CS276834B6 - Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton - Google Patents

Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton Download PDF

Info

Publication number
CS276834B6
CS276834B6 CS903028A CS302890A CS276834B6 CS 276834 B6 CS276834 B6 CS 276834B6 CS 903028 A CS903028 A CS 903028A CS 302890 A CS302890 A CS 302890A CS 276834 B6 CS276834 B6 CS 276834B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
lactone
acid
hydroxy
difluorobiphenylyl
methyl
Prior art date
Application number
CS903028A
Other languages
English (en)
Other versions
CS302890A3 (en
Inventor
Miroslav Ing Csc Kuchar
Jaroslava Dr Csc Grimova
Eva Dr Maturova
Original Assignee
Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vyzk Ustav Farm Biochem Sp filed Critical Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority to CS903028A priority Critical patent/CS276834B6/cs
Publication of CS302890A3 publication Critical patent/CS302890A3/cs
Publication of CS276834B6 publication Critical patent/CS276834B6/cs

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Způsob přípravy 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4- -hydroxy-2-methylbutanové kyseliny I a jejího laktonu II redukcí kyseliny 4-(2,4-difluorbifenynyl)-2-methyl-4-oxobutanové vhodnými komplexními hydridy, s výhodou hydridem sodnoboritým ve vodném alkalickém prostředí. Obě látky I a II jsou účinnými metabolity protizánětlivě účinné kyseliny 4-( 2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové.

