CS276834B6 - Kyselina 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-2- -methylbutanová a její lakton - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4- -hydroxy-2-methylbutanové kyseliny I a jejího laktonu II redukcí kyseliny 4-(2,4-difluorbifenynyl)-2-methyl-4-oxobutanové vhodnými komplexními hydridy, s výhodou hydridem sodnoboritým ve vodném alkalickém prostředí. Obě látky I a II jsou účinnými metabolity protizánětlivě účinné kyseliny 4-( 2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové.

Description

CS 276834 86

Vynález se týká

-2-methy1butanové I kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy-

jejích solí s organickými bázemi a jejího laktonu II

Kyselinu I a ieií lakton II lze připlavit z kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methy i-4-oxobutanové redukčními metodami, které isou v organické syntéze běžně používány k redukci karbony!ové skupiny na hydroxyl. například komplexními hydroxidy s výhodou hydridem sodno-bori tým. Soli kyseliny I lze získat reakcí kyseliny I s příslušnou organickou baží v inertním rozpouštědle.

Při hodnocení pioti zánět 1 ivého účinku 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny (viz čs. autorské osvědčení č. 243 570) bylo zjištěno, že ledním z hlavních metabolitu v lidském organismu ie uvedená kyselina I, popřípadě její lakton II. Obě tyto látky se vyznačuji neméně výhodným profilem protizánětlivé účniiiusti také výchozí 4-(2.4-di f 1 uorbi f eny ly 1 )-2-methy 1-4-oxobutanová kyselina. Také bylo prokázáno, že proti zánět1 ivý účinek látek. které jsou předmětem vynálezu přetrvává déle než 24 hodin. Protože samotná kyselina 4-(2.4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-methy1 butanová (I) spontánně přechází na lakton II, hýla pro farmakologické hodnocení převedena na cyklohexylamoniovou sul la. Výsledky farmakologického hodnoceni látek la a II jsou shrnuty v tabulce. Současně se tyto látky vyznačují nízkou toxicitou, včetně nízkého ulcerogenního efektu. Lze je používat k přípravě terapeutických kompozic, které mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami, tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem.

Kyselinu I a iejí lakton II lze; s výhodou připravit z kyse1 lny 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové redukcí hydridem sodno-bori tým ve vodném alkalickém prostředí. Reakce se provádí při tepltoě 20 až 50 °C s výhodou při 30 až 40 °C. Následující příklady provedení vynález dostatečně ilustrují, ale nijak

CS 276834 £!6 neomezuj i.

Příklad 1 Kyselina 4-(2.4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-methy1bu Lanová

12,0 g (40,0 mM) 4-(2,4-dif 1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se rozpustí v roztoku 2,6 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody. Slabý zákal se odstraní filtrací a k čirému filtrátu se přikape roztok hydridu sodno-boritého v 10 ml vody. Potom se směs udržuje při 35 °C za míchání 6 hodin a ponechá stát přes noc při 20 °C. Roztok se ochladí na 5 °C a opatrně okyselí 15¾ kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Vylučuje se olejovítá látka, která se extrahuje 3x do 75 ml octanu ethy1natého- Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým, octan ethylnatý se odpaří a olejovitý zbytek (10,5 g) se smísí se směsí 25 ml 2N NaOH a 50 ml vody. Po 2 hodinách míchání při 10 °C se nerozpuštěný, obvykle krystalický podíl odfiltruje (získá se tak po vysušení cca 4,5 g surového laktonu II s t.t. 65 až 68 °C) a čirý filtrát se okyselí 50¾ kyselinou sírovou na pH cca 2 za chlazení při teplotě 10 °C. Vyloučený olej se extrahuje 2x do 100 ml etheru a po vysušení síranem horečnatým se ether oddestiluie ve vakuu. Částečně krystalický zbytek se rozpustí za varu v 10 ml etheru, čirý roztok se ochladí na -10 °C a po 2 hodinách chlazení se krystalický podíl odsaje (získá se dalších 0,5 g laktonu II). Filtrát se zahustí na viskosu í olej, který po 48 hodinách při -5 °C zkrysta1uje. Získá se tak 5,2 g (42.4 ¾ th.) kysel iny4-(2,4-dif1uorbifeny 1y1)-4-hydroxy-2-methylbutanové s t.t. 95 až 99 °C. obsahující cca 5 % laktonu této kyseliny; stáním za laboratorní cli podmínek se množství laktonu zvyšuje, přičemž za rovnováhy je množství kyseliny I menší než 10 % (hodnocena ¹H a ^1JC NMR spektry a plynovou chromatograf i í ) .

