CS276834B6

CS276834B6 - 4- (2,4-Difluorobiphenylyl) -4-hydroxy-2-methylbutanoic acid and its lactone

Info

Publication number: CS276834B6
Application number: CS903028A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Ing Csc Kuchar; Jaroslava Dr Csc Grimova; Eva Dr Maturova
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1990-06-18
Filing date: 1990-06-18
Publication date: 1992-08-12
Also published as: CS302890A3

Abstract

Způsob přípravy 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4- -hydroxy-2-methylbutanové kyseliny I a jejího laktonu II redukcí kyseliny 4-(2,4-difluorbifenynyl)-2-methyl-4-oxobutanové vhodnými komplexními hydridy, s výhodou hydridem sodnoboritým ve vodném alkalickém prostředí. Obě látky I a II jsou účinnými metabolity protizánětlivě účinné kyseliny 4-( 2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové.A method for preparing 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-4-hydroxy-2-methylbutanoic acid I and its lactone II by reducing 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl-4-oxobutanoic acid with suitable complex hydrides, preferably sodium borohydride in aqueous alkaline medium. Both substances I and II are active metabolites of the anti-inflammatory active 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl-4-oxobutanoic acid.

Description

CS 276834 86CS 276834 86

Vynález se týkáThe invention relates to

-2-methy1butanové I kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-4-hydroxy--2-methylbutanoic acid 4- (2,4-difluorobiphenylyl) -4-hydroxy-

jejích solí s organickými bázemi a jejího laktonu IIits salts with organic bases and its lactone II

Kyselinu I a ieií lakton II lze připlavit z kyseliny 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methy i-4-oxobutanové redukčními metodami, které isou v organické syntéze běžně používány k redukci karbony!ové skupiny na hydroxyl. například komplexními hydroxidy s výhodou hydridem sodno-bori tým. Soli kyseliny I lze získat reakcí kyseliny I s příslušnou organickou baží v inertním rozpouštědle.Acid I and lactone II can be added from 4- (2,4-difluorobiphenylyl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid by reduction methods commonly used in organic synthesis to reduce the carbonyl group to hydroxyl. for example with complex hydroxides, preferably sodium borohydride. The salts of acid I can be obtained by reacting acid I with an appropriate organic base in an inert solvent.

Při hodnocení pioti zánět 1 ivého účinku 4-(2,4-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny (viz čs. autorské osvědčení č. 243 570) bylo zjištěno, že ledním z hlavních metabolitu v lidském organismu ie uvedená kyselina I, popřípadě její lakton II. Obě tyto látky se vyznačuji neméně výhodným profilem protizánětlivé účniiiusti také výchozí 4-(2.4-di f 1 uorbi f eny ly 1 )-2-methy 1-4-oxobutanová kyselina. Také bylo prokázáno, že proti zánět1 ivý účinek látek. které jsou předmětem vynálezu přetrvává déle než 24 hodin. Protože samotná kyselina 4-(2.4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-methy1 butanová (I) spontánně přechází na lakton II, hýla pro farmakologické hodnocení převedena na cyklohexylamoniovou sul la. Výsledky farmakologického hodnoceni látek la a II jsou shrnuty v tabulce. Současně se tyto látky vyznačují nízkou toxicitou, včetně nízkého ulcerogenního efektu. Lze je používat k přípravě terapeutických kompozic, které mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami, tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem.When evaluating the pioti inflammatory effect of 4- (2,4-difluorobiphenylyl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid (see Czech author's certificate No. 243 570) it was found that the ice of the main metabolites in the human body, ie the acid I, or its lactone II. Both of these substances are characterized by an equally advantageous anti-inflammatory activity profile as well as the starting 4- (2,4-difluorobenyl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid. It has also been shown to have an anti-inflammatory effect. which are the subject of the invention lasts longer than 24 hours. Because 4- (2,4-difluorobiphenyl) -4-hydroxy-2-methylbutanoic acid (I) itself spontaneously converts to lactone II, the pharmacological evaluation head was converted to cyclohexylammonium salt. The results of the pharmacological evaluation of substances Ia and II are summarized in the table. At the same time, these substances are characterized by low toxicity, including a low ulcerogenic effect. They can be used for the preparation of therapeutic compositions which may contain the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients, liquid or solid, which are customary in the manufacture of dosage forms.

