CS271469B2 - Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production - Google Patents
Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271469B2 CS271469B2 CS872073A CS207387A CS271469B2 CS 271469 B2 CS271469 B2 CS 271469B2 CS 872073 A CS872073 A CS 872073A CS 207387 A CS207387 A CS 207387A CS 271469 B2 CS271469 B2 CS 271469B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- ethyl
- optionally
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MGZFVSUXQXCEHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1 MGZFVSUXQXCEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRDHFCQIMYUSN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LJRDHFCQIMYUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNEGFJFEMFGYTG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 VNEGFJFEMFGYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSYKIFYMTNUBKB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(3-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 KSYKIFYMTNUBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROSXDULGYZWAV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 GROSXDULGYZWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- KCIONXSFCDKGNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-aminoethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1CCN KCIONXSFCDKGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- GHFGJTVYMNRGBY-UHFFFAOYSA-N m-tyramine Chemical compound NCCC1=CC=CC(O)=C1 GHFGJTVYMNRGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVJTZRFLGWPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1OCC(O)=O RYVJTZRFLGWPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLZJNCNQIZMGC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1OCC(O)=O BSLZJNCNQIZMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBCIZDYUXMRKU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound NCCC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 AWBCIZDYUXMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBOITIPKDLLES-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BGBOITIPKDLLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFNQFRAHOWUIS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 PEFNQFRAHOWUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXAHDZVSIFWUOL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 NXAHDZVSIFWUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYAWZTYCDPUSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(3-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCC=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=C1 OQYAWZTYCDPUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBSKMRTXGCFAM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(4-bromophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 RFBSKMRTXGCFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZAZBMWVSUAEDF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(4-cyanophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 AZAZBMWVSUAEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALZHCRHMRXDRY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 AALZHCRHMRXDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGJYLUDMNPHUPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KGJYLUDMNPHUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORGOGZCHPCLPI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[benzyl-(3-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(CCN(CC=2C=CC=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 OORGOGZCHPCLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC=CC=C1 DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAGENYJMTVCCV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCC1=CC=CC=C1 IRAGENYJMTVCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- YBKYJTYFJIXQMI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCN(C(CCCCCCC)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCN(C(CCCCCCC)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O YBKYJTYFJIXQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOITZTPWQPGFMM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCN(CC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)Cl)=O Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCN(CC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)Cl)=O KOITZTPWQPGFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTMKXZSUNLAFG-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.NCCC(=O)O Chemical compound C(O)CN.NCCC(=O)O XFTMKXZSUNLAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- HFQHTWFVLNPJAX-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)C(C(=O)O)OC1=C(C=CC=C1)CCN Chemical compound Cl.C(C)C(C(=O)O)OC1=C(C=CC=C1)CCN HFQHTWFVLNPJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKFVJBZWFUTLU-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCN)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCN)=O NMKFVJBZWFUTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSYUDRUMAYEFQO-UHFFFAOYSA-N Cl.CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1CCN Chemical compound Cl.CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1CCN NSYUDRUMAYEFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- JESCPVSKEGXYSC-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.ClC1=CC=CC=C1 JESCPVSKEGXYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEZCIYIIUGWCCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=C(C=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)=O FEZCIYIIUGWCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHXPAJKRXKCQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=C(C=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)=O YXHXPAJKRXKCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXDKJIOFJKBGP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-acetamidoethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC(CCNC(C)=O)=C1 KUXDKJIOFJKBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVLZOOKQKKZNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC(CCN)=C1 YFVLZOOKQKKZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLLYIKEFSBZAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-[(2,3-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)=O XYLLYIKEFSBZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRUBKOPNGFWIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)=O LJRUBKOPNGFWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGGFOKHSCYFRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O SVGGFOKHSCYFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXOELZKENHWQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-[(4-bromophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Br)=O CVXOELZKENHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACYQNUWIZBHSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O NACYQNUWIZBHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVAGXXLFKQAGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C(C)OC(COC1=CC(=CC=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O GWVAGXXLFKQAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005600 isobutyric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález ее týká způsobu výroby derivátů fenoxyalkylkarboxylových kyselin eubstltuo váných na fenylu v poloze 2- a 3- obecného vzorce I
ve kterém se nachází sulfonylaminoalkylová skupina v orto- nebo meta-poloze ke skupině fenoxyalkylkarboxylové kyseliny a ve kterém značí fenylovou nebo bifenylovou skupinu, které mohou být Jednou nebo několikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou e 1 až δ uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo alkoxyskuplnou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo fenylová skupina může být Jednou nebo několikrát substituována hydroxylovou skupinou, nltroskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, acetylaminoskupinou, acstylovou skupinou nebo amidoskupinou,
O 4
Ra R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, o
R vodíkový atom, alkylovou skupinu β 1 až 8 uhlíkovými atomy, bsnzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 16 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu a n číslo 1 až 3,
Jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, esterů a amidů.
V DE-OS č. 28 09 377 Jsou popsány fenoxyalkylkarboxylové kyseliny 8 účinkem snižujícím hladinu lipidů a potlačujícím agregaci trombocytů, které jsou substituovány v poloze 4-.
