기는 또한 박층 조직 인터페이스 장치일 수 있다.

또한, 본 발명은 대상체 (그러나, 인간 제외) 생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 방법이며, 이는 생물학적 막에 하나 이상의 미세공극을 형성하기 위한 단계, 및 하나 이상의 미세공극과 물리적으로 접촉되도록 패치를 배치하기 위한 단계를 포함하고, 여기서 패치에는 매트릭스 및 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물이 제공되며, 약물의 적어도 일부는 하나 이상의 미세공극을 통해 대상체로부터 받은 생물학적 수분에 가용성이며, 매트릭스는 10 mg/cm²의 수분 보유력을 가지며, 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품이다.

도 1은 상이한 수분 보유력을 갖는 매트릭스를 사용하여 생성된 약물 패치의 약물 방출 속도를 예시하는 도면이다.
도 2는 참조 실시예 1 및 참조 실시예 2에서 얻은 혈액 약물 농도에서의 시간적 변화를 예시하는 도면이다.
도 3은 실시예 2 및 비교 실시예 1에서 얻은 혈액 약물 농도에서의 시간적 변화를 예시하는 도면이다.
도 4는 실시예 3 및 비교 실시예 2에서 얻은 혈액 약물 농도에서의 시간적 변화를 예시하는 도면이다.
도 5는 실시예 4 및 비교 실시예 3에서 얻은 혈액 약물 농도에서의 시간적 변화를 예시하는 도면이다.

본 명세서에 사용되는 경우, 용어 "패치"는 종래의 약물 저장소 또는 약물 매트릭스 패치, 또는 비제한적인 예에서 경피 약물 전달 기술에 적합하게 사용될 수 있는 임의의 다른 유형의 패치를 포함할 수 있다. 약물 저장소 설계의 일 실시양태에서, 저장소는 백킹과 속도 조절 막 사이에 개재될 수 있다. 약물은 유일하게 미세다공성 또는 비다공성일 수 있는 속도 조절 막을 통해서만 방출된다. 약물 저장소 구획에서, 약물은 용액, 현탁액 또는 겔의 형태일 수 있거나, 또는 고체 중합체 매트릭스 내에 분산될 수 있다. 중합체 막의 외부 표면은 약물 상용성 저자극성 접착 중합체의 박층이 적용될 수 있다. 약물 매트릭스 설계의 일 실시양태에서, 이는 항상 두 유형의 알려진 약물-함유 접착 시스템 및 매트릭스 분산 시스템을 포함하여야 한다. 약물-함유 접착 시스템의 일 실시양태에서, 약물 저장소는 또한 접착 중합체에 약물을 분산시키고, 이후 용매 캐스팅에 의한 약용 중합체 접착제를 확산시키거나 또는 접착제 (핫 멜트 접합체)를 불투과성 백킹층으로 용융시킴으로써 형성될 수 있다. 비약용 접착 중합체층은 저장소의 상부에 적용될 수 있다. 매트릭스 분산 시스템의 일 실시양태에서, 약물은 친수성 또는 친유성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산되고, 약물 불투과성 백킹층에 고정된다. 다른 적용에 있어서, 접착제를 약물 저장소의 표면에 적용하는 대신, 이를 적용하여 주변 접착을 형성한다. 상기 종래의 약물 저장소 및 약물 매트릭스 스타일 패치를 포함하는, 피부에 위치할 수 있는 패치의 모든 실시양태는 본 발명의 실시양태로서 포함되어야 한다.

본 명세서에 사용되는 경우, "피하액" 또는 "생물학적 수분" 또는 "여출물"은 물, 혈장, 혈액, 하나 이상의 단백질, 간질액, 피부 조직액, 피부의 임의의 층으로부터의 유체, 땀, 혈청, 림프액 및/또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 본 발명에 따른 피하액은 물을 포함하는 물 공급원이다.

본 명세서에 사용되는 경우, "대상체"는 피하액이 얻어질 수 있는 적어도 하나의 생물학적 막을 갖는 임의의 유기체를 지칭된다. 일 양태에서, 예시적인 생물학적 막은 피하액이 얻어질 수 있는 적어도 하나의 피부층일 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 대상체는 식물이다. 또는, 다른 양태에서, 대상체는 동물일 수 있다. 일 양태에서, 동물은 포유동물일 수 있다. 대안적인 양태에서, 동물은 비포유동물일 수 있다. 게다가, 동물은 냉혈 동물, 예컨대 어류, 파충류 또는 양서류일 수 있다. 또는, 동물은 온혈 동물, 예컨대, 인간, 가축, 가축 또는 실험 동물일 수 있다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 대상체 또는 대상체 그룹의 맥락에서의 그것의 사용으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다.

본 명세서에 사용되는 경우, "생물학적 막"은 세포 내의 장벽 또는 세포 주변의 장벽으로 작용하는 개재층 또는 분리층을 포함한다. 이 양태에서, 이는 지질 부류 분자 및 무작위적으로 얽힌 단백질로 이루어진 지질 이중층일 수 있다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 생물학적 막은 밀폐된 공간 또는 구획을 규정할 수 있으며, 그 안의 세포는 공간 또는 구획의 외부의 환경과 상이한 화학적 또는 생화학적 환경을 유지할 수 있다. 이 양태에서, 생물학적 막은 선택적 투과성 구조일 수 있으며, 이는 통과를 시도할 것인 원자 및 분자의 크기, 전하 및 기타 화학적 특성이 그렇게 할 수 있는지 여부를 결정한다. 일 양태에서, 생물학적 막은 점막일 수 있다. 예시적인 점막은 구강, 잇몸, 위장, 목, 질, 직장, 비강내, 구강내 및 안구막을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 양태에서, 생물학적 막은 피부층일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 경우, "피부층"은 임의의 하나 이상의 대상체 상피층일 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 피부층은 피부의 최외층, 즉, 각질층을 포함한다. 대안적인 양태에서, 피부층은 보통 과립층, 가시층 (말피기층) 및 기저층으로 정의되는 각질층 아래의 표피의 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 각질층 아래의 표피층을 통한 투과물의 수송 또는 흡수에 대한 저항이 본질적으로 거의 내지 전혀 없다는 것이 당업자에 의해 인식되어 있다. 따라서, 본 발명의 일 양태에서, 대상체 피부층에서의 적어도 하나의 형성된 경로는 대상체 각질층에서의 경로이다.

본 명세서에 사용되는 경우, "첨가제"는 또한 "향상제", "화학적 향상제", "침투성 향상제" 또는 "투과 향상제" 등을 지칭하고; 즉, 이는 생물학적 막을 통한 또는 조직액에서의 침투제, 분석물, 또는 다른 분자의 유량을 증가시키는 모든 첨가제를 포함한다. 모든 세포 외피 교란 화합물 및 용매뿐만 아니라 다른 화학적 향상제가 포함되는 것으로 의도된다. 또한, pH 조절제, 용해도 조절제 (이온 강도 조절제, 염석제, 수용성 중합체 포함) 및 충전제가 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 모든 활성력 향상제는 조직의 음파 에너지, 초음파영동, 이온영동 또는 전기천공, 기계적 인력, 압력 또는 국부 변형을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 친수성 투과는 또한 동시적으로 침투성 향상제 (침투제로서 역할을 가짐)로서 역할을 하거나 또는 별도로 침투성 향상제로서 작용할 수 있다. 하나 이상의 향상제 기술은 순차적으로 또는 동시적으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학적 향상제는 우선 적용되어 모세관 벽을 침투할 수 있고 이후 이온영동 또는 음파 에너지 장이 적용되어 모세관 층의 주변에 또는 이를 포함하는 조직 안으로 침투제를 능동적으로 유도할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 경우, "경피" 또는 "경피로"는 침투제의 치료적으로 유효한 혈액 수준 또는 국소적 조직 수준을 달성하기 위한 하나 이상의 피부층 내에서 그리고 이를 통한 침투제의 통과를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 경우, "형성된 개구, "인공적 개구", 또는 "미세공극"은 이를 통한 유체를 전달하거나 제거하기에 적합한 크기를 갖는 생물학적 막의 임의의 물리적 공극을 의미한다. 따라서, "형성된 개구", "인공적 개구" 또는 "미세공극"은 생물학적 막에서의 원하는 깊이, 또는 생물학적 막을 통해 이루어진 작은 구멍, 개구 또는 틈을 지칭한다. 일 양태에서, 용어 미세공극은 피부 표면에 생물학적 액체 생성물을 산출하는 피부에 착용된 임의의 기술의 결과를 지칭한다. 일 양태에서, 개구는 미국특허 번호 5,885,211 및 번호 7,141,034에 교시된 열 에너지의 전도를 통해, 또는 기계적 처리를 통해, 폭발 처리(explosives processing)를 통해, 또는 주파수 절제를 통해 형성될 수 있다. 이 교시는 참조로 본 명세서에 편입되어 있다. 이 양태에서, 구멍 또는 공극의 크기는 예를 들어 1 내지 1000, 5 내지 700, 10 내지 500, 50 내지 300, 100 내지 250, 50 내지 100, 또는 70 내지 90 미크론의 대략적 직경을 가질 수 있다. 구멍 또는 공극은 예를 들어 원통, 슬릿, 구멍, 정사각형, 골형(trough), 구덩이형(crater) 등을 포함하는 임의의 형상일 수 있다. 용어 미세공극은 간소화를 위해 단수 형태로 사용되지만, 본 장치, 시스템 및 방법은 복수의 개구 또는 구멍의 어레이를 형성할 수 있음을 이해하여야 한다.

