CS268654B2 - Method of 2-susbstituted 2-(omega-quanidino-alkamido,omega-quandino-alkenamido and omega-quanidino-hydroxyalkamiso-n-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl(erganamides and teir salts production - Google Patents
Method of 2-susbstituted 2-(omega-quanidino-alkamido,omega-quandino-alkenamido and omega-quanidino-hydroxyalkamiso-n-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl(erganamides and teir salts production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268654B2 CS268654B2 CS827179A CS717982A CS268654B2 CS 268654 B2 CS268654 B2 CS 268654B2 CS 827179 A CS827179 A CS 827179A CS 717982 A CS717982 A CS 717982A CS 268654 B2 CS268654 B2 CS 268654B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ncnh
- aminobutyl
- aminopropyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 177
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 4- (3-aminopropyl) aminobutyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 5
- KPBNTQKMZNZGFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)O KPBNTQKMZNZGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKDPMDVAVZRGTP-UHFFFAOYSA-N n-(4,7-diaminoheptyl)-2,2-dihydroxyacetamide Chemical compound NCCCC(N)CCCNC(=O)C(O)O DKDPMDVAVZRGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 80
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 61
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 61
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- HAXKLTHULHEENJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-aminopropylamino)butyl]-2,2-dihydroxyacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)O HAXKLTHULHEENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YZMBJIBYULJNRB-HOCLYGCPSA-N (3s)-n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCNC(N)=N YZMBJIBYULJNRB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- ROBLTDOHDSGGDT-UHFFFAOYSA-M sodium;pentane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCS([O-])(=O)=O ROBLTDOHDSGGDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 6
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCGIZHOBCPEDCE-UHFFFAOYSA-N 8-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyoctanamide Chemical compound NC(=N)NCCCCCC(O)CC(N)=O HCGIZHOBCPEDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N Gusperimus hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N (3S)-3,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)CC(O)=O PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- YATBDEUMIYUAFJ-LURJTMIESA-N (3s)-7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide Chemical compound NC(=N)NCCCC[C@H](O)CC(N)=O YATBDEUMIYUAFJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- XWNJZPKETIWTTF-RIHGSVRJSA-N (3s)-n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N XWNJZPKETIWTTF-RIHGSVRJSA-N 0.000 description 3
- KLKKIENVIGQBAG-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KLKKIENVIGQBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBPBZMXUDIFIC-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)hept-2-enamide Chemical compound NC(=N)NCCCCC=CC(N)=O MUBPBZMXUDIFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWWIIOHLSYTJOO-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)hept-2-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCC=CC(N)=O RWWIIOHLSYTJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAAJHSPSOKKTHO-UHFFFAOYSA-N 8-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyoctanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC(O)CCCCCNC(N)=N CAAJHSPSOKKTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNGHJNDCGMVSOI-UHFFFAOYSA-N 9-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxynonanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC(O)CCCCCCNC(N)=N YNGHJNDCGMVSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- JJQBKTNRZSRCFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-8-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JJQBKTNRZSRCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FADMHTYRZPLWIG-ZDUSSCGKSA-N (3s)-3-hydroxy-7-(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FADMHTYRZPLWIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTUSVSFXDXMXGE-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCCCC(N)=O FTUSVSFXDXMXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWZQGDYUKRPZPO-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3-hydroxyoctanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCC(O)CC(N)=O CWZQGDYUKRPZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEYHPVFHKKMYJB-UHFFFAOYSA-N 9-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxynonanamide Chemical compound NC(=N)NCCCCCCC(O)CC(N)=O WEYHPVFHKKMYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PNTYMJBKTORMRD-GDVGLLTNSA-N [N+](=O)([O-])CCCCC([C@@H](C(=O)N)NC(=N)N)O Chemical compound [N+](=O)([O-])CCCCC([C@@H](C(=O)N)NC(=N)N)O PNTYMJBKTORMRD-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IZGKHHFFYLRBPL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound NCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZGKHHFFYLRBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCCFRLKEQFNYET-ZDUSSCGKSA-N benzyl n-[(5s)-7-amino-5-hydroxy-7-oxoheptyl]carbamate Chemical compound NC(=O)C[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OCCFRLKEQFNYET-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEHWFNKUGRNMIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-8-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DEHWFNKUGRNMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JHMAXDQVUHIYGN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)hept-2-enamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)C=CCCCCN=C(N)N JHMAXDQVUHIYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFNDGMJKLKYYRZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-methoxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NC(N)=NCCCCCCC(=O)NC(OC)C(=O)NCCCCNCCCN HFNDGMJKLKYYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCO XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQZZMJDEWJRWRP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)-n-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCCN GQZZMJDEWJRWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LNVYNVQIZJXDDX-ZDUSSCGKSA-N (3s)-3-amino-7-(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LNVYNVQIZJXDDX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JPBYXYFQKIDRAL-RGMNGODLSA-N (3s)-7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C[C@@H](O)CCCCNC(N)=N JPBYXYFQKIDRAL-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- JZCFXGYSVUKZCC-LURJTMIESA-N (3s)-7-amino-3-hydroxyheptanamide Chemical compound NCCCC[C@H](O)CC(N)=O JZCFXGYSVUKZCC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUOHARQUBAIUNL-UHFFFAOYSA-N 10-(diaminomethylideneamino)decanamide Chemical compound NC(N)=NCCCCCCCCCC(N)=O TUOHARQUBAIUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFMHWQCELNSIZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanamide Chemical compound CCCCC(O)(O)C(N)=O IYFMHWQCELNSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJPTIMVMFQIMD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxybutyl)guanidine Chemical class CCC(O)CN=C(N)N PFJPTIMVMFQIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYYQIEVLOKEIMV-UHFFFAOYSA-N 4-(diaminomethylideneamino)but-2-enamide Chemical compound NC(=N)NCC=CC(N)=O GYYQIEVLOKEIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQKFKHTHUDEQS-UHFFFAOYSA-N 4-(diaminomethylideneamino)butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CCCN=C(N)N QHQKFKHTHUDEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLRSSGAKGLGFR-UHFFFAOYSA-N 5-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxypentanamide Chemical compound NC(=N)NCCC(O)CC(N)=O QHLRSSGAKGLGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCPWPDVSBBIAL-UHFFFAOYSA-N 5-(diaminomethylideneamino)pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCNC(N)=N SXCPWPDVSBBIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFONOTXZNRIQB-UHFFFAOYSA-N 5-(diaminomethylideneamino)pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCC(N)=O VMFONOTXZNRIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDTYRURATZMGC-UHFFFAOYSA-N 6-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyhexanamide Chemical compound NC(=N)NCCCC(O)CC(N)=O OTDTYRURATZMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAUBDQMJYSGOTD-UHFFFAOYSA-N 6-(diaminomethylideneamino)hex-2-enamide Chemical compound NC(=N)NCCCC=CC(N)=O CAUBDQMJYSGOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDDMUMJYWXFRS-UHFFFAOYSA-N 6-(diaminomethylideneamino)hexanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCNC(N)=N UXDDMUMJYWXFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFBUMDPVXRNASM-UHFFFAOYSA-N 6-(diaminomethylideneamino)hexanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCCC(N)=O QFBUMDPVXRNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YATBDEUMIYUAFJ-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyheptanamide Chemical compound NC(=N)NCCCCC(O)CC(N)=O YATBDEUMIYUAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNKRWWHDVSPGIV-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCNC(N)=N MNKRWWHDVSPGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENQBROIBNPWKL-UHFFFAOYSA-N 8-(diaminomethylideneamino)oct-2-enamide Chemical compound NC(=N)NCCCCCC=CC(N)=O JENQBROIBNPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGHRKWWAWEERV-UHFFFAOYSA-N 8-(diaminomethylideneamino)oct-2-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCCC=CC(N)=O MDGHRKWWAWEERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBYYDVZJPGQHJ-UHFFFAOYSA-N 8-(diaminomethylideneamino)octanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCCCCC(N)=O BPBYYDVZJPGQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHVUBFFNZEONS-UHFFFAOYSA-N 9-(diaminomethylideneamino)non-2-enamide Chemical compound NC(=N)NCCCCCCC=CC(N)=O ONHVUBFFNZEONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXSDPQMMFSWRT-UHFFFAOYSA-N 9-(diaminomethylideneamino)non-2-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NCCCCCCC=CC(N)=O WJXSDPQMMFSWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CRJPCFXDUJZWOJ-UHFFFAOYSA-M C(CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] CRJPCFXDUJZWOJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXONELDJRVLXAA-UHFFFAOYSA-N N-(2-amino-1-hydroxy-2-oxoethyl)-4-(diaminomethylideneamino)butanamide Chemical compound N(C(=N)N)CCCC(=O)NC(C(=O)N)O RXONELDJRVLXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZCFBCJAVNAEKES-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl n-[4-[[2-[7-(diaminomethylideneamino)hept-2-enoylamino]-2-methoxyacetyl]amino]butyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(COC(=O)NCCCCNC(=O)C(NC(=O)C=CCCCCN=C(N)N)OC)=CC=C1CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCFBCJAVNAEKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SDBCCDNTZKHGBJ-UHFFFAOYSA-N amino butanoate Chemical compound CCCC(=O)ON SDBCCDNTZKHGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYWZGZZJVOTRD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(8-amino-6-hydroxy-8-oxooctyl)carbamate Chemical compound NC(=O)CC(O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDYWZGZZJVOTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N gusperimus Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- IPMDASNKKPKDSF-AWEZNQCLSA-N methyl (3s)-3-hydroxy-7-(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IPMDASNKKPKDSF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- NNFRDUAJLRNUDV-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-1-hydroxy-2-oxoethyl)-9-(diaminomethylideneamino)nonanamide Chemical compound NC(N)=NCCCCCCCCC(=O)NC(O)C(N)=O NNFRDUAJLRNUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJWFFNXTUXVEG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-ethoxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NC(=N)NCCCCCCC(=O)NC(OCC)C(=O)NCCCCNCCCN DTJWFFNXTUXVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGGVBDNKYMYTE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-4-(diaminomethylideneamino)butanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCN=C(N)N LKGGVBDNKYMYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPZVSKDNASILC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-5-(diaminomethylideneamino)pentanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCN=C(N)N DQPZVSKDNASILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLZTTNXKJPGJS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-6-(diaminomethylideneamino)hexanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCN=C(N)N CLLZTTNXKJPGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUGGUKWGIYTLW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)hept-2-enamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)C=CCCCCNC(N)=N MKUGGUKWGIYTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUIVRUJJINNAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-8-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxyoctanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCCNC(N)=N MGUIVRUJJINNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTDVZFRENFLCN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-9-(diaminomethylideneamino)-3-hydroxynonanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCCCNC(N)=N WVTDVZFRENFLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDBRGAZXHIOFZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-9-(diaminomethylideneamino)nonanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCCCN=C(N)N AYDBRGAZXHIOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAIVLAHHPSKSP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-methoxy-2-oxoethyl]-4-(diaminomethylideneamino)butanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(N)=NCCCC(=O)NC(OC)C(=O)NCCCCNCCCN OHAIVLAHHPSKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJUGNSPFPXXJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-methoxy-2-oxoethyl]-6-(diaminomethylideneamino)hexanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(N)=NCCCCCC(=O)NC(OC)C(=O)NCCCCNCCCN LWJUGNSPFPXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVLAGQWPTVKS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-methoxy-2-oxoethyl]-9-(diaminomethylideneamino)nonanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(OC)NC(=O)CCCCCCCCN=C(N)N GTVVLAGQWPTVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOSILYQUUEPKC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-2-oxo-1-phenylmethoxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(NC(=O)CCCCCCN=C(N)N)OCC1=CC=CC=C1 MBOSILYQUUEPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIZVKUBZVSTJN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-aminopropylamino)butyl]-2,2-dihydroxyacetamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)O PYIZVKUBZVSTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DGVBWAVKVSCPQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[(2,2-diethoxyacetyl)amino]-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptan-4-yl]carbamate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)NCCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCCNC(=O)OC(C)(C)C DGVBWAVKVSCPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Způsob výroby 2-substituovaných 2-(CV-guanidinoalkanamido, cu-guanidinoaIkonami do a co-guanidinohydroxyalkanatnido)-N- C4-(3-aminopropyl)aminobutyl)J ethanaaidú a jejich solí
CS 268 654 B2 ^z) Způsob výroby kaneеговtatíčky účinných
2-substituovaných 2-(cu-guanidino-alkanamido, co -guanidinoalkenamido a co-guanidinohydroxyalkanamid4-N- (4-(3-aminopropyl)-aminobutyl] -ethanamidů a jejich solí. Způsob výroby kancerostaticky účinných 2-substituovaných 2-(co -guanidinoalkanamido, co-guanidinoalkenamido a co-guanidinohydroxyalkanamido)-N- [4-(3-aminopropyl)-aminobutylj-ethanamidů obecného vzorce I N2NCNH(CH2)n-Y-CONHCHCONH(CH2)^NH(CH2)^NH2 NH OR (I), ve kterém Y značí skupinu
-CH2-CH2-t -CH=CH- nebo -CH-CH2-,
OH
R znamená vodík, C^_4 alky, popřípadě substituovaný hydroxylem. nebo benzylem, a n jest celé číslo oa 1 do 8, β podmínkou, že když Y značí skupinu -CH-CH2Í)H a n jest Číslo 4, je R odlišné od vodíku, spočívající v tom. že se cu-guanidinoalkanamid, cu -guaniainoalkenamid nebo co-guanidinohydroxyalkanamid vzorce IX HJ<CNH(CH0) -Y-C0NH9
11 2 П 2
NH (II), kondensuje в N-[4-(3-aniinopropyl)aniinobutyl]-2,2-dihydroxyethanamidem vzorce III a vzniklý N-C4-( 3-aminopropyl)aminobuty 1]-2-(cu-guanidinoalkanamido, co-guanidinoalkenamido nebo cu-guanidinohydroxyalkanamido)-2-hydroxyethanamid vzorce la
13121110 9865
HONCNH(CHO) -Y-C0NHCHC0NHCHoCHoCHoCHo2 и 2 n j 2 2 22
4^21
-NHCH2CH2CH2NI2(la), popřípadě reaguje, popřípadě po chránění aminoskupiny a iminoskupiny, salifatickým alkoholem, diolem, diazoparafinem nebo s benzylalkoholem.
CS 268 654 B2
Vynález se týká způsobu výroby nových kancerostaticky účinných 2-substitucvaných 2-(οϋ -guanidinoalkanamido, -alkenamido a -hydroxyalkanamido)-N-^4-3-aminopro’pyDaminobutyl]-ethanamidů obecného vzorce I
HONCNH(CHJ(I)· ’ II ’ n I 34? 3
NHOR ve kterém
Y značí skupinu -CH?-CH?-, -CH=CH- nebo -CH-CH?-,
OH
R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo benzylovou skupinu, a n jest celé číslo od 1 do 8, s podmínkou, že když Y značí skupinu -CH-CH9- a n jest číslo 4,
OH představuje R jiné skupiny než atom vodíku, a způsobu výroby solí zmíněných sloučenin.
Při systematickém výzkumu kancerostatik nalezli autoři vynálezu nové kancercstaticky účinné antibiotikum BMG 162-aF^, které nazvali spergualin. Toto antibiotikum isolovali z filtrátu po kultivaci kmene BMG 162-aF^ (uloženého pod čísly FERM P-5230 a ATCC 31932) mikroorganismu Bacillus laterosporue, patřícího dc rodu Bacillus (viz Journal of Antibioties, svazek 34, str. 1619 a str; 1622 (1981)). Chemická struktura spergualinu je znázorněna následujícím vzorcem:
18 17 16 (g)14 1312111098 765 4 3 Z 1 h0ncnhch0ch0ch0ch0čhích0conhconhch0ch^ch0ch^nhch0ch0ch0nh0
2fj 2 2 2 2 , 2 C 2 2 2 2 2
NH OH OH
Konfigurace na uhlíku v poloze 15 jest S, zatím co konfigurace na uhlíku i; není ještě určena /viz Journal of Antibioties, svazek 34, str. 162? (1981)/. Sloučenina uvedeného vzorce byla synthetisována kondensací příslušného karbexamidu s glvoxvlylspermidinem; získaná epimemí sloučenina byla rozštěpena na přirozený (-)-spergualin a nepřirozený (+)-spergualin /viz Journal of Antibioties, sv. 34, 1625 (1931)/.
Autoři vynálezu provedli rozsáhlé studium různých sloučenin odvozených od spergualinu. Předložený vynález je založen na jejich objevu, že sloučeniny znázorněné obecným vzorcem I vykazují vynikající kancerostatickou účinnost, a zvláště v případě, když substituent R značí jinou skupinu než atom vodíku, mají uvedené sloučeniny rovněž výbornou stabilitu.
Podle vynálezu lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět následujícím způsobem, cu -guanidinoalkanamid, -alkenamid nebo -hydroxyalkanamid obecného vzorce II
HNCNH(CH-) -Y-CONHZ II 2 n 3
NH ve kterém Y a n mají shora uvedený význam, butylj -2,2-dihydroxyethanamidem vzorce III kondensuje
CH CONH(CHn) .NH(CHORNH
4 í- 3 (II) , s N—|j4 —(3-aminopropyl (III) , aminoo iza vzniku N-[/-( 3-aminopropyl ) aminobu tyl^-?-((jj-guanidinoalkanamido, -alkeoamidc· nebo -hydroxvalkanamido)-2-hydroxyethanamidu obecného vzorce la
I
CS 268 654 B2 h^cnh ( ch? ) n-Y-c0NHCHC0NHCH2cH 2chzch2nhch2ch2ch?nh0
4$ Μ 40 9 & V 6 5 4 3 <
(Ia),
NH OH ve kterém n a Y mají shora uvedený význam. Popřípadě reaguje sloučenina obecného vzorce Xa nebo spergualin, získaný isolací z filtrátu po mikrobiální kultivaci, s popřípadě chráněnými amino- a iminoskupinami, в alifatickým alkoholem nebo diolem 8 1 až 4 atomy uhlíku, в diazoparafinem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s benzylalkoholem.
Přítomné chránící skupiny se případně odštěpí.
Sloučeniny obecného vzorce X se obvykle používají ve formě svých farmakologicky vhodných adičních solí s kyselinami. Jako uvedených edičních solí s kyselinami lze používat jejich adičních solí в anorganickými kyselinami, jako в kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo boritou, nebo в organickými kyselinami, jako 8 kyselinou octovou, citrónovou, vinnou nebo glutarovou.
Sloučeniny obecného vzorce I
45-4141 W # 9 0-54 W
Η,ΝΟΝΗ (CHO) -Y-CONHCHCONH (CH,).NH(CH,)ί NH2 || 2n j 24232
NHOR (I), ve kterém Y, R a n mají shora uvedený význam, mají každá asymetrický uhlík v poloze 11 a proto existují ve formě epimerů vzhledem к uhlíku 11, to jest ve formě levotočivého epimeru /v dalším popisu označovaný jako (-)/ a ve formě právotočivého epimeru /v dalším označovaný jako (+)/. Pokud není specificky uvedeno jinak, jsou sloučeniny podle vynálezu směsi (aei v poměru 1:1) obou zmíněných epimerů /uvedená směs epimerů je v dalším označovaná, je-li třeba, jako (í)/. v případě, že Y značí skupi nu
44
-CH-CH,-,
I 4
OH má sloučenina uvedeného vzorce rovněž asymetrický uhlík v pcloze 15, a proto existuje jeden epimer mající S-konfiguraci v poloze 15 a druhý epimer mající R-konfiguraci v poloze 15.
Pokud není specificky uvedeno jinak, jest uvedená sloučenina podle vynálezu směsí (v poměru asi 1:1) S-epimeru a R-epimeru.
Fysikálně-chemické a biologické vlastnosti typických příkladů sloučenin obecného vzorce I jsou popsány níže.
1. Fysikálně-chemické vlastnosti
Chemická stabilita sloučenin obecného vzorce I byla stanovována zjišťováním retence (obsahu nezměněné výchozí látky) po zahřívání testované sloučeniny na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin při různém pH. Výsledky testu jsou zachyceny v tabulce 5, spolu s výsledky získanými se spergualinem jako standardem. Retence byly stanoveny poNázvy typických sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. Sumární vzorce a elementární analysy hydrochloridů těchto sloučenin jsou shrnuty v tabulce
2, a infračervená spektra (v KBr tabletě) a protonová NMR spektra (v deutero-methanolu, za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu) jsou uvedena v tabulce 3. Specifické otáČivosti optických isomeru některých sloučenin podle vynálezu jsou zachyceny v tabulce 4.