Příklad 2 Cyk1ohexy1amoniová sul 4-(2,4-difJuorbiíenyly1)-4-hydroxy-2-methy1 butanové kysel lny

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se redukuje 12.0 g 4-C2,4-dif 1 uorb i t eny i y i > - 2-methy 1 -4 -1 ixobu Lanová kysel i ny . olei oviLý zbytek (10,5 g) po odpaření octanu ethylnaLého se rozpustí v 90 rol etheru na čirý roztok, k němuž se zvolna přikape za míchání roztok 3.5 g cyklohexy1 am i nu v 15 ml etheru a ponechá stát přes noc při 10 °C. Vyloučená bílá krystal leká sraženina se oddělí filtrací a promyje 10 ml etheru. Získá se 8.1 g (49.5 % tli.) surové cyk 1 oiiexy 1 amoniové soli. Krystalizací z 25 ml ethanolu za varu se získá 6.5 q (39.4 % th.) cyk1ohexy1amoniové soli s t.t. 147 až 149 °C; pro C23H29F2NO3 (405,5) vypočteno: 68,12 ¾ C, 7,21 % H. 3.45 % N. 9,37 % F; nalezeno: 68,12 % C, 7,19 ¾ H, 3,22 ¾ N, 9.33 % F.

Přiklad 3 Lakton 4-(2,4-diíluorbiíenyly1)-4-hydroxy-2-methyIbuLanové kyseliny

Z 12,0 g 4-(2,4-dif1uorbifeny1yl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se stejným způsobem Jako v příkladu 1 připraví surový produkt, který je směsí 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-me

CS 276834 86 thylbutanové kyseliny a jejího laktonu. Olejovitý produkt <10,5 g) se ponechá stát. 48 hodin při 20 °C, takže zcela zkrystaluje. Surový produkt se rozpustí za varu v 25 nil etheru, zfiltruje a čirý filtrát se ponechá krystalovat 24 hodin při -5 °C. Vyloučené krystaly se odsaji, proiny j i 4 ml vychlazeného etheru. Získá se 9,0 g (78,2 % th.) laktonu s t.t. 74 až 76 °C; pro C17H14F2O2 (288,28) vypočteno; 70,82 % C, 4,89 % H. 13,18 % F; nalezeno^: 70,61 % C. 5.04 % H, 13,13 % F; IC spektrum^:V(C=0 v laktonovén cyklu) 1770 cm'¹.

a 72 hodinách; stanovení protizánětlivého účinku v testu Freundova adjuvans provedeno dle citace: Horáková Z., Grimová J. : Česk.Fyziol. 17,137 (1968); ^analgetická účinnost byla hodnocena