본 명세서에 사용되는 경우, "천공", "미세천공" 또는 임의의 유사한 용어는 조직 또는 생물학적 막 예컨대 피부 또는 점막 등 내의 또는 이를 통한 작은 구멍 또는 간극 (이하 "미세공극으로 지칭됨")을 감소시키기 위한 유기체의 외층의 형상, 또는 선택된 목적을 위해 생물학적 막의 일면으로부터 다른 것으로의 적어도 하나의 침투제의 통과를 위한 이 생물학적 막의 장벽 특성을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 방식으로 형성된 구멍 또는 "미세공극"은 1 내지 1000 미크론의 대략적 직경을 가지며, 기저 조직에 악영향을 미치지 않으면서 각질층의 장벽 특성을 파괴하기에 충분하게 생물학적 막을 거쳐 확산된다. 다른 실시양태에서, 이러한 방식으로 형성된 구멍 또는 미세공극은 1 내지 1000, 5 내지 700, 10 내지 500, 50 내지 300, 100 내지 250, 50 내지 100, 또는 70 내지 90 미크론의 대략적 직경을 갖는다. 용어 "미세공극"은 간소화를 위해 단수 형태로 사용되지만, 본 발명의 장치는 복수의 인공적 개구를 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 천공은 선택된 목적을 위해, 또는 특정 의료적 또는 수술적 목적을 위해, 신체 내의 생물학적 막의 장벽 특성을 감소시키고, 본 명세서에 지칭된 미세천공 기술은 전기천공에 의해 형성된 개구와 주로 구분되며, 이는 보통 직경이 적어도 약 1 미크론 또는 그 초과 그리고 보통 깊이가 적어도 약 1 미크론인 미세공극의 통상적인 최소 치수이며, 한편 전기천공에 의해 형성된 개구는 통상적으로 임의의 직경에서 단지 수 나노미터이다. 그럼에도 불구하고, 전기천공은, 침투제가 이러한 더 깊은 조직 층의 미세공극을 통해 통과한 후 유기체의 외부층 아래에 있는 표적 조직에 의한 선택된 침투제의 흡수를 촉진하는 데 유용하다. 본 출원의 목적을 위해, "천공" 및 "미세천공"은 상호교환적으로 사용된다.

"미세천공기" 또는 "천공기"는 미세천공이 가능한 미세천공 장치에 대한 부품이다. 미세천공기 또는 천공기의 예는, 비제한적으로, 미세공극을 형성하도록 충분한 정도로 깊게 막의 절제를 야기하는 생물학적 막과의 직접 접촉을 통해 전도적으로 열 에너지를 전달할 수 있는 하나 이상의 필라멘트를 갖는 장치; 생물학적 막을 열적으로 절제하도록 생물학적 막으로 충분한 에너지를 전달하기 위해 생물학적 막과 실질적으로 물리적 접촉되도록 배치된 열 전달 부품; 및 임의의 가열된 국소적 안료/흡수제 층을 포함하는 열천공 장치; 전기기계적 액츄에이터, 마이크로란셋(microlancet), 및 고체 또는 중공형 마이크로 니들 또는 란섹의 어레이를 포함하는 기계적 절제 장치; 고주파 절제기, 음파 에너지 절제기; 레이저 절제 시스템; 고압 유체 제트 천공기를 포함하는 수압 천공 장치; 피부 표면에 물리적으로 착용된 기술; 또는 피부 탄도 전달 장치(skin ballistic delivery device) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그 전문이 참조로 인용되는 미국 특허 번호 7,141,034에 기재된 박형 조직 인터페이스는 천공의 추가의 예이다. 본 명세서에 사용되는 경우, "미세천공기" 및 "천공기"는 상호교환적으로 사용된다.

"박막층 인터페이스" 또는 "TFTI"는 저항 소자를 통한 전류 통과에 의해 발생된 열 에너지를 사용하여 미세공극을 생성하는 장치뿐만 아니라 TFTI 장치를 제조하고 기능적으로 작동하는 방법을 기술하기 위해 사용된다. TFTI 장치는 넓은 범위의 생물학적 막에 하나 이상의 미세공극을 생성한다. TFTI는 치료제, 또는 문신 안료 등을 포함하는 침투제의 전달을 증가시키기 위해 인간 피부의 열 미세천공 및 분석물 모니터링을 포함하는 응용분야를 갖는다. TFTI는 생물학적 막의 표면 상에 미세공극의 패턴 또는 어레이를 급속하고 효율적으로 생성하는 그것의 능력을 특징으로 한다. 이 패턴은 다양한 가능한 공극 밀도를 갖는 미세공극의 임의의 기하학적 공간일 수 있다. 일 양태에서, 공극 밀도는 0.2 mm²마다 하나의 공극 정도로 높고, 공극 밀도는 수 평방 밀리미터 내지 수백 평형 센티미터의 범위의 전체 천공된 영역을 포괄하고, 0.005 내지 800, 0.01 내지 500, 0.1 내지 500, 1 내지 300, 10 내지 200, 25 내지 100, 및 50 내지 75 평방 센티미터를 포함한다. TFTI 장치는 생물학적 막과 컨트롤러 사이에 계면을 형성할 수 있는 박형, 가용성 순응형 구조이도록 설계된다. 또는, TFTI는 컨트롤러 자체와 통합될 수 있고, 이 통합된 장치는 생물학적 막과 접촉될 수 있다. 컨트롤러 부분은 다른 능동 부품 예컨대 각각 천공 부품 또는 전극 또는 압전 변환기 등으로 제한되지 않고, TFTI의 천공, 또는 TFTI의 이온영동, 초음파영동법, 전기천공, 또는 접촉 조직의 임피던스 측정과 같은 다른 기능에 영향을 주는 데 필요한 전기 신호를 사용하여 TFTI에 공급된다. TFTI는 가용성이고 표적 생물학적 막의 형상으로 적용가능할 수 있다. TFTI는 매우 박형이고, 칭량을 위해 처리될 수 있고, 패치와 별도로 또는 통합된 형태로 사용되며, 또한 많은 사용자에게 익숙한 형태를 허용하는 엄빌리컬 케이블(umbilical cable)을 통해 컨트롤러 또는 전력원에 연결된다. 압력 제어, 기계적 조작, 이온영동, 전기삼투, 초음파영동 또는 전기천공과 같은 조절할 수 있는 하나 이상의 능동 추가 유속 향상 특징이 TFTI에 통합되는 경우, 이러한 추가 유속 향상 특징의 활성화는 사전프로그래밍된 방식으로, 컨트롤러로의 입력을 통한 사용자 조절 방식으로 또는 자동 폐쇄 루프 방식으로 원격 컨트롤러 모듈에 의해 조절될 수 있다. 본원에서, 침투제의 주입 속도는 생체 내에서 선택된 분석물의 측정된 수준 또는 유기체의 다른 측정 가능한 특성의 함수로 조정된다. 다른 식별 가능한 특성은 심박수, 혈압, 온도, 호흡 및 피부 표면 전도도가 포함될 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 유기체의 간질액 또는 혈청 내 글루코오스 농도의 실시간 측정을 기반으로 인슐린 주입 속도를 조절하는 것이 유용하다. 다른 실시양태에서, 다수의 치료제 화합물, 보다 특별하게는 매우 정확하도록 생체 내 이 화합물의 측정가능한 수준에 기초하여 주입 속도를 조정하여 이에 따라 환자의 체중 또는 대사와 관계 없이 원하는 치료 윈도우 내의 약물 농도를 달성하고 유지하는 매우 정확한, 자가-적용가능한 방법이 가능하도록, 효과적인 약물 수준이 매우 나빠져 어떠한 것에 대한 부작용이 극도로 참을 수 없게 되는 시점을 식별하는 좁은 치료 윈도우를 갖는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. TFTI의 설계 및 제조에서, TFTI를 포함하는 다수의 전도성 트레이스(conductive trace)는 복수의 기능을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 열 순환을 유도하는 저항 천공 부품에 짧은 펄스 전류를 전달하기 위해 사용되는 트레이스는 또한 미세천공의 폐쇄 루프 피드백을 위해, 또는 이온영동 또는 전기천공 처리를 위한 전극으로서의 향상을 통합하기 위해 사용될 수 있고, 이는 미세공극이 형성된 후에 구현된다.