S překvapením bylo zjištěno, že také v poloze 2-, popřípadě 3- substituované deriváty fenoxykarboxylové kyseliny vykazují účinek snižující hladinu tuků a thromboxan-A^-antagonistické působení.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle předloženého vynálezu vyrábějí tak, že se amin obecného vzorce II
ve kterém mají R a n výše uvedený význam, popřípadě za Intermediární ochrany aminoskupiny, popřípadě hydroxylová skupiny, nechá o sobě známým způsobem reagovat v libovolném pořadí ss sulfonovu kyselinou obecného vzorce III
R1 - S020H (III) , ví které· ná výše uvedený význam, popřípadě e jejím halogenidsm nebo esterem, a ss sloučeninou obecného vzorce IV
CS 271 469 B2
X - С - Y (IV),
4 ve kterém mají R a R výše uvedený význam a
X značí atom halogenu a
Y značí amidovou skupinu, nitrilovou skupinu, karbaldehydovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu nebo formylovou skupinu , načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R vodíkový atom, N-alkylují alkylhalogenldom nebo díalkyleulfátsm, nebo N-acylují chloridem, anhydridem nebo esterem kyseliny a popřípadě se získané deriváty kyseliny obecného vzorce I převedou na volnou kyselinu nebo se popřípedě volná kyeeline obecného vzorce 1 ssterifikuje alkoholem nebo se převede na amid nebo fyziologicky neškodnou sůl.
Nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují výborný 8ntagonietický účinek proti thromboxenu A^, jakož i proti prostaglandin-endoperoxidu. Inhibují agregaci krevních destiček a zamezují konstrikci hladkého svalstva, jakož i bronchokonstrikci·
Uvedené vlastnosti z těchto sloučenin dělají cenné léčiva к aplikaci například při kardiovaskulárních chorobách a při asthma a pro profylakci krevního oběhu. Dále mohou být použity při transplantacích orgánů a dialyze ledvin s jsou vhodné к zabránění recidivy při chorobách žaludku. Obzvláštní význam spočívá v možnosti příznivého ovlivnění thrombotlckých procesů nebo jejich potlačení. Uvedené sloučeniny jsou dáls vhodné pro aplikaci při poruchách periferního krevního oběhu a mohou se například použít při cerebrálních ischemických stavech.
Konečně mohou předmětné sloučeniny brzdit zabudovávání acetátu do cholesterinu a jsou tedy vhodné к aplikaci při poruchách látkové přeměny tuků.
□ako estery karboxylových kyselin obecného vzorce I přicházejí v úvahu estery s nižšími jednomocnými alkoholy, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol, nebo e vícemocnými alkoholy, jako je například glycerol. jsou zde však zahrnuty také takové alkoholy. které obsahují ještě jiné funkční skupiny, například sthanolamin.
Amidy podle předloženého vynálezu, odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I. obsahují jako aminovou komponentu například amoniak, kyselinu p-amlnobsnzoovou. beta-alanin» etanolamin a 2-aminopropanol. přičemž tyto dosud jmenované mají být výhodné. V úvahu ale také přicházejí alkylaminy, jako je například íeopropylamin nebo terc.-butylamin, dlalkylaminy, jako je například diothylamin, dále cyklické aminy. Jako je například morfolin. nebo 4-alkylpiperaziny. 4-aralkylpiperaziny a 4-arylpipsraziny. jako je například 4-methylpiperazin. 4-(4-chlorbenzyl)-piperazin nebo 4-(3-methoxyfenyl)-piperezin.
Výše uváděná definice sloučenin vyráběných podle předloženého vynálezu zahrnuje ale také všechny možné stereoisomery. jakož i Jejich směsi.
O A
Pro případ, že R a R značí alkylové skupiny, mohou fenoly obecného vzorce II nebo jejich reakční produkty reagovat ee sulfonovu kyselinou obecného vzorce III také se směsí z alifatického ketonu, chloroformu a alkalického hydroxidu. Výhodně se tato varianta způsobu používá pro výrobu derivátů kyseliny isomáselné, přičemž jako keton se používá aceton· .Způsob podle vynálezu ee provádí výhodně ve dvou stupních. Kondenzace sloučenin obecného vzorce II ee sulfonovými kyselinami obecného vzorce III nebo jejich deriváty na straně jedné a sloučenina obecného vzorce IV na straně druhé, es výhodně provádí tak, že
CS 271 469 B2 эе nejdříve obě reaktivní ekupiny sloučeniny obecného vzorce II blokují lehce odětěpitelnými ochrannými skupinami, získané sloučenina se neché reagovat se aulfonovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím derivátem, popřípadě ee sloučeninou obecného vzorce IV, ochranné skupiny se opět odštěpí a nakonec ae tento reaktivní meziprodukt nechó reagovat ae sloučeninou obecného vzorce IV, popřípadě obecného vzorce III. Výhodný je postup, při kterém se nejprve nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, chráněná na aminoskupině, ae sloučeninou obecného vzorce IV. Po odštěpení ochranné ekupiny se nechá proběhnout reakce se sulfonovou kyselinou obecného vzorce III nebo s jejím derivátem.
Namísto volných aminů obecného vzorce II ee mohou při reakci použít také jejich so- li.