Description

CS 276834 86
Vynález se týká
-2-methy1butanové I kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-
jejích solí s organickými bázemi a jejího laktonu II
Kyselinu I a ieií lakton II lze připlavit z kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methy i-4-oxobutanové redukčními metodami, které isou v organické syntéze běžně používány k redukci karbony!ové skupiny na hydroxyl. například komplexními hydroxidy s výhodou hydridem sodno-bori tým. Soli kyseliny I lze získat reakcí kyseliny I s příslušnou organickou baží v inertním rozpouštědle.
Při hodnocení pioti zánět 1 ivého účinku 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny (viz čs. autorské osvědčení č. 243 570) bylo zjištěno, že ledním z hlavních metabolitu v lidském organismu ie uvedená kyselina I, popřípadě její lakton II. Obě tyto látky se vyznačuji neméně výhodným profilem protizánětlivé účniiiusti také výchozí 4-(2.4-di f 1 uorbi f eny ly 1 )-2-methy 1-4-oxobutanová kyselina. Také bylo prokázáno, že proti zánět1 ivý účinek látek. které jsou předmětem vynálezu přetrvává déle než 24 hodin. Protože samotná kyselina 4-(2.4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-methy1 butanová (I) spontánně přechází na lakton II, hýla pro farmakologické hodnocení převedena na cyklohexylamoniovou sul la. Výsledky farmakologického hodnoceni látek la a II jsou shrnuty v tabulce. Současně se tyto látky vyznačují nízkou toxicitou, včetně nízkého ulcerogenního efektu. Lze je používat k přípravě terapeutických kompozic, které mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami, tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem.
Kyselinu I a iejí lakton II lze; s výhodou připravit z kyse1 lny 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové redukcí hydridem sodno-bori tým ve vodném alkalickém prostředí. Reakce se provádí při tepltoě 20 až 50 °C s výhodou při 30 až 40 °C. Následující příklady provedení vynález dostatečně ilustrují, ale nijak
CS 276834 £!6 neomezuj i.
Příklad 1 Kyselina 4-(2.4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-methy1bu Lanová
12,0 g (40,0 mM) 4-(2,4-dif 1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se rozpustí v roztoku 2,6 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody. Slabý zákal se odstraní filtrací a k čirému filtrátu se přikape roztok hydridu sodno-boritého v 10 ml vody. Potom se směs udržuje při 35 °C za míchání 6 hodin a ponechá stát přes noc při 20 °C. Roztok se ochladí na 5 °C a opatrně okyselí 15¾ kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Vylučuje se olejovítá látka, která se extrahuje 3x do 75 ml octanu ethy1natého- Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým, octan ethylnatý se odpaří a olejovitý zbytek (10,5 g) se smísí se směsí 25 ml 2N NaOH a 50 ml vody. Po 2 hodinách míchání při 10 °C se nerozpuštěný, obvykle krystalický podíl odfiltruje (získá se tak po vysušení cca 4,5 g surového laktonu II s t.t. 65 až 68 °C) a čirý filtrát se okyselí 50¾ kyselinou sírovou na pH cca 2 za chlazení při teplotě 10 °C. Vyloučený olej se extrahuje 2x do 100 ml etheru a po vysušení síranem horečnatým se ether oddestiluie ve vakuu. Částečně krystalický zbytek se rozpustí za varu v 10 ml etheru, čirý roztok se ochladí na -10 °C a po 2 hodinách chlazení se krystalický podíl odsaje (získá se dalších 0,5 g laktonu II). Filtrát se zahustí na viskosu í olej, který po 48 hodinách při -5 °C zkrysta1uje. Získá se tak 5,2 g (42.4 ¾ th.) kysel iny4-(2,4-dif1uorbifeny 1y1)-4-hydroxy-2-methylbutanové s t.t. 95 až 99 °C. obsahující cca 5 % laktonu této kyseliny; stáním za laboratorní cli podmínek se množství laktonu zvyšuje, přičemž za rovnováhy je množství kyseliny I menší než 10 % (hodnocena 1H a 1JC NMR spektry a plynovou chromatograf i í ) .
Příklad 2 Cyk1ohexy1amoniová sul 4-(2,4-difJuorbiíenyly1)-4-hydroxy-2-methy1 butanové kysel lny
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se redukuje 12.0 g 4-C2,4-dif 1 uorb i t eny i y i > - 2-methy 1 -4 -1 ixobu Lanová kysel i ny . olei oviLý zbytek (10,5 g) po odpaření octanu ethylnaLého se rozpustí v 90 rol etheru na čirý roztok, k němuž se zvolna přikape za míchání roztok 3.5 g cyklohexy1 am i nu v 15 ml etheru a ponechá stát přes noc při 10 °C. Vyloučená bílá krystal leká sraženina se oddělí filtrací a promyje 10 ml etheru. Získá se 8.1 g (49.5 % tli.) surové cyk 1 oiiexy 1 amoniové soli. Krystalizací z 25 ml ethanolu za varu se získá 6.5 q (39.4 % th.) cyk1ohexy1amoniové soli s t.t. 147 až 149 °C; pro C23H29F2NO3 (405,5) vypočteno: 68,12 ¾ C, 7,21 % H. 3.45 % N. 9,37 % F; nalezeno: 68,12 % C, 7,19 ¾ H, 3,22 ¾ N, 9.33 % F.
Přiklad 3 Lakton 4-(2,4-diíluorbiíenyly1)-4-hydroxy-2-methyIbuLanové kyseliny
Z 12,0 g 4-(2,4-dif1uorbifeny1yl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se stejným způsobem Jako v příkladu 1 připraví surový produkt, který je směsí 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-me
CS 276834 86 thylbutanové kyseliny a jejího laktonu. Olejovitý produkt <10,5 g) se ponechá stát. 48 hodin při 20 °C, takže zcela zkrystaluje. Surový produkt se rozpustí za varu v 25 nil etheru, zfiltruje a čirý filtrát se ponechá krystalovat 24 hodin při -5 °C. Vyloučené krystaly se odsaji, proiny j i 4 ml vychlazeného etheru. Získá se 9,0 g (78,2 % th.) laktonu s t.t. 74 až 76 °C; pro C17H14F2O2 (288,28) vypočteno; 70,82 % C, 4,89 % H. 13,18 % F; nalezeno: 70,61 % C. 5.04 % H, 13,13 % F; IC spektrum:V(C=0 v laktonovén cyklu) 1770 cm'1.
a 72 hodinách; stanovení protizánětlivého účinku v testu Freundova adjuvans provedeno dle citace: Horáková Z., Grimová J. : Česk.Fyziol. 17,137 (1968); ^analgetická účinnost byla hodnocena
< Hl Ω ω t-1 CD Q
CD p 0 ÍD P> > |—1 P> P° *< PJ,
3 H 2 řt 0 řť rt
P> H 5 |—i Ω P tr ct |—1
px (D< o p« rt P 0 H 0 P>
ti (T 2 g Hl g g g4
0 Φ ω 2 *.· H, Φ φ
Cb X P iQ g H X
j—I ω (___|. 0 tg H 1^
Φ ti x4 CD H |—i
1—1 ÍD iQ O PX P>
o x0 g p }—1 2
H· cd N z·“·» g 0
rt tO (D p ρ H, g
P) 00 < H·
O < |—> CD γι- 0
Φ $ p, £b ο <
• » O rt CD X px
1—1 ÍD g Η·
cd Ln X4 P Ω
H· o o\° H. < < CX
g cd p—> o\o rt CJ o cg H,
rt cd 2 •Ό P) •t HJ Hj ω
Φ ÍD σι ω W w w |—1
tj rt M 2 σ 0
PJ g4 00 5 k/*1 I—1 |—i P-4
q rt |_J CD
* CD P g O CD CD
0 · O Ω 0 CD to to
ÍD p—i ω P CD CO
hj S |—· cd rt
H kQ p o H- < . 0\0
0 p—i CD CD<
Ω X 0 CD CD Φ CD
• ω O Ω 2
ω & g· H
0 Z X. X·· p 2 σι |—i rt
0 p |—i o O g
Ω |—-i px 0
M |—। P cn Ρ» c+ CD
X Px P O Φ rt
ti rt P 2 g Ft H·
rt X4 |—। iQ
|—> >< iQ t g-
• ÍD X4 0 0 ω to Oj [—> H
w P-□ rt iQ Ol σι σι g
H· Ό H- P 0 g4
0 cd Ω z—>. t Ω H-
to X p |—> Φ £* to O4
• p, H- g 4^ 4^ H-
|—> x4 g Ω
Φ x« · P' P' P Φ
Db Ω< rt Ω ti
• Cb H- X4 H- 0 OJ to 4^ O
H- 2 k^ «·· kO CO w
3 g LJ.
1—í g4 0 |—J σ cd z·*.
|—1 H- ω ---j t P 0\0
σ rt CD H g OJ [------1 ____]
cn H- to 0 0 CO to &
0 σ •O r+ H
4^ O k<^ ·«—* H· px
X» N N
z^x. O p PX O 1-1
Ρ-» p }—1 g < g
CO tj g4 PX o< ÍD, g4
σι tj 0 rt rt 2 H·
ro 9) Cb X p—1 σ OJ σ
cg g ·< H· t P-U ω o\° H-
ÍD 0 < O 'w' Ω
Φ Ω tr >< Cb Φ
0 ti ÍD k^ P),
γι- H- g j—> (D g t
ο 3 p Hl H, >
X4 0 ÍD Φ
< < P řt P
σ ÍD, t rt px
k^ ť řb |—* < H
|—-J 0 fU, H- tr g
< Ft g4
5 Φ Ω 0 p-J H·
m< & CD <1 <J1 σ
h< ÍD, PX g* o H-
Φ 2 g 0 o Ω
3 P O ·< Cb OJ Φ
g 2 kD OJ co o\°
g4 2 ti 0 σ
0 >< iQ Ω o
0 φ p-j
J P X4 • g iQ Φ
·>» iQ CD
tn < < 2 r+
tO rt φ H·
4^ P řb ω< Hi
W px H,
0 1 <1 1 2
Tabulka Farmakologické hodnocení akutní toxicity , protizánětlivé účinnosti v inhibici carragee z c ninového edemu (CE) a v inhibici adjuvantního otoku (FA) a analgeticke účinnosti