본 명세서에 사용되는 경우, "이온영동"은 2개 이상의 전극을 사용하여 전달되는 이온화된 또는 비이온화된 형태의 약물의 전달뿐만 아니라 조직 또는 생물학적 유체 또는 분석물의 유사한 추출물로의 이온 수송 (전기삼투)과 관련된 물의 흐름을 통해 조직 표면에 외부 전기장을 적용하는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 경우, "전기천공"은 미세공극보다 훨씬 작은 치수의 세포벽의 개구의 전류를 통한 생성을 지칭한다. 전기천공에 의해 형성된 개구는 통상적으로 임의의 치수에 있어서 단지 수나노미터이고, 예를 들어 1 내지 10 나노미터이다. 일 실시양태에서, 전기천공은 침투제가 미세공극을 통해 조직의 더 깊은 층으로 통과한 후 유기체의 외부층 아래에 있는 표적 조직에 따라 선택된 침투제의 세포 흡수를 촉진하는 데 유용하다.

본 명세서에 사용되는 경우, "초음파영동법" 또는 "음파처리"는 물질을 통해 교류를 통과시켜 다른 전기화학적 부품을 진동시켜 야기되는 초음파로 일반적으로 기술되는 진동을 포함할 수 있는 음파 에너지 또는 압전 결정을 지칭한다. 약물 분자에 대한 피부의 침투성을 향상시키기 위해 음파 에너지를 사용하는 것은 소위 초음파영동법 또는 음파영동이다.

본 명세서에 사용되는 경우, "생체이용률"은 절대적 생체이용률 및 상대적 생체이용률로 지칭된다. 절대적 생체이용률은 약물이 비정맥으로 투여된 후 (경구, 직장, 경피, 피하 등), 체순환에서의 활성 약물의 비율을 결정한다. 약동학에서, 약물의 절대적 생체이용률을 결정하기 위해 정맥 투여(IV) 및 비정맥 투여 모두에서 단위 시간당 혈장 약물 농도의 변화를 얻는 것이 필요하다. 절대적 생체이용률은 고정 양의 약물을 비정맥으로 투여했을 때 계산된 농도 곡선하 면적 (AUC)을 동일한 양을 정맥으로 투여 (IV)했을 때 계산된 AUC로 나누어 결정된다. 게다가, 상대적 생체이용률은 상이한 경로의 투여에 있어서 그의 흡수성의 차이를 평가하기 위해 사용되며, 이에 따라 투여의 조절 경로가 정맥인 경우, 이의 값은 절대적 생체이용률이다. 게다가, 상대적 생체이용률은 대조 약물의 흡수성을 특정 약물의 흡수성과 비교할 때 사용된다. 예를 들어, 제네릭 의약품의 경우, 표적 제네릭 의약품이 대조 약물인 상대적 생체이용률을 생물학적 동등성을 평가하기 위해 사용된다.

본 발명에 따른 경피 약물 전달 패치에는 매트릭스 및 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물이 제공되며, 여기서 매트릭스는 10 mg/cm²이하의 수분 보유력을 가지며, 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품이다.

본 발명에 사용되는 매트릭스는 10 mg/cm²이하의 수분 보유력을 갖는다. 매트릭스의 수분 보유력은 매트릭스가 1 cm²당 보유할 수 있는 수분의 양을 의미한다. 구체적으로, 1 cm² 매트릭스를 준비하고, 이는 충분하게 장기간 동안 용액 (0.1% 계면활성제 (Tween 80)를 함유하는 인산 완충 식염수)에 침지된다. 이후, 매트릭스를 대략 5초 동안 용액 밖으로 서서히 빼내고, 미리 측정된 침지 전 샘플의 중량을 액체를 보유한 샘플의 중량에서 차감하고, 이후 단위 면적 (1 cm²)당 매트릭스의 수분 보유력을 결정하는 것이 가능하다. 본 발명에 사용되는 매트릭스는 바람직하게는 10 mg/cm²이하의 수분 보유력을 갖고, 보다 바람직하게는 1 mg/cm² 내지 10 mg/cm²의 수분 보유력을 갖는다.

본 발명에 사용되는 매트릭스의 구조가 특별히 제한되지 않지만, 부직포 패브릭이 바람직하다. 소수성 물질 (폴리에스터, 폴리프로필렌, 폴리설폰, EVAL, 폴리아크릴로니트릴, 셀룰로오스, 나일론 등)으로 제조된 부직포 패브릭, 및 친수성 물질 (셀룰로오스, 울, 실크, 레이온, 큐프라, 펄프 등)으로 제조된 부직포 패브릭 등이 바람직한 부직포 패브릭의 예로서 주어진다. 부직포 패브릭 이외에 본 발명에 사용되는 매트릭스는 메쉬, 직물 패브릭, 종이 등의 형태를 가질 수 있다. 추가적으로, 본 발명에 사용되는 매트릭스는 또한 필름의 형태를 가질 수 있다. 이러한 경우, 필름 표면이 너무 매끄러우면 약물을 지지하기 어렵기 때문에 필름 표면을 거칠게 하여 이를 고르지 않게 하는 것이 가장 좋다. 게다가, 본 발명에 사용되는 매트릭스는 또한 막의 형태를 가질 수 있다. 소수성 막이 사용되는 경우, 공극의 관통은 없으며, 이는 필름-유사 사용감을 준다. 다른 한편, 친수성 막이 사용되는 경우, 내부 부분으로의 관통이 용이하게 되며, 이는 부직포 패브릭-유사 사용감을 준다. 내부 부분에 의해 지지될 수 있는 약물 양 및 수분 양의 관점에서 저밀도를 갖는 막을 사용하는 것이 바람직하다. 매트릭스의 수분 보유력은 매트릭스의 두께 및 중량을 조정함으로써 조절될 수 있다. 매트릭스는 100 μm 이하의 두께를 갖는 것이 바람직하다. 또한, 매트릭스는 바람직하게는 100 g/m²이하의 중량을 갖는다.