Kyselinu I a iejí lakton II lze; s výhodou připravit z kyse1 lny 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové redukcí hydridem sodno-bori tým ve vodném alkalickém prostředí. Reakce se provádí při tepltoě 20 až 50 °C s výhodou při 30 až 40 °C. Následující příklady provedení vynález dostatečně ilustrují, ale nijakAcid I and its lactone II can be; preferably prepared from 4- (2,4-difluorobiphenyl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid by reduction with sodium borohydride in an aqueous alkaline medium. The reaction is carried out at a temperature of 20 to 50 ° C, preferably at 30 to 40 ° C. The following examples sufficiently illustrate the invention, but in no way

CS 276834 £!6 neomezuj i.CS 276834 £! 6 do not limit i.

Příklad 1 Kyselina 4-(2.4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-methy1bu LanováExample 1 4- (2,4-Difluorobiphenyl) -4-hydroxy-2-methylbanoic acid

12,0 g (40,0 mM) 4-(2,4-dif 1uorbifenyly1)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se rozpustí v roztoku 2,6 g hydroxidu draselného ve 110 ml vody. Slabý zákal se odstraní filtrací a k čirému filtrátu se přikape roztok hydridu sodno-boritého v 10 ml vody. Potom se směs udržuje při 35 °C za míchání 6 hodin a ponechá stát přes noc při 20 °C. Roztok se ochladí na 5 °C a opatrně okyselí 15¾ kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Vylučuje se olejovítá látka, která se extrahuje 3x do 75 ml octanu ethy1natého- Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým, octan ethylnatý se odpaří a olejovitý zbytek (10,5 g) se smísí se směsí 25 ml 2N NaOH a 50 ml vody. Po 2 hodinách míchání při 10 °C se nerozpuštěný, obvykle krystalický podíl odfiltruje (získá se tak po vysušení cca 4,5 g surového laktonu II s t.t. 65 až 68 °C) a čirý filtrát se okyselí 50¾ kyselinou sírovou na pH cca 2 za chlazení při teplotě 10 °C. Vyloučený olej se extrahuje 2x do 100 ml etheru a po vysušení síranem horečnatým se ether oddestiluie ve vakuu. Částečně krystalický zbytek se rozpustí za varu v 10 ml etheru, čirý roztok se ochladí na -10 °C a po 2 hodinách chlazení se krystalický podíl odsaje (získá se dalších 0,5 g laktonu II). Filtrát se zahustí na viskosu í olej, který po 48 hodinách při -5 °C zkrysta1uje. Získá se tak 5,2 g (42.4 ¾ th.) kysel iny4-(2,4-dif1uorbifeny 1y1)-4-hydroxy-2-methylbutanové s t.t. 95 až 99 °C. obsahující cca 5 % laktonu této kyseliny; stáním za laboratorní cli podmínek se množství laktonu zvyšuje, přičemž za rovnováhy je množství kyseliny I menší než 10 % (hodnocena ¹H a ^1JC NMR spektry a plynovou chromatograf i í ) .12.0 g (40.0 mM) of 4- (2,4-difluorobiphenyl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid are dissolved in a solution of 2.6 g of potassium hydroxide in 110 ml of water. The slight turbidity is removed by filtration and a solution of sodium borohydride in 10 ml of water is added dropwise to the clear filtrate. The mixture was then kept at 35 ° C with stirring for 6 hours and allowed to stand overnight at 20 ° C. The solution was cooled to 5 ° C and carefully acidified with 15 2 hydrochloric acid to pH 2, maintaining the temperature between 5 and 10 ° C. An oily substance precipitates, which is extracted 3 times with 75 ml of ethyl acetate. The combined extracts are dried over magnesium sulphate, the ethyl acetate is evaporated off and the oily residue (10.5 g) is taken up in a mixture of 25 ml of 2N NaOH and 50 ml of water. After stirring for 2 hours at 10 DEG C., the insoluble, usually crystalline portion is filtered off (obtained after drying about 4.5 g of crude lactone II with a melting point of 65-68 DEG C.) and the clear filtrate is acidified with 50% sulfuric acid to a pH of about 2 DEG C. cooling at 10 ° C. The precipitated oil is extracted twice with 100 ml of ether and, after drying over magnesium sulphate, the ether is distilled off in vacuo. The partially crystalline residue is dissolved in 10 ml of ether at reflux, the clear solution is cooled to -10 DEG C. and, after cooling for 2 hours, the crystalline fraction is filtered off with suction (a further 0.5 g of lactone II is obtained). The filtrate was concentrated to a viscous oil which crystallized after 48 hours at -5 ° C. 5.2 g (42.4%) of 4- (2,4-difluorobiphenyl) -4-hydroxy-2-methylbutanoic acid of m.p. 95 DEG-99 DEG C. are thus obtained. containing about 5% of the lactone of this acid; standing under laboratory conditions, the amount of lactone increases, with the amount of acid I being less than 10% at equilibrium (evaluated by ¹ H and ¹ C NMR spectra and gas chromatography).