<		Hl	Ω	ω			t-1	CD	Q
CD	p	0	ÍD	P>	>	|—1	P>	P°	*<		PJ,
3		H		2	řt	0	řť				rt
P>	H	5	|—i	Ω	P	tr	ct		|—1
	px	(D<	o	p«	rt	P	0	H	0		P>
ti	(T			2	g	Hl	g	g	g4
0	Φ	ω	2	*.·	H,	Φ			φ
Cb	X	P	iQ			g	H		X
j—I		ω		(___|.	0	tg	H		1^
Φ		ti	x4	CD	H				|—i
	1—1	ÍD	iQ	O	PX				P>
o	x0	g		p	}—1				2
H·	cd	N	z·“·»		g				0
rt	tO	(D	p	ρ	H,				g
P)	00			<					H·
O		<	|—>	CD	γι-				0
Φ	$		p,	£b	ο				<
• »		O	rt	CD	X				px
	1—1		ÍD	g	Η·
	cd	Ln	X4	P	Ω
H·	o	o\°			H.	<			<		CX
g	cd		p—>	o\o	rt	CJ	o		cg		H,
rt	cd	2	•Ό		P)	•t	HJ		Hj		ω
Φ		ÍD	σι	ω		W	w		w		|—1
tj		rt	M	2	σ						0
	PJ	g4	00	5	k/*1	I—1	|—i		P-4
q				rt	|_J	CD
*	CD		P	g		O	CD		CD
0 ·	O	Ω		0		CD	to		to
		ÍD	p—i	ω	P	CD	CO
hj	S	|—·	cd	rt
H	kQ	p	o	H-	< .						0\0
0		p—i	CD		CD<
Ω	X	0	CD	CD	Φ						CD
•		ω		O	Ω						2
ω				&	g·						H
0	Z X.	X··	p	2		σι			|—i		rt
0	p				|—i	o	O				g
		Ω	|—-i		px						0
M	|—।	P	cn	Ρ»	c+						CD
X	Px	P		O	Φ						rt
ti	rt	P	2	g	Ft						H·
rt	X4	|—।	iQ
|—>	><	iQ		t	g-
•		ÍD	X4	0	0	ω	to		Oj	[—>	H
w	P-□	rt	iQ		Ol		σι		σι		g
H·	Ό	H-		P	0						g4
0	cd	Ω	z—>.	t	Ω						H-
	to	X	p	|—>	Φ	£*				to	O4
•		p,		H-	g				4^	4^	H-
			|—>	x4	g						Ω
Φ	x« ·	P'	P'	P							Φ
Db		Ω<	rt	Ω	ti
•	Cb	H-	X4	H-	0	OJ			to	4^	O
	H-	2	k^	«··		kO				CO	w
	3	g			LJ.
1—í	g4	0	|—J	σ cd						z·*.
|—1	H-	ω	---j	t	P						0\0
	σ	rt	CD	H	g	OJ			[------1	____]
cn	H-		to	0	0				CO	to	&
	0	σ	•O	r+	H
4^	O	k<^	·«—*	H·	px
			X»	N	N
z^x.	O	p		PX	O						1-1
Ρ-»	p		}—1	g	<						g
CO	tj	g4	PX	o<	ÍD,						g4
σι	tj	0	rt	rt	2						H·
ro	9)	Cb	X	p—1		σ			OJ		σ
	cg	g	·<	H·	t	P-U	ω			o\°	H-
	ÍD	0		<	O					'w'	Ω
	Φ	Ω	tr	><	Cb						Φ
0	ti	ÍD	k^		P),
γι-	H-	g	j—>	(D	g						t
ο	3	p		Hl	H,						>
X4	0			ÍD							Φ
	<	<	P	řt	P
σ	ÍD,		t	rt	px
k^	ť	řb	|—*		<						H
|—-J	0	fU,	H-	tr							g
		<	Ft								g4
5	Φ	Ω	0	p-J							H·
m<	&	CD	<1		<J1						σ
h<	ÍD,		PX	g*	o						H-
Φ	2		g	0	o						Ω
3	P	O	·<	Cb					OJ		Φ
				g	2	kD	OJ		co	o\°
	g4	2	ti	0							σ
0	><	iQ		Ω							o
			0	φ							p-j
J	P	X4	•	g	iQ						Φ
·>»		iQ									CD
	tn		<	<	2						r+
tO	rt		φ								H·
4^	P			řb	ω<						Hi
W				px	H,
	0 1			<1 1	2

Tabulka Farmakologické hodnocení akutní toxicity , protizánětlivé účinnosti v inhibici carragee _z c ninového edemu (CE) a v inhibici adjuvantního otoku (FA) a analgeticke účinnosti

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Kyselina 4-C2,4-difl uorbif eny ly 1 ) -4-hydroxy-2-methy 1 butanová

   Cl)

   její soli s farmakologíčky v>ri jatelnými organickými bázemi a její lakton 11

   Konec dokumentu