본 발명에 사용되는 매트릭스는 생물학적 막과 접촉되도록 적용된 표면을 갖고, 게다가 생물학적 막을 통해 형성된 적어도 하나의 경로로부터 생물학적 수분을 흡수하거나 또는 그렇지 않으면 이를 받도록 적용되고, 이러한 경우 패치는 형성된 적어도 하나의 경로와 유체 연통되도록 배치된다. 매트릭스는 적어도 하나의 중합체를 포함할 수 있고, 2개 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 중합체 (단수 또는 복수)는 수용성 또는 수불용성 중합체일 수 있다. 단일 매트릭스는 수용성 중합체 및 수불용성 중합체 둘 모두를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, PEO, 또는 POE), 폴리비닐 알코올 (PVA 또는 PVOH), 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)이 수용성 중합체의 비제한적인 예로서 주어진다. 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 및 에틸 셀룰로오스 (EC)가 수불용성 중합체의 비제한적인 예로서 제공된다. 비제한적인 예의 관점에서 매트릭스 물질은 패치의 대략 1 중량% 내지 대략 99 중량%을 차지하고, 게다가, 패치의 대략 25 중량%, 대략 30 중량%, 대략 35 중량%, 대략 40 중량%, 대략 45 중량%, 대략 50 중량%, 대략 55 중량%, 대략 60 중량%, 대략 65 중량%, 대략 70 중량%, 대략 75 중량%, 및 대략 80 중량%의 추가의 양을 차지한다. 또한, 매트릭스 물질은 또한 이러한 값으로부터 유도된 임의의 범위의 중량 백분율의 임의의 양을 차지할 수 있다. 예를 들어, 비제한적인 예의 관점에서, 매트릭스 물질은 패치의 대략 1 내지 대략 60 중량%, 패치의 대략 20 내지 대략 60 중량% , 패치의 대략 20 내지 대략 40 중량%, 추가로 패치의 대략 1 내지 대략 40 중량%의 범위일 수 있다.

매트릭스 물질은 수불용성 중합체 물질 또는 중합체 물질의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제한되지 않지만, 일 양태에서, 매트릭스는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 공중합체, 에틸 셀룰로오스 (EC), 폴리에틸렌, 에틸 폴리아크릴레이트, 에틸렌 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 매트릭스는 0% 내지 대략 60%의 범위로 비닐 아세테이트의 상대적인 백분율을 갖는 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함할 수 있고, 추가의 비닐 아세테이트의 백분율, 예컨대 대략 0%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 및 60% 등, 및 이러한 값으로부터 유도된 범위의 임의의 백분율을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체는 대략 40% 비닐 아세테이트를 포함하는 것을 유의한다.

본 발명에 사용되는 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품이다. 약물의 예는 일반적으로 항감염제 예컨대 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 조합; 식욕 억제제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항당뇨병 약물; 지사제; 항히스타민제; 항염증 약물; 항편두통 제제; 항구토제; 항종양제; 항혈관신생제; 파킨슨병 치료제; 항소양제; 항정신병 약물; 해열제; 항경련제; 항콜린 약물; 교감신경흥분제; 및 크산틴 유도체; 심혈관제 예컨대 칼륨 및 칼슘 채널 차단제; 베타 차단제, 알파 차단제 및 항부정맥제; 항고혈압제; 및 이뇨제 및 항이뇨제; 일반적으로 관상 동맥, 말초 및 뇌를 위한 혈관 확장제; 중추신경계 자극제; 및 혈관수축제; 기침 및 감기약 예컨대 충혈 완화제; 호르몬 예컨대 에스트라디올 및 기타 스테로이드 예컨대 코르티코스테로이드; 수면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경억제제; 정신 자극제; 진정제; 정신 안정제; 항섬유근육통 약물; 구강건조증 약물; 골흡수 억제제; 뼈의 강도를 높이는 제제; 뼈 취약성을 감소시키는 제제; 요실금 방지제; 항불안제; 항비대제; 항부종제; 항비만제; 골흡수 억제제; 마취제; 항불안제; 진정제; 근육 이완제; 아세틸콜린에스테라제 억제제; ACE 억제제; 항응고제; 수면 약물; 항강박제; 항폭식증 약물; 항구토제; 항불안제; NSAID; 항류마티스제; 갑상선 기능 저하증 치료제; 갑상선 기능 저하증 치료제 NMDA 수용체 길항제; NMDA 수용체 작용제; 부분 NMDA 수용체 작용제; ADHD 치료 약물, 진경 약물, 진경제, 편두통 예방 약물; 양성 전립선 비대증 약물; 진정제; 마취제; 폐동맥 혈압 강하제; 수면제; 골다공증 약물; 항염증 약물; 당뇨병 혈당 조절제; 다발성 경화증 약물; 혈소판 감소증 약물; 및 골수 재구성 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

의약품의 특정 예는 아시트레틴 (Soriatane), 아미트립틸린 (Elavil), 알렌드로네이트 나트륨, 아리피프라졸 (Abilify), 베타네콜 HCl (Urecholine), 브로모크립틴 (Parlodel), 부메타니드 (Bumex), 부피바카인 (Marcaine), 부프레노르핀 (Buprenex), 부스피론 (BuSpar), 세티리진 HC1, 시탈로프람 (Celexa), 클로라제페이트 (Tranxene), 클로미프라민 HCl, 사이클로벤자프린 (Flexeril), 도네페질 (Aricept), 독사조신 (Cardura), 에날라프릴 (Vasotec), 에녹사파린 (Lovenox), 에스시탈로프람 (Lexapro), 펠로디핀 (Plendil), 펜타닐 (Sublimaze, Duragesic), 포시노프릴, 갈란타민 HBr (Reminyl, Razadyne ER), 글리부리드 (Glucotrol), 글라니세트론 (Kytril), 할로페리돌 (Haldol), 하이드로코돈 하이드로겐 타르트레이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드록시진 HCl, 이스라디핀 (DynaCirc), 케토롤락 (Acura, Toradol), 레플루노마이드 (Arava), 레보티록신 (Levoxyl, Levothroid, Synthroid), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril), 로라제팜 (Achiban), 록사핀 (Loxitane), 멜록시캄 (Mobic), 메만틴 (Namenda), 메틸페니데이트 (Ritalin, Concerta), 메티마졸 (Tapazole), 메토클로브라미드 (Reglan), 메톨라존 (Mykrox, Zaroxolyn), 미르타자핀 (Remeron), 몬테루카스트, 날부핀 (Nubain), 네오스티그민 (Prostigmin), 노르트립틸린 HCl, 올란자핀 (Zyprexa), 온단세트론 (Zofran), 옥시부티닌 클로라이드 (Ditropan Chlorinated Oxybutynin (Ditropane XL), 옥시코돈 HC1, 옥시모르폰 (Numorphan), 팔로노세트론 (Aloxi), 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트, 파록세틴 (Paxil), 퍼골리드 (Permax), 페르페나진 (Trilafon), 페닐토인 나트륨, 프라미펙솔 (Mirapex), 프로클로르페라진 (Compazine), 프로시클리딘 (Kemadrin), 프로메타진 HCl, 프로프라놀롤 HCl, 프로트립틸린 (Vivactil), 라미프릴, 리스페리돈 (Risperdal), 로피니롤 (Requip), 로시글리타존 (Avandia), 셀레길린 (Eldepryl) R-(-) 1 데프레닐 하이드로클로라이드), 탐술로신 (Flomax), 테마제팜 (Restoril), 티에틸페라진 (Torecan), 티아가빈 (Gabitril), 티몰롤, 트라마돌, 트레프로스티닐 나트륨 (Remodulin), 트로피세트론 (Navoban), 와파린 나트륨, ATI5923, 졸피뎀 타르트레이트 및 DPP-4 억제제 (시타글립틴 (Januvia), 빌다글립틴 (Galvus), 삭사글립틴 (BMS477118), 알로글립틴 (SYR-322), 데나글립틴 (Redona), PHX1149, TA-6666, GRC8200/EMD675992, MP513, PSN9301, R1579, BI1356, PF-734200, ALS2-0426, TS-021, AMG221, ABT-279, SK-0403, KRP-104, SSR162369, ARI2243, S40010, PT-630, SYR-619, E3024 및 A-899301)를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용되는 약물은 주사 투여에 대해 종래에 알려진 치료제일 수 있다. 이러한 치료제의 특정 예는 아데노신, 플루오로우라실, 알프로스타딜, 아미카신 설페이트, 아미오다론, 아지트로마이신, 블레오마이신, 카르보플라틴, 세프트리악손, 시프로플록사신, 시스플라틴, 다카르바진, 다우노루비신 HC1, 데페록사민 메실레이트, 데스모프레신 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 디피리다몰, 독소루비신 HC1, 에날라프릴라트, 에피루비신 HCl, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루마제닐, 포스페니토인 나트륨, 그라니세트론 HCl, 할로페리돌 데카노에이트, 알로페리돌, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 이리노테칸 HCl, L-시스테인 HC1, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스나, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메토클로프라미드, 미톡산트론, 노르에피네프린 타르트레이트, 옥트레오타이드 아세테이트, 온단세트론, ONXOL (등록상표) (파클리탁셀), 옥시신, 파미드로네이트 이나트륨, 판쿠로늄 브로마이드, 프로메타진 HCl, 프로포폴, 설파메톡사졸 및 트리메토프림, 테르부탈린 설페이트, 테스토스테론 시피오네이트, 토브라마이신, TOPOSAR (등록 상표) (에토포사이드), 베쿠로늄 브로마이드, VINCASAR PFS (등록상표) (빈크리스틴 설페이트), 비노렐빈 타르트레이트, ZANOSAR (등록상표) (스트렙토조토신), Abraxin, Actrel, Adensocan, Alimta, Amevive, Amikacin, Anzemet, Arimidex, Arixtra, Aromasin, Avastin, Aponex, Betaseron, Bicnu, Botox, Campus, Camptosar, Casodex, Ceenu, Cerezyme, Cetrozide, Copaxone, Copegas, Cytoxan, Depo-testosterone, Dobutamine, Doxil, Eligard, Eloxatin, Elspar, Enbrel, Erbitux, Ettilol, Fabrazyme, Faslodex, Follistim, Fuzeon, Ganirex (Antagon), Gemzar, Genotropin, Genotropin Miniquick, Gleevec, Gonal-f, Herceptin, Hexarene, HumatroPen, Humira, Hycamtin, Infergen, Infumorph, Intron A, Kineret, Kuvan, triol-Intra, Lucentis, Rubron Pediatric, Macugen, Matsuran, Menopur, Mastergen, Myobloc, Nabi-HB, Neumega, Neupogen, Nexavar, Norditropin, Nutropin, Nutropin AQ, Orencia, Ovidrel, Pegasys, Pegintron, Pantam, Prograf, Proleukin, Pulmozyme, Rebetol, Rebif, Reclast, Refludan, Remicade, Repronex, Revlimid, RibaPak, Ribavirin, Rispadal Consta, Rituxan, Roferon-A, Saizen, Sandostatin LAR, Therostim, Sprycel, Sapprelin LA, Sutent, Synagis, Synthroid, Tarceva, Tasigna, Tamoxifen, Taxotere, Temodar, Tev-Tropin, Thalidomide, Thyrogen, Tobi, Tubersol, Tysabri, Tykerb, Velcade, Vesanoid, Vidaza, Vinblastine, Vincristine, Viread, Vistide, Vitamin K, Vivitrol, Xeloda, Zometa, Advate, AlphaNight, AlphaNin, Aranesp, Bebulin, Benefix, Epogen, Forteo, Fragmin, Helixate, Hemofil, Humate, Hyate, Koate, Kogenate, Leukine, Lovenox,Monoclate, Mononine, Myocristin, Neulasta, Neumega, Novarel, NovoSeven, Procrit, Profilin, Raptiva, Revetron, Recombinate, Refacto, Caverject, D.H.E. 45, Zofran, BayRho D, Protropin, Delatestryl, Plenaxis, Hemofil-M, Monarch-M, Proplex T, Hyalgan, Schwarz, Synvisc, Excellence, Zoladex, Pergonal, Carimune, Gamimune N, Gammagard, Gammar, Iveegam, Panglobulin, Polygam, 및 Venoglobulin을 포함한다.