Příklad 2 Cyk1ohexy1amoniová sul 4-(2,4-difJuorbiíenyly1)-4-hydroxy-2-methy1 butanové kysel lnyExample 2 4- (2,4-Difluorobiphenyl) -4-hydroxy-2-methylbutanoic acid cyclohexylammonium salt

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se redukuje 12.0 g 4-C2,4-dif 1 uorb i t eny i y i > - 2-methy 1 -4 -1 ixobu Lanová kysel i ny . olei oviLý zbytek (10,5 g) po odpaření octanu ethylnaLého se rozpustí v 90 rol etheru na čirý roztok, k němuž se zvolna přikape za míchání roztok 3.5 g cyklohexy1 am i nu v 15 ml etheru a ponechá stát přes noc při 10 °C. Vyloučená bílá krystal leká sraženina se oddělí filtrací a promyje 10 ml etheru. Získá se 8.1 g (49.5 % tli.) surové cyk 1 oiiexy 1 amoniové soli. Krystalizací z 25 ml ethanolu za varu se získá 6.5 q (39.4 % th.) cyk1ohexy1amoniové soli s t.t. 147 až 149 °C; pro C23H29F2NO3 (405,5) vypočteno: 68,12 ¾ C, 7,21 % H. 3.45 % N. 9,37 % F; nalezeno: 68,12 % C, 7,19 ¾ H, 3,22 ¾ N, 9.33 % F.In the same manner as in Example 1, 12.0 g of 4- [2,4-difluorobenzylenyl] -2-methyl-4-hexobanoic acid were reduced. The oily residue (10.5 g) after evaporation of ethyl acetate was dissolved in 90 l of ether to give a clear solution, to which a solution of 3.5 g of cyclohexylamine in 15 ml of ether was slowly added dropwise with stirring and allowed to stand overnight at 10 ° C. . The precipitated white crystal precipitates and is collected by filtration and washed with 10 ml of ether. 8.1 g (49.5% of theory) of crude cyclohexyl ammonium salt are obtained. Crystallization from 25 ml of boiling ethanol gave 6.5 g (39.4% of theory) of the cyclohexylammonium salt, m.p. 147-149 ° C; for C 23 H 29 F 2 NO 3 (405.5) calculated: 68.12 ¾ C, 7.21% H. 3.45% N. 9.37% F; found: 68.12% C, 7.19 ¾ H, 3.22 ¾ N, 9.33% F.

Přiklad 3 Lakton 4-(2,4-diíluorbiíenyly1)-4-hydroxy-2-methyIbuLanové kyselinyExample 3 4- (2,4-Difluorobiphenyl) -4-hydroxy-2-methylbutanoic acid lactone

Z 12,0 g 4-(2,4-dif1uorbifeny1yl)-2-methy1-4-oxobutanové kyseliny se stejným způsobem Jako v příkladu 1 připraví surový produkt, který je směsí 4-(2,4-dif1uorbifenyly1)-4-hydroxy-2-meFrom 12.0 g of 4- (2,4-difluorobiphenyl) -2-methyl-4-oxobutanoic acid in the same manner as in Example 1, the crude product is prepared which is a mixture of 4- (2,4-difluorobiphenyl) -4-hydroxy -2-me