CS 268 654 B2 mocí vysgikotlaké kapalinové chromatografie (HPLC), za použití kolony s náplní Nucleoeil (£/ 5C18. Jako rozpouštědla bylo v případě spergualinu použito směsi (6:94) acetonitrilu s 0,01 M pentansulfonátem sodným + 0,01 M hydrogenfosforečnanem sodným (pH 3), v případě sloučenin obecného vzorce I bylo používáno směsi acetonitrilu s 0,005 M pentan8ulfonátem sodným + 0,01 M hydrogenfosforečnanem sodným (pH 3); v posléze uvedeném případu se mísící poměr uvedených složek měnil pro každou jednotlivou sloučeninu. Ha příklad pro sloučeninu číslo 9 bylo používáno mísícího poměru 10:90, zatím co pro sloučeninu číslo 22- mísícího poměru 7:93.
| 1 z-x O 43 4-ť g s P | 1 a 0 Р с | й X | 1 s -P Pí | 1 a a P | 1 3 я | 1 o 43 •H s 5 P | 1 5 X | 1 ačovéní | |||
| 3 | о | 0 | Ф | o | 0 | ф | й | ||||
| да | Pí | да | да | o | ti | да | да | да | |||
| o | о | о | o | c | o | o | о | о | |||
| Я | ti | я | Я | я | Я | Я | Я | а | |||
| •H | -н | чЧ | чЧ | •rf | •rl | •rl | •н | ||||
| 43 | 43 | 43 | 43 | *9 | 43 | 43 | 43 | ||||
| -rl | •и | чЧ | •H | •H | Ή | •н | |||||
| Я | я | ti | ti | Д | Я | ti | Я | ||||
| 3 | 3 | 3 | 3 | Qg | Ф | 3 | 3 | ||||
| я | я | я | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 | ||||
| tú | & | bÓ 1 | tú I | w | tú i | tú | tú | ||||
| 1 •e | 1Г\ | 1 ко | V r- | 1 co | 9 0\ | xl- | Xť | ||||
| X-Z | v-X | X-Z | x-z | x-z | |||||||
| 1 | 1 | 1 | t | 1 | » | 1 | 1 | ||||
| OJ | OJ | 0J | OJ | OJ | CM 1 | OJ | OJ | см | |||
| W | | | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| да | / X | > '~Х | / л | / —x | /--¾ | r-~x | |||||
| гЧ | н | г-1 | r-Η | H | r4 | гЧ | |||||
| >> | >» | >» | >> | >> | >> | >> | |||||
| 'oj | •p | -Р | 4* | -P | P | -P | P | P | |||
| К | 0 | я | Я | 0 | 3 | 0 | я | 0 | |||
| O | я | да | да | да | да | да | да | да | |||
| X-^ | -rl | o | О 43 | О 43 | O 43 | o 43 | O ti | о | О 73 | ||
| tu | ti | Я | ДчЧ | ti Ή | ti Ή | Я-н | ti | ti н | |||
| s xf | Ф Ю | Ή a | вз | •н а а 0 | а§ | •Η а | •Η Ε а я | ||||
| r-x | p | 0 | 0 а | 3 л | 3 § | a я | 3 я | 3 | 3 д | ||
| OJ | o | z-x | ζ-χ Со | Гх 0 | Z“X QQ | 0 | z-x 0 | z-x | ζ-χ Сб | ||
| M | r—1 | H 43 | нда | нда | и да | η да | h да | гЧ | η да | ||
| f—t | o | <0 | >>t4 | >>-Р | >>4* | >>Ρ | >>-Ρ | >»-P | >>4J | >>·Ρ | |
| Pí ti | Pí 0 | Pí Ф | Pí Φ | a. Ф | P« Ф | Л-Н | Ρί Φ | ||||
| a) | tó | о а | о S | О >> | ο >» | c >> | o S | О 0 | о >> | ||
| S | Ф | й ti | й И | Й К | й X | й x | й X | й cd | Й χ | ||
| H | o | N | а 3 | Pí О | Р<О | Ρί ο | CLO | Pí o | Pí Я | Pí о | |
| У | Q | 40 | о да | о й | О й | О Й | О й | о Й | О 0 | о да | |
| да | w Ctí | Й | Я -Р | «43 | я 43 | Я 43 | £43 | яда | Я Р | ||
| Φ | 0—0 | т-1 4) | Ή >> | •гЧ £*> | чЧ >» | •rl >> | -H >> | •И -Р | •н 0> | ||
| E-t | а >» | ада | ада | ада | ада | а ф | 5 0 | ||||
| Ф к | 3 i | 8 i | 3 ι | a 1 | 0 1 1 OJ | 3 >> | 3 ι | ||||
| o | 1 о | 1 0J | i oj | 1 CJ | 1 OJ | 1 X | 1 0J | ||||
| o | ta й | ta t | ta i | ta ι | ΓΊ 1 | ta i | ta о | ta ι | |||
| I | ч-z | x_z^^ | да | ||||||||
| 1 >> | 1 о | 1 о | I ο | 1 o | 1 o | 1 -Р | 1 о | ||||
| T | хз-да | xt43 | Х^43 | xt 43 | xT Ό | xr Ό | χ|- Ф | xt ti | |||
| Д | '—'1 | v | *---г-Р | '-----'-rl | i а | ^а | 4—^тЧ | ||||
| 1 OJ | i а | i а | ι а | i а | t > | ι а | |||||
| OJ w | да i | да Ф | да 3 | да 0 | да φ | да ώ | да см | .да 0 | |||
| o | |||||||||||
| да | да | с | € | г | г | c | зР о | ε | |||
| да | |||||||||||
| 0J | |||||||||||
| да | |||||||||||
| >< | о | 1 | 1 | ι | 1 | I | 1 | I | |||
| СМ | к | г | ε | ε | ε | t | ε | ||||
| да | 1 | t | t | 1 | 1 | г | 1 | ||||
| о | |||||||||||
| Я | гЧ | СМ | ta | xť | ta | 40 | ta | ||||
| Sloučenina číslo | гЧ | см | ta | xť | ta | 40 | о- | со |
CS 268 654 BO
Tabulka 1 - pokračování σλ
OJ ад o
OJ ад o
I o
Ч-лН 1 § ад cd
| 1 5 P | 1 g й | 1 s Ρ Pí | 1 § -Ρ Qi | 1 § Р Pí | 1 § Р Pí | 1 | 1 | ! |
| ад | o | φ | Φ | ф | ф | см | см | СМ |
| o | ti | Λ | Λ , | ад | ад | 1 | 1 | 1 |
| o | o | О | Ο | о | о | о | о | о |
| Й | Я | я | й | й | й | й | й | ад |
| ♦H | •H | •н | •Η | •н | •н | тЧ | •н | чЧ |
| 43 | чЗ | чЗ | чэ | чЗ | чЗ | чЗ | Ό | |
| •H | •H | •н | •Η | •н | •гЧ | •н | •н | Ή |
| ti | й | й | Й | й | Й | Й | й | Й |
| 3 | cd | 3 | 3 | ctí | Ctí | od | cd | d |
| d | d | d | d | d | Й | Й | й | |
| 60 1 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 оо | 1 | |
| 00 | 04 | t-- | ο- | О’ | г- | г- | 04 | |
| ^z | K_>* | S-Z | κ-ζ | X—z | 4-Z | |||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 чЧ | 1 | 1 | 1 | 1 |
| OJ | OJ | OJ | CM | СМ Й | см | см | OJ | см |
| 1 | 1 | 1 | i | 1 Cd | 1 | I | | | | |
| г-л | f~x | ζ—ч | <*—\ d | <—л | Z-чЧЗ | |||
| r4 | r4 | vr | гЧ | r4 ctí | гЧ | гЧ чЧ | гЧ чЗ | гЧ чЭ |
| tb | tb | Ьъ | tb | >ад | tb | >>а | кЪчЧ | tb44 |
| P | P | Ρ | Ρ | Ρ Ρ | Р | •р cd | •р а | р а |
| d | я | d | d | d φ | d чЗ | й й | d d | й 3 |
| & | ад | ад | ад | ад tb | & tJ | ад ed | ад й | ад й |
| O | O чЗ | о | ο | о X | 2 S | о ад | о 3 | о d |
| й чЧ | й чч | я | ЙЧЗ | й 2 | й 3 | Й -Р | йад | «ад |
| •H a | •н а | •Н XÍ | *Η ·Η | •и ад | чЧ Й | чЧ Ф | •Н-Р | чЧ Р |
| a a | а а | 0 Ή | 0 0 | 0 Ρ | а 3 | 0 >> | g Ф | а ф |
| 3 й | 3 Я | я я | d d | ctí Φ | cd ад | d К | d tb | 3 tb |
| л cd | z-ч cd | z-ч cd | л Й | z-ч Ζ—ч | «-ч-Р | /-Ч О | — и | К |
| h ад | <-ч ад | гЧ й | r4 d | гЧ tb | гЧ Ф | гЧ ?Ч | гЧ о | н о |
| ЬР | >>Р | tbd | >ад | (ъХ | tbtb | tbp | tb Р | |
| Pí Φ | Р< Ф | рад | ΡίΡ | Pí О | рц К | Р<>> | Р< od | Р<чЗ |
| o >> | О tb | О Р | Ο Φ | О Р | о о | о ад | О tb | о tb |
| P « | Р И | Р Ф | Ρ íb | Р чЗ | РгЧ | Й 1 | рад | м ад |
| Pí O | Р< о | Pí Гь | Pí X | Р< tb | Pí tb | PíCU | Pí 1 | Pí 1 |
| о ад | о ад | о Н | О О | оад | о & | 2 1 | о см | о СМ |
| й p | Й р | й О | ЙР | й i | d й | й^ | й I | Й 1 |
| •Η Ф | •Н Ф | •н ад | •н d | чЧ СМ | .чЧ Ф | •гЧ О | •rí | тЧ^ |
| 0 0 | 0 Р | а ад | аад | 0 тЗ | § ° | а о | ||
| g 8 | cd i | cd ω | cd i | cd ι | S i | 3 тЧ | cd <τ3 | cd ЧЗ |
| 1 CM | 9 СМ | 1 1 | 1 СМ | 1 СМ | 1 см | 1 § | 1 ιΗ | 1 *н |
| síDA | Ю 1 | tOCM | to i | to 1 | to 1 | to cd | to а | to а |
| 4^Z4 | 1 | 4.-ZZ—S | ч->» Z—ч | V—z z-ч | й | od | cd | |
| 1 o | 1 о | 1 о | 1 о | 1 о | 1 о | t ф | I й | 1 й |
| 7^43 | м· чЗ | М· чЗ | М-ЧЗ | xť чЗ | ’Ф чЗ | ч-ч | φ | М* Ф |
| ^·Η | '·—«ZrH | *—✓•н | u-йМ | \_/*Н | >—/чЧ | Ϊ—г Pí | 4—ГР | —ад |
| 1 0 | 1 0 | 1 0 | 1 0 | 1 б | 1 § | 1 ф | ι ад | 1 о |
| ад od | ад cd | ад cd | ад d | ад d | ад cd | адад | ад о | ад й |
| и | ||||||||
| 1 | о | ю | ||||||
| г | to ад | ад ад | ад ЧО | W | ||||
| о | о о | о | О | z | ε | |||
| OJ | . см см | . см | OJ | |||||
| ад | ад ад | ад | ад | |||||
| о | о о | о | о | |||||
| ад | ||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | о | t | Ϊ |
| г | z | z | и | * | z | |||
| ! | ’ι | Ί | 1 | 1 | *1 | ад | 1 | l |
| о | ||||||||
| Ю | 40 | Xť | м- | М | ю | 40 | ||
| о | rH | OJ | to | 1Г\ | 40 | г- | 00 | |
| 1—í | r~í | í—1 | гЧ | гЧ | гЧ | гЧ | н | ι—1 |
pokračování
CS 268 654 B?
Tabulka 1 - pokračování μ· o
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | f | Н со Ή ю -Р со | |
| CM | сл | с<ч | КЧ | CA | CC\*O | K\ | ф | ||
| 1 | 1 | 1 | | | | | 1 | 1 тЧ | 1 | -Г-Э | |
| o | о | о | o | O | o | o a | o | ||
| tí | tí | Й | P | P | P p | P | Р | ||
| •H | •Η | Ή | •H | тЧ | v4 | •η p | •H | ||
| d | TJ | 'd | 4j | Ό | nd | nd P | •T3 | •ч | |
| •H | •Η | •Η | тЧ | тЧ | •H | •H 44 | •H | ||
| ρ | Ρ | Ρ | P | P | P | P -p | P | 1 | |
| ρ | ctí | 3 | cd | P | P | P <D | P 'd | см | |
| $ | Ρ | ρ | P | P | P | p | P тЧ | К | |
| 60 | 60 | 60 | 60 nd | 60 | 60 | 60« | 6o a | О | |
| 1 | 1 *ϋ | 1 Ό | 1 ·Η | 1 tJ | 1 -p | 1 o | ι P | д и | |
| r- | 00 -Η | СП тЧ | o a | Г--Н | t-rP | CQ 0-0 | |||
| S | S | x—x cd | 6 | *—** a | ^X.p | — P | 1 | ||
| 1 | ι 3 | ι Ρ | i 3 | 1 P | i 3 | 1 ω | 1 44 | ||
| cm | СМ Д | oj β | CM S | CM £ | (\jx> | CM -p | Р | ||
| 1 | 1 ctí | 1 Ctí | 1 P | 1 P | I P | ! >> | 1 ф | Р | |
| r-^i*d | /---\44 | r—Ά-Ρ | <—\rP | >—^P | г-лХ | A—λ >> | •гЧ | ||
| r4 тЧ | гЧ -Ρ | Η -Ρ | гЧ Φ | H-P | H -P | H o | r4 X | Рч | |
| >> a | >> <υ | >> φ | >> Ф | >> Φ | tbp | >> о | Р | ||
| -p 3 | •Ρ >> | -Ρ >> | -P X | p řb | -P >> | -P nd | •Ρ Η | 44 | |
| P Pí | 2 Η | я Η | P o | P X | P X | >? | Ρ >> | со | |
| зэ tí | & ο | rO Ο | 42 P | rO o | 4Э O | 4^ 41 | ДО К | ||
| о д4 | Ο Ρ | Ο Ρ | O 4-> | o -p· | O -P | O 1 | ο ρ | Ή | |
| P -P | Ρ Τ5 | tí TJ | P φ | p-p | P P | P CM | Ρ Φ | К) | |
| •H Ф | •Η | •Η >> | •η H | •гЧ Ф | •H rO | •Η ДЭ | Р | ||
| В >> | ε 44 | S 44 | £ l | S 1 | a i | a i | § 1 | Р | |
| P X | ctí ι | Ρ ι | P cm | P CM | P CM | P <M | 3 см | N | |
| o | Z-ч C\J | CM | 1 | 1 | 1 | χχ | | г | ||
| Η 44 | гЧ 1 | Η 1 | r4<-x | гЧ''^ | гЧ | И | |||
| řb-P | >> o | >> o | >) o | >> o | řb о | ||||
| Рч Φ | Рч о | α, ο | O<*d | Рчт! | 04 Ό | Ρ4*Ρ | Оч^р | а | |
| o S | О Ό | Ο <Έ> | O тЧ | О тЧ | O Ή | О тЧ | О Ή | ||
| fa 1 | Р тЧ | Ρ Ή | P s | p a | fa a | P s | Р § | Р | |
| РчСМ | Л в | рч а | 04 Ctí | Рч P | Ol P | РчЗ | 04 Р | Ф | |
| o 1 | о cd | ο Ρ | O p | O P | o P | o p | о Р | -Р | |
| Р Р | P Ρ | P P | P p | P o | P p | Р р | ,М | ||
| •H o | •н cd | •н ctí | •H -P | •H -P | •H -P | •H -P | -Н-Р | ||
| a | S -Р | S P | а л | S Рч | a oi | а Оч | § л | ф | |
| Ctí тЧ | 3 | cd o | cd Ф | P Φ | 3 o | Ρ ω | Р Ф | > | |
| i 6 | 1 о | 1 P | 1 44 | 1 44 | 1 44 | 1 ,P | 1 44 | ||
| ьл ctí | >> | t<\ >> | >Ί> | tA >> | r\ >> | r\ >> | С<Л >э | * | |
| --- p | — X | — x | X | к | X | X | X | ы | |
| 1 Ф | 1 о | 1 o | 1 o | t o | 1 o | 1 o | 1 о | ||
| -P | Р | P | P | P | P | P | Р | ф | |
| •---'Pí | —'Ί3 | -—>τΐ | 4—rd | >—Ad | \-^--d | о | |||
| 1 Ф | I >> | 1 >з | 1 | t b | 1 >> | 1 tb | I >> | Р | |
| & A | Д -Р | Д P | Д P | Й -p | Й -P | й xj | ЙХ4 | о N | |
| > | |||||||||
| О | |||||||||
| X | 44 | ||||||||
| 1 | o | 1Г\ | XV | ||||||
| ca | co | CM | к | Р | |||||
| КЧ | CA | »-r» P-4 | К Щ | W | МО | о | |||
| к | д | z | Д | o | o o | o | о | ф | |
| и | O | CM | CM CM | CM | см | ,о | |||
| >T< РЧ | ^4 w. | H-* ►—i | к | о | |||||
| o | o o | O | о | ||||||
| Р | |||||||||
| •гЧ | |||||||||
| д | см | CM | CM | Р | |||||
| о | д | К | M-· | ф | |||||
| II | и | o | O | t | 1 | 1 | 1 | XJ | |
| Μ | к к | Д Д | д Д | z | z | z | z | Р | |
| о | о- о | 0 — 0 | co 0—0 | t | 1 | 1 | 1 | О | |
| гЧ | |||||||||
| 00 | |||||||||
| Tt | ил | co | •Ф | ib | |||||
| Е-» - X | |||||||||
| Р | |||||||||
| X | X | X | X | а | |||||
| . СП | о | rH | CM | CA | XŤ- | tr\ | vo | Ό5 | |
| • гЧ | CXI | CM | (M | CM | (M | CM | см | Р | |
| ISJ | |||||||||
| о | |||||||||
| Рч |
a R představuje jinou skupinu než atom vodíku, jsou v dalším popisu krátce nazývány jako ”11-0-(název substituentu R)-spergualin.
I
CS 268 Ú54 B2
| t-4O | то | КО Г- | ОСО | г-н | t*~m | тем | О гЧ | Г^гЧ |
| Ο€Λ | ’Ф tO | 00 КО | т Н | Нт | емн | м· т | тн | Г-гЧ |
| OJr4 | гЧ гЧ | о о | о о | ел ел | ел ел | гЧ гЧ | О о | ело |
| C\J OJ | СМ СМ | ем см | см ом | гЧ гЧ | гЧ гЧ | см си | см си | гЧ СМ |
| ЮгЧ | С-00 | тсо | Н С- | to мэ | ко т | Г-40 | ноо | тсо |
| tO CM | омэ | емн | г~т | см ел | Г-40 | с^-м· | СМ о | |
| o o | съел | ел ел | 00 00 | ooV | ел ел | 00 00 | 00 00 | |
| OJ OJ | r-Ч гЧ | гЧ гЧ | гЧ гЧ | гЧ гЧ | гЧ гЧ | гЧ гЧ | гЧ гЧ | гЧ гЧ |
| Г'“ | toto | ОСО | г-см | ί*Λ·ν | 00 ел | то | Г*- гЧ | СОН |
| r-oo | ело | н т | СМ’ф | -4-1'- | LOt^ | 04 н | см to | ’Ф ю |
| c-t- | (>00 | 00 00 | 00 00 | СО 00 | 00 00 | ('-ОО | 00 00 | 00 00 |
| ó CM | tob* | СЛ tO | г-о | 04 Н | tJ- CM | tO гЧ | г-о | СЛ to |
| СЛСЛ | тем | КОСО | СЛгЧ | н т | mm | СО-Ф | СЛОМ | гЧ tO |
| яф | ко ко | г-^ | 00 оч | О О | гЧ гЧ | 40 40 | со 04 | о о |
| m m | toto | mm | тт | xřrf | ’Ф | mm | тт | ’Ф’Ф |
| о | о | О | О | О | О | О | О | о |
| Я о | Я о | Я о | Я о | Я о | Я о | Я о | Я о | й о |
| Ф Д | Ф Я | ф Я | ф Я | ф Я | ω Я | Ф Я | ф Я | Ф й |
| «Р Ф | •Р Ф | •р ф | -Р Ф | *Р Ф | -РФ | р ф | -Р Ф | -Р ф |
| Ю N | ю я | ю ы | Ю N | Ю N | ю « | О N | >О N | Ю N |
| О Ф | О Ф | О Ф | О Ф | О Ф | О Ф | О Ф | О Ф | О Ф |
| Pí гЧ | РчН | РчгЧ | PíH | Р<гЧ | Р<гЧ | PíH | Р<гЧ | Р<Н |
| гЪСб | >э cd | >>са | >iCd | >> cd | >> cd | >>cd | >5 cd | >> й |
| > я | > Я | > Я | > Я | > Я | > Я | > Я | > Я | > й |
| о | о | о | о | о | о | о | о | о |
| СМ | ОМ | ОМ | см | ем | см | см | см | см |
| W | да | и | W | и | W | да | да | |
| ОМ | ОМ | СМ | ом | см | см | см | см | см |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| to | to | to | to | to | to | to | to | to |
| • | • | • | • | • | • | • | • | • |
| гЧ | гЧ | г-Ч | гЧ | Г-Ч | гЧ | /Ч | гЧ | гЧ |
| о | о | О | о | о | О | и | о | О |
| да | к | м | да | « | да | да | да | да |
| to | to | т | to | to | to | to | to | со |
| • | • | • | • | • | • | • | • | • |
| to | to | to | to | to | со | to | to | со |
| о | о | о | о. | о | о | о | о | о |
| X | о | о | г- | г- | 0- | г- | с- | о- |
| да | да | да | да | ^4 | Й | да | да | да |
| гЧ | to | т | о | г-Ч | со | С*- | ел | |
| to | to | to | to | to | ’ф | со | со | со |
| да | да | W | к | к | hr* | W | да | да |
| ч· | ю | ко | г- | 00 | ел | ю | г~ | со |
| гЧ | гЧ | гЧ | гЧ | гЧ | гЧ | н | гЧ | гЧ |
| о | о | о | о | о | о | о | О | о |
| гЧ | см | to | ’Ф | Ю\ | ко | г- | 00 | <л |
Tabulka
я o
Ф r-4 xj ω
M
O >Q pokračování rJl
CS 268 654 B2
Tabulka 2 ~ pokračování
| o- m <MH СПСН H H | ело Γ-ιτ\ 00 co H H | OH OJr-i спел H H | ^t КЧ KS Μ* 00 00 НН | КЧ<0 г-trs 00 со гЧ г-Ч | СМ СМ KSH г—с— НН | югкчо оо CM СМ | кчел СО 40 ОЧ СЛ н н | •ФО к·» см ел ел н н | 1Л<—1 00 ь- СП СП НН | ||
| 40 oj | CM^S | 40 OS | ООО | МЭгЧ | t—40 | <ЛКЧ | CS40 | OS г-1 | |||
| Г-4О | K4KS | r-tn | еле— | СМ {<4 | (Л Г- | г-о | см см | 00 Ch | СМН | ||
| ř— c— | r-r- | 40 40 | Г-Γ- | КЧКЧ | 00 СЛ | со 00 | г—γ- | 00 со | |||
| ri H | H H | H H | гЧ Н | Η гЧ | НН | н н | н н | η н | г4 гЧ | ||
| 00 OJ | КЧ CM | 00 irs | 40 xt | хГ СП | xt О | см см | слои | К\Г- | СП 40 | ||
| IT\CO | г-ел | IÍS>- | 00 О' | KSKS | о СМ | OSO | о СМ | см о | О 20 | ||
| 00 03 | CO 00 | 03 03 | 00 Ch | 00 00 | 03 03 | С-00 | СО 00 | оо со | 00 г— | ||
| xt СЛ | xt H | xtxt | 00 гЧ | 00 Γ- | xt KS | см о | xt KS | СП 40 | xť СЛ | ||
| ks ks | xt LT\ | K4xt | xt4O | Η о | eso | н н | КЧКЧ | xtxt | кчо | ||
| H Η | OJ OJ | H H | КЧКЧ | о о | 40 t— | спет» | о о | н н | О О | ||
| xt | xt xt | xtxt | xt xt | xtxt | xt xt | xtxt | xt xt | xt xt | |||
| o | o | O | О | о | o | О | о | о | О | ||
| tí o | tí o | tí O | tí о | tí о | tí o | tí о | tí о | tí с | Р о | ||
| 0) Й | φ tí | <D Й | Ф tí | 0) tí | Ф tí | ф tí | ф tí | Ф Р | ф tí | ||
| P Ф | P Ф | P Ф | Ρ Φ | Р Ф | P <D | Р Ф | Р Ф | Р Ф | ' Р ф | ||
| Ю 63 | К) 63 | Ю N | >Ο N | ХЭ N | Ю 63 | О 63 | >О 63 | К) tQ | КЗ N | ||
| О Ф | О Ф | О Ф | Ο Φ | О Ф | O φ | О Ф | О ф | О Ф | О Ф | ||
| P<H | P<H | P.H | РчН | РчН | P<H | р<н | Р<Н | син | ‘ PiH | ||
| >> tí | >> tí | tí | >0 tí | tí | >> tí | >5 tí | >>tí | >> tí | >> tí | ||
| > tí | > tí | > tí | > tí | > tí | > tí | > tí | > Р | > tí | > tí | ||
| o | о | о | o | о | о | о | о | ||||
| C\J | o | O | OJ | OJ | OJ | см | см | см | OJ | ||
| ttí | CJ ИН | OJ | Н-» Рч | к | к | W | и | и | Н-» | ||
| OJ | □ч | OJ | OJ | CSJ | см | см | см | Си | |||
| X | OJ | OJ | X | X | X | X | X | X | X | ||
| KS | X | X | KS | KS | K4 | кч | КЧ | I | KS | ||
| • | KS | KS | • | • | • | • | • | • | • | ||
| i—1 | • | • | Η | Η | rd | н | н | н | Η | ||
| o | H | rd | О | о | o | о | о | о | о | ||
| o | o | ttí | te | te | и | к | и | te | |||
| КЧ • | кч • | кч • | КЧ • | кч • | кч • | кч • | KS • | ||||
| K\ | KS | KS | кч | xt | КЧ | KS | кч | кч | КЧ | ||
| o | o | o | о | о | o | о | о | о | о | ||
| o- | t— | C— | г- | г- | C— | t- | г- | г— | г— | ||
| & | Sq | & | ts | ||||||||
| H | KS | H | LÍ4 | н | кч | ич | г- | ел | г- | ||
| xt | xt | xt | xt | xt | xt | KS | KS | KS | кч | ||
| te | я | X | к | te | К | и | Щ | к | te | ||
| cn | o | СЛ | Н | es | Η | г— | 00 | ел | оз | ||
| H | OJ | H | 0J | н | OJ | н | н | н | н | ||
| o | o | o | О | о | о | о | о | о | о | ||
| o | H | <\l | КЧ | xt | trs | 40 | Γ- | со | ел | ||
| H | H | H | 1—1 | н | Η | н | Η | н | н |
pokračování
CS 268 654 B2
Tabulka 2 - pokračování
| OH OJ^f ChO H OJ | K\C0 Γ-ΙΑ co co i-1 rH | O ia CMH Оч 04 H H | KS us b-KS co co H rH | <-xt co c— b^ H H | 18,21 18,10 | 16,88 16,64 | |
| SD ITS | O 04 | vor- | IAH | 04 OJ | 40 04 | ||
| Г-ЧО | AI {A | Ь-’Ф | AI H | M· tA | b-M· | lAtA | |
| r-r- | b^ | b-b~ | koso | voso | us-Φ | ||
| HH | H H | H H | H H | H H | HH | H H | |
| О'IA | ’ΦΟ | 040 | ^ť lA | OJ o | HMD | KS | |
| H o | KS МО | н us | tAt— | \o σ^ | H oj | oo os | |
