CS266584B2 - Method of 1-/n-(1-ethoxy carbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-alanyl/-l-proline's benzyl esther production - Google Patents
Method of 1-/n-(1-ethoxy carbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-alanyl/-l-proline's benzyl esther production Download PDFInfo
- Publication number
- CS266584B2 CS266584B2 CS862860A CS286086A CS266584B2 CS 266584 B2 CS266584 B2 CS 266584B2 CS 862860 A CS862860 A CS 862860A CS 286086 A CS286086 A CS 286086A CS 266584 B2 CS266584 B2 CS 266584B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- proline
- oxo
- phenylpropyl
- alanyl
- benzyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 2
- MXCSVTIFEAAXAA-VFDRBLODSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1,4-dioxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=CC=C1 MXCSVTIFEAAXAA-VFDRBLODSA-N 0.000 abstract 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 abstract 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby benzylesteru 1-[N-( 1-ethoxykarbonyl-3-oxo-3 -fenylpropyl)-L-alanyl]-L-prolinu (57) Řešení se týká způsobu výroby benzylesteru 1- [N-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl) -L-alanyl] -L-prolinu, tím, že se uvede do reakce L-prolinbenzylester se sloučeninou obecného vzorce I, kde W známe- · · ná atom halogenu, skupinu -O COORJ, v níž .—. θ γΗ3 θ
R1 znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným C—CHi CH IMH C C—W řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku nebo 2 | * bicyklohexylisomočovinu, x označuje asyme- CO2Et trický atom uhlíku, ve formě L-stereoisomeru, v molárním poměru 1:1 v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C. Získané sloučeniny jsou meziprodukty pro výrobu léčiv.
CS 266 584 B2
CS 266 584 B2
Vynález se týká způsobu výroby benzylesteru 1-[n-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alanylJ -L-prolinu, který je meziproduktem pro získání sloučenin se zajímavými terapeutickými vlastnostmi.
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzylesteru l-[N-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alanyl]-L-prolinu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce L-prolinbenzyl- ' ester se sloučeninou obecného vzorce I
CHo 0
.. II 3 I
C-CHn-CH-NH-C — c-w I *
CO2Et kde znamená atom halogenu, skupinu -O COOR^, v nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech močovinu, označuje asymetrický atom uhlíku, ve formě níž R^ znamená alkyl s přímým uhlíku nebo bicyklohexylisoL-stereoisomeru v molárním poměru 1:1 v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C.
Dále může W znamenat zbytek isomočoviny nebo dicyklohexylmočoviny, ve vhodném rozpouštědle jako v reakčním prostředí, čímž dojde ke vzniku amidové vazby.
Průběh chemické reakce při provádění způsobu podle vynálezu je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
Poměr použitých reakčních složek je s výhodou 1:1, což znamená, že se složky užijí ve stechiometrickém množství.
Reakčním prostředím může být organické rozpouštědlo, například aceton, chloroform, tetrahydrofuran, ethylether apod. nebo směs těchto látek.
CS 266 584 B2
Způsob podle vynálezu probíhá při teplotě -10 °C až teplotě Varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě 0 až 40 °C.
Po ukončení reakce se požadovaný produkt izoluje běžným způsobem a v případě potřeby je možno izolovat diastereoisomery chromatografii na sloupci, frakční krystalizaci nebo pod.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1
Směs 20,5 g (0,1 molu) benzylesteru L-prolinu a 34,8 g (0,1 molu) hydrochloridu chloridu N-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alanilkyseliny (obecný vzorec I, v němž W znamená atom chloru) se míchá při teplotě místnosti 12 hodin ve 200 ml chloroformu. Po ukončení reakce se chloroformový roztok promyje dvakrát 40 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, pak se vysuší a odpaří do sucha. Výsledná olejovitá kapalina se promyje 2x20 ml směsi hexanu a etheru, čímž se získá 38 g benzylesteru 1-[-N-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-/fenylpropyl)-L-alanil-J-L-prolinu v prakticky čisté formě ve výtěžku 80 % jako viskózní olej.
Spektrum v infračerveném světle má následující intenzivní a charakteristické pásy (cm-1). 3 300-3 200, 3 000-2 900, 1 720, 1 680-1 640, 1 400, 1 300, 1 260, 1 170, 1 000, 975, 730 a 690.
NMR- ^H(dg-DMSO) ppm, δ ): 1,3 absorpce komplexu (6H, 2 absorpce komplexu (4ц), 3,2 triplet (2H) , 3,55 absorpce komplexu (3H), 4,2 absorpce komplexu (4H), 5,1 singlet (2H), 7,2 singlet (5H, 7,4 singlet (5H).