상기 의약품은 소위 중간 분자량 약물 및 저분자량 약물을 함유하도록 2000 이하의 분자량을 가질 수 있고, 소위 저분자량 약물을 함유하도록 700 이하의 분자량을 추가로 가질 수 있고, 이상적으로 500 이하의 분자량을 추가로 가질 수 있다. 게다가, 의약품은 비-펩티드 약물일 수 있다. 또한, 의약품은 매트릭스의 1 cm²당 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 패치에는 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 흡습제가 추가로 제공될 수 있다. 흡습제는 수용성 물질, 수용성 상태로의 혼합물 등일 수 있고, 바람직하게는 높은 수용성을 갖는 물질이다. 상기 흡습제는 바람직하게는 당류이다. 약물이 여출물에서 가용성인 물질이거나 가용성 상태인 경우, 약물은 또한 흡습성 성분으로서 여겨질 수 있다는 것을 유의한다. 본 발명의 패치에서, 매트릭스 내에 배치된 약물 및 흡습제의 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 30 mg/m²이다. 약물 및 흡습제의 매트릭스의 단위 면적당 총량은 보다 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/m²이다. 약물 및 흡습제 이외에, 본 발명의 패치에는 또한 매트릭스 내에 배치되고 여출물에 용해된 임의의 성분, 예를 들어, 부형제, 안정화제, pH 조절제, 버퍼, 보존제, 방주제, 용해도 향상제, 증점제, 항산화제, 경피 흡수 향상제, 자극 조절제, 킬레이트제 등이 제공될 수 있다. 본 발명의 패치에는 물, 알코올, 유기 용매, 및 이들의 혼합물 등이 추가로 제공될 수 있다.

본 발명의 패치는 매트릭스의 단위 면적당 9.5 내지 85 mg/cm²의 피하액을 인출할 수 있다. 본 발명의 패치에는 매트릭스에 배치된 적어도 하나의 첨가제가 추가로 제공될 수 있다. 게다가, 본 발명의 패치에는 매트릭스를 지지하기 위한 백킹층이 추가로 제공될 수 있다. 아크릴, 고무 또는 실리콘 접착제로 코팅된 지지체는 바람직한 백킹층으로서 사용될 수 있다. 이러한 경우 지지체는 약물이 제공된 매트릭스를 지지하는 데 적합하면 특별히 제한되지 않으며, 신축성 또는 비신축성의 것이 사용될 수 있다. 구체적으로, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에스테르, 및 나일론. 필름 또는 시트 예컨대 폴리우레탄 등, 이러한 것의 적층된 본체, 다공성 본체, 폼, 천 및 부직포 패브릭뿐만 아니라 이의 적층 제품 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 패치에는 패치의 표면 상에 또는 백킹층 지지체 상에 제공된 접착제의 표면 상에 피부에 적용하기 전에 박리되는 이형 코팅이 제공될 수 있다. 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 실리콘으로 이를 이형-처리함으로써 얻은 것, 또는 이형지 등이 이러한 이형 코팅으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 패치는 천공기에 의해 형성된 하나 이상의 미세공극을 통해 경피로 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 천공기 및 패치는 서로 독립적일 수 있거나, 또는 이들은 조합될 수 있다. 천공기 및 패치가 조합하여 사용되는 경우, 패치는 천공기를 사용하여 열-천공된 피부의 영역과 이것을 정렬시키면서 접착된다. 이 과정에서, 이는 육안으로 정렬될 수 있거나 또는 이를 정렬시키기 위한 시스템이 사용될 수 있다.

표적 생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 시스템에서의 본 발명의 패치는 약물의 적어도 일부가 천공기에 의해 생성된 미세공극을 통해 표적으로부터 받은 생물학적 수분에 가용성인 것을 보장함으로써 천공기와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 패치는 또한 약물의 적어도 일부가 하나 이상의 미세공극을 통해 표적으로부터 받은 생물학적 수분에 가용성인 것을 보장하는 것에 의해, 표적 생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 방법에서 사용될 수 있고, 여기서 방법은 생물학적 막에 하나 이상의 미세공극을 형성하기 위한 단계, 및 하나 이상의 미세공극과 물리적으로 접촉되도록 패치를 배치하기 위한 단계를 포함한다.

본 발명의 패치는 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 우선, 펀칭 다이를 사용하여 백킹층 재료를 예정된 크기 (예를 들어, 25 x 25 mm 정사각형)으로 형성한다. 다음으로, 펀칭 다이를 사용하여 매트릭스 재료 (예를 들어, 부직포 패브릭)를 예정된 크기 (예를 들어, 10 x 10 mm 정사각형)으로 형성한다. 형성된 매트릭스 재료를 백킹층 재료의 중앙부 (이하 블랭크 패치로 지칭함)에 고정한다. 접착제 (아스코르브산, 수크로오스, 시트르산 모노하이드레이트 등) 및 약물을 칭량하고, 이후 용액 (탈이온수, PBS, 알코올 등)을 첨가하고, 완전하게 용해될 때까지 교반하고, 이에 의해 약물 용액을 제조한다. 기계적 피펫을 사용하여 원하는 약물 용액을 블랭크 패치의 매트릭스 재료 영역 상에 적하한다. 이는 20 내지 50분 동안 60℃ 오븐에서 건조되고, 이후 패치 구조체를 얻는다. 이형 코팅 (이형 라이너)를 이 패치 구조체 상에 코팅한다. 완성된 패치를 열 밀봉제로 밀봉함으로써 건조제와 함께 파우치로 제조한다.