| M 04 | ·* 04 | 0* 04 | 04 0» | 04 04 | 04 04 | 04 0· | |
| aooo | oooo | 00 oo | 00 00 | 00 00 | 00 00 | b-b- | |
| tAt- | ООН | KS KS | 00 KS | OJ b- | 00 us | KS>- | |
| O b- | H | o o | H OJ | KS KS | OH | b-b- | |
| 0* | «. Μ | 0» 0» | 4 v* | 04 04 | 0» Λ | 04 04 | |
| 04 00 | о о | σΌ\ | oo | OJ OJ | О' О' | usus | |
| KS KS | м- | tAtA | tAtA | ||||
| O | о | о | o | O | O | o | |
| ti O | ti о | ti о | ti o | ti o | ti o | tí o | |
| ф я | Ф ti | ф д | Ф ti | ф Д | Ф ti | q> Д | |
| P Ф | -Ρ Φ | -Ρ Φ | •P Ф | -P Ф | •P Ф | +> tu | |
| X) N | X) N | >Ο N | X> tfl | x> N | X) Ы | K> N | |
| О Ф | Ο Φ | Ο Φ | О Ф | О Ф | О Ф | o 0> | |
| PMH | Ρ<Η | Р<гЧ | P<H | ЛН | P<H | PUH | |
| >>(tí | >>0J | >> Ctí | >>ctí | >»oi | |||
| ř> ti | > ti | > ti | p ti | > ti | ř> ti | í> Я | |
| o | о | О | o | O | o | O | |
| oj | OJ | OJ | OJ | OJ | cu | OJ | |
| И | w | Μ | и | Й | tti | W | |
| OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | 0J | |
| X | X | X | X | X | X | X | |
| KS | KS | KS | KS | KS | КЧ | KS | |
| • | • | • | • | • | • | • | |
| H | H | Η | H | H | H | H | |
| o | o | о | o | o | o | o | |
| w | « | w | íti | w | |||
| KS | KS | K4 | KS | KS | KS | KS | |
| • | • | • | • | • | • | • | |
| M· | rf- | US | |||||
| o | o | о | o | o | o | o | |
| b- | b- | ь- | o | b- | b- | b- | |
| X | X | X | X | X | X | X | |
| 04 | H | 04 | H | US | H | KS | |
| KS | c<s | M | H- | M“ | <r | ||
| M | W | w | к | w | и | ||
| ω | 04 | 00 | 04 | H | 04 | ||
| H | H | H | H | OJ | H | OJ | |
| o | o | o | o | o | o | o | |
| o | H | OJ | KS | M“ | US | VD | |
| OJ | OJ | OJ | OJ | CJ | CJ | OJ |
CS 268 654 B2 кч
Tabulka
pokračování
| X | ч | X CN X O o | ч | - | .30 (СН) | ||||
| <n | CN | z4. | ш | ||||||
| CN | CN | • | X | CN | |||||
| X | X | 04 | 04 | X | * | ||||
| CN | 04 | X | CN | ||||||
| X | X | X | о | X | - (П | ||||
| z—s | Z—4 | O *-> | и ~ | <Z~4 z—X | z—ч | о | ζ-χ | Z-Χ X | |
| 04 X | >τ· | X | CN X | X | —' | X | CN U | ||
| X | o | и | o | X o | О | О | X О | ||
| O | in | Ш | o — | • | * | О | |||
| • | • | Хш* | (Ν | • | X-Z | ||||
| m | cn cn | CN CN | 40 | 1 | 04 | CN | о | со | |
| o | in | 1 in | 1 m | ’Т Ю | О | in | 1 | ιη | СХ СП |
| • | o | O | CN | • | • | О | • | тГ · | |
| • | 1Л | • 1П | • in | • Ш | 04 | ιη | • | ιη | » СП |
| CN | CN | CN | CN | CN | 04 | ||||
| X | 4 | χ | ч | ч | *· | ||||
| x | x z-s | X z—ч | * ζ-χ | z—ч | ζ-χ | *· | *—ч | X х—ч | |
| ____ | in | Z-ч Ш | z-X Щ | z—ч in | г- | ιη | Ζ-χ | ш | Z—ч Щ |
| M* | X | X | Ш X | 40 X | X | X | 00 | X | X |
| X | CN | X 04 | X CN | X 04 | 04 | CN | X | CN | X 04 |
| CN X | CN X | CN X | CN X | X | X | CN | X | CN X | |
| O | X O | X O | X О | О | о | X | о | X CJ | |
| O | Z | o z | o z | О Z | ζ . | О | z | о z | |
| X-> X—* | X-Z X—* | X—' х^ | *—* | Z ' | |||||
| о | |||||||||
| КГ | o | O N* | о | • | о | ||||
| CN | • | • | • | • · | |||||
| CN | СП | CN СП | 04 СП | 04 СП | 1 | cn | CN | СП | cn m |
| 1 | 1 | 1 1 | 1 i | 1 1 | О | 1 | 1 | 1 | l l |
| ^r | cr\ | σ\ σ\ | σ\ | 04 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | rf oo • · |
| r—1 | CN | r4 CN | <-4 04 | гЧ 04 | г4 | CN | гЧ | 04 | r4 CN |
| *» | |||||||||
| o | O | m | o o | о | О | о | O | ||
| 40 | О' | 40 | 40 00 | 40 | 40 | 40 | 40 | ||
| o | ΤΓ O | ТГ | тГ | ||||||
| r4 | <—1 | r4 | í-4 r4 | *ч | í-4 | •-4 | r4 | ||
| X | X X | X | ч | X | 4 | ||||
| LD | in | O o | o o | ш о | О | O | О | o O | |
| CN | m cn | cn 04 | CN СП | 04 | 00 | CN | CN 04 | ||
| LD | í—1 | in o | Ш í-4 | Ш О | Ш | o | ш | Ш O | |
| r4 | í-4 | *-4 i-4 | í-4 r-4 | г4 гЧ | f-4 | í-4 | í-4 | гЧ í-4 | |
| ч | X X | X X | X ч | х | X | X | X X | ||
| LH | O | o o | O ID | m о | Ш | o | Ш | о | o O |
| Ш | 40 | 40 00 | 40 40 | Ш 04 | 1Л | 04 | ш | 00 | m 4o |
| 4D | r—i | 40 o | Ш í-4 | 40 гЧ | 40 | »-4 | 40 | о | 40 »—1 |
| í-4 | i-4 | í-4 r4 | »H r4 | гЧ 1-4 | ι-Ч | r4 | ι-4 | f-4 | r4 r4 |
| O | O | O O | o o | О О | Ш | O | 1Л | ш | O O |
| Ш | 40 | Ю 04 | m | Ш 40 | 04 | 40 | 04 | г-4 | m 04 |
| □4 | CN | 04 *—1 | 04 CN | 04 гЧ | 04 | r4 | 04 | гЧ | 04 r4 |
| 04 | r—4 | CN r4 | CN «-4 | CN гЧ | 04 | í-4 | 04 | гЧ | (N í-4 |
| X X | X X | ·* | X | ч | X | X | X X | ||
| o | LD | o o | o o | о о | О | о | о | ш | O O |
| CN | 40 | О О' | r- r- | О 40 | си | 40 | ш | O 40 | |
| cn | m | xr Г-4 | CN СП | ’ςΓ СП | СП | СИ | СП | 1-4 | ”4* m |
| cn | í-4 | cn r4 | (П í-4 | СП гЧ | <п | <-4 | СП | гЧ | m гч |
| <4 | CN | m | ί ιη | 40 | О' |
CS'268 654 B2 •10
Tabulka 5 - pokračování
| X ω | r .26 (CH) . . | ·» | .28 (CH) | • * | X o 04 04 | * 1 | * | X u tn • · tn | ||||
| * | .29 | |||||||||||
| Ш | χ-* tn | 1Л | Ш | m | . Ш | x-> | ||||||
| 04 | 04 | 04 | 04 | X | X | CM | * | |||||
| X | *» | И * | X | *· | X | ·» | 04 | Ol | X | ^“4 , | ||
| 04 | z—> .· | Ol | Ol | 04 | X | • X | 04 | Ol | ||||
| X | 04 | X m | X | 04 | . x | 04 | ω | * ω | X | X | ||
| и | X | ωχ | U | X | o | X | x-> | χ | — X | O | OJ | |
| O | и | u | o | 40 | ·*-* · | co | *—x | X | ||||
| o | o | o | o | X | X | tn | ω | |||||
| m. | s-X- | tn | m | in | OJ M* | 04 | ||||||
| • | • | • | X | ' · | X · | • | ||||||
| 04 | 00 | 04 | 04 | 04 | o* | u | 04 | O 04 | 04 | o | ||
| 1 | o4 | . 1 C4 | » | 04 | 1 | 04 | 1 | 1 | z-*» | l | o* | |
| О | • | O. · | O | • | O | • | 04. Д | 04 | X | O | • | |
| • | 04 | • m | • | 04 | • | 04 | o | • o | O · | o | • | OV |
| 04 | 04 | N | 04 | · | 04 | • OJ | 04 ‘ | |||||
| ·. | • - * | OJ | OJ | |||||||||
| Ν | ·» | . 4 | Z—4 | •4 | 1 | * 04 . | Л * | rd . | к | Z—4 | ||
| χ—* | Ш | Ш | Ш | in | 04 | •χ | OJ , r-> | Z-4 | in | |||
| tn | X | vo X | O* | X | 00 | X | ’· | OJ * · | • OJ | • | 40 | X |
| X | OJ | X 04 | X | Ol | X | CM | rd | X tn | rd· * X | U4 | X | CM |
| OJ | X | <N В | СЧ | X | 04 | X | CM | Ol | OJ | X | ||
| X | o | X o | X | O | X | O | X - | - X | *· | X | ω | |
| O | z | ω x | ω | X | ω | X | Х-Ч | ω — | — o | Z-^, | ω | X |
| *—· | *<—* | к-χ | 04 OJ | 04 | Ol | '*** | ||||||
| X | X | X | X | |||||||||
| o | M· | O xr | o | M* | O | ω | m o | О m | o | o | ||
| • | • | · | >—r | > | • | |||||||
| 04 | 04 | 04 C4 | 04 | 04 | 04 | 04 | Ol | OJ | OJ | 04 | ||
| 1 | 1 | 1 1 | 1 | 1 | l | 1 | 04 | 1 | CM | | r-d ’ | 1 | I |
| *3· | 04 | 04 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | O 40 | 04 O | 40 | 04 | 04 |
| rd | 04 | rd Ol | rd | 04 | rd | 04 | rd | 04 04 | O OJ | 04 | 1. ' 2 | |
| ъ | «ь | 4 | ||||||||||
| O | o | 1П | O | O | O | in | Ш | |||||
| 40 | <0 | LO | 04 | 40 | 40 | in | tn | |||||
| ”3* | xr | O | M· | |||||||||
| rd | rd | rd | rd · | rd | rd | rd | rd | |||||
| •ш | *. | к | ' 4 | *· | ||||||||
| O | O | O O | o | O | O | O | O | O | O | O | ||
| Ol | 04 | 04 04 | Ol | 40 | 04 | 04 | OJ | 04 | OJ | 40 ’ | ||
| m o | Ш O | m | rd | U4 | O | in | Ш | tn | O | |||
| rd | r-d | rd rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | ||
| *» | •w | к | ||||||||||
| O | O | O O | o | O | LD | O | Ш Ю | m o | tn | O | ||
| íH | 4D | 1Л 40 | in | 04 | m | 40 | IÍ4 00 | Щ 00 | in | rd | ||
| 40 | rd | 40 rd | 40 | rd . | 40 | rd | 40 O | 40 O | 40 | rd | ||
| hd | r~H | rd. rd | rd | rd | rd | rd | rd rd | rd rd | rd | rd | ||
| *. «Щ. | ' ta. | |||||||||||
| O | O | O O | LO | O | O | O | O O · | U4 Ш | O | tn . | ||
| ТГ | 04 | Ш 04 | 04 | tn | 04 | 04 | 04 40 | CM tn | 04 | 40 | ||
| 04 | rd | 04 rd | 04 | CM | 04 | r-1 | 04 rd | 04 i-d | 04 | r-í | ||
| OJ | rd | 04 rd | Ol | rd | 04 | «—1 | CM r-d | 04 rd | 04 | rd | ||
| x » | *» | *. *» | *» *» | |||||||||
| o | LH | O O | o | tn | o | o | O O | O O | o | tn | ||
| 04 | ID | 04 40 | o | tn | o | 40 | O 40 | CO 40 | О' | tn | ||
| 04 | vj* 04 | 04 | 04 | 04 | 04 04 | 04 | 04 | |||||
| 04 | rd | 04 rd | 04 | rd | 04 | rd | 04 rd | 04 rd | 04 | rd | ||
| co | 04 | O | rd | OJ | 04 | |||||||
| rd | rd | rd | rd | rd |
pokračování
pokračování
Tabulka J - pokračování
| X o r4 | ч | X о о 04 40 ч | (СН) | (СН) | ||||||
| - LD | ||||||||||
| · | 1Л | 1Л | ш | 1Л | 04 | со | ||||
| 04 m | X | X | X — | X | X | 1Л | ιο | |||
| X | 04 | X | 04 | X | 04 х | 04 | о | • | • | |
| 04 - | X | о | X | О | X о | X | —' | ш | ш | |
| X — | О | —* | О | * | о — | о | ч | ч | ||
| U <N | 2 | z | z | z | 04 | * | ||||
| X | гЧ | ю | со | о | 04 | 04 | ||||
| и | со | со | 00 ; | • | X X | X X | ||||
| LQ | <4· | * | чт | • | чТ · i | чТ | 40 | о о | о и | |
| 0 | 40 | о | 40 | • 40 | • | --* | —> | |||
| 04 | со | со | со | со | ||||||
| 1 40 | 1 | | | 1 | 1 | 00 о | гЧ о | ||||
| o · | СП | 04 | 04 | 04 | X | СО · | ТГ · | |||
| • чу | • | X | • | X | • X | • | ω | • чу | • | |
| Ol | 04 | о | 04 | о | 04. О | 04 | —* | 04 | 04 | |
| 4 | *—* | ι —* | * | ·“ | ||||||
| 4. X—- | ч | ч’ | *► | 04 | ||||||
| LD | гЧ | 04 | чТ | со | X— Ш | —ч Ш | ||||
| 40 X | 40 | о | г- | О | СО О | 40 | • | г- X | оо X | |
| X CN | X | • | X | О | X | X | Ш | X 04 | X CN | |
| OJ x | 04 | 40 | 04 | 40 | 04 40 | Ol | 04 X | 04 X | ||
| X o | X | .X | X | X | X о | X О | ||||
| o z | ш | о | о | о | о | о z | О z | |||
| X | — . | —* | со | *—· | ||||||
| 40 | X | X | X | X | ||||||
| o ^T | О | ш | о | ш | о | ш О | ш | о | со ^т | к]* кт |
| 0 · | 0 | • | *—* | • *—* | • | о | о · | • · | ||
| Ol cn | OJ | 04 | 04 | 04 | 04 ГО | 04 СО | ||||
| ! 1 | 04 | 1 | 40 | 1 | о | 1 щ | 1 | 1 1 | 1 1 | |
| OJ cn | СО | чт | Ш | чт | 40 | 04 40 | чт | чу | ЧГ 04 | 04 СП |
| гЧ 04 | О- | »4 | ш | г-4 | ш | гЧ Ш | гЧ | со | «Ч 04 | гЧ 04 |
| к | ч | к | ч | к | ч | |||||
| о | о | О | о о | Ю | О | О | ||||
| LO | 40 | 40 | СО 00 | ш | 40 | 40 | ||||
| м* ю | чг | ЧТ | ш о | ЧТ* | чТ | чТ | ||||
| ι—1 04 | гЧ | гЧ | «ч »ч | «ч | гЧ | гЧ | ||||
| 40 | ||||||||||
| •ч | к | *· | ||||||||
| О | о | О | о | О СП | | о | ю | о | |||
| OJ о | OJ | со | 00 | 40 «Ч | 04 | ш | 04 | 04 | ||
| LO чу | ю | ш | о | 40 «Ч | ш | 00 | ш | ш | ||
| гЧ о* | гЧ | гЧ | гЧ | гЧ гЧ | гЧ | 04 | гЧ | н | ||
| X | ч | |||||||||
| m о | о | о | ио | О ш | Ш | ш | о ш | m ιΛ | ||
| ш οι | 40 | 40 | гЧ | lO 04 | 40 | 04 | Ш О' | LD О' | ||
| 40 о | 40 | 40 | гЧ | 00 04 | 40 | О | 40 О | 40 О | ||
| гЧ г-Ч | *ч | гЧ | •ч | 04 »4 | гЧ | гЧ | г-Ч »ч | гЧ гЧ | ||
| *. *· | *· | ч | к ч | - | ||||||
| о ш | о | ш | ш | о о | о | ш | ш о | о о | ||
| СО 40 | со | 04 | 40 | ЧГ 40 ' | чТ | 04 | 04 гЧ | 40 гЧ | ||
| СП О | СП | 04 | <ч | СП со | 04 | гЧ | СП гЧ | СП гЧ | ||
| 04 ч | 04 | 04 | /Ч | 04 Ч | 04 | •ч | 04 <4 | 04 <4 | ||
| о о | о | ш | О | о | о о | О | о | О О | о ш | |
| ЧТ 40 | LQ | ш | О | 40 | О 40' | О | Ю | Ю 40 | О 40 | |
| го г-ч | СО | со | чТ | со | ”Т ку | чТ | со | ЧТ гЧ | KJ* «Ч | |
| СО гЧ | со | н | со | гЧ | со гЧ | ГО | гЧ | СО гЧ | СО ^Ч | |
| ш | -40 - | О' | 00 | 04 | о | гЧ | ||||
| г-Ч | г~ | 4 | г-4 | гЧ 1 | гЧ | 04 | 04 |
í
1?
CS 268 654 B2
Tabulka 3 - pokračování
| 4 | 4 | ч | * X | ч | ||||||
| хч | сч | сч | — о | Х-Ч. | ||||||
| CM X | сч X | сч X | сч | гч сч | ||||||
| X | ω | х | о | X | О | X | X | X | ||
| O | о | О | ’—* | U сч | о | о | ||||
| Ч-^ | о | |||||||||
| кГ | кт | гЧ | • | |||||||
| 04 | O | 40 | 40 | 04 | 40 | т кг | кО | КГ | ||
| КГ | . · | гЧ | • | О | • | кг | кГ | 40 | ||
| • | кг | со | • | ГО | • | • | • | |||
| CM | сч | сч | сч | сч | ||||||
| ч | ч | сч | ||||||||
| 4 | <“X | ч | ч | - X | ч | ч | ||||
| co | ш | х-ч | ш | сч | х-ч | <-ч | ||||
| CM X | ш | X | Г | X | сч X | СЧ X | ||||
| X | O | X | сч | X | сч | X О | X | о | ||
| u | Ч-* | N Я | 04 Я | и | и | |||||
| X | О | и | *-* | |||||||
| гЧ | о | X | о | X | о | о — | ||||
| 04 | ΚΓ | *—* | со г* | сч | О ιη | |||||
| r4 | • | X | и-ч | гЧ · | н | • X | ||||
| • | co | 04 | кг о | 04 | X | • со | • | кг 40 | ||
| CM | • | • ·—* | • | • и | сч | сч | О | |||
| 4 | гЧ | со | гЧ | со *-* | *· | ч | ||||
| 4 | 1 | 1 со | 1 | 1 | ’ ч | |||||
| in | кг | 04 кГ | сч | 04 гЧ | ш | Х-* | ш сч | |||
| Ш | X | • | • · | • | • КГ | Ш X | ш | X со | ||
| X | СЧ | гЧ | СЧ ш | гЧ | сч · | X сч | X | сч · | ||
| СЧ X | ш | сч X | СЧ X Г' | |||||||
| X | O | ч | ч ч | ·· | X и | X | о | |||
| o | X | х—ч | ч **> | О X | и | X - | ||||
| со со сч | СО сч | *—* ^-ч | ||||||||
| X | К X | 23 | я X | X | X | |||||
| 04 | кг | и | и | о и | и | и и | 04 кг | о | 04 | кг О |
| » | • | V—* *—* | Ч-Х | Ч-* ч/ | • · | *—* | » | . · **** | ||
| гЧ | ro | <ч со | 1—1 | со | ||||||
| 1 | J | Ш | со | 40 СЧ | сч | го гч | 1 1 | КГ | 1 | 1 о |
| 04 | со | сч | кГ о | 04 | кг о | кГ 04 | кг | кг | 04 Ш | |
| rH | CM | ш | гЧ | СЧ кт | о | СЧ кг | гН СЧ | ш | гЧ | сч ш |
| ш | ||||||||||
| 04 | ||||||||||
| 40 | ||||||||||
| ·* | ч | ч | ||||||||
| 0 0 | о | ш | о | ш * | ||||||
| 40 CM | 40 | Ш | ш | о | ||||||
| кг 0 | кГ | КГ | кт | КГ кг | ||||||
| r4 «Η | гЧ | Г-Ч | гЧ | <-ч г* | ||||||
| ·· ч | ч | ч | ч | ч ч | ||||||
| о о | о о | о о | о | О О | ||||||
| СЧ 04 | сч сч | сч сч | сч | СЧ сч | ||||||
| ιη о | ш о | ш о | ш | ш о | ||||||
| гЧ гЧ | г—i гЧ | r-Ч гЧ | гЧ | гЧ гЧ | ||||||
| Ч к | ч ·* | ч ч | ч | ч · | ||||||
| ш о | ш сл | ш о | ш о | ш ш | ||||||
| Ш 40 | ш со | ш со | Ш 40 | Ш 40 | ||||||
| 40 1-Н | 40 О | 40 О | 40 О | 40 о | ||||||
| гЧ гЧ | гЧ гЧ | гЧ Г-Ч | ι-ч г-Ч | гЧ гЧ | ||||||
| ч ч | Ч ч | ч ч | Ч ч | ч ч | ||||||
| о о | LD О | LD Ш | о ш | о о | ||||||
| СО 04 | СЧ 40 | сч ш | СО г-н | СО 40 | ||||||
| 04 гЧ | 04 «—1 | 04 гН | 04 г-Н | 04 гЧ | ||||||
| СЧ гЧ | СЧ Н | СЧ гЧ | СЧ гЧ | СЧ гЧ | ||||||
| ч ч | ч ч | Ч ч | . Ч - | ч ч | ||||||
| о о | О О | о о | m tn | о о | ||||||
| СО 40 | Ш 40 | со | 40 | СО 40 | ||||||
| со со | СО СО | го со | СО 1-4 | со со | ||||||
| со гЧ | СО гЧ · I | СО <-Ч | СО гЧ | СО гЧ | ||||||
| см | 1 СО ' ; | 1 1 | кГ | ш | 40 | |||||
| сч | СЧ | сч | сч | сч |
Μ*
Tabulka
CS 2б8 654 B2
ООО см см см
МММ
ООО см см см «мм
α> ο α5 •Ρ
Ο J4 χϋ ,Μ ο ‘Η Μ τ4 ο (D Λ (Л ιη
C\J ρ
н н я
II II и
Ó о о
ООО
О м· 1Л
О О СГ\ ГЧ см I +
| Н | гЧ | н | г4 | н | г4 |
| II | II | и | II | II | II |
| О | О | о | О | о | О |
| х^* | X—* | X-Z | X-Z |
ООО
О ГЧ мг4 1СЧ см см
I I +
ООО см о см
О см см i : +
| г4 | н | гЧ | г4 | г4 | Н |
| II | II | II | II | II | II |
| о | о | о | О | О | О |
| *^-z | Ίχ-Ζ | Χ-Ζ | X—z | X—Z |
ООО
1ГЧ СЛ 1ГЧ
ООО н Г- ω
О <м кч см см + I +
СМ СО 1ГЧ н н I I + г-4 гЧ
Й
О
Рч
I
I
ш г4
М
О гЧ
О Рч
СО
ОЧ
СМ ' ЛКЧ см см pokračování о5
Й •н tí о <υ Н
Ю 00 о >о г4
СО
1ГЧ см см
CS 268 654 B2
ООО oj см см
| M | w | и |
| ·* | ||
| rd | rd | rd |
| II | II | u |
| 0 | 0 s—* | 0 |
| 0 | 0 | 0 |
| rd | to | 0 |
| r> | ·* | ·* |
| tO | Tř | rd |
| OJ | <XI | |
| 1 | 1 | 1- |
I
Tabulka 4 - pokračování
<0
OJ
CS 268 654 B2
Tabulka 5 Retsn.ce (%)
| 10 | 97.9 | 96.0 | 97.3 | 96.2 | 95.7 95.6 | 94.8 | 95.5 | 94.5 | 1 |
| Ш | 0 | in | 0 | vo | •—i | r- | 04 | ||
| cn | r- | 00 | Г** | 04 | r* 0 | Г* | r* | m | 0 |
| СП | 04 | Ch | Ch | 04 0 | 04 | 04 | 04 | ||
| H | |||||||||
| r4 | |||||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 0 | O | O | O | КО | |
| со | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 0 | O | O | O | |
| r-4 | Γ—1 | r-4 | r—i | ι-Ч r4 | r-4 | c4 | r-4 | ||
| КО | |||||||||
| O | 1 | 1 | 1 | O O | O | 0 | O | CM | |
| г* | O | O O | O | 0 | O | rH | |||
| r-4 | r4 »-4 | r-4 | r4 | i-4 | |||||
| 1П | |||||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | O O | O | O | O | КО | |
| КО | 0 | 0 | 0 | 0 | O O | O | O | O | хг |
| r—1 | r-4 | r-4 | r4 | г—1 r-4 | r-4 | r4 | r4 | ||
| ιη | |||||||||
| 0 | 1 | 1 | 1 | O O | O | o | O | CM | |
| LD | 0 | O O | O | 0 | 0 | 00 | |||
| Г-Ч | r-4 r-4 | i-4 | r-4 | r—f | |||||
| 00 | |||||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | O O | O | O | 0 | r- | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | O O | O | O | 0 | co | |
| r—1 | r-4 | r4 | r-4 | r-4 r-4 | r4 | r-4 | r4 | ||
| m | r-4 | <0 | 0 | ||||||
| • | • | • | |||||||
| Ch | 0 | 0 | r4 | 1 1 | 1 | 1 | 1 | co | |
| co | Ch | Ch | Ch | co | |||||
| n | 00 | Ш | Г** r* | СП | 04 | CM | r4 | ||
| CM | сь | 04 | r-4 | <0 | 04 04 | КО | CO | r* | 00 |
| Γ-* | r- | Г* О' | r* | 00 | |||||
| X / | c | ||||||||
| Qj / | •♦4 | ||||||||
| ] | r-4 | ||||||||
| / | i. + | (Ú | |||||||
| / | 2 | ||||||||
| / | σ» | ||||||||
| / й | cn | m | LT) | CM | ‘•МГ | 1Л | KO | M | |
| 1 / ~τ< O | r-4 | r-4 | r4 | CM | CM | C4 | CM | 0) | |
| / 4£r4 | Q4 | ||||||||
| / .;о-.ю / KJ Ví | СЛ | ||||||||
| / 0Ю / ° | ’ 1 | ||||||||
| / | *—- | ||||||||
| i co |
CS 268 654 B2
2. Biologické vlastnosti
Všechny sloučeniny obecného vzorce I mají významnou kancerostatickou účinnost a vykazují silný inhibiční účinek na růst rakovinových buněk in vitro, a rovněž prodlužují dobu života myší s implantovanými rakovinovými buňkami, jak je ukázáno níže.