□ako reaktivní deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce III přicházejí v úvahu obzvláště halogenidy, jakož i estery. Reakce halogenidů sulfonových kyselin se sloučeninami obecného vzorce II se provádějí účelně za přídavku činidla vázajícího kyseliny, jako Je například acetát alkalického kovu, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, fosforečnan sodný, oxid vápenatý, uhličitan vápenatý nebo uhličitan hořečnatý. Tuto funkci mohou ale také převzít organické base, Jako je například pyridin nebo triethylamin, přičemž jako inertní rozpouštědlo slouží například diethylether. benzen, methylenchlorid, dioxan nebo přebytek terciárního aminu·
Při použití anorganického činidla vázajícího kyeeliny se Jako reakční medium používá například voda, vodný ethylalkohol nebo vodný dioxan.
Pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV se jako výhodné doporučuje převéat nejprve aminoekupinu ve sloučenině obecného vzorce II na chráněnou skupinu, například na ftalimidovou skupinu, které se po reakci například s hydroxylaminem o sobě známým způsobem opět lehce odštěpí. Mohou se ale použít také Jiné skupiny pro chránění aminoskupiny, známé z chemie peptidů, které ae po reakci opět odštěpí. Výhodné je blokování aminoskupiny pomocí acylové ekupiny, jako je formylová nebo acetylová skupina, které se po reakci se silnou zásadou, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo také s vodnými minerálními kyeelinami, Jako je například kyselina chlorovodíková, mohou opět lehce odštěpit.
□ako reaktivní sloučenina obecného vzorce IV přichází v úvahu obzvláště taková, u které značí X anion silné kyseliny, například kyseliny halogenvodíkové nebo sulfonové.
Reakce se může dále zlepšit tak, že se fenolická hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce II převede například reakcí s alkoholátem sodným na fenolát. Reakce obou komponent se provádí v rozpouštědle, jako je například toluen nebo xylen, methylethylketon nebo dimethylformamid, výhodně za tepla·
Případná dodatečná H-alkylace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R2 vodíkový atom, se může provádět o sobě známými metodami výhodně tak, že ae sloučenina, kde subetituent R2 značí vodíkový atom, nechá reagovat a alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako je například hydroxid sodný.
Zavedení acylové skupiny R2 do sulfonamidu obecného vzorce I (R2 H) ee provádí za podmínek, které Jsou pro acylace aminů běžné, totiž reakcí 8 aktivním derivátem karboxylové kyseliny, jako je například halogenid kyeeliny, směsný anhydrid nebo aktivní ester, za přítomnosti inertního rozpouštědla a za přítomnosti base, □ako inertní rozpouštědlo přichází například v úvahu methylenchlorid, benzen, dimethylformamid a další.
Amidy odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I podle vynálezu ee výhodně vyrábějí o sobě známými metodami z karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů, jako Jsou například halogenidy, estery, azidy, anhydridy nebo směsné anhydridy, reakcí s aminy. Jako aminové komponenty mohou přicházet v úvahu například amoniak, alkylaminy, dialkylaminy nebo také aminoalkoholy, jako Je například athanolamin a 2-aminopropaCS 271 469 82 nol. jakož i aminokyseliny, jako je například kyselina p-aminobenzoové, beta-alanin a další. Jiné hodnotné aminové komponenty jsou alkylpiperaziny, aralkylpiperaziny a arylpiperaziny·
Pro výrobu eolí 8 farmakologicky neškodnými organickými nebo anorganickými basemi, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid amonný, methylglukamin, morfolin nebo athanolamin, se mohou nechat reatovat karboxylová kyseliny s odpovídajícími bassmi. V úvahu přicházejí také směsi kaeboxylových kyselin s vhodnými uhličitany, popřípadě hydrogenuhličitany alkalických kovů.
Pro výrobu léčebných přípravků se sloučeniny obecného vzorce I smísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými substancemi, aromatickými látkami, chuťovými látkami a barvivý a zformují ae například do tablet nebo dražé, nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek rozpustí nebo suspendují ve vodě nebo oleji, jako je například olivový olej.
Substance obecného vzorce I se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě orálně a parenterálně. Jako injekční medium ee může použít výhodně voda, přičemž jsou zde obsaženy pro injekční roztoky běžná stabilizační činidla, látky zprostředkující rozpouštění a/nebo pufry. Jako takovéto přísady je možno například jmenovat tartétové nebo borátové pufry, ethylalkohol, dimethylsulfoxid, komplexotvorná činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová, vysokomolekulární polymery, jako je například polyethylenoxid pro regulaci viskozity, nebo polyethylenové deriváty sorbitanhydridů.
Pevné nosné látky jsou například škrob, laktosa, mannitol, methylcelulosa, mastek, vysokodisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny, jako je kyselina stearové, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky nebo pevné vysokomolekulární polymery, jako jsou polyethylenglykoly. Přípravky pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuťové látky a sladidla.
Aplikovaná dávka závisí na stáří, zdravotním stavu a hmotnosti pacienta, na míře onemocnění a na druhu popřípadě současně prováděných ošetření, na častosti aplikace a na typu požadovaného účinku. Obvykle činí denní dávka aktivní sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinná denní dávka 0,5 až 40 mg/kg a výhodná je dávka v rozmezí 1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti při jedné nebo několika aplikacích, aby se dosáhlo požadovaných výsledků.
Následující příklady provedení ukazují některé varianty, kterých je možno použít pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však předložený vynález nikterak neomezují.