Příklad 2
К roztoku 10,25 g (0,05 molu) benzylesteru L-prolinu ve 150 ml bezvodého acetonu, zchlazenému na 0 °C se pomalu přidá roztok 18,25 g (0,05 molu) sloučeniny obecného vzorce I (W = О C00 Et) Lkterý byl získán z kyseliny, v níž W znamená OH a ethylchlormravenčanu] v 60 ml bezvodého acetátu. Roztok se nechá stát hodinu za uvedených podmínek a pak se přidává roztok hydroxidu sodného o koncentraci 1M až do pH 12 až 13 a po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě hodinu při teplotě místnosti, načež se vlije do 300 ml studené vody, výsledný olej se oddělí, rozpustí se v chloroformu, chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 60 % získá 14,4 g benzylesteru 1-[n-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alanilJ -L-prolinu ve formě viskózní olejovité kapaliny, která má stejné vlastnosti jako výsledný produkt, získaný způsobem podle příkladu 1.
Příklad 3
К roztoku 10,25 g (0,05 molu) benzylesteru L-prolinu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, zchlazenému na teplotu 0 °C, se pomalu přidává čerstvě připravený roztok 25 g (0,0 molu) sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená dicyklohexylisomočovinu [roztok se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená skupinu OH a bicyklohexylkarbodiimidyl ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 10% roztok uhličitanu draselného o pH 10 až 12 a 200 ml toluenu. Vysrážená dicyklohexylisomočovina se odfiltruje a organická fáze se promyje, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 15,3 g výsledného produktu ve formě viskózní olejovité kapaliny, která má stejné vlastnosti jako výsledný produkt z příkladu 1.
Výtěžek je 63 %.
CS 266 584 B2
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (2)
1. Způsob výroby benzylesteru 1[N- (l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl) -L-alanyl’j-L-prolinu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce L-prolinbenzylester se sloučeninou obecného vzorce I kde
CO2Et (I) znamená atom halogenu, skupinu -0 COOR^, v níž znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku nebo bicyklohexyliso močovinu, označuje asymetrický atom uhlíku, ve formě L-stereoisomeru, v molárním poměru 1:1 v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakční rozpouštědlo volí z chlorovaných uhlovodíků, například chloroformu, ketonů jako acetonu, etherů jako diethyletheru, cyklických etherů, jako tetrahydrofuranu nebo je možno užít směs těchto látek.
Severografia, n. p., MOST
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES542440A ES542440A0 (es) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | "procedimiento para la obtencion del ester benzilico de 1-(n-(1--etoxicarbonil-3-oxo-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina". |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS286086A2 CS286086A2 (en) | 1989-04-14 |
CS266584B2 true CS266584B2 (en) | 1990-01-12 |
Family
ID=8489045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS862860A CS266584B2 (en) | 1985-04-22 | 1986-04-18 | Method of 1-/n-(1-ethoxy carbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-alanyl/-l-proline's benzyl esther production |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS266584B2 (cs) |
ES (1) | ES542440A0 (cs) |
YU (1) | YU44546B (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1756121T3 (da) * | 2004-03-30 | 2012-01-09 | Millennium Pharm Inc | Syntese af borester- og borsyreforbindelser |
-
1985
- 1985-04-22 ES ES542440A patent/ES542440A0/es active Granted
-
1986
- 1986-03-17 YU YU402/86A patent/YU44546B/xx unknown
- 1986-04-18 CS CS862860A patent/CS266584B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS286086A2 (en) | 1989-04-14 |
ES8603405A1 (es) | 1985-12-16 |
YU44546B (en) | 1990-08-31 |
YU40286A (en) | 1987-12-31 |
ES542440A0 (es) | 1985-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Agami et al. | Asymmetric synthesis of N-methyl-α-amino esters from a glyoxal derived chiral heterocycle | |
US4865765A (en) | Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same | |
SU615854A3 (ru) | Способ получени -диуретанов | |
CS266584B2 (en) | Method of 1-/n-(1-ethoxy carbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-alanyl/-l-proline's benzyl esther production | |
JPS6251651A (ja) | 3−アミノアクリル酸エステルの製造法 | |
FI62066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat | |
CN105820102A (zh) | 奥拉西坦的合成工艺 | |
SU1419516A3 (ru) | Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
JPH0641463B2 (ja) | チオテトロン酸の製造方法 | |
CA2384145A1 (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydroazepine compounds | |
SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
US5276207A (en) | Process for preparing 1-[/2S/-methyl -3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2S/-carboxylic acid | |
US3227722A (en) | Process for the preparation of pyredine | |
CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
Andersen et al. | Studies on Amino Acids and Peptides, 9. 5‐Thioxoproline and 5‐Thioxoproline Esters–Synthesis and Crystal Structures | |
JP2920212B1 (ja) | 1,3−ジオキソラン−4−オン化合物の製造方法 | |
HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
KR100487992B1 (ko) | 2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황유도체 | |
RU2096412C1 (ru) | Способ получения 1-(хлорметил)силатрана | |
SU617010A3 (ru) | Способ получени бис-(2-метил-3окси-5-винилпиридил-4-метил)дисульфида или его солей | |
JPH0372493A (ja) | 2´―o―置換―アデノシン―3´,5´―環状リン酸又はその塩の製法 | |
KR890001851B1 (ko) | 아미노알칸올에스테르의 신규 제조방법 | |
HU201728B (en) | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters | |
SU645586A3 (ru) | Способ получени замещенных в 14-положении производных винкана | |
JPS6236375A (ja) | チオテトロン酸の製造方法 |