A. Inhibiční účinek na růst rakoviných buněk in vitro
Myším kmene DBA/2 bylo implantováno každé po 10 buněk myší leukemie L-1^10. Ascites, odebraný asepticky myším za 4 dny po naočkování, byl promyt třikrát fysiologickým roztokem soli. Získaná buňka L-1210 pak byly suspendovány do živné půdy RPMt 1640 /viz. G.E. Moore, Journal of the Američan Medical Association, svazek 199, str. 519 (1967)J H.J. Morton, In Vitro, svazek 6, 89 (1970)/, do které bylo přidáno 10 % fetélního telecího sera a 5/uM 2-merkapteothanolu, a získaná suspense byla zředěna tak, aby obsahovala 5 x 10 4 buněk L-1210 v 0,9 ml. Mikrodeska obsahující 0,9 ml buněčné suspense a 0,1 ml živné půdy 8 testovaným vzorkem byla umístěna v inkubátoru promývaném kysličníkem uhličitým a buňky kultivovány při 37 °C po dobu 48 hodin. Pak byl zjištěn počet buněk počítačem a stanovena inhibice růstu ze vztahu (%) = (1 - T/C) x 100,
t.j. 1 minus (počet buněk vyrostlých v půdě obsahující testovaný vzorek/počtem buněk vyrostlých v kontrolní půdě) x 100.
Z hodnot inhibice růstu při různých koncentracích testovaných vzorků byla vypočtena koncentrace, při které dochází к 50 % inhibici růstu buněk.
Výsledky testování typických sloučenin obecného vzorce I na schopnost inhibování růstu buněk L-1210 jsou shrnuty v tabulce 6.
CS 268 654 B2
Tabulka
| 1 1 Й •H О Ф Я Д4 O | о гЧ к · гЧ ъо Л· | 2.4 | 5.0 | 3.7 | θ’1 | 1 18 | 0*8 | 1.5 | 28 | 12 | 39 | от | 21 | ||
| a •rIV £ dP X. Οχ ιηχ | а! 4 Р 1-Р > я 4 Ф > о | ||||||||||||||
| 00 | CM | О | ш | ||||||||||||
| о | 1 | 1 | 1 | | | • | 1 | 1 | • | • | • | 1 | 1 | |||
| кО | kD | 00 | kD | 04 | |||||||||||
| гЧ | CD | 00 | 04 | Г”* | |||||||||||
| о 1 | кО | m | m | 04 | м* | 04 | Ш | ||||||||
| Г“1 | О | 1 | • | 1 | 1 | • | 1 | 1 | • | • | » | • | • | ||
| К | 00 | 04 | 00 | kD | О | см | Г* | СП | |||||||
| г- | 00 | kD | 04 | кО | |||||||||||
| гЧ | |||||||||||||||
| О | |||||||||||||||
| о гЧ | ьо < | Г | O | rn | in | гЧ | м* | 00 | кО | ||||||
| X | о | 1 | • | 1 | • | • | 1 | • | • | • | • | • | • | ||
| ** | σι | 00 | kD | 04 | m | со | см | г4 | 00 | ||||||
| и | Я тН | Г· | г** | kD | 04 | Ш. | IÍ4 | 1Л | |||||||
| Ен | | Я Ф | ||||||||||||||
| 1 гЧ | ю | кО | r* | m | CM | 1Л | 04 | 00 | СП | Ш | ТГ | СП | |||
| Р | о | • | |||||||||||||
| о | СМ | о | kD | m | M1 | 04 | kD | см | kD | 04 | |||||
| ·» | гЧ | о | г· | 00 | r* | m | m | 04 | kD | СП | ш | ||||
| СО | гЧ | ||||||||||||||
| dP | чи | ||||||||||||||
| Я | ш | kD | o | rn | 00 | r4 | 04 | ш | см | <3* | |||||
| о! | О гЧ | гЧ | 04 | i-4 | co | o | o | 04 | 00 | ш | со | см | 00 | ||
| -Р | о | о | kD | 00 | lD | M* | tn | 04 | СП | м* | см | ю | СП | ||
| ОТ | -Р | Г-Ч | |||||||||||||
| <3 | от | ||||||||||||||
| м | ф | ||||||||||||||
| •Р | |||||||||||||||
| ф | СП | σι | CM | σι | 1-4 | in . | tn | CM | ш | 04 | о | гЧ | |||
| о | ф | ||||||||||||||
| •Н | 0 | 1Л | 04 | <0 | σ> | 04 | LH | 00 | СП | 1Л | 04 | ш | гЧ | ||
| X) | о! | со | kD | см | CM | 04 | СП | сП | рЧ | СП | СП | ||||
| •н | Р | ||||||||||||||
| % | -Р | ||||||||||||||
| я | |||||||||||||||
| нч | ф | ||||||||||||||
| о | |||||||||||||||
| я | 1Л | СМ | m | r* | m | σ\ | ’4<n | r* | ш | ||||||
| о | е | • | • | • | • | • | > o | • | 1 | 1 | 1 | 1 | • | ||
| Ь4 | СМ | СМ | o | kD | г* | M4 | -s | o | <-Ч | ||||||
| LT) | rn | rn | CM | CM | ^r' | 00 | см | ||||||||
| O | |||||||||||||||
| ш | kD | kD | о | ||||||||||||
| сч | • | • | • | l | • | • | 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| • | 1 | 04 | o | о | co | 00 | |||||||||
| гЧ | CM | CM | сП | m | |||||||||||
| «J | |||||||||||||||
| я | |||||||||||||||
| тЧ | |||||||||||||||
| Я | о | (М | |||||||||||||
| Ф гЧ | »-Ч | CM | СП | ХГ | m | kD | 00 | 04 | о | гЧ | |||||
| Ю | от | гЧ | гЧ | <~ч | |||||||||||
| 2 Ή О ю | |||||||||||||||
| г-Ч | |||||||||||||||
| СП |
pokračování
CS 268 654 B2
Tabulka б - pokračování
| V r4 | 52 | 3.1 | 17 | i 70 | Об 1 | 6.3 | 27 | 18 | 1.8 | 2.2 | 2.6 | 7.2 | 2.2 |
| 1 | í | . 1 | i | i | i | 1 | 1 | i | i | i | 1 | 1 | 1 |
| ю | co | r-4 | Ш | ||||||||||
| 1 | • | 1 | 1 | 1 | • | • | 1 | • | 1 | i | 1 | i | 1 |
| co | r* | со | |||||||||||
| m | 04 | 04 | |||||||||||
| CO | |||||||||||||
| Lf) | r* | 1Л | co | ’З» | O | co | CM | r* | CO | ||||
| 0 | • | i | • | • | • | 1 | • | • | • | • | • | • | |
| CM | CM | o | CM | CM | Lf) | 00 | LD | r* | -rr | r* | |||
| r* | тГ | o | m | CO | 00 | 00 | 04 | 04 | 04 | r> | 04 | ||
| >4 | |||||||||||||
| r> | 04 | r· | co | r* | lf) | <D | Г* | u> | 04 | r-4 | O | Lf) | Ю |
| • | • | ||||||||||||
| m | 04 | ю | co | 04 | ID | m | r4 | Ю | to | Lf) | CO | 40 | |
| <0 | CM | 04 | 1Л | ro | CM | r- | XT | Ш | 04 | 04 | 04 | <0 | 04 |
| CM | V0 | Lf) | Lf) | in | 04 | r· | Lf) | Lf) | O | lf) | o | CM | |
| » | • | • | • | 9 | » | • | • | • | • | • | • | • | • |
| co | CM | LD | o | 40 | o | ro | 04 | CM | O | ||||
| co | CM | o> | ro | r4 | CM | Lf) | co | CO | 04 | 04 | 00 | σ\ | |
| o | ro | o | H | го | o* | 04 | 10 | Lf) | o | o | |||
| • | • | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | • | 9 | 9 | 9 | 9 | • |
| Kp | CM | H | гЧ | CO | lf) | Ф | 00 | 04 | CM | Lf) | lf) | o | 04 |
| CM | CM | r* | со | H | r4 | CM | CM | 00 | 00 | r* | CM | r· | |
| co | o | to | Lf) | CM | r4 | Lf) | 00 | Lf) | ro | o | CM | ||
| 0 | | | • | • | • | i | • | • | • | • | • | • | • | • |
| rH | o> | CM | CM | o | r-4 | o | 00 | Г' | 04 | ||||
| CM | co | CM | ro | CM | CM | 10 | LT) | Lf) | |||||
| o | r-4 | r4 | 04 | CM | 10 | ||||||||
| • | I | 0 | i | • | i | • | • | • | 1 | 4 | 1 | 1 | 4 |
| r* | r* | CM | 04 | r* | |||||||||
| r4 | CM | CM | r4 | r4 | |||||||||
| co | M* | Lf) | <D | r· | 03 | 04 | o | r-4 | CM | co | Lf) | <D | |
| i-4 | r-4 | гЧ | r4 | r4 | r4 | гЧ 1 | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
CS Z68 654 BZ
В. Terapeutická účinnost u implantovaných myčích nádorů
Myším samcům kmene BD^, starým 5 týdnů, bylo každému intraperitoneálně inokulováno po 10* buněk myči leukemie L-121O a pak jim byla intraperitoneálně podávána jednou denně testovaná sloučenina rozpuštěná ve fysiologickém roztoku soli po dobu 6 po sobě jdoucích dnů počínaje ode dne inokulace. Pak byly myši chovány a pozorovány po dobu 30 dnů a stanoven stupeň prodloužení doby jejich přežití (%) podle vztahu = 100 x T/C
t.j. 100 x (průměrná doba přežití léčené skupiny)/(průměrná doba přežití kontrolní skupiny). Terapeutický účinek typických sloučenin obecného vzorce I na myší leukémii L-1210 u myších samců BDF^ je uveden v tabulce 7.
Tabulka 7
| Sloučenina | Dávka | Prodloužení doby přežití | Počet myší přežívajících |
| číslo | (mg/kg/den) | % = T/C x 100 | po 30 dnech |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 336 | 0/4 | |
| 12,5 | >357 | 2/4 | |
| 6,25 | >369 | 1/4 | |
| 4 | 3,13 | >364 | 2/4 |
| 1,56 | >429 | 4/4 | |
| 0,78 | >429 | 4/4 | |
| 0,39 | >390 | 3/4 | |
| 0,20 | 197 | 0/4 | |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 306 | 0/4 | |
| 5 | 12,5 | 181 | 0/4 |
| 6,25 | 125 | 0/4 | |
| 3, i 3 | 118 | 0/4 | |
| 1,56 | 104 | 0/4 | |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 0 | 0/4 | |
| 12,5 | >429 | 4/4 | |
| 6,25 | >429 | 4/4 | |
| 6 | 3,13 | >386 | 2/4 |
| 1,56 | >393 | 3/4 | |
| 0,78 | >429 | 4/4 | |
| 0,39 | >383 | 2/4 | |
| 0,20 | >354 | 2/4 | |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 0 | 0/4 | |
| 12,5 | >429 | 4/4 | |
| 6,25 | >429 | 4/4 | |
| 9 | 3,13 | >429 | 4/4 |
| (i) | 1,56 | >411 | 1/4 |
| 0,78 | >300 | 2/4 | |
| 0,39 | 171 | 0/4 | |
| 0,20 | 114 | 0/4 | |
| 25 | 0 | 0/4 | |
| 12,5 | >390 | 2/4 | |
| 6,25 | >336 | 1/4 | |
| 9 | 3,13 | > 411 | 3/4 |
| (-) | 1,56 | >356 | 2/4 |
| 0,78 | >370 | 2/4 | |
| 0,39 | >342 | 2/4 | |
| 0,20 | 127 | 0/4 | |
| J · | 0,10 | 130 | 0/4 |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 0 | 0/4 | |
| 10 | ‘129 | 0/4 | |
| 6,25 | 107 . | C/4 | |
| 3,13 | 100 | 0,4 | |
| 1,56 | .100 | 0,4 |
CS 268 654 В2
| S] oučenina | Dávka | Prodloužení doby přežití | Počet myší přežívajících |
| číslo | (mg/kg/den) | % = T/C x 100 | pc 30 dnech |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 0 | 0/4 | |
| 12,5 | > 357 | 2/4 | |
| 6,25 | >393 | 3/4 | |
| 11 | 3,13 | >357 | 2/4 |
| 1,56 | 200 | 0/4 | |
| 0,78 | 200 | 0/4 | |
| 0,39 | 143 | 0/4 | |
| 0,20 | 107 | 0/4 | |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 236 | 0/4 | |
| 12,5 | >354 | 2/4 | |
| 16 | 6,25 | >350 | 2/4 |
| 3,13 | >343 | 2/4 | |
| 1,56 | 233 | 0/4 | |
| 0,78 | 129 | 0/4 | |
| 12,5 | 0 | 0/4 | |
| 6,25 | >350 | 2/4 | |
| 3,13 | >429 | 4/4 | |
| 18 | 1,56 | >429 | 3/4 |
| 0,78 | 200- | 0/4 | |
| 0,39 | 157 | 0/4 | |
| 0,20 | 136 | 0/4 | |
| 0,10 | 129 | 0/4 | |
| 25 | 0 | 0/4 | |
| 12,5 | >364 | 2/4 | |
| 6,25 | >429 | 3/4 | |
| 3,13 | >321 | 2/4 | |
| 19 | 1,56 | >350 | 2/4 |
| 0,78 | 164 | 0/4 | |
| 0,39 | 107 | 0/4 | |
| 0,20 | 100 | 0/4 | |
| 50 | 0 | 0/4 | |
| 25 | 229 | 0/4 | |
| 12,5 | 200 | 0/4 | |
| 21 | 6,25 | 164 | 0/4 |
| 3,13 | 129 | 0/4 | |
| 1,56 | 114 | 0/4 | |
| • | 0,78 | 100 | 0/4 |
| 0,39 | 100 | 0/4 | |
| 0,20 | 100 | 0/4 | |
| 50 | 7 | 0/8 | |
| 22 (S) | 25 | > 414 | 6/8 |
| 12,5 6,25 | >380 >332 7 163 | 5/8 4/8 | |
| (í) | 3,13 | 0/8 | |
| 1,56 | 117 | 0/8 | |
| 25 | >423 | 5/5 | |
| 22 | 12,5 | >408 | 4/5 |
| (S) | 6,25 | >400 | 4/5 |
| (-) | 3,13 | >290 | 1/5 |
| 1.56 | 177 | 0/5 | |
| 25 | 200 | 0/4 | |
| 23 | 12,5 | 129 | 0/4 |
| 6,25 | 119 | 0/4 | |
| 3,13 | 104 | 0/4 | |
| 50 | >429 | 4/4 | |
| 25 | 25 | 229 | 0/4 |
| 12,5 | 193 | 0/4 | |
| 6,25 | 107 | 0/4 |
CS 268 654 B2.
C. Toxicita
Všechny sloučeniny obecného vzorce I vykazují relativně nízkou toxicitu a Vyznačují se nízkou kumulativní toxicitou při kontinuálním podávání· V následující tabulce 8 jsou uvedeny střední smrtné dávky (LD^q) typických sloučenin podle vynálezu u myši po jednorázovém intrapeřitoneálním podání a rovněž maximální snášené dávky vyjádřené ve formě celkové dávky, ke které se dojde» když ee určené množství látky na jednotku tělesné hmotnosti podává myši intraperitoneálně jednou denně po dobu šesti po sobě následujících dnů.
Tabulka 8
| Sloučenina δίβίο | LD^0 x (mg/kg) |
| 1 | 50 < |
| 2 | 50 < |
| 3 | 50 < |
| 4 | 25 - 50 |
| 5 | 25 - 50 |
| 6 | 12,5 - 25 |
| 8 | 25 - 50 |
| 9 | 12,5 - 25 |
| 10 | 12,5 - 25 |
| 11 | 12,5 - 25 |
| 12 | 12,5 - 25 |
| 14 | 25 - 50 |
| 15 | 12,5 - 25 |
| 16 | 25 - 50 |
| 17 | 12,5 - 25 |
| 18 | 6,25 - 12,5 |
| 19 | 12,5 - 25 |
| 20 | 50 < |
| 21 | 25 - 50 |
| 22 | 25 - 50 |
| '23 | 25 < |
| а. | 50 < |
| 25 | 50 < |
| 26 | 12, 5 - 25 |
Maximální snášená dávkaxx (mg/kg)
300 <
300 <
300 <
150<
150<
75<
150 <
<
4 <
150 <
75<
150<
<
- 35,5 <
<
300 <
150 <
150 <
150 <
300 <
300 <
<
CS 268 654 В?
Poznámky: x Střední smrtná dávka po jednorázovém podání.
xx Maximální hodnota celkové dávky, která nezpůsobuje uhynutí zvířat, když se určené množství látky na jednotku tělesné hmotnosti podává myši jednou denně po dobu Šesti po sobě jdoucích dnů.
Z předcházejícího popisu je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné jako kancerostatika. Všechny shora uvedené individuální sloučeniny vykazují vynikající inhibiční účinnost na růst buněk myší leukemie L-1210. Z těchto sloučenin mají velmi vysokou účinnost obzvláště ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo benzylovou skupinu, a n jest celé číslo od 1 do 6, za předpokladu, že v případě, když Y značí skupinu -CH-CH^-, značí R Jinou skupinu než atom vodíku.
Vynikající terapeutický účinek u myší s implantovanými nádory vykázaly dále ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2, výhodně s jedním atomem uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, a n jest číslo 4 nebo 6. Z uvedených sloučenin vykazují ty sloučeniny, ve kterých R značí methylovou skupinu (to je alkylovou skupinu s jedním atomem uhlíku) rovněž výbornou chemickou stabilitu, a z nich jsou sloučeniny číslo 9, 19 a 22 nejvýhodnější
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je podrobně objasněn v následujícím popisu. .
Kondensace amidů cu-guanidinomastných kyselin obecného vzorce II s dihydroxyethanamidem obecného vzorce III, i když ji lze uskutečnit v organických rozpouštědlech, se podle vynálezu provádí obvykle v přítomnosti malého množství vody, vzhledem к rozpustnosti obou složek, které se obvykle používají ve formě svých adičních solí 8 kyselinami.
V případě, že ae použije organických rozpouštědel, jsou vhodnými rozpouštědly aceton nebo dimethylformamid, ale kondensace se výhodně provádí v prostředí malého množství samotné vody, bez použití organických rozpouštědel. Voda se má používat v nejmenším možném množství potřebném к rozpuštění obou složek. V praxi se používá voda v množství v rozmezí od 2 do 60, výhodně od 4 do 40 mol na 1 mol amidu guanidinomastné kyseliny obecného vzorce II. Vzhledem к tomu, že se sloučeniny obecných vzorců II а III obvykle používají ve formě adičních solí s kyselinami, není nutné přidávat další kyselinu do roztoku к urychlení reakce. Avšak vzhledem к výtěžkům kondensátu je vhodné používat kyselého katalyzátoru. Jako kyselé katalyzátory jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina boří té, nebo organické kyseliny, jako kyselina octová, kyselina citrónové, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina glutarové nebo kyselina adipovó. Výhodné jsou zvláště dikarboxylové kyseliny, jako kyselina glutarová. Vhodné množství kyseliny pro zmíněnou kyselou katalysu jest O až 10, výhodně 0,5 až 4 moly na 1 mol amidu guanidinomastné kyseliny obecného vzorce II. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od O do 100 °C, obvykle v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C, výhodně při 40 až 70 cC. Výhodná reakční doba, vzhledem к dosažení vyšších výtěžků, je jeden až 2 dny. I když molární poměr amidu cd-guanidinomastné kyseliny obecného vzorce li к dihydroxyelhanamidu obecného vzorce III
CS 268 654 B2 není nijak specificky omezen» v praxi se obvykle používá 0,5 až 4 mol» výhodně 0»8 až 1»5 mol, posléze uvedená sloučeniny obecného vzorce III na 1 mol prvně uvedené sloučeniny. Kondensací vzniklá sloučenina je N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl}-2-(u)-guanidinoalkananido-, alkenamido nebo -hydroxyalkanamido)-2-hydroxyethanamid obecného vzorce Ia > 6 S M X *
H2NCNH (CH2) n -Y-C0NHCHC0NHCH2CH;?CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2 (I a )
NH OH ve kterém Y a n mají shora uvedený význam; je to sloučenina obecného vzorce I» ve kterém R značí atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I» vé kterém R značí jinou skupinu než atom vodíku» lze získat alkylací hydroxylové skupiny v poloze 11 sloučeniny obecného vzorce Ia shora uvedeným alifatickým alkoholem» diazoparafinem nebo benzylalkoholem. Jako výchozí sloučeniny obecného vzorce Ia lze při tom používat bu3 sloučeniny připravené výše popsanou kondensací nebo spergualinu získaného mikrobiální kultivací. Sloučenina získaná uvedenou alkylací jest N-[4-(3-aminopropyl)aminobutyl -2-(ca>-guanidinoalkanamido, -alkenamido nebo -hydroxyalkanamido)-2-alkoxyethanamid obecného vzorce Ib
H0NCNH(CHO) -Y-CONHCHCONHCCHO)ANH(CHO)->NHO г Ц г n / г 4 £ j Z
NH OR* (Ib) ve kterém Y a n mají shora uvedený význam a R* značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo benzylovou skupinu. Alkylace se podle vynálezu provádí následujícím způsobem.