Příklad 1
Kyselina 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová
a) 3-/2-{acetamino)ethyl/fenol
К roztoku ze 27,2 g (157 milimolů) 3-hydroxy-fenyIethylaminu, 280 ml methylenchloridu a 47,6 g (470 milimolů) triethylaminu se za chlazení v ledové lázni přikapává roztok ze 24,6 g (313 milimolů) асеtylchloridu a 30 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs po dobu jedné hodiny míchá při teplotě místnosti, extrahuje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se smísí se 156 ml 2 N hydroxidu sodného a 320 ml methylalkoholu a reakční směs se pod ochrannou dusíkovou atmosférou zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 40 °C. Potom se oddestiluje methylalkohol, zbytek se zpracuje s aktivním uhlím a za chladu se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Nyní ee produkt extrahuje methylenchloridem, do kterého bylo přidáno trochu acetonu, methylenchloridová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Olejovitý surový produkt (výtěžek 23,3 g, 83 % te5
CS 271 469 B2 orle) ее bez dalšího Čištění dále zpracovává·
b) athyleter kyseliny 3-/2-(acetamino)ethyl/fenoxyoctové
Směs ze 23,3 g (130 milimoló) 3-/2-(acetamino)ethyl/fenolu, 230 ml butanonu, 26,1 g (186 milimoló) práškovitého bezvodého uhličitanu draselného se ponechá po dobu 8 hodin zahřívat pod zpětným chladičem, potom se horká reakční směs odsaje a promyje se butanonem. Po odpaření rozpouštědla produkt vykrystalizuje. Rozetře se s těžkým benzinsm (Ligroin), odsaje se a čistí es digerací těžkým benzinem. Výtěžek je 30,7 g (89 % teorie), teplota tání je 82 až 83 °C.
c) Kyselina 3-(2-aminoethyl)fenoxyoctové
Směs ze 23,6 g (89 milimoló) sthylestsru kyseliny 3-/2-(acetamino)ethyl/fsnoxyoctové a 200 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem, potom as přidá aktivní uhlí a reakční roztok se za horka odsaje. Po přídavku 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové es rsakční směs ponechá delší dobu stát v chladnu, odsaje se, promyje es studenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší es přes hydroxid draselný. Výtěžek činí 12,0 g (58 % teorie) hydrochloridu; teplota tání 216 až 217 °C.
d) Ethylester kyseliny 3-(2-aminoethyl)fenoxyoctové
Směs z 10,7 g (46 milimoló) kyseliny 3-(2-smlnoethyl)fenoxyoctové, 100 ml absolutního ethylalkoholu a na Špičku špachtle kyseliny p-tolueneulfonové se po dobu 3 hodin zahřívá pod zpětným chladičem, potom es rsakční směs silně ochladí s vyloučené krystaly se odsají. Po rekrystalizaci z ethylalkoholu se získá 8,3 g (69 % teorie) hydrochloridu s teplotou táni 119 až 120 °C.
e) Ethylester kyseliny 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamlno)ethyl/fenoxyoctové
Ke směsi z 8,3 g (32 milimoló) hydrochloridu ethylsstsru kyseliny 3-(2-aminosthyl)fenoxyoctové a 8,0 g (66 milimoló) tristhylaminu es přidá při teplotě O °C za míchání 6,6 g (32 milimoló) 4-chlorbenzensulfochloridu a reakční smě8 se míchá po dobu dalších tří hodin při teplotě O °C a dalších Čtyř hodin při teplotě místnosti. Potom se směs extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší es bszvodým síranem sodným a nakonec se odpaří. Po kryatalizaci ze směsi toluenu a hsptanu se získá 10,4 g (82 % teorie) substance s teplotou tání 65 až 66 °C«
f) Kyselina 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová
Směs ze 6,2 g (15>6 milimoló) ethylesteru, 40 ml 2 N hydroxidu eodného a 40 ml ethylalkoholu se po dobu tří hodin míchá při teplotě 60 °C, potom se ve vakuu odpaří ethylalkohol, extrahuje se alkalický roztok diethyletherem a potom se přídavkem koncentrované kyeeliny chlorovodíkové vysráží. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vykrystalizuje es z 50% ethylalkoholu· Výtěžek Činí 5,1 g (88 % teorie), teplota tání 119 až 120 °C.