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Kyselina 4-C2,4-difl uorbif eny ly 1 ) -4-hydroxy-2-methy 1 butanová
    Cl)
    její soli s farmakologíčky v>ri jatelnými organickými bázemi a její lakton 11
    Konec dokumentu
CS903028A 1990-06-18 1990-06-18 Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton CS276834B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS903028A CS276834B6 (cs) 1990-06-18 1990-06-18 Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS903028A CS276834B6 (cs) 1990-06-18 1990-06-18 Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS302890A3 CS302890A3 (en) 1992-03-18
CS276834B6 true CS276834B6 (cs) 1992-08-12

Family

ID=5369156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS903028A CS276834B6 (cs) 1990-06-18 1990-06-18 Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS276834B6 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS302890A3 (en) 1992-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ettlinger Synthesis of the Natural Antithyroid Factor l-5-Vinyl-2-thioöxazolidone1
DE2845499A1 (de) Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung
IE52079B1 (en) N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)alkanoic acids,salts and esters thereof,process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
PT98473B (pt) Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas
SU812175A3 (ru) Способ получени замещенных 2- фЕНилиМиНО-иМидАзОлидиНОВ или иХСОлЕй
IL24007A (en) Substituted benzimidazoles
SU448639A3 (ru) Способ получени аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
HU186539B (en) Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine
PT92716A (pt) Processo de reducao de derivados dionicos da piperidina e de preparacao dos seus intermediarios
DE2804576A1 (de) Phenylamidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CS276834B6 (cs) Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton
CH522593A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone
SU419024A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНОКСИ-2-ОКСИ-3-ОКСИ- АЛКИЛАМИНОПРОПАНОВ1Изобретение относитс к способу получени новых, не описанных в литературе 1-фенокси- 2-окси-З-оксиалкиламинопропанов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение ,в медицине.Известен способ получени 1-изопропил- амино-2-окси-3-
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(&amp;beta;-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
US2593563A (en) Phloroglucinol derivatives
US2725399A (en) Tertiary dialkylamino propanols
DE1937629C3 (de) Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyriinidine
SU432718A3 (ru) Способ получения2-замещенных производных1-циннамилбензимидазола
US2881172A (en) Chemical compounds
GB2178035A (en) Novel benzamides and their preparation and therapeutic application
US1976922A (en) Dialkyl-amino-alkyl-esters of hydroxy-3 carboxy-diphenyls
DE2618936A1 (de) N-acylglutamine und verfahren zu ihrer herstellung
US2548652A (en) Beta halo substituted phenethyl amines