Reakce N-[4-(3-aminopropyl)aminobutylj -2-(<x> -guanidinoalkanamido-, alkenamido a -hydroxyalkanamido)-2-hydroxyethanamidu obecného vzorce Ia s alkoholem se provádí obecně v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Guanidinoskupinu a aminoskupinu hydroxyethanamidu obecného vzorce Ia není nezbytně nutná před reakcí chránit, ale je možné ji chránit. Používaný alkohol má obecný vzorec IV
R'- OH (IV) ve kterém R* značí alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo benzylovou skupinu. Uvedený obecný vzorec zahrnuje nižší alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol a butanol» glykoly» jako ethylenglykol a propylenglykol, a benzylalkohol. Reakce se s výhodou provádí v prostředí přebytečného alkoholu obecného vzorce IV, ale lze používat i inertního rozpouštědla jako prostředí. Jako kyselého katalyzátoru lze používat anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové a kyseliny sírové, organických kyselin, jako kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové, a katexových iontoměničových pryskyřic.
FReakce se provádí při teplotě v rozmezí od O do 100 °C, obvykle v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na rev^akČní teplotě a pohybuje se v rozmezí od 1 hodiny do 10 dnů, výhodně od jednoho do dvoií dnů.
W^případě, že rozpustnost výchozího hydroxyethanamidu obecného vzorce Ia v alkoholu; iobecného vzorce IV jest nízká, jest z důvodu zvýšení výtěžků vhodné použít jako; «výchozí je louče ni ny hydro xyethanamidu^ Jehož amino- a itninoekupina jsou chráněné>vhodnými chránícími skupinami.
CS 268 654 B2
Vhodné chránící skupiny lze vybrat podle údajů odborné literatury; viz na příklad J.F. W. Mcomie, Ed., “Protective Groupe in Organic Chemistry“, Plenům Prese. N. Y. 1973. Pro chránění aminoskupiny jsou vhodné na příklad chránící skupiny používané obvykle při synthese peptidů. Jako příklad lze uvést jednovazné chránící skupiny, jako skupinu benzyloxykarbonylovou, p-methoxybenzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, ters.-butoxykarbonylovou, trichlorethoxykarbonylovou a isobor^· nyloxykarbonylovou, a dvojvazné chránící skupiny, jako skupinu ftaloylovou a sukcinylovou. Z uvedených skupin jsou výhodné aralkoxykarbonylové skupiny, jako skupina benzyloxykarbonylová a p-methoxybenzyloxykarbonylová vzhledem к snadnosti jejich zavedení a opětného odstranění. Uvedené chránící skupiny ee zavádějí známými postupy, s výhodou metodou aktivovaných esterů. Při tomto způsobu zůstává guanidinová skupina ve sloučenině obecného vzorce ía nezměněna.
Alkylace hydroxylové skupiny v poloze 11 hydroxyethanamidu obecného vzcrce Ia reakcí s diazcparafinem se provádí následujícím způsobem.
Obvykle se nejprve amino- a iminoskupina hydroxyethanamidu obecného vzorce ia chrání některou ze shora uvedených chránících skupin a získaná sloučenina se uvádí do reakce s diazoparafinem v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -20 do -»-20 °C, obvykle od -10 do +10 °C, výhodně od -3 do +3 °C, po dobu 1 až 15 hodin, obvykle 0 až 8 hodin, aby došlo к alkylaci. Reakce nevyžaduje nezbytně katalysátoru, ale je urychlována v přítomnosti katalysátorů typu Lewisových kyselin, jako fluoridu boritého, chloridu hlinitého, kyseliny fluoroborité nebo kysličníku seleničitého. Jako příklad diazoparafinů s 1 až 4 atomy uhlíku lze uvést diazomethan, diazoethan, diazopropan a diazobutan. Tyto diazoparafiny lze synthesovat známými způsoby z příslušných N-nitrosoalkylmočovin, N-nitrosoalkylurethanů, N-nitroeoalkylsulfonamidů a N-nitrosoalkyl-N*-nitroguanidinů /viz na příklad “Organic Synthesis“ (John Wiley and Sons, lne.), II, 165 (1943); III, 119 (1955); Journal of Organic Chemistry 13, 763 (1948); “Organic Synthesis“, IV, 250 (1963); Chemische Berichte 94, 2547 (1961); Canadian Journal of Research, 2ΘΒ, 683 (1950); Organic Synthesis“, III, 244 (1955); Journal of Chemical Society, 1935, 286/.
Způsob alkylace pomocí diazoparafinů dovoluje alkylovat hydroxylovou skupinu v poloze 11 beze změny konfigurace na uhlíku 11 sloučeniny obecného vzorce Ia. Na příklad (-)-hydroxyethanamid obecného vzorce Ia se tímto způsobem převede na odpovídající (-)-alkoxyethanamid obecného vzorce Ib. Z příslušného (+)-hydroxyethanamidu, popřípadě z (-)-hydroxyethanamidu, se získá (+)-alkoxyethanamid, popřípadě epimerní směs (-)-isomerů vzhledem к poloze 11.
Hydroxyethanamid obecného vzorce Ia může mít v případě, že Y značí skupinu -CH-CH0-, hydroxylové skupiny v polohách 11 a 15. V tomto případě, vzhledem к rozI ?
OH dílům v reaktivitě mezi oběma hydroxylovými skupinami, jest možné alkylovat selektivně hydroxylovou skupinu v poloze 11.
Chránící skupiny amino- a iminoskupiny alkylovaného produktu lze odstranit obvyklým způsobem za vzniku Žádaného alkoxyethanamidu obecného vzorce Ib. Tak na příklad aralkyloxykarbonylová chránící skupina se dá obvykle odstranit katalytickou hydrogenací za atmosférického tlaku. Hydrogenace se provádí v prostředí vhodného rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, dioxanu nebo jejich směsí, v přítomnosti paladia nebo platiny jako katalysátoru.
CS 268 654 B2
Reakce se dá urychlit přidáním kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo octové.
V případě, že Y značí skupinu vzorce -CH-CH^-, získá se při alkylaci jako
OH
2-substituovaný ethanamid obecného vzorce I specificky 2-substituovaaý К-£д-(3-aminopropyl)aainobutyl)-2-(a>-guanidino-β -hydroxyalkanaaidolethanaaid obecného vzorce Ic
У5 * O <1 < I ,Ι·5_ ·» 5
H9NCNH(CH9) CHCHoC0NHCHC0NH(CHo).NH(CHO)ΊΝΗ9 2 И 2 n , 2 , 24 232
NH а / ΌΧ1 «Да —
0)2,
OHOR (íc) ve kterém R a n mají shora uvedený význam, s podmínkou, že když n jest číslo 4, značí R jinou skupinu než atom vodíku. Je-li konfigurace této sloučeniny v poloze 15 bu3 (S) nebo (R), a jedná-li se o epimerní směs vzhledem к uhlíku v poloze 11, lze uvedenou směs rozdělit v jednotlivé isomery /(*)-formu a (-)-formu/ pomo cí chromatografie. Pro uvedený účel jest vhodná vysokoúčinná kapalinová chromátografie (HPLC). Žádaného rozdělení na jednotlivé epimery se dosáhne na příklad za použití Nucleosilu ® C 18 (výrobek firmy M. Nagel Co.) jako náplně kolony a směsi acetonitrilu s pufrem složeným z pentansulfonátu sodného a fosforečnanu sodného jakožto elučního činidla.
se alkylaci hydroxylové skupiny v poloze 11 diadiastereomerů pomocí HPLC opticky aktivní N-(4Jak bylo popsáno výše, získá zoparafinem nebo rozdělením směsi -(3-aminopropyl)aminobutyl] -2-Cco-guanidino-(3-hydroxyalkanamido)-2-alkoxyethanamid obecného vzorce Id h2ncnh(ch2)nCHCH2coNHCHccNH(CH2)4nhcch2)3nh2 (Id)
NH OH OR* ve kterém R*a n mají shora uvedený význam. Když se hydroxylové skupina v poloze 15 uvedené sloučeniny Id odstraní dehydratací nebo deoxygenací, vznikne opticky aktivní N-[( 3-aminopropyl)aminobutyl}-2-(a> -guanidino- (3 -alkenamidc)-2-alkoxyethanamid obecného vzorce Ie (Ie)
HONCNH(CH9) CH=CHCONHCHCONH(CH9).NH(CHO),NH9 2 II 2 n | 2 4232
NHOR* ve kterém R* a n mají shora uvedený význam, nebo opticky aktivní N-f4-(3-aminopropyl)aminobutyl}-2-(Gb>-guanidinoalkanamido)-2-alkoxyethanamid obecného vzorce If
Η0NCCH(CH9) CHoCHoC0NHCHC0NH(CH9).NH(CH9),NHO 2 II 2 n 2 2 ř 24232
NHOR* ve kterém R* a n mají shora uvedený význam.
(If)
Sloučenina obecného vzorce Ie se získá tím způsobem, že se amino- a iminoskupina sloučeniny obecného vzorce Id chrání shora uvedenými chránícími skupinami, získaná chráněná sloučenina se podrobí dehydratační reakci a pak se chránící skupiny odstraní. Dehydrataci lze provádět například o sobě známým způsobem, při kterém se na^hydroxysloučeninu působí dicyklohexylkarbodiimidem v přítomnosti chloridu měčného nebo měánatého /viz Journal of the Američan Chemical Society, 90, 3245 (1965)/. Tento způsob Je zvláště vhodný, nebot se provádí za mírných neutrálních podmínek. Použitím přebytku dicyklohexylkarbodiimidu se dá zkrátit reakční dcba. Vhodným rozpouštědlemproreakci je, vzhledem к rozpustnosti výchozích sloučenin, N,N-dimethylYormamid.
CS 268 654 B2
Reakce ве provádí obvykle při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100 °c.
Reakční do^a Jcolísá od několika hodin do několika dnů, v závislosti na reakční teplotě.
Sloučenina obecného vzorce If, kterou lze získat ze sloučeniny obecného vzorce Id deoxygenací hydroxylové skupiny v poloze 15, lze výhodně připravovat ze sloučeniny obecného vzorce Ie redukcí dvojné vazby. Redukce dvojné vazby se provádí obvyklými způsoby, jako na příklad katalytickou hydrogenací. V případě, že bylo к chránění amino- a iminoskupiny použito aralkyloxykarbonylové skupiny, lze katalytickou hydrogenací dosáhnout současně redukci dvojné vazby i odstranění chránících skupin.
Když substituent R* v alkoxyethanamidu obecného vzorce lb představuje benzylovou skupinu, lze zmíněnou benzylovou skupinu odstranit katalytickou hydrogenací a výchozí sloučenina se při tom převede na hydroxyethanamid obecného vzorce la za zachování konfigurace v poloze 11. V tomto případě odredukování aralkylové chránící skupiny katalytickou hydrogenací probíhá za atmosférického tlaku pomalu, ale dobré výsledky, za současného zkrácení reakční doby, se získávají při provedení reakce v prostředí vodné kyseliny octové za zvýšeného tlaku několika atmosfér až několika desítek atmosfér (několika desetin až několika MPa),
Amidy cu-guanidinomastných kyselin obecného vzorce II
(II) ve kterém Y a n mají shora uvedený význam, které jsou výchozími látkami pro synthesu sloučenin obecného vzorce la, lze připravovat níže uvedenými způsoby.
a) Synthesa sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Y značí skupinu -CH2CH2-:
Tyto sloučeniny jsou amidy nasycených cú-guanidinomastných kyselin (t.j.cu-guanidinoalkanamidy) obecného vzorce IIa
(Ila) ve kterém n má shora uvedený význam, co-guanidinoalkanamidy obecného vzorce Ha jsou známé látky a lze je synthetisovat z komerčně dostupných surových materiálů známými postupy. Tak například lze zmíněné amidy připravit tím způsobem, že se chrání aminoskupina cu-aminomastné kyseliny obecného vzorce V · н2жсн2)псн2сн2сосн (V) ve kterém n má shora uvedený význam, karboxylové skupina chráněné aminokyseliny se esterifikuje, získaný ester se uvede do reakce a amoniakem, ze vzniklého amidu se odstraní chránící skupina a volná amínoskupina se převede na guanidinovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce Ha lze rovněž připravovat oxidací diaminů na odpovídající nitrily obecného vzorce VI
H2N(CH2)nCH2CH2CH (VI)
CS 268 654 B2 ve kterém n mé shora uvedený význam, poté hydrolysou nitrilové skupiny na amidickou skupinu a převedením aminoskupiny vzniklého amidu aminokyseliny na guanidinovou skupinu. Jako příklad amidů nasycených co-guanidinomastných kyselin použitelných při způsobu podle vynálezu lze uvést 4-guanidinobutánataid, 5-guanidinopentanamid, 6-guanidinohexanamid, 7-guanidinoheptanamid, 8-guanidinooktanamid, 9-guanidinononanaeúd, 10-guanidinodekanamid a 11-guanidinoundekanamid·*
b) Synthesa sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Y značí skupinu
OH
Tyto sloučeniny jsou amidy co-guanidino-0-hydroxymastných kyselin(t.j.O>-guanidino-3-hydroxyalkanamidy) obecného vzorce lib
HONCNH(CHO) CHCHoC0NH_(lib) 2 II 2 п/ 22
NH OH· ve kterém n má shora uvedený význam, a lze je synthetisovat o sobě známými způsoby různými cestami. Tak například je lze připravit tím způsobem, že se chrání atninoskupina nasycené CU-aminomastné kyseliny obecného vzorce VII
H^NÍ CH2)nCOOH(VII) ve kterém n má shora uvedený význam, pak se prodlouží uhlíkatý řetězec o dva atomy uhlíku, získaná sloučenina se řadou reakcí používaných při synthese derivátů /3-hydroxykarboxylových kyselin převede na amid /J-hydroxymastné kyseliny, poté se odstraní chránící skupina z aminové skupiny a volná aminoskupina se převede na guanidinovou skupinu. Postup je níže podrobně popsán jako příklad.
Při uvedené synthese amidu co-guanidino-/3-hydroxymastné kyseliny obecného vzorce lib se nejprve aminoskupina výchozí OJ-aminomastné kyseliny (o>-aminoalkankarboxylové kyseliny) obecného vzorce VII chrání vhodnou chránící skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, karboxylové skupina chráněné aminokyseliny se převede na reaktivní derivát, jako na přísluěný imidazolid kyseliny, získaný reaktivní derivát se kondensuje в magnesium-enolátem monoethylmalonanu vzorce VIII
II
óc2H5 /viz Buletin de la Société Chimique de France, (VIII)
945 (1964)/, v získaném /3-ketoesteru obecného vzorce IX х*-№(сн2)псосн2соос2н5 (IX)· ve kterém X* značí chránící skupinu aminoskupiny a n má shora uvedený význam, se zredukuje ketonická katbonylová skupina, získaný β-hydroxyester se uvede do reakce stamoniakem, ze vzniklého amidu se odstraní chránící skupina aminoskupiny, a volná aminoskupina se převede na guanidinovou skupinu. Jako příklad tímto způsobem připravených amidů co-guanidino-β-hydroxymastných kyselin lze uvést 4-guanidino-3-hydro xybutanami i, 5-guanidino-3-hydroxypentanamid, 6-guanidino-3-hydroxyhexanamid, 7-guanidino-3>hydroxyheptanamid, 8-guanidino-3-hydroxyoktanamid, a 9-guanidino-3hydroxynonanamid.
CS 268 654 B2
Opticky aktivní (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamid lze rovněž připravit kyselou nebo alkalickou hydrolysou antibiotika BMG 162-aF2 (spergualinu) vzorce (S)
H0NCNH(CHO) .CHCH0CONHCHCONH(CHO).NH(CHO) -,NHO 2 II 2 4| 2 | 24 232
NH OH OH který se získá isolací z filtrátu po kultivaci mikroorganismu rodu Bacillus, jako například mikroorganismu Bacillus BMG 162-aF2 (číslo FERM-P523O; ATCC 31932). Lze hc rovněž Bynthetisovat způsobem popsaným v časopisu Journal of Antibioties, sv. 34, 1625 (1981), « L-lysinu Arnt-Eistertovou reakcí /viz Journal of Organic Chemistry, sv. 17, 347 (1952)/, poté deaminací β -aminoskupiny takto získané kyseliny (S)-3,74diaminoheptanové působením kyseliny dusité, převedením karboxylové skupiny v získané sloučenině na amidickou skupinu a posléze převedením aminoskupiny na guanidinovou skupinu.
c) Synthesa sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Y značí skupinu -CH=CH-:
Uvedené sloučeniny jsou amidy ά.β-nenasycených <Z>-guanidinomastných kyselin (t.j. CO-guanxdxno-2-alkenamxdy) obecného vzorce líc
H0NCNH(CH0) CH = CHCONH, (líc) 2 II 2 n 2
NH ve kterém n má shora uvedený význam. Uvedené sloučeniny se s výhodou synthétisují dehydratací amidů Cu-guanidino-/З-hydroxy mastných kyselin obecného vzorce lib, jejichž příprava byla popsána výše. I když lze dehydrataci provádět metodami běžně používanými při dehydrataci amidů β -hydroxymastných kyselin, přece jen je v případě amidů obecného vzorce lib vhodné provádět reakci za mírných neutrálních podmínek. Jeden z vhodných způsobů spočívá v provedení dehydratace působením dicyklohexylkarbodiimidu v přítomnosti chloridu měcínatého /viz Journal of the Američan Chemical Society 90, 3245 (1968)/. Vzhledem к tomu, že se výchozí sloučenina obecného vzorce lib obvykle používá ve formě své adiční soli s kyselinou, jest vhodným rozpouštědlem pro reakci Ν,Ν-dimethylformamid, ve kterém je zmíněná adiční sůl s kyselinou rozpustná.
Reakční teplota leží obvykle v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, a reakční dcba se obecně pohybuje od několika hodin až po několik dnů, v závislosti na reakční teplotě. Reakční dobu lze zkrátit, použije-li se dicyklohexylkarbodiimid v přebytku. Jako příklad tímto způsobem připravených amidů -nenasycených o>-guanidinomastných kyselin lze uvést 4-guanidino-2-butenamid, 5-guanidino-2-pentanamid, 6-guanidino-2-hexenamid, 7-guanidino-2-heptenamid, 8-guanidino-2-oktanamid a 9-guanidinc-2-nonenamid·
Redukcí dvojné vazby ve shora uvedených amidech -nenasycených (X>-guanidinomastných kyselinách obecného vzorce líc, bu3 katalytickou hydrogenací provedenou obvyklým způsobem nebo redukcí borohydridem sodným v přítomnosti sloučeniny přechodného kovu, jako chloridu nikelnatého nebo chloridu kobaltnatého /viz Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 19, 817 (1971)/ se získá amid nasycené o>-guanidinomastné kyseliny obecného vzorce Ha.
N-(4-( 3-aminopropyl)aminobutylJ-2,2-dihydroxyethanamid vzorce III
HO^J>chconh ( ch2 ) 4nh ( ch2 ) 3nh2 (III)
CS 268 654 B2 který Je výchozí látkou pro synthesu sloučeniny obecného vzorce la, se připraví následujícím způsobem, který je podrobně popsán v časopisu Journal of Antibiotics, sv.
34, 1625 (1981).
V prvním 6tupni se volná aminoskupina sloučeniny obecného vzorce X
H2N (CH2) 4N( CH2) -jNH-X1 (X) ve kterém X1 značí chránící skupinu aminoskupiny, acyluje dialkylacetálem glyoxylové kyseliny obecného vzorce XI
CHCOOH (XI) ve kterém X značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo s reaktivním derivátem uvedené karboxylové kyseliny, a v dalším stupni se chránící skupiny aminoskuΊ 2 piny X a alkylové skupiny X odstraní za vzniku sloučeniny vzorce III.
Sloučenina vzorce III se dá rovněž získat ve vysokém výtěžku hydrolysou shora zmíněného antibiotika BMG 162-aFj (spergualinu).
Způsob podle vynálezu je podrobně objasněn v následujících příkladech; příklady A až H se týkají přípravy potřebných výchozích látek a příklady 1 až 29 přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Příklad A
Synthesa (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamidu
a) Synthesa (S)-3,7-diaminoheptanové kyseliny
К roztoku 15 g (82,15 mmol) hydrochloridu L-lysinu ve 150 ml vody se přidá 8,7 g (82,15 mmol) uhličitanu sodného a 43,2 g (200 mmol) N-ethoxykarbonylftalimidu a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 50 ml ethylacetátu, vodný podíl se upraví 6 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,0 a vyextrahuje se třikrát po 100 ml toluenu. Spojené toluenové podíly se promyjí dvakrát po 100 ml vody (pH 2,0), vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 27,95 g (výtěžek 84 di-N-ftaloyl-L-lysinu ve formě bezbarvě práškovité látky o t.t. 71 až 72 °C za rozkladu; optická rotace [d] D2 = -32 ° (c = 1, methanol).
Ke 27,0 g (66,4 mmol) di-N-ftaloyl-L-lysinu se přidá 40 ml oxalylchloridu, směs se zahřeje na olejové lázni na 90 °C, přidá se 40 ml 1,2-dimethoxyethanu a roztok se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří к suchu, odparek se rozpustí znovu ve 20 ml 1,2-dimethoxyethanu a roztok se přikape к 500 ml ethetického roztoku obsahujícího 330 mmol diazomethanu za chlazení ledovou vodou.
Reakční směs se míchá jednu hodinu, pak se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se rozpustí ve 250 ml bezvodého methanolu. К roztoku se přidá 50 ml triethylaminu ve kterém je rozpuštěno 3,4 g (14,8 mmol) benzoatu stříbrného a směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Vyloučený produkt se odfiltruje, rozpustí ve 100 ml chloroformu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Získá se 15,3 g (výtěžek 53 %) methylesteru kyseliny (S)-3,7-diftaloylaminoheptanové, t.t. 118 až 119 °C za rozkladu; fx] p2 = -3 ° (c = 2, chloroform).