Analogickým způsoben se získá z hydrochloridu ethylesteru kyeeliny 3-(2-aminoethyl) fsnoxyoctové a
a) 4-brom-bsnzsnsulfonylchloridu:
ethylester kyseliny 3-/2-(4-brom-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
Výtěžek 94 % teoriej teploto tání 76 až 77 °C (heptan + toluen) a z náj kyselina 3-/2-(4-brom-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
Výtěžek 97 % teorie; teplota tání 125 až 126 °C (vodný ethylalkohol)
b) 4-kyano-benzeneulfonylchloridu:
ethylester kyseliny 3-/2-(4-kyano-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
Surový výtěžek kvantitativní, bezbarvá olejovitá kapalina; a z něj kyselina 3-/2-(4-kyano-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
CS 271 469 B2
Výtěžek 81 % teorie, teplote táni 136 ež 137 °C (vodný ethylakohol);
c) 3-chlor-benzensulfochloridu:
ethyleeter kyseliny 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
Surový výtěžek kvantitativní, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 87 % teorie, teplota táni 117 až 118 °c, (vodný ethylakohol);
d) 2-methyl-benzensulfochloridu :
ethylester kyseliny 3-/2-(2-methy1-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
Výtěžek 96 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(2-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 91 % teorie, teplota tání 116 až 117 °C (vodný ethylalkohol);
e) 3—trifluormethy1-benzensulfonylehloridu;
ethylester kyseliny 3-/2-(3-trifluormethyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová; Výtěžek 92 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(3-trifluormethyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 95 % teorie, teplota tání 114 až 115 °C (vodný ethylakohol);
f) 4-(4-chlorfenyl)-benzensulfochloridu;
ethylester kyseliny 3-/2-(4-(4-chlorfeny1)fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové; Výtěžek 86 % teorie, teplota tání 93 až 94 °C (butanol), a z něj ethylester kyseliny 3-/2-(4-(4-chlorfenyl)fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové; Výtěžek 86 % teorie, teplota táni 147 až 148 °C (ledová kyselina octová);
g) 3-methy1-benzensulfonylchloridu :
ethylester kyseliny 3-/2-(3-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová«
Výtěžek 60 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina; a z něj kyselina 3-/2-(3-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 79 % teorie, teplota táni 131 až 132 °C (diethylether);
h) 4-methy1-benzensulfonylchloridu:
ethylester kyseliny 3-/2-(4-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 92 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(4-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 82 % teorie, teplota tání 119 až 120 °C (vodný ethylalkohol);
i) 2-chlor-benzensulfonylchloridu:
ethyleeter kyseliny 3-/2-(2-chlor-fenylsulfonylamino)athyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 90 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalině, a z něj kyselina 3-/2-(2-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 78 % teorie, teplota tání 137 až 138 °C (těžký benzin);
k) 3-brom-benzen6ulfonylchloridu:
ethylester kyseliny 3-/2-(3-brom-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 97 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3-/2-(3-brom-fenoxyamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 60 % teorie, teplota tání 122 až 123 °C (diethylether);
l) 2,3-dichlor-benzeneulfonylchloridu:
ethylester kyseliny 3-/2-(2,3-dichlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
Výtěžek 65 % teorie, bezbarvá olejovitá kapalina, a z něj kyselina 3./2-(2,3-dichlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová;
Výtěžek 45 % teorie, teplota tání 141 až 142 °C (těžký benzin a diethylether);
CS 271 469 B2
m) 3,4-dichlor-benzen8ulfochloriduί ethylester kyseliny 3-/2-(3,4-dichlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ;
Výtěžek 96 % teorie, teplota tání 65 až 67 °C (vodný ethylalkohol), a z něj kyselina 3-/2-(3,4-dichlor-fenylsulfonylamino)ethy1/fenoxyoctová;
Výtěžek 97 % teorie, teplota táni 143 až 144 °C (vodný ethylalkohol).
Příklad 2
Kyselina 3-/2-(fenylsulfonylamino)ethy1/fenoxyoctová
Zahřívá ae směs z 1,6 g (50 milimolů) hydrochloridu kyseliny 3-(2-aminoathyl)fenoctové, 200 ml vody a 60 milimolů uhličitanu draselného na teplotu 80 °C a za této teploty a za míchání ее к této reakční eměsi pomalu přidá 8,83 g (50 milimolů) benzensulfochloridu. Potom ee reakční směe míchá dalěí dvě hodiny při teplotě 80 °C, ochladí ее a pH ee upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2. Směs sa ponechá stát v chladnu, potom se odsaje, promyje sa ledovou vodou, vyeuěi se a ze směsi octanu ethylnatého a těžkého benzinu ee překrystalizuje·
Výtěžek činí 12,4 g (75 % teorie), teplota tání 78 až 79 °C.
Příklad 3
Kyselina 2-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethy1/fenoxyoctová
a) 2-/2-(acetanino)ethyl/fenol
Smíchá se roztok 58 g (0,214) milimolů) hydrobromidu fenethylaminu v 500 ml vysušeného pyridinu za míchání a chlazení ledem po kapkách sa 36 g (0,47 molů) acetylchloridu. Potom se reakční směs míchá ještě tři hodiny a nalije se na led. Směs ee potom zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje se methylenchloridem· Spojené organické extrakty se vysuší a zahustí. Zbytek se rozetře s těžkým benzinem.
Výtěžek činí 30,9 g (81 % teorie)j teplota tání 133 až 135 °C.
b) Ethylester kyseliny 2-/2-(acetamino)ethyl/fenoxyoctové
24,7 g (138 milimolů) 2-/2-(acetamino)ethyl/fenolu se za míchání zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem ее 38,1 g (0,276 molů) uhličitanu draselného, 34,6 g (C,207 molů) ethylesteru kyseliny bromoctové a 500 ml butanonu. Potom ee organická sraženina odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek po odpaření se vyjme do methylenchloridu, roztok ee promyje 2 N hydroxidem sodným, vyeuěí ae a odpaří Výtěžek činí 31,7 g (87 % teorie), bezbarvá olej ovitá kapalina·
c) Kyselina 2-(2-aminoathyl)fenoxyoctová
Směe ze 39,5 g (148 milimolů) ethyleeteru kyseliny 2-/2-(acetamino)ethyl/fenoxyoctové, 82,9 g (1,48 molu) hydroxidu draselného, 195 ml ethylalkoholu a 160 ml vody se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání po dobu 48 hodin. Po ochlazení se hodnota pH upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 5 a vysrážený chlorid draselný se odfiltruje. Filtrát ee zahustí a získá se jako zbytek 33,2 g hydrochloridu jako surový produkt, který obsahuje určité množství chloridu draselného.
d) Ethylester kyseliny 2-(2-eminoethyl)fenoxyoctové
23,4 g výše uvedeným způsobem získaného surového produktu se suspenduje ve 100 ml abeolutního ethylalkoholu a za chlazení ledem se nasytí chlorovodíkem. Reakční směe ee ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom ae zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Dále ee eměs odpaří, zbytek ee vyjme do vody a vzniklý roztok se přečistí aktivním uhlím. Filtrát se odpaří a bezvodý zbytek ee rozmíchá e absolutním ethylCS 271 469 Θ2 alkoholem. Nerozpustný chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se po rozetření se směsí ethyletheru a acetonu nechá vykrystalizovat.