본 발명의 패치는 하기 방법에 따라 사용될 수 있다. 특별하게는 본 발명의 패치는 즉각적 효과가 기대되는 질환 및 피하 주사와 비슷한 PK 프로파일을 필요로 하는 질환에 적용되는 것으로 기대된다. 경구 약물 투여가 일반적이며, 여기서 약물은 주로 위장관에서 흡수되고, 약물이 위장관에 도달하는 데 시간이 소요된다. 다른 한편, 본 발명의 패치는 천공기에 의해 형성된 하나 이상의 미세공극을 통해 경피로 약물을 전달하기 위해 사용되는 경우, 표피의 최외 각질층에 천공하고 패치를 이에 적용함으로써 약물은 표피를 통과하고, 모세 혈관 진피로 확산되어 체순환에 유입된다. 따라서, 본 발명의 패치는 주사를 대신한 약물 투여 수단을 제공할 수 있고, 이는 약물의 즉시 방출 응용분야을 위해 적합하게 사용될 수 있고, 경구 약물 투여보다 충분하게 더 빠르다.

실시예는 이하 본 발명에 따라 상세하게 기재될 것이지만, 본 발명은 이러한 실시예로 제한되지 않는다.

[수분 보유력의 측정 방법]

칭량된 Tween 80 (Spectrum Chemical Mfg. Corp. 또는 Croda)을 인산 완충 식염수에 용해시키고, 이에 의해 0.1w/v% Tween 80-함유 PBS (이하 시험 용액으로 지칭함)을 제조하였다. 매트릭스 재료의 두께를 디지털 인디케이터 (U30A, Sony Corporation에 의해 제조됨)에 따라 측정하였다. 표 1에 나타낸 매트릭스 재료 1 내지 3 (모두 Japan Vilene Company, Inc.에 의해 제조함)을 10 mm x 10 mm 정사각형으로 형성하였고, 이에 의해 샘플을 제조하였다. 제조된 샘플을 칭량하였고, 이에 의해 그의 건조 중량 (이하 중량 A로 지칭됨)을 얻었다. 다음으로, 상기 샘플을 시험 용액에 침지시키고, 완전하게 시험 용액으로 함침시켰다. 용액으로 함침된 샘플을 서서히 시험 용액 밖으로 빼내어 (대략 5 초/cm) 칭량하였고, 이에 의해 시험 용액 함침 이후의 그것의 중량 (이하 중량 B로 지칭함)을 얻었다. 매트릭스 재료가 필름 표면을 갖는 경우, 이를 빼낸 이후의 필름 표면에 부착된 시험 용액을 닦은 후에 칭량하고, 이에 의해 중량 B를 얻었음을 유의한다. 매트릭스 재료의 두께, 중량 A 및 중량 B를 각각 3회 측정하였고, 평균 값을 최종 값으로 채택하였음을 유의한다. 결과는 표 1에 나타나 있다.

[표 1]

[시험관내 유속 시험]

표피 및 각질층을 갖는 인간 피부를 사용하여 시험관내 유속 시험을 수행하여 매트릭스 재료 1 내지 3이 패치에 사용될 때 약물 방출 속도를 조절하는 가능성을 연구하였다.

[약물 패치 제조]

펀칭 다이를 사용하여 백킹층 재료를 25 mm x 25 mm 정사각형으로 형성하였다. 다음으로, 펀칭 다이를 사용하여 매트릭스 재료 1 내지 3 각각을 10 mm x 10 mm 정사각형으로 형성하였다. 형성된 매트릭스 재료 1 내지 3을 백킹층 재료의 중앙부 (이하 블랭크 패치로 지칭함)에 고정하였다. 0.1w/v% Tween 80-함유 물을 칭량된 메틸날트렉손 브로마이드를 함유하는 튜브에 첨가하였고, 이에 의해 약물 용액을 제조하였다. 기계적 피펫을 사용하여 블랭크 패치 1 내지 3의 매트릭스 재료 영역에 약물 용액을 적하하였다. 이를 15분 동안 50℃ 오븐에서 건조하였고, 이에 의해 패치 구조체 1 및 2를 얻었다. 이형 라이너를 패치 구조체 1 및 2 상에 코팅하였고, 이후 약물 패치 1 및 2를 얻었다. 완성된 패치를 열 밀봉제로 밀봉함으로써 건조제와 함께 파우치로 제조하였다.

[인간 피부의 천공 및 패치의 적용]

-80℃에서 저장된 인간 피부를 1시간 동안 실온에서 정치시켰고, 그것을 해동시킨 후 그것을 3 cm x 3 cm 크기로 절단하였고, 이후 사용하였다. PBS를 수용체 용액으로 사용하였다. 미처리된 인간 피부 또는 요망하는 바에 따라 천공 처리가 진행된 인간 피부를 세포 상에 배치시켰다. 천공 처리가 진행된 인간 피부의 천공된 면적은 1 cm²이었다. 약물 패치 1 내지 3를 인간 피부에 적용하였다. 유체를 연속적으로 교반하였고, 세포를 32℃로 유지하였다. 원하는 관측 시험에서, 500 μl의 수용체 용액을 분석을 위해 수집하였다. 수집된 수용체 용액 중에, 200 μl를 HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 도 1에 나타나 있다. 도 1로부터, 매트릭스 재료 1이 제공된 약물 패치 1은 매트릭스 재료 2가 제공된 약물 패치 2 및 매트릭스 재료 3이 제공된 약물 패치 3과 비교하여 약물의 즉시 방출 응용분야에 보다 적합하게 사용될 수 있는 것으로 기대되는 것으로 이해된다.

[실시예 1]

[약물 패치 제조]

펀칭 다이를 사용하여 백킹층 재료 (폴리에틸렌 의료용 테이프, 1774W, 3M Company에 의해 제조됨)을 25 mm x 25 mm로 형성하였다. 다음으로, 펀칭 다이를 사용하여 매트릭스 재료 1을 10 mm x 10 mm로 형성하였다. 형성된 매트릭스 재료 1를 백킹층 재료의 중앙부 (이하 블랭크 패치로 지칭함)에 고정하였다. 측정된 API로서의 2 mg의 측정된 졸미트립탄 (분자량 287.36 (g/mol)), 0.5 mg의 수크로오스 및 4.0 mg의 아스코르브산을 첨가제로서 튜브에 배치하였고, 물에 용해시켰고, 이에 의해 약물 용액을 제조하였다. 기계적 피펫을 사용하여 블랭크 패치의 매트릭스 재료 영역에 원하는 약물 용액을 적하하였다. 이를 20분 동안 60℃ 오븐에서 건조시켰고, 이후 패치 구조체를 얻었다. 이형 라이너 (실리콘 코팅된 이형 라이너, Fujimori Kogyo Co., Ltd.에 의해 제조됨)를 패치 구조체 상에 코팅하였고, 이에 의해 약물 패치를 얻었다. 완성된 패치를 건조제와 함께 파우치로 제조하였다.

[동물 실험: 미세천공에 의한 경피 전달]

77 내지 84일 연령의 털이 없는 랫트를 실험 동물로서 사용하였다. 약물 패치를 바람직한 조건 하에 천공 처리된 실험 동물의 피부의 옆구리 측면에 고정하였다. 패치가 고정된 기간 동안, 이것이 부착된 이후, 혈액을 원하는 시점에 수집하였고, 각각의 의약 성분을 종래의 방법에 따라 추출하였고, 이후 혈액 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS)에 의해 정량화하였다.

[참조 실시예 1]

[동물 실험: 정맥 투여]

77 내지 84일 연령의 털이 없는 랫트를 실험 동물로서 사용하였다. 1 mg의 졸미트립탄 및 1 mg 아스코르브산을 함유하는 약물 용액 (200 μl)을 정맥 투여 후, 혈액을 원하는 시점에 수집하였고, 각각의 의약 성분을 종래의 방법에 따라 추출하였고, 이후 혈액 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS)에 의해 정량화하였다.