CS 268 654 B2
Methylester kyseliny (S)-3,7-diftaloylaminoheptanová (15,0 g, 34,5 mmol) se vnese do 100 ml 1 M ethanolického roztoku hydrazinhydrátu, přidá se 95 % ethanol (100 ml a směs ee zahřívá jednu hodinu pod zpětným chladičem к varu (teplota olejové lázně 90 °C)· Reakční směs se odpaří к suchu, odparek se rozpustí ve 250 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, roztok se zahřívá jednu hodinu na 8C °C, pak se pH směsi upraví 17% vodným amoniakem na hodnotu 7,1 a roztok se nechá protéci přes sloupec připravený z 300 ml Amberlitu CG-50 (trubice o vnitřním průměru 27 mm, icnex 70% NH^-typ). Sloupec se promývá postupně 900 ml vody a 900 ml 0,2 M vodného amoniaku a pak se provede eluce 0,5 M vodným amoniakem. Ninhydrin-positivní frakce se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 3,15 g (výtěžek 57 %) kyseliny (S)-3,7-diaminoheptanové (C7H16N202.1/4 H2CO^) ve formě bezbarvého sirupu; [d] = * 2,9 0 (c = 1, voda).
b) Synthesa (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamidu
К roztoku 3,1 g (19,3 mmol) kyseliny (S)-3,7-diaminoheptanové v 30 ml směsi pyridinu s vodou a triethylaminem (10:10:1) se pomalu přidá 4,81 g (19,3 mmol) N-benzylcxykarbonyloxysukcinimidu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědla odpaří, odparek se rozpustí ve 30 ml vody, pH roztoku se upraví 6 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,4 a roztok se nechá protéci přes sloupec připravený ze 100 ml Amberlitu (5) CG-50 (80% NH^-typ, trubice o vnitřním průměru 16 mm). Slcupec se vymyje 300 ml vody. Efluent se spojí a nanese na sloupec připravený ze
1CO ml Dcwexu 5OW-X4 (H-typ; trubice o vnitřním průměru 16 mm). Sloupec se promyje postupně 300 ml vody a 300 ml 0,2 M vodného roztoku amoniaku a produkt se eluuje 0,5 M vodným roztokem amoniaku (frakce po 10 ml). Frakce číslo 16 až 33 se spojí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se vysuší. Získá se 2,73 g (výtěžek 48 %) kyseliny (S)-3-amino-7-benzyloxykarbonylaminoheptanové (ci5H22N2°4* Η2θ^ ve formě bezbarvé práškoví té látky; t.t. 143 až 147 °C, = * 14 0 (c = 1, methanol. Sloupec Amberlitu (2/ CG-50 se eluuje 0,5 M vodným roztokem amoniaku a zregeneruje se 746 mg (výtěžek 24 %) kyseliny (S)-3,7-diaminoheptanové.
К roztoku 2,7 g (9,17 mmol) kyseliny (S)-3-amino-7-benzyloxykarbonylaminoheptanové v 33% vodné kyselině octové se za chlazení ledem, během jedné hodiny, přikape roztok 1,9 g (27,51 mmol) dusitanu sodného v 10 ml vody. Směs se míchá další jednu hodinu a pak se nechá stát 24 hodin při 5 °C. Roztok se zředí 50 ml vody, produkt se vyjme dvakrát 50 ml ethylacetátu, spojené organické výtřepky se suší bezvcdným síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (2,16 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (značky Wakogel ® C-200; 2CO g), za použití trubice o vnitřním průměru 28 mm a směsi chloroformu s methanolem a s koncentrovaným amoniakem (v objemovém poměru 30:10:1) к eluci produktu; jínají se frakce po 20 ml. Frakce číslo 51 až 60 se spojí a rozpouštědla se odpaří к suchu. Získá se 460 mg (výtěžek 17 %) kyseliny (S)-7-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyheptanové ve formě bezbarvé práškovité látky; teplota tání 115 až 117 °C (za rozkladu), = * 3 0 (c = 2, methanol).
К roztoku 450 mg (1,52 mmol) shora uvedeným způsobem připravené kyseliny (S)-7-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyheptanové v 1,2-dimethoxyethanu se za chlazení ledem přidá po kapkách 7 ml (4,56 mmol) roztoku diazomethanu v etheru. Reakční směs se míchá 30 minut a pak se těkavé složky oddestilují; získá se 461 mg (výtěžek 98 %) methylesteru kyseliny (S)-7-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyheptencvé o optické ro-
CS 268 654 B2
Roztok 450 mg (1,45 mmol) methylesteru kyseliny (S)-7-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyheptanové v 50 ml bezvodého methanolu se za chlazení na -10 ° nasytí plynným amoniakem a rekční směs se nechá stát 3 dny v zatavené trubici při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se podrobí sloupcové chromatografii (trubice o vnitřním průměru 20 mm) na 50 g silikagelu (značky Wakogel ® C-200)9 za použití směsi chloroformu s methanolem (100:1, objemově). Frakce číslo 82 až 106 (každá o objemu 10 ml) se spojí a rozpouštědla se odpaří. Získá se 371 mg (výtěžek 87 %) (S)-7-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyheptanamidu ve formě bezbarvé práškovíté látky; teplota tání 126 až 127 °C za rozkladu,= =-3°(c=5t methanol).
К roztoku 350 mg (1,19 mmol) (S)-7-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyheptanamidu v 10 ml směsi 90% vodného methanolu s 0,01 ml kyseliny octové se přidá 50 mg 5% paladia na aktivním uhlí a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti v proudu vo- , díku. Katalysátor se odfiltruje, z filtrátu se oddestilují rozpouštědla, odparek se rozpustí v malém objemu vody a roztok se chromatografuje na sloupci z 30 ml Dowexu (5) 5OW-X4 (v H-formě) (trubice o vnitřním průměru 12 mm). Sloupec se nejprve promyje 90 ml vody a produkt se eluuje 0,5 M vodným roztokem amoniaku (frakce po 3 ml). Frakce číslo 28 až 34 se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu; získá se 201 mg (výtěžek 96 %) (S)-7-amino-3-hydroxyheptanamidu, [XJ^2 = - 2 0 (c = 2, voda).
К roztoku 190 mg (1,08 mmol) (S)-7-amino-3-hydroxyheptanamidu ve 3 ml vody se přidá 0,54 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného а к roztoku se za chlazení ledem, během 30 minut, přikape 1 ml methanolického roztoku obsahujícího 129 mg (1,08 mmol)
2-methyl-l-nitrosomočoviny. Reakční směs se míchá dalších 5 hodin, pak se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,0, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografii (trubice o vnitřním průměru 15 mm) na 30 g silikagelu (značky Wakogel ® C-200), na použití směsi chloroformu s methanolem a s koncentrovaným vodným amoniakem (v poměru 60:10;l objemově) к eluci látek. Frakce číslo 67 až 90 (o objemu po 6 ml) se spojí a rozpouštědla se odpaří к suchu. Získá se 187 mg (výtěžek 70 %) (S)-7-nitroguanidino-3-hydroxyheptanamidu ve formě bezbarvé práškovité látky; teplota tání 148 až 149 °C za rozkladu, » - 2 0 (c = 2, methanol).
К roztoku 170 mg (0,69 mol) (S)-7-nitroguanidino-3-hydroxyheptanamidu ve směsi 15 ml vody, 15 ml methanolu a 7,5 ml kyseliny octové se přidá 50 mg 5% paladia na aktivním uhlí a směs se míchá v proudu vodíku při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Katalysátor se odfiltruje, z filtrátu se oddestilují rozpouštědla, odparek (165 mg surového produktu) se rozpustí v 10 ml vody, roztok se nanese na sloupec (trubice o vnitřním průměru 12 mm) připravený z 20 ml CM-Sephadexu (§) C-25 (Na-forma) a látka se eluuje 0,5 M vodným roztokem chloridu sodného (frakce p 2 ml).
Frakce číslo 18 až 25 se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se extrahuje třikrát po 10 ml methanolu. Methanolické roztoky se spojí, roztok se nechá projít sloupcem (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připraveným ze 100 ml Sephadexu ® LH-20 a produkt se eluuje methanolem (frakce po 1 ml). Frakce číslo 28 až 46 se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu; získá se 149 mg (výtěžek 91 %) bezbarvé préškovité látky, která je hydrochloridem (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamidu, ^θΗ^θ-N402. HC1; = - 2 0 (c = 2, voda).
CS 268 654 B2
Příklad В
Synthes· 7-guanidino-2-heptanamidu
К roztoku 955 mg (4 mmol) hydrochloridu (S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamidu ve 20 ml bezvodého N,N-dtrnethylformamidu ae přidá 2,48 g (12 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 40 mg chloridu měďnatého, a směs ae míchá 2 dny při teplotě místnosti· Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku· Odparek ae rozpustí v 10 ni vody a promyje dvakrát po 10 nl ethylacetátu· Vodný podíl se odpaří к suchu, odparek se rozpustí v 5 ml vody, roztok se nechá protéci sloupcem (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připraveným z 50 ml CM-Sephadexu (?) C-25 (Na-forma) a sloupec se eluuje 200 ml 0,5 M vodného roztoku chloridu sodného (frakce po 10 ml)· Frakce číslo 17 až 30 se spojí, rozpouštědlo se odpaří к suchu a odparek se extrahuje třikrát methanolem. Methanolický roztok se nanese na sloupec (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připravený ze 150 ml Sephadexu QP LH-20 a produkt se eluuje methanolem (frakce po 5 ml)· Frakce číslo 9 až 16 se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek (950 mg) se překrystálisuje ze směsi ethanolu в acetonem; získá se 790 mg (výtěžek 89,5 %) hydrochloridu 7-guanidino-2-hěptenamidu, teplota tání 162 až 168 °C.
Protonové NMR spektrum (proměřené v deuteromethanolu), :
1,4 - 1,8 (CH2 x 2); 2,27 (CH2); 3,20 (CH2); 5,98 (CH), 6,80 (CH)· Infračervené absorpční spektrum (KBr tableta), cm“1; 3370, 3150, 1660, 1625, 1610, 1590, 1415, 1395, 1370·
Příklad C
Synthes· hydrochloridu 7-guanidinoheptanamidu
К roztoku 441 mg (2 mmol) 7-guanidino-2-heptenamidu hydrochloridu v 7 ml methanolu se přidá 47,5 mg (0,2 mmol) chloridu nikelnatého· К uvedené směsi se za míchání, při teplotě místnosti, přidává po malých částech 189 mg (5 mmol) borohydridu sodného· Po skončení přidávání borohydridu se atněs míchá dalších 1,5 hodiny, pak se vzniklá černá sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu· Odparek se rozpustí v 5 ml 0,5 M vodného roztoku chloridu sodného, roztok se nechá protéci sloupcem (trubice o vnitřním průměru 30 mm) připraveným ze 100 ml Diaionu ® HP-20 a provede se eluce 300 ml 0,5 M vodného roztoku chloridu sodného a pak 300 ml vody (frakce po 15 ml)· Frakce číslo 25 až 33 se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a -odparek- se-extrahuje * třikrát-po 5 ml methanolu· / '
Methanolické extrakty se spojí, roztok se nanese na sloupec (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připravený ze 150 ml Sephadexu ® IH-20 a produkt se eluuje methanolem (frakce po 5 ml)· Frakce číslo 8 až 13 se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se překrystálisuje ze směsi ethanolu в acetonem· Získá se 372 mg (výtěžek 83,5 %) hydrochloridu 7-guanidinoheptanamidu ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 140 až 141 °C·
Protonové NMR spektrum (proměřené v deuteromethanolu), :
1,2 - 1,9 (CH2 χ 4); 2,23 (CH2); 3,20 (CH2).
Infračervené absorpční spektrum (KBr tableta, cm“1: 3350, 3150, 2920, 1655, 1630, 1590, 1455, 1430, 1400, 1220, 1165, 1130, 1065.
CS 268 654 B2
Příklad D
Synthesa 8-guanidino-3-hydroxyoktanamidu
a) Synthesa ethylesteru kyseliny 8-benzyloxykarbonylamino-3-ketooktanové
К roztoku 6,56 g (50 mmol) kyseliny 6-aminohexanové ve 25 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá 5 ml ethyletheru. Ke směsi se za chlazení ledem a za míchání, během 30 minut, přikape 10 ml benzyloxykarbonylchloridu a 37,5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného· Po přidání obou složek se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti a pokračuje se v míchání ještě 2 hodiny.
Směs se promyje dvakrát 20 ml etheru, vodný podíl se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se vyjme do ethylacetátu (3x po 50 ml). Ethylacetátové extrakty se spojí, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodným síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 12,16 g (výtěžek 92 %) kyseliny 6-benzyloxykarbonylaminohexanové o teplotě tání 127 až 128 °C.
К roztoku 2,65 g (10 mmol) kyseliny 6-benzyloxykarbonylaminohexanové ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,62 g (10 mmol) obchodního 1,1*-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 15 minut při teplotě místnoti. К reakční směsi se přidá 6,18 g (40 mmol) práškovitého magnesiumenolátu monoethylmalonanu (připraveného z 5,28 g monoethylesteru kyseliny malonové a 972 mg hořčíku) nasuspendovaného do 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá 10 minut a produkt se vyjme do chloroformu (3x po 50 ml). Spojené chloroformové extrakty se postupně promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se nanese na sloupec připravený ze 100 g silikagelu značky Silica Gel 50 (Merck and Co.) a látka se vymývá chloroformem (frakce po 20 g). Frakce číslo 43 až 105 se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se 2,35 g (výtěžek 70 %) ethylesteru kyseliny 8-benzyloxykarbonylamino-3-ketooktanové.
Protonové NMR spektrum (v deuterochloroformu), :
1,27 (CH3); 1,1 - 1,9 (CH2 x 3); 2,52 (CH2); 3,17 (NCH2); 3,40 (CH2); 4,18 (CH2); 5,05 (NH); 5,09 (CH2); 7,32 (CgH5).
Infračervené absorpční spektrum (KBr tableta), cm1: 3360, 2920, 1730, 1710, 1520, 1240.
b) Synthesa 8-guanidino-3-hydroxyoktanamidu
Ve 20 ml ethanolu se rozpustí 2,01 g (6 mmol) ethyl-8-benzyloxykarbonylaniino-3-ketooktanoátu, připraveného způsobem popsaným výše od а), а к roztoku se za míchání, při teplotě místnosti, přidá po částech 227 mg (6 mmol) borohydridu sodného. Reakční směs se míchá 30 minut, pak se přidá několik kapek kyseliny octové, roztok se nalije do 10 ml vody a produkt se vyjme do chloroformu (3x po 50 ml). Chloroformové extrakty se spojí, promyjí postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 2,00 g (výtěžek 99 %) ethylesteru kyseliny 8-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyoktanové o teplotě tání 47 až 50 °C.
Do 40 ml methanolu nasyceného plynným amoniakem se vnese 1,69 g (5 mmol) ethyl-8-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxy-oktanoátu připraveného shora popsaným způsobem a roztok se míchá 3 dny při teplotě místnosti.
CS 268 654 B2
Rozpouštědlo ее odpaří к suchu a odparek se překrystalisuje z ethanolu. Získá se 1,18 g (výtěžek 72,5 %) 8-benzyloxykarbonylamino-3-hydroxyoktanamidu o teplotě tání 100 až 101 °C.
К roztoku 1,04 g (3,2 twnol) posléze uvedeného 8-benzyloxykarbonylaniino-3-hydroxyoktanamidu ve 20 ml methanolu se přidá 3,2 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml 10 % paladia na uhlí a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti v proudu vodíku. Katalysátor se odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu; získá se 670 mg hydrochloridu 8-amino-3-hydroxyoktanamidu.
К roztoku 670 mg hydrochloridu 8-amino-3-hydroxyoktanamidu v 8 ml 1M vodného roztoku hydroxidu eodného se přidá 668 mg (2,4 mmol) hemisulfátu S-methylisothiomočoviny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se okyselí na pH 6 1M kyselinou chlorovodíkovou a odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v 5 ml 1M vodného roztoku chloridu sodného. Roztok se nechá protéci přes sloupec připravený ze 160 al Diaionu (δ) HP-20 (výrobek firmy Mitsubishi Chemical Co.) a sloupec se pak postupně promývá 400 ml 1M roztoku chloridu sodného, 400 ml 0,8M roztoku chloridu eodného a 800 ml 0,6M roztoku chloridu sodného (frakce po 15 g).
Trakce číslo 41 až 87 se spojí, voda se odpaří к suchu a odparek se extrahuje třikrát po 10 ml methanolu. Methanolické extrakty se spojí, roztok se nanese na sloupec připravený ze 300 ml Ephadexu (§) LH-20 a látka se eluuje methanolem (frakce po 7 ml). Odsolené frakce číslo 25 až 35 se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 687 mg (výtěžek 85 %) hydrochloridu 8-guanidino-3-hydroxyoktanamidu.
Protonové NMR spektrum (v deuteromethanolu), :
1,4 - 1,8 (CH2 x 4); 2,36 (CH2); 3,20 (NCH2); 3,95 (CH).
Infračervené absorpční spektrum (v KBr tabletě), cm“1: 3350, 3170, 2930, 1655, 1400, 1175.
Příklad E
Synthesa 8-guanidino-2-oktenamidu
Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu В pro synthesu 7-guanidino-2-heptenamidu se z 270 mg hydrochloridu 8-guanidino-3-hydroxyoktanamidu získá 218 mg hydrochloridu 8-guanidino-2-oktenamidu (výtěžek 98 %) o teplotě tání 163 až 165 °C. Protonové NMR spektrum (v deuteromethanolu), : 1,4 - 1,9 (CH2 x 3); 2,25 (CH2); 3,19 (NCH2); 5,94 (CH); 6;79 (CH).
Infračervené absorpční spektrum (v KBr tabletě), cm“1: 3400, 3120, 2920, 1660, 1630, . 1400.
Příklad F
Synthesa 9-guánidino-3-hydroxynonanamidu
Podobným 2působem jak bylo popsáno v příkladu D pro synthesu 8-guanidino-3-hydroxyoktanamidu se z 2,56 g kyseliny 7-aminoheptanové získá 892 mg hydrochloridu 9-guanidino-3-hydroxynonanamidu.
Protonové NMR spektrum (v deuteromethanolu), :
1,2 - 1,9 (CH2 x 5); 2,35 (CH2>; 3,19 (NCH2); 3,92 (CH).
Infračervené absorpční spektrum (v KBr tabletě), 3350, 3180, 2940, 1660, 1400,
1175.
CS 268 654 B2
Příklad G
Synthesa 9-guanidino-2-nonenamidu
Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu В pro synthesu 7-guanidino-2-heptenamidu se z 361 mg hydrochloridu 9-guanidino-3-hydroxynonanamidu získá 253 mg (výtěžek 75 %) hydrochloridu 9-guanidino-2-nonenamidu o teplotě tání 132 až 135 °C. Protonové NMR spektrum (v deuteromethanolu), :
1,2 - 1,9 (CH2 X 4); 2,23 (CH2); 3,20 (NCH^; 5,97 (CH); 6,80 (CH).
Infračervené absorpční spektrum (KBr tableta), cm“1: 3350, 3175, 2940, 1660, 1620,
1420.
a) Synthesa mono-N-benzyloxykarbonyl-1,4-butandiaminu
К roztoku 1,76 g (20 mmol) 1,4-butandiaminu ve 30 ml 50% vodného methanolu se přidá 5,48 g (20 mmol) benzyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiokarbonátu (výrobek firmy Kokusan-kagaku Co.) a směs se míchá 3 hodiny. Vyloučená sraženina se odfiltruje /z odfiltrovaného produktu se získá 2,03 g (výtěžek 29%) di-N-benzyloxykarbonylové sloučeniny) a z filtrátu se oddeetiluje rozpouštědlo. Odparek se rozpustí ve 250 ml chloroformu, roztok se promyje pětkrát po 100 ml vody, chloroformový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 1,0 g /výtěžek 23 %/ mono-N-benzyloxykarbonyl-1,4-butandiamino ve formě bezbarvého sirupu.
b) Synthesa 0-tosyl-3-terc.-butoxykarbonylamino-l-propanolu
К roztoku 1,5 g (20 mmol) 3-amino-l-propanolu v 30 ml methanolu se přidá 4,8 g (20 mmol) terč.butyl-S-4,6-dimethylpyritaid-2-ylthiokarbonátu a směs se míchá 6 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu a roztok se promyje 200 ml vody. Chloroformový podíl se zahustí a zahuštěný roztok se chromatografuje na sloupci připraveném z 300 g silikagelu (značky Wakogel (5? C-200), za použití směsi toluenu s ethylacetátem (v poměru 1:1, objemově) к eluci látek (frakce po 15 ml). Frakce číslo 82 až 151 se spojí, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se vysuší; získá se 2,95 g (výtěžek 84%) 3-terc.butyloxykarbonylamino-l-propanolu ve formě bezbarvé olejovíté látky.
К roztoku 2,95 g (16,9 mmol) 3-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu v 50 ml pyridinu se za chlazení ledem, v atmosféře argonu, přikape během 40 minut pyridinový roztok obsahující 3,36 g (17,7 mmol) p-toluensulfochloridu. Reakčni směs se nechá stát přes noc při 7 °C, pak se přidá malé množství vody a rozpouštědla se oddestilují. Odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu, roztok se postupně promyje 5% vodným roztokem hydrogeneíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se podrobí sloupcové chromatografii na 120 g silikagelu (značky Wakogel ® C-200), za použití směsi toluenu ь ethylacetátem (v poměru 8:1 objemově) к eluci látek (frakce po 15 ml). Frakce číslo 35 až 68 se spojí a rozpouštědla se cdpaří к suchu. Získá se 3,06 g (výtěžek 55 %) 0-tosyl-3-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu ve formě bezbarvé olejovité látky.
c) Synthesa N-terc.butoxykarbonyl-N-( terč.-butoxykarbcnylaminopropyl)-1,4-butandia- minu
I
CS 268 654 B2
К roztoku 800 mg (2,43 mmol) O-tosyl-3-terc.-butoxykarbonylamino-l-propanolu připraveného shora popsaným způsobem.b), v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 510 mg (4,8 mmol) bromidu lithného (LiBr.HpO) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. К reakční směsi obsahující příslušný bromderivát se přidá 540 mg (2,43 mmol) mono-N-benzyloxykarbonyl-l,4-butandiaminu získaného shora uvedeným postupem
a) a 0,34 ml triethylaminu, a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se к reační směsi přidá 699 mg (2,9 mmol) terc.-butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiokarbonátu a směs se míchá dalších 13 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, roztok se promyje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se odpaří. ОДрагек se podrobí sloupcové chromatografií na 200 g silikagelu (značky Wakogel ® C-200), za použití směsi toluenu s ethylacetátem (v poměru 4:1 objemově) jako elučního činidla (jímají se frakce po 12 ml). Frakce číslo 134 až 165 se spojí a rozpouštědla se oddestilují; získá se 608 mg (výtěžek 52 %) N-benzyloxykarbonyl-N* -terč.-butoxykarbonyl-N*-( terč. -butoxykarbonylaminopropyl) -1,4-butandiaminu ve formě bezbarvé sirupovité látky.
К roztoku 144 mg (0,3 mmol) posléze uvedené sirupovité substance v 5 al aethanolu se přidá 100 mg 5% paladia na uhličitanu bamatém a směs se míchá 5 hodin v proudu vodíku při teplotě místnosti. Katalysátor se odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo; získá se 103 mg (výtěžek 100 %) N-terc.-butoxykarbonyl-N *-(terč·-bu toxykarbony1aminopropy1)-1,4-butandi aminu·
d) Synthesa N- 4-(3-aminopropyl)aminobutyl -2,2-dihydroxyethanamidu
Ve 2 ml ethylacetátu se rozpustí 100 mg (0,29 mmol) N-terc.-butoxykarbonyl-N-(terč.-butoxykarbonylaminopropyl)-l,4-butandiaminu získaného shora uvedeným způsobem с) a 148 mg (1 mmol) kyseliny 2,2-diethoxyoctové. К získanému rozroku se přidá 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 206 mg (1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a promyje chladným ethylacetátem. Filtrát a promývací kapalina se spojí a roztok se promyje IM vodným amoniakem a vodou. Ethylacetátový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se podrobí sloupcové chromatografií na sloupci 20 g silikagelu (značky Wakogel ® C-200) za použití směsi toulenu в ethylacetátem (v objemovém poměru 1:2) jako elučního činidla; jímají se frakce po 3 ml. Frakce číslo 14 až 21 se spojí a rozpouštědla se odpaří к suchu. Získá se 109 mg (výtěžek 79 %) N-[4-(3-terc.-butoxykarbonylaminopropyl)-4-terc.-butoxykarbonylaminobutylJ-2,2-diethoxyethanamidu vé formě bezbarvé sirupovité látky.