Výtěžek činí 23,6 g (87 % teorie) hydrochloridu; teplota táni 76 až 79 °C.
e) Ethylester kyseliny 2-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové
Smlsl se směs ze 2,59 g (10 milimolů) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(2-aminoethyl)fenoxyoctová, 3,0 g (30 milimolů) triethylaminu a 30 ml methylenchloridu za míchání při teplotě v rozmezí O až 5 °C se 2,11 g (10 milimolů) 4-chlorbenzensulfochloridu. Potom se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se míchá Ještě po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Oále ee přidá aktivní uhlí a odfiltruje se vysrážený hydrochlorid triethylaminu. Filtrát se promyje nejprve 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a potom 0,5 N hydroxidem sodným a vodou, načež ee vysuší a odpaří. Produkt ee zíeká jako zbytek ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Výtěžek činí 4,0 g (kvantitativní výtěžek).
f) Kyselina 2-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové
4,0 g (10 milimolů) esteru získaného postupem podle e) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a za míchání se emisí se 30 ml 1 N hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C, načež se methylalkohol ve vakuu odpaří. Oako zbytek získaný vodný roztok se nejprve promyje diathyletherem, potom se přečistí aktivním uhlím a konečně se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená olejovité kapalina se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se přečieti aktivním uhlím, vysuší se a odpaří. Oako zbytek se získá bezbarvá olejovité kapalina, která se ponechá po rozetření 8 těžkým benzinem krystalizovat.
Výtěžek činí 2,0 g (54 % teorie): teplota táni 113 až 115 °C.
Analogickým způsobem se získá z ethylesteru kyseliny 2-(2-aminoethyl)fenoxyoctová
a) p-toluensulfonylchloridu:
ethylester kyseliny 2-/2-(4-mathyl-fenylsulfonylamino)athyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Výtěžek kvantitativní, a z něj kyselina 2-/2-(4-methyl-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová, výtěžek činí 51 % teorie; teplota tání 120 až 122 °C;
b) 4-methoxy-benzensulfonylchloridu?
ethylester kyseliny 2-/2-(4-methoxy-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny a v kvantitativním výtěžku, a z něj kyselina 2-/2-(4-methoxy-fenyleulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové;
výtěžek Činí 56 % teorie: teplota tání 131 až 133 °C.
Přiklad 4
Kyselina 2-/2-(fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové
Smísí se roztok 17,5 g (68 milimolů) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(2-aminoethyl)fenoxyoctové a 200 ml pyridinu za míchání při teplotě v rozmezí O až 5 °C s 12,5 g (71 milimolů) benzensulfonylchloridu. Potom se odstraní ledová lázeň a reakční směs ee nejprve míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu 6 hodin při teplotě
CS 271 469 62 °C. Nakonec ee směs vlije na led, vodná směs ee okyselí a extrahuje se methylenchlorldem. Spojené extrakty ee vysuší a odpaří. Ve formě olejovité kapaliny ee zieké ethyle8ter kyseliny 2-/2-(fenyleulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové.
Výtěžek činí 18,6 g (76 % teorie).
Směs ze 13,6 g (37 milimolů) tohoto esteru, 100 ml 1 N hydroxidu draselného a 150 ml methylalkoholu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C. Potom se oddestiluje methylalkohol ve vakuu a vodný zbytek se okyselí. Získá se v názvu uvedená sloučenina, Výtěžek Činí 8,6 g (69 % teorie); teplota tání 130 až 133 °C.
Přiklad 5
Kyselina 3-/2-(N-methyl-3-chlor-fenyleulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové
Směs z 8,0 g (20,1 milimolů) ethylesteru kyeeliny 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamino) -ethyl/fenoyyoctové, 100 ml abeolutního ethylalkoholu a 20,1 milimolů ethylátu sodného se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 50 ml absolutního dimethylformamidu а к roztoku se přidá 2,85 g (20,1 milimolů) methyljodidu· Po tříhodinovém mícháni při teplotě 80 °C se reakční směs ochladí, smíchá se s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se a chromatografuje se na sloupci silikagelu za pomoci směsi methylenchloridu a methylalkoholu (99 : 1). Ve formě bezbarvé olejovité kapaliny se získá ethylester kyseliny 3-/2-(N-methyl-3-chlor-fenylsulfonylamino) ethyl/f enoxyoctové .
Výtěžek činí 7,5 g (91 % teorie).
Zmýdelnění uvedeného esteru na karboxylovou kyselinu se provádí analogickým postupem, jako je uvedeno v příkladě 1 f).
Výtěžek činí 90 % teorie; teplota tání 138 až 139 °C (ethylalkohol + voda 2:1).