CS 276834 86 thylbutanové kyseliny a jejího laktonu. Olejovitý produkt <10,5 g) se ponechá stát. 48 hodin při 20 °C, takže zcela zkrystaluje. Surový produkt se rozpustí za varu v 25 nil etheru, zfiltruje a čirý filtrát se ponechá krystalovat 24 hodin při -5 °C. Vyloučené krystaly se odsaji, proiny j i 4 ml vychlazeného etheru. Získá se 9,0 g (78,2 % th.) laktonu s t.t. 74 až 76 °C; pro C17H14F2O2 (288,28) vypočteno; 70,82 % C, 4,89 % H. 13,18 % F; nalezeno^: 70,61 % C. 5.04 % H, 13,13 % F; IC spektrum^:V(C=0 v laktonovén cyklu) 1770 cm'¹.CS 276834 86 ethylbutanoic acid and its lactone. The oily product (10.5 g) is allowed to stand. 48 hours at 20 ° C, so it crystallizes completely. The crude product is dissolved at reflux in 25 ml of ether, filtered and the clear filtrate is allowed to crystallize for 24 hours at -5 ° C. The precipitated crystals are filtered off with suction and taken up in 4 ml of cooled ether. 9.0 g (78.2% of th.) Of lactone are obtained, m.p. 74-76 DEG C .; for C 17 H 14 F 2 O 2 (288.28) calculated; 70.82% C, 4.89% H. 13.18% F; found ^: 70.61% C. 5.04% H, 13.13% F; IC spectrum ^: V (C = O in the lactone cycle) 1770 cm ^-1 .

a 72 hodinách; stanovení protizánětlivého účinku v testu Freundova adjuvans provedeno dle citace: Horáková Z., Grimová J. : Česk.Fyziol. 17,137 (1968); ^analgetická účinnost byla hodnocenaand 72 hours; determination of the anti-inflammatory effect in the Freund's adjuvant test performed according to the citation: Horáková Z., Grimová J.: Česk.Fyziol. 17, 137 (1968); Analgesic efficacy was evaluated