К roztoku 44 mg (0,13 mmol) posléze uvedené sirupovité substance v 1 ml dioxanu se přidá 2,5 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá za míchání na olejové lázni 4 hodiny na 100 °C. Reakční směs se žneutralisuje 0,2 M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 6 a rozpouštědla se oddestilují. Odparek se extrahuje
1,5 ml methanolu a methanolický roztok se nechá protéci přes sloupec (trubice o vnitřním průměru 16,5 mm) připravený ze 100 ml Sephadexu ® LH-20 a produkt se eluuje methanolem (frakce po 2 ml). Frakce 22 aŽ 25, positivní při nynhydrinové reakci, se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 13 mg (výtěžek 46 %) dihydrochlcridu N-f4-(3-aminopropyl)aminobuty 1J-2,2-dihydroxyethanamidu ve formě bezbarvé sirupovité látky.
CS 268 654 B2
Příklad 1
Synthesa N-[4-(3-aminopropyl)aminobuty 1J-2-( 4-guanidinobutanamido)-2-hydroxyethanamidu
Směs 360 mg (2 mmol) hydrochloridu 4-guanidinobutanamidu, 701 mg (2,4 mmol) dihydrochloridu N-f4-(3-aminopropyl) aminobu talj 2,2-dihydroxyethanamidu, 264 mg (2 mmol) kyseliny glutarové a 0,36 ml vody ee zahřívá 24 hodin na 60 cC. Po skončení reakce se к reakční směsi přidá 5 ml vody, roztok se папеде na sloupec (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připravený ze 150 ml CM-Sephadexu Qv C-25 (Na-forma) a provede se frakcionace gradientovou elucí 1,5 litrem vody a 1,5 litrem 0,8 M vodným roztokem chloridu sodného; jímají se frakce po 15 ml. Frakce číslo 125 až 137, odpovídající koncentracím 0,48 až 0,56 M chloridu sodného, se spojí, odpaří к suchu a extrahují třikrát po 10 ml methanolu. Methanolické extrakty se spojí, pec (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připravený ze 150 ml roztok se nanese na slouSephadexu ® IH-20 a až 15 se spojí a rczprodukt se eluuje methanolem (frakce po 7 ml). Frakce číslo pouětědlo se odpaří к suchu. Získá se 31Θ mg (výtěžek 35 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutylj -2-(4-guanidinobutanamidu) -2-hydroxyethanamidu ve f crm ě bílé práěkovité látky.
Příklad 2
Synthesa N-£4-( 3-aminopropyl)aminobutyl] -2-( 5-guanidincpentanamido)-2-hydroxyethanamidu
Směs 92,4 mg (0,48 mmol) hydrochloridu 5-guanidinopentanamidu, 166,5 mg (0,57 mmol) dihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)aminobuty1J-2, 2-dihydroxyethanamidu,
62,8 mg (0,48 mmol) kyseliny glutarové a 0,1 ml vody se zahřívá 24 hodin na 6G cC.
Po skončení reakce se к reakční směsi přidá 5 ml vcdya roztok se čistí podobným zgůsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephadexu (2/ C-25 (Na-formy) a Sephadexu (2) LH-20. Získá se 82,5 mg (výtěžek 37,1 %} trihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)-aminobuty 1J-2-(5-guanidinopentanamido)-2-hydroxyethanamidu.
Příklad 3
Synthesa N-£4-(3-aminopropyl)aminobuty 1J-2-(6-guanidinohexanamido)-2-hydroxyethana midu
Směs 446 mg (2,14 mmol) hydrochloridu 6-guanidinohexanamidu, 750 mg (2,57 mmol) dihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobuty1J-2,2-dihydroxyethanamidu, 283 mg (2,14 mmol) kyseliny glutarové a 0,45 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C.
Po skončení reakce se к reakční směsi přidá 5 ml vody a roztok se čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephadexu ® C-25 (Na-formy) a Sephadexu ® LH-20. Získá se 459 mg (výtěžek 44 %) trihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)amincbutylJ-2-(6-guanidinohexanamido)-2-hydroxyethanamidu ve formě bílé práškovité látky.
Příklad 4 aminobutylJ-2-( 7-guanidinoheptanamido )-2-hydrcxyethanaSynthesa N-£4-(3-aminopropyl) midu
CS 268 654 B2
mg (1,62 mmol) kyseliny glutarové a 0,36 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 cC.
Po skončení reakce se к reakční smě9i přidá 5 ml vody a získaná směs látek se Čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® LH-20. Získá se 317 mg (výtěžek 39 trihydrochloridu Ν-(*4-(3-
bílé přáškovité látky.
-2-(7-guanidinoheptanamido) -2-hydroxyethanamidu ve formě
Směs 500 mg (2,11 mmol) hydrochloridu 8-guanidinooktanamidu, 740 mg (2,53 mmol) di hydro chloridu K-[4-( 3-aminopropyl) aminobuty 1} -2,2-dihydroxyethanamidu,
335 mg (2,53 mmol) kyseliny glutarové a 0,34 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C. Po skončení reakce se к reakční směsi přidá 5 ml vody a získaná směs látek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití СМ-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® LH-20. Získá se 526 mg (výtěžek 49 %) trihydrochloridu N-^4-(3-aminopropyl) aminobu ty ?J-2-(8-guanidinooktaramido)-2-hydroxyethanaa!idu ve formě bílé přáškovité látky.
Příklad 6
Synthesa N-[4-(3-aminopropy midu (9-guanidinononanamiúc)-2-hydroxyethanaSměs 316 mg (1,26 mmol) hydrochloridu 9-guanidinononanaraidu, 442 mg (1,51 mmol)
(1,26 mmol) kyseliny glutarové a 0,01 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C.
Po skončení reakce se к reakční směsi přidá 5 ml vody a získaná směs látek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití СМ-Sephadexu ®C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® LH-20. Získá se 324 mg (výtěžek 49 %) trihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)aminobu lé přáškovité látky·
2-( 9-guanidinononanamido)-2-hydroxyethanamidu ve formě bí-
К roztoku 45,5 mg (0,10 mmol) trihydrochloridu N-^4-(3-aminopropyl)aminobuty 1J -2-(4-guanidinobutanamido)-2-hydroxyethanamidu v 1 ml bezvodého methanolu se přidá 0,1 ml 2 M methanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 3 ml vody. Roztok se nanese na sloupec (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připravený ze 150 ml CM-Sephadexu C-25 a provede se frakcionace gradientovou elucí jedním litrem vody a jedním litrem 1 M vodného roztoku chloridu sodného; jímají se frakce po 17 ml.
CS 268 654 B2
Frakce číslo 67 až 71* odpovídající koncentracím 0*63 až 0*67 M chloridu sodného, se spojí* odpaří к suchu a odparek se extrahuje třikrát po 5 ml methanolu. Methanolické extrakty se spojí* roztok se nanese na sloupec (trubice o vnitřním průměru 20 mm) připravený ze 150 ml Sephadexu (£/ LH-20 a produkt se eluuje methanolem (frakce po 7 ml). Frakce číslo 10 až 14 se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 31*5 mg (výtěžek 67 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutyl]-2-(4-guanidinobutanamido)-2-methoxyethanamidu ve formě bílé práškovité látky.
Příklad 8 Synthesa N£4-(3-aminopropyl)aminobutylj
-2-guanidinohexanamido)-2-methoxyethanamidu
К roztoku 177 mg (0*37 mmol) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutyl]-2-(6-guanidinohexanamido)-2-hydroxyethanamidu ve 3*6 ml bezvodého methanolu se přidá 0*36 ml 2 M methanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získaný bílý odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7* za použití CM-Sephadexu (§) C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® IH-20. Získá se 110 mg (výtěžek 60 %) trihydrochloridu N-[4-( 3-aminopropyl)aminobutyl] -2-(6-guanidinohexanamido)-2-methoxyethanamidu ve formě bílé práškovité látky.
Příklad 9 Synthesa N(4-(3-aminopropyl)aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-methoxyethanamidu
К roztoku 920 mg (1*85 mmol) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyethanamidu ve 20 ml bezvodého methanolu se při dají 2 ml 2 M methanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získaný bílý odparek se rozpustí v 15 ml vody. Vodný roztok se upraví 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 6, nanese se na sloupec, (trubice o vnitřním průměru 25 mm) připravený z 300 ml CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a provede se frakcionace gradientovou elu cí za použití 2 litrů vody a 2 litrů 1 M vodného roztoku chloridu sodného* jímají se frakce po 17 ml. Frakce číslo 138 až 152* odpovídající koncentracím 0*59 až ОЭ65 M chloridu sodného* se spojí odpaří к suchu a odparek se extrahuje dvakrát po 10 ml methanolu. Methanolické extrakty se spojí* roztok se nanese na sloupec (trubice o vnitřním průměru 25 mm) připravený ze 300 ml Sephadexu ® 1Й-20 a produkt se eluuje methanolem (frakce po 7 ml). Frakce číslo 18 až 32 ве spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 607 mg (výtěžek 64 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl) -aminobutyl] -2-(7-guanidinohepranamido)-2-methoxyethanamidu ve formě bílé práškovité látky. .
Příklad 10
Synthesa N
- [4-(3-aminopropyl)aminobu tyl] -2-(8-guanidinooktanamido)-2-methoxyethanarnidu
К roztoku 220 mg (0,43 mmol) trihydrochloridu N-p-( 3-aminopropyl)aminobutviy
-2-(8-guanidinooktanamido)-2-hydroxyethanamidu ve 4*4 ml bezvodého methanolu se přidá 0,44 ml 2 M methanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá přes noc při te40
CS 268 654 B2 plotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a bílý odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití СМ-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® 1Я-20. Získá se 195 mg (výtěžek 86 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl )amino>? tyl] -2-(8-guanidino9ktanamido)-2-měthoxyethanamidu ve formě bílého práškovitého produktu.
Příklad 11
Synthesa N- ^4-( 3-aminopropyl) aminobutylj-2-(9-guauidinononanamido) -2-methoxyethanamidu
К roztoku 160 mg (0,31 mmol) trihydrochloridu N-f4~(3--aminopropyl)aminobutylJ-2-(9-guanidinononanamido)-2-hydroxyethanamidu ve 3,2 ml bezvodého methanolu se přidají 0,32 ml 2 M methanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a získaný bílý odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, га použití СМ-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® IS-20. Získá se 107 mg (výtěžek 65 %) trihydrochloridu N-^4-( 3-aminopropyl)aminobutyl] -2-(9-guanidinononanamido)-2-methoxyethanamidu ve formě bezbarvé práškovíté látky.
Příklad 12
Synthesa N-^4-( 3-aminopropyl)aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-ethoxyethanamidu
Ke 100 mg (0,20 mmol) trihydrochloridu N-^4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyethanamidu se přidá 10 ml bezvodého ethanolu a 1 ml bezvodého ethanolu nasyceného plynným chlorovodíkem a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Bezbarvý práškový odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití СМ-Sephadexu ® C-25 (Na-forma) a Sephadexu ® IH-20. Získá se 71 mg (výtěžek 68 %) trihydrochloridu N-[_4-( 3-aminopropyl )aminobuty 1J-2-(7-guanidlnoheptanamido)-2-ethoxyethanamidu ve formě bezbarvé práškovité látky.
Příklad 13
Synthesa N-[4-( 3-aainopropyl)&minobutyl]-2-( 7-guaaxdinoheptanamido)-2-butoxyethananidu
Ke 100 mg (0,2 mmol) trihydrochloridu N-^4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyethanamidu se přidá 10 ml n-butanolu a 1 ml nasy ceného roztoku plynného chlorovodíku v n-butanolu, a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát (n-butanolický roztok) se extrahuje třikrát po 5 ml vody. Vodná extrakty se spojí, roztok se zneutralisuje Amberlitem ® IR-410 a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití СМ-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® LH-20. Získá se 15 mg (výtěžek 13,5 %) trihydrochloridu N-Jj-(3-aniinopropyl)-aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-butoxyethanamidu ve formě bílé práškovité látky.
CS 268 654 B2
Příklad 14
Synthesa N-[4r( 3-aminopropyl )aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido )-2-( 2-hydroxyethoxy)ethanamidu
К roztoku 100 mg (0,20 mmol) trihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyethanamidu v 5 ml ethylenglykolu se přidá 0,5 ml nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v ethylenglykolu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti· Reakční směs se ředí 25 ml vody, roztok se zneutralisuje 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 6 a směs se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, sa použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® IH-20. Získá se 63 mg (výtěžek 58 %) trihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-(2-hydroxyethoxy)ethanamidu ve formě bezbarvé práěkovité látky.
Příklad 15 Synthesa Nnamidu |4-( 3-aminopropyl )aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydřoxyethaKe 100 mg (0,20 mmol) trihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyethanamidu se přidá 10 ml benzylalkoholu a 1 ml nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v benzylalkoholu, a směs še míchá 18 hodin při teplotě místnosti· Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a benzylalkoholový filtrát se extrahuje třikrát po 5 ml vody· Vodné podíly se spojí, roztok se zneutralisuje Amberlitem ® IR-410, odpaří к suchua odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ©IH20. Získá se 61 mg (výtěžek 52 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-benzyloxyethanamidu ve formě bílé práěkovité látky.
Přiklaď 16
Synthesa N-[4-( 3-aminopropyl )aminobu ty lJ-2-(7-guanidino-2-heptenamido)-2-hydroxyethanamidu
Směs 234,5 mg (1,06 mmol) hydrochloridu 7-guanidino-2-heptenamidu, 372,3 mg (1,27 mmol) dihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2,2-dihydroxyethanamidu, 140,4 mg (1,06 mmol) kyseliny glutaroyé. aJ>,2 ml vody .se zahřívá 24 hodin na 60 °C. Po skončení reakce se reakční směs čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ®Ifí-20. Zíeká se 244,6 mg (výtěžek 46,5 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobuty lJ-2-(7-guanidino-2-heptenamido)-2-hydroxyethanamidu, ve formě bílé práěkovité látky.
Příklad 17
Synthesa N-[4—(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(8-guanidino-2-oktenaaiido)-2-hydroxyeťhamidu
Směs 202,4 mg (0,86 mmol) hydrochloridu d-guanidino-2-oktenamidu, 302,4 mg (1,04 mmol) dihydrochloridu N-£4-(3-aminopropyl)aminobuty 1/-2,2-dihydroxyethanamidu, 113,9 mg (0,86 mmol) kyseliny glutarové a 0,2 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C.
CS 268 654 B2
Po skončení reakce se reakční směs čistí podobným způsoben jako v příkladu 1, za použití CM-8ephadexu (δ) C-25 (v Na-formě) a Sephadexu 1Я-2О. Získá se 128,3 mg (výtěžek 29,2 %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)-aminobutylJ-2-(8-guanidino-2-oktenamido)-2-hydroiíyethanataidu.
Příklad 18 Synthesa Nnamidu ^4-(3-aminopropyl)aMÍ nobutylJ-2- (9-guanidino -2-nonenamido)-2-hydroxyethaSměs 206,2 mg (0,84 mmol) hydrochloridu 9-guanidino-2-nonenanidu, 291,0 mg (1,00 mmol) dihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2,2-dihydroxyethanamidu, 109,6 mg (0,84 mmol) kyseliny glutarové a 0,2 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C. Po skončení reakce sereakční směs čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití СМ-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu (g) IH-20. Získá se 135»O mg (výtěžek 31tl %) trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)-aminobutylJ· -2-(9-guanidino-2-nonenamido)-2-hydroxyethanamidu ve formě bílé práěkovité látky.
Příklad 19
Synthesa N-[4-(3 •an\nopropyl)amiiiobutylJ-2-(7-guanidinoJ2-'heptenamido)-2-methoxyethanamidu
К roztoku 50,3 mg (0,10 mmol) trihydrochloridu N-f4-(3-aniinopropyl)aminobutylJ‘ -2-(7-guanidino-2-heptenamido)-2-hydroxyethanamidu v 1 ml bezvodého methanolu sc přidá 0,1 ml 2M methanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se čistí podobným způsobem jako v příkladu 7, za použití СМ-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® 1Я-20. Získá se 37,2 mg (výtěžek 72,4 %} trihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl )aminobutylJ-2-(7-guanidino-2-heptenanido) -2-methoxyethanamidu.
Příklad 20 .
Synthesa N-[4-( 3-aminopropyl)aminobutyl]-2-( 8-guanidino-3-hydrcxyoktanamido)-2-hydroxy ethauamidu
Směs 150 mg (0,59 mmol) hydrochloridu 8-guanidino-3-hydroxyoktanamidu, 208 mg (0,71 mmol) dihydrocnloridu N-^4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2,2-dihydroxyethanamidu, 78 mg (0,59 mmol) kyseliny glutarové a 0,1 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C. Po skončení reakce se reakční směs Čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephad.xu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® 1Я-20.
Získá se 120,7 mg (výtěžek 38,6 %) trihydrochloridu N-(4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(8-guanidino-3-hydroxyoktanamido)-2-hydroxyethanamidu ve formě bílé práěkovité látky.
Příklad 21
Synthesa N-[4-( 3-aminopropyl)aminobutylj-2-(9-guanidino-3-hydroxynonanamido)-2-hydroxyethanamidu
CS 268 654’ B2
Směs 325,8 mg (1,23 mmol) hydrochloridu 9-guanidino-3-hydroxynonanamidu, 428,1 mg (1,49 mmol) dihydrochloridu N-[4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2,2-dihydroxyethanamidu, 161,4 mg (1,23 mmol) kyseliny glutarové a 0,3 ml vody se zahřívá 24 hodin na 60 °C. Po skončeni reakce se^reakční směs čistí podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® LH-20. Získá se 220,8 mg (výtěžek 33,4 %) trihydrochloridu N-[^4-(3-aminopropyl)aminobutalJ-2-(9-guanidino-3-hydroxynonanamido)-2-hydroxyethanamidu ve formě bílé práškoví té látky.
Příklad 22
Synthesa 11-0-methylspergualinu
К roztoku 1,8 g (3,51 mmol) trihydrochloridu (-)-spergualinu v 35 ml bezvodého methanolu se přidá 3,5 ml 2M methanolického chlorovodíku a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 30 ml vody, roztok se nanese na sloupec CM-Sephadexu 0У C-25 (v Naformě; 600 ml) a provede se frakcionace gradientovou elucí za použití 3 litrů vody а 1M vodného roztoku chloridu sodného (frakce po 17 g). Frakce číslo 208 až 230 se spojí, rozpouštědlo se odpaří к suchu a odparek se extrahuje třikrát po 10 ml methanolu. Methšnolické extrakty se spojí a roztok se odsolí pasáží přes sloupec Sephadexu ® LH-20 (300 ml) a následující elucí methanolem (frakce po 7 g).
Frakce číslo 19 až 33 se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 1,528 g (výtěžek 82 %) trihydrochloridu 11-0-methylspergualinu.
Získaný trihydrochlorid 11-0-spergualinu se rozdělí na příslušné epimerní složky za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie, na koloně o průměru 2 cm a délky 25 cm, naplněné Nucleosilem Qv 30 C^q (náplň s reversní fází vyráběná firmou M. Nagel Co.), za následujících podmínek: rychlost toku 10 ml/min.; tlak 30 kg/cm2; rozpouštědlo: acetonitril se směsí pentansulfonátu sodného 0,01 M a 0,01 M hydrogenfosforečnanu sodného o pH 3, v poměru 9 : 91; nanáška 6 mg; detekce UF světlo 205 nm. Při HPLC se UF absorpční maximum pro (-)-ll-O-methylspergualin objevuje první (retenční čas 48,3 minuty) a absorpční maximum pro (+)-ll-O-methylspergualin následuje (retenční čas 56,5 minuty). Frakcionace se opakuje 12 krát. Frakce odpovídající jednomu každému z uvedených maxim se spojí a provede se čištění podobným způsobem jako v příkladu 1, za použití CM-Sephadexu (2/ C-25 (v Na-formě) a Sephadexu & LH-20. Získá se 32,9 mg trihydrochloridu (-)-11-0-methylspergualinu ve formě bílé práškovité látky a 24,5 mg hydrochloridu (+)-11-0-methylspergualinu ve formě bílé práškovité látky.
Příklad 23
Synthesa 11-0-ethy1spergualinu
Ke 484 mg (0,94 mmol) dihydrochloridu spergualinu (-)-spergualin: (+)-spergualin = 1 : 1 , se přidá 20 ml bezvodého ethanolu a 2 ml 2M ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří к suchu, odparek se rozpustí v 10 ml vody, pH se upraví 1M vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 4 a směs se čistí v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22 za pcužití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® H-20.
CS 268 654 B2
Získá se 355,6 mg (výtěžek 70 %) trihydrochloridu 11-0-ethylespergualinu ve formě bílé préškovité látky
Získaný trihydrochlorid 11-0-ethylspergualin se rozdělí na své epimerní složky pomocí vyeokoúčinné kapalinové chromátografie v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije směsi acetonitrilu s 0,01 M-pentansulfonátem sodným ♦ 0,01 M hydrogenfosforečnanem sodným (pH 3) v poměru 10,5 : 89,5· Po opakování frakcionace šestkrát a spojení odpovídajících frakcí se získá 11 mg trihydrochloridu (-)-ll-O-ethylspergualinu ve formě bílé préškovité látky a 14,5 mg trihydrochloridu (+)-ll-O-ethylspergualinu ve formě bezbarvé préškovité látky.
Příklad 24
Synthesa 11-0-butylspergualinu
Ke 493 mg (0*96 mmol) trihydrochloridu (-)-spergualinu se přidá 30 ml n-butanolu a 3 ml nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v n-butanolu, a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje* z filtrátu se oddestiluje n-butanol* odparek se rozpustí v 10 ml vody* pH roztoku ее upraví 1M vodným hydroxidem sodným na hodnotu 4 a směs se čistí za použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Naformě) a Sephadexu ® LH-20 v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22. Získá se 114.,7 mg (výtěžek 21 %) trihydrochloridu 11-0-n-butylspergualinu ve formě bílé préškovité látky·
Získaný trihydrochlorid 11-0-n-butylspergualinu se rozdělí na své epimerní složky pomocí vyeokoúčinné kapalinové chromátografie v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22* s tím rozdílem* Že se jako rozpouštědla použije směsi acetonitrilu s £θ*Ο1 M pentasulfonátem sodným + 0*01 M hydrogenfosforečnanem sodným (pH 3)J v poměru 14,5 í 85,5. Frakcionace se opakuje celkem šestkrát a odpovídající podíly se spojí. Získá se 15 mg trihydrochloridu (-)-11-0-n-butylspergualinu ve formě bílé préškovité látky a 16 mg trihydrochloridu (+)-11-0-n-butylspergualinu ve formě bílé krystalické látky.
Příklad 25
Synthesa 11-0-(2-hydroxyethyl)spergualinu
К roztoku 2*88 g (5*61 mmol) trihydrochloridu (-)-spergualinu ve 100 ml ethylenglykolu se přidá 10 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylenglykolu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 200 ml vody* pH roztoku se upraví 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 4 a směs se čistí za použití CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a Sephadexu ® LH-20 v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22. ZÍBká se 2*7 g (výtěžek 73 %) trihydrochloridu 11-0-(2-hydroxyethyl)spergualinu ve formě bílé préškovité látky.
Získaný trihydrochlorid 11-0-(2-hydroxyethyl)spergualinu se rozdělí na své epimerní složky pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie stejným způsobem jako v příkladu 22* s tím rozdílem* že se použije jako rozpouštědla směsi acetonitrilu s £θ*Ο1 M pentansulfonátem sodným ♦ 0,01 M hydrogenfosforečnanem sodným (pH 3*0)J v poměru 7 : 93 a že se na kolonu nanáší 20 mg látky. Po Šestinásobném opakování frakcionace se získá 2*3 mg trihydrochloridu (-)-11-0-(2-hydroxyethyl)epergualinu ve formě bezbarvé préškovité látky a 2*5 mg trihydrochloridu (+)-11-0-(2-hydroxyethyl)spergualinu ve formě bezbarvé préškovité látky.
CS 268 654 B2
Д5
Příklad 26
Synthesa 11-0-bezylspergualinu
Ke 2,36 g (4,60 mmol) trihydrochloridu (-)-spergualinu se přidá 90 ml bezylalkoholu a 9 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v benzylalkoholu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Produkt se vyjme do 350 ml vody, vodný extrakt se upraví 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 6,0 a odpaří se к suchu. Odparek se rozpustí ve 20 ml 1 M vodného roztoku chjoridu sodného, roítok se nechá protéci přes sloupec připravený z 500 ml Diaionu (8/ HP-20 (výrobek firmy Mitsubishi Chemical Co.) a produkt se eluuje postupně po 1,5 litru 0,6 M vodného roztoku chloridu sodného, 0,4 M vodného roztoku chloridu sodného a vody. Podíly eluované vodou se odpaří к suchu a provede se odsolení na Sephadexu ® LH-20 způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 1,92 g (výtěžek 69 %) trihydrochlcridu 11-0-benzylspergualinu ve formě bílé práškovité látky.
Získaný trihydrochlorid 11-0-spergualinu se rozdělí na své epimerní složky pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie, která se provede stejným způsobem jako v příkladu 22, ale s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije směs acetonitrilu s [O,01 M pentansulfonátem sodným * 0,01 M hydrogenfosforeČnanem sodným (pH 3)J v poměru 16 : 84. Po devitinásobné ta opakování frakcionace se získá 21,2 mg trihydrochloridu (-)-11-0-benzylspergualinu ve formě bílé práškovité látky a 18,8 mg trihydrochloridu (+)-ll-O-benzylspergualinu ve formě bílé práškovité látky.
Příklad 27
Synthesa (-)-ll-O-methylspergualinu
a) (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbony1)spergualin
К roztoku 2,3 g (4,48 mmol) trihydrochloridu (-)-spergualinu ve směsi 11 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 11 ml vody se za chlazení ledem postupně přidá 1,25 ml (8,96 mmol) triethylaminu a roztok 2,24 g (8,97 mmol) N-benzyloxykarbonyloxysukcinimidu v 11 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá 15 hodin při 5 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 10 ml 0,5 M vodného roztoku chloridu sodného, roztok se nechá protéci sloupcem Diaionu ® HP-20 (400 ml), ekvilibrováného předem 0,5 M vodným roztokem chloridu sodného, sloupec se promyje 1 litrem 0,5 M vodného rozteku chloridu sodného a 1 litrem vody a produkt se eluuje methanolem (jímají se frakce po 15 g). Frakce Číslo 21 až 30 se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 287 mg (výtěžek 82 %) hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)spergualinu; = - 11- 0 (c = 1, voda).
Protonové NMR spektrum (v deuteromethanolu), <5\*
1,3 - 2,0 (CH2 x 6), 2,38 (CH2), 2,9 - 3,4 (NCH2 x 5), 4,0 (CH), 5,04 (СН?), 5,07 (CH2), 5,56 (CH), 7,30 (C6H5 x 2).
b) ( -)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl )-ll-0-methylspergualin
К roztoku 78 mg (0,484 mmol) shora uvedeným způsobem získaného hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)spergualinu ve 12 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá roztok 0,1 ml komplexu bortrifluorid-etherátu ve 4 ml methylenchloridu a ke směsi se po Částech přidá 9 ml roztoku diazomethanu v methylenchloridu (po 1 ml v časových intervalech 30 minut až 1 hodina). Roztok diazomethanu v methylenchloridu se připraví postupným přidáváním 10 g N-nitroeomethyl-močoviny do
CS 268 654 B2 směsi 30 ml 40¾ roztoku hydroxidu draselného a 100 ml methylenchloridu za chlazení vodou na 40 °C; organický podíl se oddělí, vodný roztok se extrahuje 10 ml methylenchloridu, organické extrakty ве spojí a vysuší pevným hydroxidem draselným při 5 °C po dobu 3 hodin. Shora uvedená reakční směs se míchá 3,5 hodiny, pak se přidá několik kapek zředěné kyseliny octové a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 3 ml 50% vodného methanolu, roztok se nechá protéci sloupcem Diaionu & HP-20 (100 ml), sloupec se promyje 300 ml 10% vodného methanolu a eluuje methanolem (frakce po 15 ml). Frakce číslo 25 až 28 se spojí a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Získá se 262,4 mg směsi hydrochloridu (-)-l-N,4-bis-(benzyloxykarbonyl)-ll-O-methylepergualinu s nezreagovaným hydrochloridem (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)8pergualinu (výtěžek 69,2 váhových %)· Směs uvedeného složení se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití náplně Nucleosil (Е/ 5C1Q (sloupec 4,0 x 150 mm) a směsi (1:1) acetonitrilu s 0,01 M hydrogenfosforečnanem sodným jako elučního činidla, při rychlosti roku 0,8 ml/min.
Nalezený poměr mezi hydrochloridem (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)-ll-0-methylspergualinu (retenční čas 10,47 minut) a výchozím hydrochloridem (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)spergualinu (retenční čas 7,74 minut) je 47:50).
Shora uvedená směs (78,5 mg) se nanese na sloupec 30 ml Silicagelu ® 60 (výrobek firmy Merck Co.) a produkt se eluuje směsí chloroformu s methanolem v poměru 9:1. Eluát se dále čistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií prováděnou za stejných podmínek jak bylo popsáno výše. Frakce vykazující UF absorpci při 220 nm a retenční dobu 10,47 minut se spojí a rozpouštědlo se odpaří к euchu.
Získá se 28,6 mg hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)-ll-0-methylsper- I gualinu, = - 14,4 0 (c = 1, methanol). Protonové NMR spektrum (v deuteromethanolu), δ: 1,3 - 2,0 (CH2 x 6), 2,42 (CH2), 2,9 - 3,4 (NCH2 x 5), 3,37 (ОСН}), 4,0 (CH), 5,03 (CH2), 5,08 (CH2), 5,34 (CH), 7,29 (0θΗ5 x 2).
c) (-)-ll-O-methylspergualin
130 mg shora uvedené směsi (47:50) hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)-ll-0-methylspergualinu s hydrochloridem (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)-spergualinu se rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu, 5 ml vody a 0,36 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové, к roztoku se přidá 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti v proudu vodíku. Katalysátor se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu, odparek se rozpustí ve 3 ml vody, roztok se nechá protéci sloupcem připraveným ze 150 ml CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a provede se frakcionace gradientovou elucí 900 ml vody a 900 ml 1 M vodného roztoku chloridu sodného; jímají se frakce po 17 g. Frakce číslo 76 až 81 se spojí a provede se odsolení stejným způsobem jako v příkladu 22, za použití Sephadexu R LH-20.
Získá se 25,4 mg (výtěžek 51 %) trihydrochloridu (-)-ll-O-methylspergualinu ve formě bílé práškoví té látky; {¢(]¾5 = - 27,1 0 (c = 1, voda).
Frakce 83 až 86 eluátu ге sloupce CM-SepJhadexu ® se rovněž spojí a podobným způsobem odsolí; získá se 24,5 mg (výtěžek 52 %) trihydrochloridu (-)-spergualinu ve formě vílé práškovité látky.
Příklad 28
Synthesa (-)-ll-O-ethylespergualinu
CS 268 654 B2
Způsobem popsaným ve stupni b) příkladu 27 se nechá reagovat methylenchloridový roztok diazoethanu 8 352 mg (0,451 mmol) hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxvkarbonyl)spergualinu připraveného způsobem popsaným ve stupni a) příkladu 27. Získá se 217,0 mg směsi hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)-ll-O-ethylspergualinu s nezreagovaným hydrochloridem (-)-l-N,4-bis(ben2yloxykarbonyl)Bpergualinu. Směs se zpracuje v podstatě stejným způsobem jak bylo popsáno ve stupni c) příkladu 27 a získá se 41,7 mg trihydrochloridu (-)-ll-O-ethylspergualinu ve formě bílé práškovité látky, v celkovém výtěžku 17,1 = - 24,8 ° (c = 1, voda).
Příklad 29
Synthesa (-)-N-^4-(3-aminopropyl)aminobuty1J-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-methoxyethanamidu
a) (-)-N-jjt-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)benzyloxykarbonylaminobutyl]-2-(7-guanidino-2-heptenamido)-2-methoxyethanamid
V 1,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 134,8 mg (0,187 mmol) hydrochloridu (-)-l-N,4-bis(benzyloxykarbonyl)-ll-0-methylspergualinu získaného způsobem popsaným ve stupni b) příkladu 27. К roztoku se přidá 192,9 mg (0,935 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 5,6 mg chloridu měáného (CuCL) a směs se zahřívá 3 hodiny na 70 cC. Po ochlazení směsi se sraženina odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 5 ml 30 % vodného methanolu, pH roztoku se upraví na hodnotu 7,0, roztok se nanese na sloupec Diaionu ® HP-20 (80 ml), sloupec se promyje 300 ml vody a 300 ml 10% vodného methanolu a produkt se eluuje methano lem. Frakce positivní na Sakaguchiho reakci se spojí, a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 114 mg surového hydrochloridu (-)-N-[4-(3-benzyloxykarbonalaminopropyl)benzyloxykarbonylaminobutyl}-2-(7-guanidino-2-heptanamido)-2-methoxyethanamidu, který v protonovém NMR spektru (v deuteromethanolu) vykazuje signál olefinického protonu při 3 6,02.
b) (-)-N-Í4-( 3-aminopropyl)aminobutyl}-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-methoxyethanamid
Ve směsi 5 ml methanolu s 5 ml vody se rozpustí 114 mg surového hydrochloridu (-) -N- [4-( 3-benzyloxykarbonylaminopropyl) benzyloxykarbonylaminobu ty 1J-2-C 7-gu ani dino-2-heptenamido)-2-methoxyethanamidu získaného ve shora uvedeném stupni а), к roztoku se přidá 0,32 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí, a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti v proudu vodíku. Katalysétor se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, odparek se nanese na sloupec připravený ze 100 ml CM-Sephadexu ® C-25 (v Na-formě) a provede se frakcionace gradientovou elucí za použití 500 ml vody ředěné postupně 1 M vodným roztokem chloridu sodného; jímají se frakce po 10 g. Frakce číslo 69 až 74 se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se extrahuje třikrát po 5 ml methanolu. Spojené methanolické podíly se nechají protéci přes sloupec Sephadexu R IH-20 (připravený ze 150 ml) a produkt zbavený solí se eluuje methanolem; jímají se frakce po 5 g. Frakce číslo 16 až 21 se spojí a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se 17,4 mg trihydrochloridu (-)-Ν-β-(3-aminopropyl)aminobutyl}-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-methoxyethanamidu ve formě bílé práškovité látky; celkový výtěžek 16,7 = - 30,4 ° Cc = 1, voda).
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 2-substituovaných 2-(íx>-guanidinoalkanaaiido, -guanidinoalkenamido a uJ-guanidinohydroxyalkanamido)-N-£4“( 3-atninopropyl)-aminobu ty 1J ethan amidů obecného vzorce IHONCNH (CHO) -Y-CONHCHCONH (CH0)ÁNH(CHO). NH0
- 2 fl 2n i 24 232NH OR ve kterémY značí skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- nebo -CH-CH^-,CHR značí atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo benzylovou skupinu, a n jest celé číslo od 1 do 8, s podmínkou, že když Y značí skupinu -CH-CH2- a n jest číslo 4,OH představuje R jiné skupiny než atom vodíku a jejich solí, vyznačující se tím, že se cu-guanidinoalkanamid, oJ-guanidinoalkenamid nebo c<>-guanidinohydroxyalkanamid obecného vzorce II . · >HONCNH(CHO) -Y-CONH 2 II 2 n (II),NH ve kterém Y a n mají shora uvedený význam, kondensuje s N-£4-(3-aminopropyl)-aminobutylJ-2,2-dihydroxyethanamidem vzorce IIIHOHO ^>>сн conh(ch2)4nh(ch2)3nh2 a vzniklý N- 4-(3-aminopropyl)aminobutyl -2-( -guanidinoalkanamido, -guanidinoalkenamido nebo -guanidinohydroxyalkanamido)-2-hydroxyethanamid obecného vzorce la ve kterém n a Y mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl se popřípadě uvede do reakce, popřípadě po chránění aminoskupiny a iminoskupiny, a alifatickým alkoholem nebo diolem в 1 až 4 atomy uhlíku, s diazoparafinem 8 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s benzylalkoholem, a případně přítomné chránící skupiny бе odětěpí.2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu N-^4-( 3-aminopropyl )aminobu tylJ-2-X'-guanidino- alkanamido, -guanidinoalkenamido a GU-guanidinohydroxyalkanamido )-2-alkoxyethanamidů pbecného vzorce lbHONCNH(CH0) -Y-CONHCHCONH(CHo).NH(CHO)ίΝΗ o(Ib),2 |( 2 n / 24232’NHOR ve kteréY značí skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- nebo -CH-CH2-,OHCS 268 654 B2R* značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo benzylovou skupinu, a n jest celé číslo od 1 do 8, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se N-£4-(3-aminopropyl)aminobutylJ-2-(uj-guanidinoalkanamido, gu -guanidinoalkenamido nebo cu -guanidinohydroxyalkanamido)-2-hydroxy-ethanamid obecného vzorce IaHoNCNH(CHo) -Y-C0NHCHC0NH(CHo) *NH(CHO) ΊΝΗΟ(Ia), 2 II 2 n | 24232·NHOH ve kterém Y a n mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl, uvede do reakce, popřípadě po chránění aminoskupiny a iminoskupiny, s alifatickým alkoholem nebo diolem в 1 až 4 atomy uhlíku, s diazoparafinem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s benzylalkohol em, a případně přítomné chránící skupiny se odětěpí.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondensace oJ-guanidinoalkanamidu, -guanidinoalkenamidu nebo 6c;-guanidinohydroxyalkanamidu obecného vzorce II, kde Y a n mají shora uvedený význam, s dihydroxyethanamidem vzorce III provádí v přítomnosti vody.
- 4. Způsob podle bodu 1 nebo 3 vyznačující se tím, že se kondensace -guanidinošika- nami du, o^-guanidinoalkenamidu nebo co -guanidinohydroxyalkanamidu obecného vzorce II, kde Y a n mají shora uvedený význa, s dihydroxyethanamidem vzorce III provádí v přítomnosti karboxylové kyseliny jako kyselého katalysátoru.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce hydroxyethanamidu obecného vzorce Ia s alifatickým alkoholem nebo diolem β 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylalkoholem provádí v prostředí uvedeného alkoholu v přítomnosti karboxylové kyseliny jako kyselého katalysátoru.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se -guanidinoalkanamid, с^'-guani- dinoalkenamid nebo Cb>-guanidinohydroxyalkanamid obecného vzorce IIH0NCNH(CH9)á-Y-C0NH2 ά II *NH.ve kterém Y značí skupinu -СНр-СНр-, -CH=CH- nebo -CH-CH^-, .OH kondensuje s dihydroxyethanamidem vzorce III za vzniku hydroxyethanamidu obecného vzorce h2ncnh(ch2)4-y-conhchconh(ch2)4nh< ch2)3nh2NHOH ve kterém Y má shora uvedený význam.
- 7. způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se hydroxyethanamid obecného vzorceСБ 268 654 В2 h2ncnh( сн2) 4-y-conhchconh( сн2 ) 4nh( сн2) 3nh2NH ОН ve kterém Y značí skupinu -CH2-CH2-,-CH=CH- nebo-CH-CH2-t OH uvede do reakce, po případě po chránění aminoskupin a iminoskupiny, в methanolem nebo s diazomethanem za vzniku methoxyethanamidu obecného vzorceH2NCNH (CH2 ) 4-Y-CONHCHCONH (CH2 ) 4NH (CH2 ) 3NH? ,NH OCH3 ve kterém Y má shora uvedený výanam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56159503A JPS5862152A (ja) | 1981-10-08 | 1981-10-08 | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS717982A2 CS717982A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268654B2 true CS268654B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=15695187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827179A CS268654B2 (en) | 1981-10-08 | 1982-10-07 | Method of 2-susbstituted 2-(omega-quanidino-alkamido,omega-quandino-alkenamido and omega-quanidino-hydroxyalkamiso-n-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl(erganamides and teir salts production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4518532A (cs) |
| JP (1) | JPS5862152A (cs) |
| KR (1) | KR870000656B1 (cs) |
| AT (1) | AT393680B (cs) |
| AU (1) | AU554489B2 (cs) |
| BE (1) | BE894651A (cs) |
| CA (1) | CA1187513A (cs) |
| CH (1) | CH653015A5 (cs) |
| CS (1) | CS268654B2 (cs) |
| DE (1) | DE3236725A1 (cs) |
| DK (1) | DK166080C (cs) |
| ES (2) | ES516258A0 (cs) |
| FR (1) | FR2514350B1 (cs) |
| GB (1) | GB2111480B (cs) |
| HU (1) | HU187417B (cs) |
| IT (1) | IT1189373B (cs) |
| NL (1) | NL193107C (cs) |
| SE (1) | SE452006B (cs) |
| YU (1) | YU44678B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS60181056A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Takara Shuzo Co Ltd | Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法 |
| JPS60185758A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-21 | Microbial Chem Res Found | フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法 |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| JPS61165322A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-07-26 | Microbial Chem Res Found | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 |
| JPH0742268B2 (ja) * | 1985-08-27 | 1995-05-10 | 財団法人微生物化学研究会 | フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法 |
| EP0241797B1 (en) * | 1986-04-04 | 1991-06-12 | Microbial Chemistry Research Foundation | Novel spergualin-related compounds and process for producing the same |
| JP2605762B2 (ja) * | 1986-12-10 | 1997-04-30 | 武田薬品工業株式会社 | δ−ハイドロキシ−β−リジン誘導体およびその製造法 |
| US5061787A (en) * | 1988-06-24 | 1991-10-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel spergualin-related compounds and compositions |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| US4990536A (en) * | 1989-04-03 | 1991-02-05 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor |
| US5196453A (en) * | 1989-05-29 | 1993-03-23 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same |
| US5162581A (en) * | 1989-05-29 | 1992-11-10 | Takaru Shuzo Co., Ltd. | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same |
| YU48230B (sh) * | 1989-05-29 | 1997-08-22 | Takara Shuzo Co.Ltd. | Kristalni deoksispergvalin i postupak za njegovo pripremanje |
| JPH078846B2 (ja) * | 1989-05-29 | 1995-02-01 | 寳酒造株式会社 | 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 |
| DE69104291T2 (de) * | 1990-07-20 | 1995-05-18 | Nippon Kayaku Kk | Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung. |
| WO1994004140A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antiprotozoan drug |
| CA2183917A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Xuebao Wang | Preparation of optically active (s)-(-) and (r)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof |
| EP2332522A3 (en) | 1998-03-19 | 2011-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| US20020142000A1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-10-03 | Digan Mary Ellen | Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor |
| US8716558B2 (en) | 1999-06-30 | 2014-05-06 | Marker Gene Technologies, Inc. | Method of altering glycosylation of proteins in response to nojirimycin glucuronide in a plant cell expressing glucuronidase |
| US6656917B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-12-02 | Marker Gene Technologies, Inc. | Compositions and methods for targeted enzymatic release of cell regulatory compounds |
| JP2005531391A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-10-20 | 微創医療器械（上海）有限公司 | 薬剤放出ステント |
| US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| BR112013000626B1 (pt) | 2010-07-09 | 2019-11-26 | Bhv Pharma Inc | formulação farmacêutica e método para preparar uma forma de dosagem da mesma |
| CN104271605B (zh) | 2012-02-15 | 2017-07-25 | 锡德克斯药物公司 | 环糊精衍生物的制造方法 |
| RU2615385C2 (ru) | 2012-02-28 | 2017-04-04 | Сидекс Фармасьютикалс, Инк. | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
| CN105073785B (zh) | 2012-10-22 | 2018-08-21 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
| JP6914188B2 (ja) | 2014-08-22 | 2021-08-04 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2051495B1 (cs) * | 1969-04-02 | 1974-08-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | |
| JPS5748957A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Microbial Chem Res Found | Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient |
| JPS57192347A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-26 | Microbial Chem Res Found | N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide and its synthesis |
| JPS57185254A (en) * | 1981-05-11 | 1982-11-15 | Microbial Chem Res Found | Novel carcinostatic substances and their preparation |
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| US4525299A (en) * | 1983-05-10 | 1985-06-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same |
-
1981
- 1981-10-08 JP JP56159503A patent/JPS5862152A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-29 US US06/426,372 patent/US4518532A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-04 DE DE19823236725 patent/DE3236725A1/de active Granted
- 1982-10-05 AU AU89121/82A patent/AU554489B2/en not_active Expired
- 1982-10-06 CA CA000412980A patent/CA1187513A/en not_active Expired
- 1982-10-06 ES ES516258A patent/ES516258A0/es active Granted
- 1982-10-06 NL NL8203874A patent/NL193107C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-06 SE SE8205698A patent/SE452006B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-06 AT AT0369682A patent/AT393680B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-07 DK DK445182A patent/DK166080C/da active
- 1982-10-07 CS CS827179A patent/CS268654B2/cs unknown
- 1982-10-07 HU HU823215A patent/HU187417B/hu unknown
- 1982-10-07 IT IT49228/82A patent/IT1189373B/it active
- 1982-10-07 KR KR8204571A patent/KR870000656B1/ko not_active Expired
- 1982-10-07 GB GB08228636A patent/GB2111480B/en not_active Expired
- 1982-10-07 CH CH5895/82A patent/CH653015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-08 YU YU2276/82A patent/YU44678B/xx unknown
- 1982-10-08 FR FR8216894A patent/FR2514350B1/fr not_active Expired
- 1982-10-08 BE BE0/209206A patent/BE894651A/fr unknown
-
1983
- 1983-10-14 ES ES526501A patent/ES8504690A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-04-15 US US06/723,169 patent/US4658058A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-15 US US07/170,611 patent/US4983328A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS268654B2 (en) | Method of 2-susbstituted 2-(omega-quanidino-alkamido,omega-quandino-alkenamido and omega-quanidino-hydroxyalkamiso-n-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl(erganamides and teir salts production | |
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| US4525299A (en) | (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same | |
| EA001863B1 (ru) | Акрилоилзамещенные производные дистамицина, способы их получения, применение в качестве противоопухолевых средств и фармкомпозиции | |
| SK42497A3 (en) | Colchicine derivatives, preparation method thereof, pharmauceutical composition containing the same and their use | |
| US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
| US4430346A (en) | Novel carcinostatic substance and process for synthesis thereof | |
| US4337248A (en) | Paromomycin containing compounds and method of use | |
| US5696244A (en) | Method for preparing 1-N-ethylsisomicin | |
| FR2465731A1 (fr) | Derives de type desoxy-2 o-demethyl-3 des fortimicines a et b, utiles notamment comme medicaments antibiotiques | |
| US4892939A (en) | Oligopeptidyl-5-fluorouridine compounds and process for preparing the same | |
| US5053395A (en) | Pradimicin amide derivatives | |
| US5374711A (en) | Chemical modification of 2"-amino group in elsamicin a | |
| US4537880A (en) | Aminopropylaminobleomycin derivatives and process for preparation thereof | |
| US4497729A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4487924A (en) | 2'-N-β-Lysyl) aminoglycosides | |
| US4423210A (en) | Intermediates for the preparation of 3-demethoxyfortimicins | |
| CA1082697A (fr) | Procede de preparation d'un nouveau derive de la desoxystreptamine et ses sels | |
| US5849797A (en) | D-β-lysylmethanediamine derivatives and preparation thereof | |
| EP0212606B1 (en) | Spergualin-related nitrile compounds containing a phenylene group and a process for producing the same | |
| EP0051812B1 (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| EP0053388A1 (en) | New peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| FR2465746A1 (fr) | 1-epi-2-desoxyfortimicine b et ses derives utiles notamment comme antibiotiques |