[참조 실시예 2]

[동물 실험: 경구 투여]

77 내지 84일 연령의 털이 없는 랫트를 실험 동물로서 사용하였다. 10 mg의 졸미트립탄, 7.3 mg의 시트르산, 및 4.9 mg의 인산나트륨 이염기성을 함유하는 약물 용액 (2.0 ml)의 경구 투여 후, 혈액을 원하는 시점에 수집하였고, 각각의 의약 성분을 종래의 방법에 따라 추출하였고, 이후 혈액 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS)에 의해 정량화하였다. 실시예 1, 참조 실시예 1 및 참조 실시예 2에 대해 얻은 결과는 도 2에 나타나 있다. 도 2에 나타난 결과로부터, 실시예 1의 패치는 정맥 투여 (참조 실시예 1)의 대안적인 수단일 수 있는 약물의 즉시 방출 응용분야에 대해 사용될 수 있으며, 참조 실시예 2 (경구 투여)의 것보다 훨씬 더 빠른 것으로 이해된다.

[실시예 2 및 비교 실시예 1]

5 mg의 메틸 날트렉손 브로마이드 (분자량 436.36 (g/mol))를 약물로서 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 약물 패치를 제조하였고, 실험 동물로서 털이 없는 기니 피그를 사용하여 미세천공에 의한 경피 전달 (실시예 2)을 평가하였다. 유사하게, 매트릭스 재료 2를 매트릭스 재료 1 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방식으로 약물 패치를 제조하였고, 미세천공에 의한 경피 전달을 평가하였다 (비교 실시예 1). 실시예 2 및 비교 실시예 1에 대해 얻은 결과는 도 3에 나타나 있다. 도 3에 나타난 결과로부터 실시예 2의 패치는 비교 실시예 1의 패치와 상이하며, 이는 약물의 즉시 방출 응용분야에 적합하게 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

[실시예 3 및 비교 실시예 2]

6 mg의 폰다파리눅스 (분자량 1728 (g/mol))를 약물로서 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 약물 패치를 제조하였고, 실험 동물로서 털이 없는 기니 피그를 사용하여 미세천공에 의한 경피 전달 (실시예 3)을 평가하였다. 유사하게, 매트릭스 재료 2를 매트릭스 재료 1 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방식으로 약물 패치를 제조하였고, 실험 동물로서 털이 없는 기니 피그를 사용하여 미세천공에 의한 경피 전달을 평가하였다 (비교 실시예 2). 실시예 3 및 비교 실시예 2에 대해 얻은 결과는 도 4에 나타나 있다. 도 4에 나타난 결과로부터 실시예 3의 패치는 비교 실시예 2의 패치와 상이하며, 이는 약물의 즉시 방출 응용분야에 적합하게 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

[실시예 4 및 비교 실시예 3]

0.1 mg의 엑세나타이드 (분자량 4186.6 (g/mol))를 제외하고 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 약물 패치를 제조하였고, 실험 동물로서 털이 없는 기니 피그를 사용하여 미세천공에 의한 경피 전달 (실시예 4)을 평가하였다. 유사하게, 매트릭스 재료 3을 매트릭스 재료 1 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방식으로 약물 패치를 제조하였고, 실험 동물로서 털이 없는 기니 피그를 사용하여 미세천공에 의한 경피 전달을 평가하였다 (비교 실시예 3). 실시예 4 및 비교 실시예 3에 대해 얻은 결과는 도 5에 나타나 있다. 도 5에 나타난 결과로부터 실시예 4의 패치는 비교 실시예 3의 패치와 상이하며, 이에서 약물 농도는 측정을 시작하고 약 2.2 시간 후에 최대에 도달되었고, 약물 농도가 최대에 도달될 때까지 약 3.2 시간이 경과하였고, 이는 약물의 즉시 방출 응용분야에 적합하게 사용될 수 있는 것으로 결정되었다.

[표 2]

본 발명의 패치는 예정된 농도 또는 그 초과로 다양한 약물을 유지시키기 위한 패치 제조, 및 생물학적 동등성 시험에서 동일한 생체이용률을 갖는 패치를 포함한다. 본원에서 생물학적 동등성 시험은 생물학적 등가, 즉, 생체이용률 (체순환으로 유입되는 변화되지 않은 물질 또는 활성 대사산물의 속도 및 양 또는 작용 부위에 도달하는 속도 및 양)이 등가인지 여부를 결정하는 시험을 지칭하고, 구체적으로 예를 들어 2006년 11월 24일자 PFSB/ELD 공보 번호 1124005 (Heisei 18)에서의 일본 후색노동성에 의해 결정된 "제네릭 약물의 생물학적 동등성 시험에 대한 지침" 및 "국소적 피부 제제의 제네릭 약물에 대한 생물학적 동등성 시험 지침"에 기재된 생물학적 동등성 시험에 따라 생체이용률이 등가인지 여부를 결정하는 것이 가능하다.

예를 들어, "제네릭 약물의 생물학적 동등성 시험에 대한 지침"에서, 원칙적으로, 교차 방법이 수행되어 체액으로서 혈액을 수집하는 경우, 단일 용량 시험에서, AUCt (최종 샘플링 시간 t까지의 AUC (혈액 농도-시간 곡선하 면적)) 및 Cmax (최대 혈액 농도)를 생물학적 동등성 결정 파라미터로서 사용한다. F (표준 제제 (수용액 또는 정맥 투여)에 상대적인 시험 제제의 상대적인 흡수)는 디콘볼루션에 의해 계산될 수 있는 경우, F는 AUC 대신 사용될 수 있다. 게다가, AUC ∞ (무한 시간까지의 AUC), tmax (최대 혈액 농도에 도달까지의 시간 또는 최대 소변 배출 속도에 도달까지의 시간), MRT (평균 체류 시간), 및 kel (소실률 상수) 등이 참조 파라미터로서 사용된다. 소변을 체액으로서 취하는 경우, Aet (최종 샘플링 시간 t까지의 누적 소변 배출), Aeτ (정상 상태에 도달된 후 하나의 투여 간격 (τ) 내의 누적 소변 배출), Ae∞ (무한 시간까지의 누적 소변 배출), Umax (최대 소변 배출 속도), 및 Uτ (정상 상태로의 투여 이후 τ 시간에서의 소변 배출 속도)를 AUCt, AUCτ (정상 상태에 도달된 후 하나의 투여 간격 (τ) 내의 AUC), Ae∞, Cmax, 및 Cτ (정상 상태로의 투여 이후 τ 시간에서의 혈액 농도) 대신에 파라미터로서 사용된다.

게다가, 국소 피부 제제의 생물학적 동등성의 평가 동안 "국소적 피부 제제의 제네릭 약물에 대한 생물학적 동등성 시험 지침"에서, 가장 적합한 시험 방법은 약물 및 제제의 특성화 예컨대 1. 피부 약동학 연구 (동등성 평가 파라미터: 정상 상태에서의 약물 회수, 평균 각질층 약물 농도 또는 각질층 약물 농도), 2. 약리학적 연구 (동등성 평가 파라미터: AUEC (제제의 제거 이후 청색계열 색조로 변화되는 강도-시간 곡선하 면적), 3. 잔류량 시험 (동등성 평가 파라미터: 제제로부터 피부로 분산된 약물의 양), 4. 약동학 연구 (동등성 평가 파라미터: AUC 또는 정상 상태에서의 혈액 농도), 5. 임상 시험 (지수로서 임상 효과를 사용함), 6. 시험관내 효능 시험 (지표로서 시험관내 효능을 사용함), 및 7. 동물 시험 (제제를 적용하는 것에 의한 동물의 피부 표면 상에서 일어난 약동학적 반응을 지수로서 사용한다)에 따라 선택될 수 있다.