Analogicky se získá z ethylesteru kyseliny 3-/2-(3-chlor-fenylsulfonylamlno)sthyl/ -fenoxyoctové a benzylchloridu:
a) ethylester kyseliny 3-/2-(N-benzyl-3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;
Výtěžek činí 90 % teorie; a z něj kyselina 3-/2-(N-benzyl-3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctová; výtěžek činí 85 % teorie;
teplota tání 134 až 135 °C (ethylalkohol ♦ voda 2:1), a z ethylesteru kyseliny 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové a n-otkylchloridu:
b) ethylester kyseliny 3-/2-(N-(n-oktyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)sthyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;
výtěžek činí 69 % teorie; a z něj kyselina 3-/2-(N-(n-oktyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl-fenoxyoctové; výtěžek činí 98 % teorie;
teplota tání 68 až 69 °C (ethylalkohol + voda 2:1).
Příklad 6
Ethylester kyseliny 3-/2-(N-acetyl-3-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové
К ledové směsi z 8,0 g (20,1 milimolů) ethylesteru kyseliny 3-/2-(3-chlor-fsnylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové, 100 ml methylenchloridu a 3,1 g (30,2 milimolů) triethylCS 271 469 B2 aminu se během 15 minut přikape roztok 1,58 g (20,1 milimolů) acetylchloridu a 50 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, extrahuje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuěí se pomocí bezvodého síranu sodného. Po chromátografii na sloupci silikagelu pomocí methylenchloridu se získá požadovaný ester ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Výtěžek činí 4,95 g (63 % teorie).
Analogickým způsobem se získá z ethylesteru kyseliny 3-/2-(4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové a
a) n-oktanoylchloridu:
ethylester kyseliny 3-/2-(N-(n-oktanoyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;
výtěžek činí 67 % teorie a
b) n-hexadekanoylchloridu:
ethylester kyseliny 2-/2-(N-n-hexadekanoyl)-4-chlor-fenylsulfonylamino)ethyl/fenoxyoctové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny;
výtěžek činí 71 % teorie.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů kyseliny fenoxyalkylkarboxylové obecného vzorce I
R1- S02·
N - /CH2/n
R3
I
- C - COOH ve kterém se nachází sulfonylaminoalkylová skupina v poloze orto- nebo meta- ke skupině fenoxyalkylkarhoxylové kyseliny a ve kterém značí r! fenylovou nebo bifenylovou skupinu, které mohou být jednou nebo několikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo fenylová skupině může být jednou nebo několikrát substituována hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkyleminoskupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou β 1 až 5 uhlíkovými atomy, acetylaminoskupinou, acetylovou skupinou nebo amidoskupinou,
R2 vodíkový atom, alkylovou skupinu β 1 až 8 uhlíkovými atomy, bsnzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 16 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu,
R3 a R4 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a n číslo 1 až 3, jakož i jsjich fyziologicky neškodných solí, esterů a amidů, vyznačující se tím, že se ne11
CS 271 469 B2 chá reagovat amin obecného vzorce II /II/, ve kterém mají R2 a n výše uvedený význam, popřípadě za lntermadiární ochrany aminové skupiny, popřípadě hydroxyskupiny o sobě známým způsobem v libovolném pořadí sa eulfonovou kyselinou obecného vzorce III
R1 - S020H (III).
ve kterém mé R1 výše uvedený význam, popřípadě e jejím helogenidem nebo esterem, a se sloučeninou obecného vzorce IV
R3
I
X - C - Y (IV), к
3 4 ve kterém mají R a R výěe uvedený význam a
X značí atom halogenu a
Y značí amidovou skupinu, nitrilovou skupinu, karbaldehydovou ekupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethýlovou ekupinu nebo formylovou ekupinu, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R vodíkový atom, N-alkylují alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem, nebo N-acylují chloridem, anhydridam nebo esterem kyseliny a popřípadě se získané deriváty kyseliny obecného vzorce I převedou na volnou kyselinu nebo ee popřípadě volná kyselina obecného vzorce I esterifikuje alkoholem nebo se převede na amid nebo fyziologicky neěkodnou sůl·
2. Způsob výroby derivátů kyseliny fenoxyalkylkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém se nachází sulfonylaminoalkylová skupina v orto- nebo meta- poloze ke skupině fsnoxyalkylkarboxylová kyseliny a ve kterém značí R^ fenylovou nebo bifenylovou skupinu, které mohou být jednou nebo několikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, alkylovou skupinou β 1 až 5 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nsbo alkoxyskupinu 8 1 až 5 uhlíkovými atomy a
2 3 4
R , R a R a n mají výěe uvedený význam, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, esterů a amidů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce II, ve kterém mají R2 a n výše uvedený význam, popřípadě za intermadiární ochrany aminové skupiny, popřípadě hydroxyskupiny o sobě známým způsobem v libovolném pořadí se eulfonovou kyselinou obecného vzorce XII, va kterém má R^ výěe uvedený význam, popřípadě s jejím halogenidem nebo esterem, a se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém mají R a R výše uvedený význam а X a Y rovněž výěe uvedený význam, načež se popřípadě sloučeniny obecné2 ho vzorce I, ve kterém značí R vodíkový atom, N-alkylují alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem, nebo se N-acylují chloridem, anhydridem nebo esterem kyseliny a popřípadě se
CS 271 469 B2 získané deriváty kyeeliny obecného vzorce I převedou na volnou kyselinu nebo se popřípadě volná kyselina obecného vzorce I esterifikuje alkoholem nebo se převede na amid nebo fyziologicky neškodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863610643 DE3610643A1 (de) | 1986-03-29 | 1986-03-29 | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207387A2 CS207387A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271469B2 true CS271469B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=6297529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872073A CS271469B2 (en) | 1986-03-29 | 1987-03-26 | Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0239907B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62238259A (cs) |