< < Hl Hl Ω Ω ω ω t-¹ t- ¹ CD CD Q Q CD CD p p 0 0 ÍD ÍD P> P> > > |—1 | —1 P> P> P° P ° *< * < PJ, PJ, 3 3 H H 2 2 řt řt 0 0 řť řť rt rt P> P> H H 5 5 |—i | —I Ω Ω P P tr tr ct ct |—1 | —1 px px (D< (D < o O p« p « rt rt P P 0 0 H H 0 0 P> P> ti you (T (T 2 2 g G Hl Hl g G g G g⁴ g ⁴ 0 0 Φ Φ ω ω 2 2 *.· *. · H, H, Φ Φ φ φ Cb Cb X X P P iQ iQ g G H H X X j—I her ω ω (___|. (___ |. 0 0 tg tg H H 1^ 1 ^ Φ Φ ti you x⁴ x ⁴ CD CD H H |—i | —I 1—¹ 1— ¹ ÍD ÍD iQ iQ O O PX PX P> P> o O x0 x0 g G p p }—1 } —1 2 2 H· H · cd CD N N z·“·» of·"·" g G 0 0 rt rt tO it (D (D p p ρ ρ H, H, g G P) P) 00 00 < < H· H · O O < < |—> | -> CD CD γι- for 0 0 Φ Φ $ $ p, p, £b £ b ο ο < < • » • » O O rt rt CD CD X X px px 1—1 1—1 ÍD ÍD g G Η· Η · cd CD Ln Ln X⁴ X ⁴ P P Ω Ω H· H · o O o\° o \ ° _H. _H. < < < < CX CX g G cd CD p—> p—> o\o o \ o rt rt CJ CJ o O cg cg H, H, rt rt cd CD 2 2 •Ό • Ό P) P) •t • t HJ HJ Hj Hj ω ω Φ Φ ÍD ÍD σι s ω ω W W w w w w |—1 | —1 tj i.e rt rt M M 2 2 σ p 0 0 PJ PJ g⁴ g ⁴ 00 00 5 5 k/*¹ k / * ¹ I—1 I — 1 |—i | —I P-4 P-4 q q rt rt |_J | _J CD CD * * CD CD P P g G O O CD CD CD CD 0 · 0 · O O Ω Ω 0 0 CD CD to it to it ÍD ÍD p—i p — i ω ω P P CD CD CO WHAT hj hj S WITH |—· | - · cd CD rt rt H H kQ kQ p p o O H- H- < . <. 0\0 0 \ 0 0 0 p—i p — i CD CD CD< CD < Ω Ω X X 0 0 CD CD CD CD Φ Φ CD CD • • ω ω O O Ω Ω 2 2 ω ω & & g· G· H H 0 0 Z X. Z X. X·· X ·· p p 2 2 σι s |—i | —I rt rt 0 0 p p |—i | —I o O O O g G Ω Ω |—-i | —-I px px 0 0 M M |—। | -। P P cn cn Ρ» Ρ » c+ c + CD CD X X Px Px P P O O Φ Φ rt rt ti you rt rt P P 2 2 g G Ft Ft H· H · rt rt X⁴ X ⁴ |—। | -। iQ iQ |—> | -> >< > < iQ iQ t t g- G- • • ÍD ÍD X⁴ X ⁴ 0 0 0 0 ω ω to it Oj Oops [—> [-> H H w w P-□ P- □ rt rt iQ iQ Ol Ol σι s σι s g G H· H · Ό Ό H- H- P P 0 0 g⁴ g ⁴ 0 0 cd CD Ω Ω z—>. z—>. t t Ω Ω H- H- to it X X p p |—> | -> Φ Φ £* £ * to it O⁴ O ⁴ • • p, p, H- H- g G 4^ 4 ^ 4^ 4 ^ H- H- |—> | -> x⁴ x ⁴ g G Ω Ω Φ Φ x« · x «· P' P ' P' P ' P P Φ Φ Db Db Ω< Ω < rt rt Ω Ω ti you • • Cb Cb H- H- X⁴ X ⁴ H- H- 0 0 OJ OJ to it 4^ 4 ^ O O H- H- 2 2 k^ k ^ «·· «·· kO kO CO WHAT w w 3 3 g G LJ. LJ. 1—í 1 — í g⁴ g ⁴ 0 0 |—J | —J σ cd σ cd z·*. of·*. |—¹ | - ¹ H- H- ω ω ---j --- j t t P P 0\0 0 \ 0 σ p rt rt CD CD H H g G OJ OJ [------1 [------ 1 ____] ____] cn cn H- H- to it 0 0 0 0 CO WHAT to it & & 0 0 σ p •O •O r+ r + H H 4^ 4 ^ O O k<^ k <^ ·«—* · «- * H· H · px px X» X » N N N N z^x. z ^ x. O O p p PX PX O O 1-1 1-1 Ρ-» Ρ- » p p }—1 } —1 g G < < g G CO WHAT tj i.e g⁴ g ⁴ PX PX o< o < ÍD, ÍD, g⁴ g ⁴ σι s tj i.e 0 0 rt rt rt rt 2 2 H· H · ro ro 9) 9) Cb Cb X X p—¹ p— ¹ σ p OJ OJ σ p cg cg g G ·< · < H· H · t t P-U P-U ω ω o\° o \ ° H- H- ÍD ÍD 0 0 < < O O 'w' 'w' Ω Ω Φ Φ Ω Ω tr tr >< > < Cb Cb Φ Φ 0 0 ti you ÍD ÍD k^ k ^ P), P), γι- for H- H- g G j—> j—> (D (D g G t t ο ο 3 3 p p Hl Hl H, H, > > X⁴ X ⁴ 0 0 ÍD ÍD Φ Φ < < < < P P řt řt P P σ p ÍD, ÍD, t t rt rt px px k^ k ^ ť ť řb řb |—* | - * < < H H |—-J | —-J 0 0 fU, fU, H- H- tr tr g G < < Ft Ft g⁴ g ⁴ 5 5 Φ Φ Ω Ω 0 0 p-J p-J H· H · m< m < & & CD CD <1 <1 <J1 <J1 σ p h< h < ÍD, ÍD, PX PX g* G* o O H- H- Φ Φ 2 2 g G 0 0 o O Ω Ω 3 3 P P O O ·< · < Cb Cb OJ OJ Φ Φ g G 2 2 kD kD OJ OJ co what o\° o \ ° g⁴ g ⁴ 2 2 ti you 0 0 σ p 0 0 >< > < iQ iQ Ω Ω o O 0 0 φ φ p-j p-j J J P P X⁴ X ⁴ • • g G iQ iQ Φ Φ ·>» ·> » iQ iQ CD CD tn tn < < < < 2 2 r+ r + tO it rt rt φ φ H· H · 4^ 4 ^ P P řb řb ω< ω < Hi Hi W W px px H, H, 0 1 0 1 <1 1 <1 1 2 2

Tabulka Farmakologické hodnocení akutní toxicity , protizánětlivé účinnosti v inhibici carragee _z c ninového edemu (CE) a v inhibici adjuvantního otoku (FA) a analgeticke účinnostiTable Pharmacological evaluation of acute toxicity, anti-inflammatory activity in the inhibition of carcinoma _from tin edema (CE) and in the inhibition of adjuvant edema (FA) and analgesic activity

Claims

PATENT CLAIMS

4- (2,4-Difluorobiphenyl) -4-hydroxy-2-methylbutanoic acid

Cl)

its salts with pharmacologically acceptable organic bases and its lactone 11

End of document