각각의 상기 시험 방법은 적절하게 선택되고, 얻은 시험 제제 및 표준 제제에 대한 생물학적 동등성 결정 파라미터를 통계적 처리하고, 시험 제제 및 표준 제제가 예를 들어 "제네릭 약물의 생물학적 동등성 시험에 대한 지침"에서의 예정된 범위 내에 있는 경우에 생물학적 등가이고, AUC 및 Cmax가 대수적으로 분포된 경우, 생물학적 동등성 허용 범위는 0.80 내지 1.25이고, 시험 제제 및 표준 제제 파라미터의 평균의 비로서 표현되는 경우, 시험 제제 및 표준 제제의 생물학적 동등성 결정 파라미터의 로그의 평균 값의 90% 신뢰 구간이 log (0.80) 내지 log (1.25)의 범위인 경우, 시험 제제 및 표준 제제는 생물학적 동등성인 것으로 결정된다. 게다가, "국소적 피부 제제의 제네릭 약물에 대한 생물학적 동등성 시험 지침"에서, 동등성 평가 파라미터가 대수-정규 분포로서 간주질 수 있는 경우, 생물학적 동등성의 허용 범위는 시험 제제 및 표준 제제 파라미터의 평균의 비로 표시되며, 강한 작용을 갖는 의약품에 대해 0.80 내지 1.25이고, 강한 작용을 갖는 것 이외의 의약품에 대해 0.70 내지 1.43이고, 동등성 평가 파라미터가 정규 분포되는 것으로 여겨지는 경우, 시험 제제 및 표준 제제의 집단 평균 사이의 차이가 표준 제제의 집단 평균의 비로 표현되는 경우, 이는 강한 작용을 갖는 의약품에 대해 -0.20 내지 +0.20이고, 강한 작용을 갖는 것 이외의 의약품에 대해 -0.30 내지 +0.30이다. 효능 시험 또는 임상 시험에서의 평가를 수행하는 경우, 적절한 허용 구간은 의약품의 특성화에 따라 설정될 수 있다. 이 지침에 기재된 생물학적 동등성 시험이 당업자에게 잘 알려져 있음을 유의한다.

Claims

경피 약물 전달 패치로서,
매트릭스, 및
상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물을 포함하고,
상기 매트릭스는 10 mg/cm²이하의 수분 보유력을 갖고, 상기 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품인, 경피 약물 전달 패치.
제1항에 있어서, 상기 매트릭스는 부직포 패브릭인 패치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 μm 이하의 두께를 갖는 패치.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 g/m² 이하의 중량을 갖는 패치.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 2000 이하의 분자량을 갖는 패치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 비-펩티드 의약품인 패치.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 상기 매트릭스의 1 cm²당 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되는 패치.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 흡습제를 추가로 포함하는 패치.
제8항에 있어서, 상기 흡습제는 당류인 패치.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 매트릭스 내에 배치된 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 30 mg/m²인 패치.
제10항에 있어서, 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 20 mg/m²인 패치.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스의 단위 면적당 9.5 내지 85 mg/cm²의 양의 피하액이 인출될 수 있는 패치.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 패치.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스를 지지하기 위한 백킹층을 추가로 포함하는 패치.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 천공기에 의해 형성된 하나 이상의 미세공극을 통해 경피로 약물을 전달하기 위해 사용되는 패치.
표적 생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 시스템으로서,
천공기, 및
패치를 포함하고,
상기 패치는,
매트릭스, 및
상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물을 포함하고, 상기 약물의 적어도 일부는 상기 천공기에 의해 형성된 미세공극을 통해 표적으로부터 받은 생물학적 수분에 가용성이며, 상기 매트릭스는 10 mg/cm²의 수분 보유력을 가지며, 상기 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품인 시스템.
제16항에 있어서, 상기 천공기는 열 천공기, 기계적 천공기, 레이저 천공기, 및 물 천공기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 천공기인 시스템.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 천공기는 생물학적 막과 실질적으로 물리적 접촉되어 충분한 에너지를 전달하여 상기 생물학적 막을 열적으로 절제하도록 배치된 열 전도성 요소인 시스템.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천공기는 박층 조직 인터페이스 장치인 시스템.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 부직포 패브릭인 시스템.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 μm 이하의 두께를 갖는 시스템.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 g/m²이하의 중량을 갖는 시스템.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 2000 이하의 분자량을 갖는 시스템.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 비-펩티드 의약품인 시스템.
제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 상기 매트릭스의 1 cm²당 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되는 시스템.
제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 흡습제를 추가로 포함하는 시스템.
제26항에 있어서, 상기 흡습제는 당류인 시스템.
제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 매트릭스 내에 배치된 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 30 mg/m²인 시스템.
제28항에 있어서, 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 20 mg/m²인 시스템.
제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스의 단위 면적당 9.5 내지 85 mg/cm²의 양의 피하액이 인출될 수 있는 시스템.
제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 시스템.
제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스를 지지하기 위한 백킹층을 추가로 포함하는 시스템.
표적 생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 방법으로서,
생물학적 막에 하나 이상의 미세공극을 형성하는 단계, 및
상기 하나 이상의 미세공극과 물리적 접촉되도록 패치를 배치하는 단계를 포함하고,
상기 패치는,
매트릭스, 및
상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 약물을 포함하고, 상기 약물의 적어도 일부는 하나 이상의 미세공극을 통해 표적으로부터 받은 생물학적 수분에 가용성이며, 상기 매트릭스는 10 mg/cm²의 수분 보유력을 가지고,
상기 약물은 5000 이하의 분자량을 갖는 의약품인 방법.
제33항에 있어서, 상기 하나 이상의 미세공극은 열 천공기, 기계적 천공기, 레이저 천공기, 및 물 천공기로 이루어진 군으로부터 선택된 장치를 사용하여 형성되는 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 하나 이상의 미세공극은 생물학적 막과 실질적으로 물리적으로 접촉되어 충분한 에너지를 전달하여 상기 생물학적 막을 열적으로 절제하도록 배치된 열 전도성 요소를 사용하여 형성되는 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 미세공극은 박층 조직 인터페이스 장치를 사용하여 형성되는 방법.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 부직포 패브릭인 방법.
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 μm 이하의 두께를 갖는 방법.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 g/m²이하의 중량을 갖는 방법.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 2000 이하의 분자량을 갖는 방법.
제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 비-펩티드 의약품인 방법.
제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 상기 매트릭스의 1 cm²당 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되는 방법.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 흡습제를 추가로 포함하는 방법.
제43항에 있어서, 상기 흡습제는 당류인 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 매트릭스 내에 배치된 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 30 mg/m²인 방법.
제45항에 있어서, 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 20 mg/m²인 방법.
제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스의 단위 면적당 9.5 내지 85 mg/cm²의 양의 피하액이 인출될 수 있는 방법.
제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 방법.
제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스를 지지하기 위한 백킹층을 추가로 포함하는 방법.
생물학적 막을 통해 약물을 전달하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 패치 및 천공기의 용도로서, 상기 천공기는 생물학적 막에 하나 이상의 미세공극을 형성하고, 상기 패치는 상기 하나 이상의 미세공극과 물리적으로 접촉되는 사용.
제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 미세공극은 열 천공기, 기계적 천공기, 레이저 천공기, 및 물 천공기로 이루어진 군으로부터 선택된 장치를 사용하여 형성되는 사용.
제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 하나 이상의 미세공극은 생물학적 막과 실질적으로 물리적 접촉되어 충분한 에너지를 전달하여 상기 생물학적 막을 열적으로 절제하도록 배치된 열 전도성 요소를 사용하여 형성되는 사용.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 미세공극은 박층 조직 인터페이스 장치를 사용하여 형성되는 사용.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 부직포 패브릭인 사용.
제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 μm 이하의 두께를 갖는 용도.
제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 100 g/m²이하의 중량을 갖는 사용.
제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 2000 이하의 분자량을 갖는 사용.
제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 비-펩티드 의약품인 사용.
제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 상기 매트릭스의 1 cm²당 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되는 사용.
제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 흡습제를 추가로 포함하는 사용.
제60항에 있어서, 상기 흡습제는 당류인 사용.
제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 내에 배치된 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 30 mg/m²인 사용.
제62항에 있어서, 상기 약물 및 흡습제의 상기 매트릭스의 단위 면적당 총량은 0.1 내지 20 mg/m²인 사용.
제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스의 단위 면적당 9.5 내지 85 mg/cm²의 양의 피하액이 인출될 수 있는 용도.
제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스 내에 배치된 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함하는 사용.
제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패치는 상기 매트릭스를 지지하기 위한 백킹층을 추가로 포함하는 사용.