| AT (1) | ATE67483T1 (cs) |
| AU (1) | AU582043B2 (cs) |
| CS (1) | CS271469B2 (cs) |
| DD (1) | DD263287A5 (cs) |
| DE (2) | DE3610643A1 (cs) |
| DK (1) | DK155387A (cs) |
| ES (1) | ES2037676T3 (cs) |
| FI (1) | FI871360A7 (cs) |
| GR (1) | GR3003100T3 (cs) |
| HU (1) | HU197879B (cs) |
| IL (1) | IL82039A0 (cs) |
| PT (1) | PT84572B (cs) |
| ZA (1) | ZA872254B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528398D0 (en) * | 1985-11-19 | 1985-12-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPS62277347A (ja) * | 1986-02-25 | 1987-12-02 | Microbial Chem Res Found | 新規生理活性物質ア−ブスタチン類縁化合物 |
| IL83230A (en) * | 1986-08-06 | 1992-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT396235B (de) * | 1987-02-06 | 1993-07-26 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyessigsaeurederivate und ihre herstellung |
| GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| JPH068274B2 (ja) * | 1988-01-19 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
| JPH068275B2 (ja) * | 1988-02-04 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
| EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
| US5173500A (en) * | 1988-08-31 | 1992-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmaceutical compositions and methods of sulphonamides containing a tetrazolyl radical |
| DE3829431A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamide mit tetrazolylrest, verfahren zur ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3829455A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3942923A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH05125038A (ja) * | 1991-03-07 | 1993-05-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法 |
| US5360909A (en) * | 1992-03-23 | 1994-11-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them |
| IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8528398D0 (en) * | 1985-11-19 | 1985-12-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-03-29 DE DE19863610643 patent/DE3610643A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-24 EP EP87104281A patent/EP0239907B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 AT AT87104281T patent/ATE67483T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 DE DE8787104281T patent/DE3773026D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 ES ES198787104281T patent/ES2037676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 DD DD87301115A patent/DD263287A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 PT PT84572A patent/PT84572B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 CS CS872073A patent/CS271469B2/cs unknown
- 1987-03-26 DK DK155387A patent/DK155387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-27 HU HU871347A patent/HU197879B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 JP JP62071957A patent/JPS62238259A/ja active Pending
- 1987-03-27 AU AU70723/87A patent/AU582043B2/en not_active Ceased
- 1987-03-27 FI FI871360A patent/FI871360A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-27 ZA ZA872254A patent/ZA872254B/xx unknown
- 1987-03-29 IL IL82039A patent/IL82039A0/xx unknown
-
1991
- 1991-11-11 GR GR91401329T patent/GR3003100T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT43559A (en) | 1987-11-30 |
| PT84572B (pt) | 1989-11-30 |
| FI871360A0 (fi) | 1987-03-27 |
| FI871360A7 (fi) | 1987-09-30 |
| DE3610643A1 (de) | 1987-10-01 |
| EP0239907A1 (de) | 1987-10-07 |
| HU197879B (en) | 1989-06-28 |
| PT84572A (de) | 1987-04-01 |
| IL82039A0 (en) | 1987-10-20 |
| JPS62238259A (ja) | 1987-10-19 |
| GR3003100T3 (en) | 1993-02-17 |
| DE3773026D1 (de) | 1991-10-24 |
| DD263287A5 (de) | 1988-12-28 |
| ES2037676T3 (es) | 1993-07-01 |
| DK155387D0 (da) | 1987-03-26 |
| DK155387A (da) | 1987-09-30 |
| EP0239907B1 (de) | 1991-09-18 |
| ATE67483T1 (de) | 1991-10-15 |
| ZA872254B (en) | 1987-11-25 |
| CS207387A2 (en) | 1990-02-12 |
| AU7072387A (en) | 1987-10-15 |
| AU582043B2 (en) | 1989-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS271469B2 (en) | Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production | |
| SU1088664A3 (ru) | Способ получени сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот | |
| CS208774B2 (en) | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids | |
| JP2002540189A (ja) | ジアリール誘導体およびその医薬としての使用 | |
| CA2253342A1 (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| EP0325245B1 (en) | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use | |
| JPH0395154A (ja) | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 | |
| AU593039B2 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| EP0370901A1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH0253762A (ja) | 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 | |
| CZ389792A3 (en) | Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CA2552565A1 (fr) | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPWO2003048134A1 (ja) | トリアゾール化合物及びその医薬用途 | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| RU2161613C2 (ru) | Арилалкилтиадиазиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| PL103653B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasow fenoksyalkilokarboksylowych | |
| CH639078A5 (fr) | Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant. | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| PT93677A (pt) | Peocesso para a preparacao de derivados de tio-uracilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| RU2194046C2 (ru) | Новые нитрометилкетоны, способ их получения и содержащие их композиции | |
| US4405638A (en) | 2-Methoxyphenyl esters of N-substituted amino acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1076117A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant |