CS254969B2 - Method of 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives production - Google Patents

Method of 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS254969B2
CS254969B2 CS84509A CS50984A CS254969B2 CS 254969 B2 CS254969 B2 CS 254969B2 CS 84509 A CS84509 A CS 84509A CS 50984 A CS50984 A CS 50984A CS 254969 B2 CS254969 B2 CS 254969B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
phenyl
снз
Prior art date
Application number
CS84509A
Other languages
English (en)
Other versions
CS50984A2 (en
Inventor
Philip A Rossy
Marco Thyes
Albrecht Franke
Horst Koening
Hans D Lehmann
Josef Gries
Ludwig Friedrich
Dieter Lenke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS50984A2 publication Critical patent/CS50984A2/cs
Publication of CS254969B2 publication Critical patent/CS254969B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Air-Conditioning For Vehicles (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Nyní bylo zjištěno, že deriváty 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I
ve kterém substituenty na fenylové skupině jsou na254969 jakož i nezveřejněné spisy VP 8-301 447 a americký patentový spis 4 397 854. Rovněž jsou již známé také 6-(acylaminoaryl)-3(2H)-pyradazinony s farmakologickým účin254969 vzájem v m- nebop-poloze,
А а В znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří vazbu,
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo znamenají alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo když А а В znamenají atomy vodíku, znamenají společně alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená přímou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, a
R4 znamená
a) imidazol-l-ylovou skupinu nebo
b) znamená skupinu obecného vzorce II
kde přerušovaná čára znamená možnou přídavnou vazbu,
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány fenylovou skupinou, dále znamenají cykloalkylov-ou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu, nebo představují skupiny obecného vzorce —NR7R8, ve kterém
Ř8 a R7 jsou navzájem rozdílné a znamenají atomy vodíku, fenylové skupiny, acylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo> aroylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo skupina —NR7R8 znamená benzimidazol-2-on-l-ylovou skupinu, nebo
R5 a R6 společně tvoří alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku a m znamená číslo 0, 1 nebo 2, c znamená skupinu obecného vzorce III pinu vždy s 1 až 14 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, která je ještě sama popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená furfuroylovou skupinu, alkoxykar.bonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo popřípadě jednou až třikrát atomy halogenu nebo alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, acylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo 5- až 6-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje 1 až 2 atomy dusíku a p znamená číslo 2 nebo 3,
d) skupinu obecného vzorce IV —NR1ORU (IV) ve kterém
R10 a Ru znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, které popřípadě obsahují 1 až 2 alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány fenylovou skupinou, adamantylovou skupinu nebo cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku s nekondenzovaným benzenovým kruhem, nebo
e) skupinu obecného vzorce V
(V) kde r12 a r13 znamenají atomy vodíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
f) skupinu obecného vzorce VI
(lil)
(Vl) kde
R9 znamená alkylovou či alkenylovou sku ve kterém
R14 a R15 znamenají atomy vodíku nebo
.........
6 alkylbvé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím omezením, že když Rl, R2, А а В znamenají atomy vodíku a acylaminoskuptoa je v p-poloze na fenylovém knihu ve vzorci I, R3 neznamená popřípadě aikylov.au skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu a- když R2, A a: B: znamenají všechny vodík, R1 znamená atom, vodíku nebo alkylovou skupinu s l· až 3 atomy uhlíku a. Rl3 znamená popřípadě alkylovou skupinou?s T až14 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu, R4 neznamená skupinu.’ vzorce V, v němž Rlu a R11 znamenají atomy vodíku nebo nesubstituované alkylové skupiny s 1' až 4: atomy, uhlíkιη. jakož i jejich soli s fyziologicky snášitolnými kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.
Substituenty na fenylovém kruhu jsou výhodně v para-poloze.
R1 a R2 znamenají výhodně atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně znamenají alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku. Zvláště výhodnými významy pro symbol R1 jsou: atoim vodíku nebo\. pobudí A' a: El· znamenají i atomy v-odíku; methylová1 skupina. R2 znamená zvláště výhodně: atom vodíku nebo, pokud А а В společně představují vazbu, také methylovou: skupinu.
Znamenají-li R1 a; R2 společně alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pak nutno uvést zcela zvláště methytenovou skupinu.
А а- В znamenajíí výhodně atomy vodíku nebo společně tvoří vazbu· zvláště výhodně však znamenají atomy vodíku.
R3 znamená výhodně přímou: alkylenovou skupinu s 1 až 4’atomy uhlíku, která je· po prípadě substituována alkylovou skupinou s li až 3 atomy uihlíkiu nebo· dvěma methylovými sltupiuamii Zvláště, výhodně, znamená R3 alkylenovou skupinu! a 1 až 3 atomy, uhlíku, zejména1 methylenovou nebo ethylenovou skupinu,, která je popřípadě substituována methylovou skupinou.
Znamená-li skupinu vzorce II, pak. R5 znamená: výhodně atom vodíku,, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je* popřípadě substituována^ fenylovou· skupinou, •dále znamená cykloalkylovou skupinu· se 3 až 6 atomy uhlíku; fenylovou. skupinu, která je· popřípadě substituována· atomem halogenu, nebo skupinu vzorce R7RbN—, kde R? a R8 znamenají atom vodíku nebo fenylovou skupinu, a R8 znamená acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu nebo R7 a R8 znamenají společně s atomem dusíku benzimidazol-2-on-l-ylovou skupinu.
Rb znamená výhodně atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo kyanoskupinu.
Zvláště výhodnými skupinami pro R5 jsou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituováná fenylovou skupinou, popřípadě
Mmemi halogenu subs^uouaná fenylová stapihai nebo аМгршш vzorné: -, kde
R7 znamenají tenytovow stapinm a R^· znamená acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Z: těchto zbytkůi stájí za. zvláštoí zmínku henzylová skupina a fenylová skupina, která je· popřípadě’ substituována! atomem halogenu·;..
m znamená výhodně číslo Ο, 1 nebo 2, zvláště výhodně ěíslo»E
Znamená-li R4 skupinu vzorce ΙΙΪ, pak jsou pro R9 výhodné následující skupiny: alkylová skupina s 1 až 3: atomy uhlíku; která je substituována naftylovow skupinou nebo fenylovou skupinou,, která je sama ještě popřípadě substituována: altaxyskupb nou s 1 až 4 atomy uhlíku:
Zvláště výhodnými skupinami pro: R9 jsou: alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina; je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až? 4f< atomy uhlíku.
Index p znamená výhodně čisto 2;
Znamená-li symbol R4 skupteui vzorce W, pak jsou pro R1ÍJ výhodné následující* význa> my: alkylová skupina;s baž 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která popřípadě obsahuje· 1- až 2 alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylová: skupina se 3 až 12: atomy uhlíku, která· je-popřípadě substituována.’ a adamantylová skupina;
Zvláště výhodné? jsow ргод R*a následující významy:
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována fenylovou skupinou; cykloalkylová skupina se 6 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou.
R11 znamená výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a zejména atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Znamená-li R4 skupinu vzorce V, pak R12 a R13 znamenají výhodně vodík nebo alkoxylové skupiny s .1 až 4 atomy uhlíku a n znamená číslo 2. Zvláště výhodně znamená riz a. r13 vodffc.; a< n- znamená* čisto? 2J
Znamenárli R4, skupinu vzorné Vfy. pak? G znamená výhodně* atom siny a R^ aiR1^ znamenají’výhodně atomy vodíku, nebo methylové.* skupiny.
R4 znamená výhodně skupinu vzoru® II; III, IV nebo/a V, zvláště výhodně jednu ze skupin vzorce II, III nebo/a V.
U sloučenin vzorce I, v němž А, В a R2 znamenají atom vodíku, se jedná o 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinony, zatímco sloučeniny vzorce I, v němž А, В znamenají atomy vodíku a R1 a R2 znamenají společně methylenovou, ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou skupinu, nutno označovat jako;
2-aryl-3,4-diazabicyklo [ 4,1,0] hept-2-en-5-ony 2-aryl-3,4-diazabicyklo[ 4,2,0] okt-2-en-5-ony 2-aryl-3,4-diazabicyklo[ 4,3,0 Jnom2-en-5-ony,
2-aryl-3,4-diazabicyklo [ 4,4,0 ] dec-2-en-5-ony.
U sloučenin vzorce I, v němž А а В společně tvoří vazbu, se jedná o 6-aryl-3(2H)pyridazinony.
Jako fyziologicky snášitelné kyseliny přicházejí například v úvahu:
chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, octová kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, malónová kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, jablečná kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, diamidosulfonová kyselina, glutamová kyselina a asparagová kyselina.
Podle vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VII
v němž substituenty na fenylenovém zbytku jsou navzájem v para- nebo v meta-poloze,
X znamená atom halogenu a
A, B, R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce VIII
R4-H (VIII) v němž
R4 má shora uvedené významy, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
Reakce podle vynálezu se provádí za obvyklých podmínek, tj. zpravidla za použití alespoň ekvimoláriíího množství sloučeniny vzorce VIII, v přítomnosti alespoň ekvimolárního množství pomocné báze jako činidla vázajícího kyselinu, popřípadě za přídavku jodidu jako katalyzátoru (pokud X neznamená jod), účelně v přítomnosti rozpouštědla, při teplotách od 0 do 40 °C, výhodně od 30 do 100 dC, popřípadě při teplotě varu reakční směsi a popřípadě za použití tlaku. Od přídavku pomocné báze je možno také upustit. V takovém případě je účelné použít alespoň dvou ekvivalentů sloučeniny vzorce VIII.
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní, jako aromatické uhlovodíky, například toluen nebo xylén, alifatické nebo aromatické chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, ethylenchlorid nebo chlorbenzen, cyklické alifatické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nižší alkanoly, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, alifatické ketony, jako aceton, diethylketon nebo methylethylketon, nebo dialkylamidy, jako dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon. Pomocnými bázemi jako činidly, která vážou kyselinu, jsou účelně anorganické báze, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, terciární organické aminy, jako triethylamin, nebo nadbytek aminů R4H.
Jodidy jako katalyzátory jsou účelně jodidy alkalických kovů, výhodně jodid draselný nebo jodid sodný, nebo· kvartérní amoniumjodidy, jako například tetrabutylamoniumjodid. Jodid se zpravidla používá v množství od 1 do 10 molárních procent. Je však možno používat také až do 1-molárního množství katalyzátoru.
Sloučeniny vzorce VII, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se dají vyrobit známými metodami.
Podle uvedeného postupu se dají připravit sloučeniny, které jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Tabulka 1
Sloučeniny vzorce I, А, В = H, R3 = CH2— CH2—, zbytek R4—R3—CONH— se nachází v para-poloze
R4 R1 R2
H H
СНз H — CH2—
CH2
СНз —-CH2 H
СНз
СНз
СНз
R4
R1 R2 — CH2— — CH2— —CH2CH2—
-©-Oa ©Ό~
СНз н
H н
СНз н
СНз н
СНз н
СНз н
СНз н
Н н
— CH2—
R4
СНз
СНз
C tj.HgCH-CONH
СНз
ct fcCÝHS° ~^)“ř4\Z/ “
СНз Η
СНз Η
7 v.
ct-<g>O
Cl fXX F~~\ ci 40 гЛ b
Η Η
-СН2-
СНз Η
—СН2—
Η Η
Cl σκ3-<5)-θСНз
СНз e ' ‘5 Y^/ \__l — CH2—
CHjO
Сб Н5С Н
(СбН5)2СН—ΝΗ— (СбН5)2СНСН2—ΝΗ— (СбН5 )2СН—СН2—СН2—ΝΗ—
СбНэ—СН2—CH—ΝΗ—
I
СбН5
СНз
I
СбН5—ОН—СН2—ΝΗ— —СН2—СН2—СН2—сна—
СНзН
Н£Н
CHsн
CHsн
СНзН
СНзН
СНзН
СНзН
СНзН
СНзн
СНзН
R4
C6H5CH2PH2—Ň— ’
I
СНЗ
C6HS—CH2—CH2— CH—NH—
I
СНз
СНз СНз
I I
C6H5—CH—СН2—CH—N—
I
СНз
C6H5CH2—CH3—N—
NH-
R1
СНз
СНЗ
СНз
СНз
СНз
СНЗ
СНз
СНз
СНз
СНз н
н
СНз
C6H5CH2CH2—NH—
R2 н н н н
н н н
н н
н н н н
2.*54ЗДвГ9
IR4 R1 Ж2
cH3o-^Hcf*řH2 NH~ СНз н
CH3°
cyklo-C3Hs—NH— ?·’·'1 cyklo-CeHn—NH— СНз —СН2— н
CO- —СН2—
@3- —СН2СН2—
(n-CeH17)2N— (n-C4H9)N— СНз —СН2— Н
СНз н
cw (CHjOz Η Н
:хж>- СНз н
—СН2—
o- «СН2
o- СНз
0- СНз н
D- Н Н
<\h_ СНз н
eHD I
o© СНз н
254989
R4___________________ ©-L.-Oси3ох
CHjO
R1 R2 —CH2—
СНзH
СНзH
СНзH
СНзH
СНз
I пСвН17—N—
СНз
I nCeH13—N—
CH3
СНзh
СНзH
СНзH
СНзH
СНзH
СНзH
СНз
2«4«1β
Tabulka 2
Sloučeniny vzorce I, А, В = H, R3 = -CH2-CH-,
СНз
zbytek R4R3—CO—NH v p-poloze
R4 a1 R2
<δχ> СНз Η
0~0 H Η
—CH2-
(oXO- СНз Η
<2>О H Η
-CH2-
©O- СНз Η
<°κ> СНз Η
o- Η Η
Tabulka 3
Sloučeniny vzorce I, А, В = H, Rs = —CH—,
СНз zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4............. . , , ...... ........R1 R*
У/ ~~ СНз H
Ml· -CH2—
—CH2—CH2—
f-©hO СНз Н
СНз Ή
©Ό· СНЗ Ή
CSHS СНз Η
NCx> C6HS —СН2—
©з СНз Η
мн> СНз Η
c~- СНз Η
СНз Η
р-@7У~ СНЗ Η
-O-O- —СН2—
2tOtt
К»
СНз
СНз
cyklo-СвНн—NH—
сн30 н н н н
Ή
СНз Н _ СНз н
-СН2СНз
264989
Tabulka 4-Я
Sloučeniny vzorce I, А, В = Н, R3 =* —CHž—, zbytek R4—R3^-CO—NH v p-poloze
R4 R1 R2
-0-0- CH3 · н
ηΌ-Ο~ —CH2— н
СНз н
O4> —СН2—
©-O- >.o- СНз —СН2— н
СНз н
(§O- СНз н
'X СНз н
CH3O
WHíO СНз н
нуэ- СНЗ н
C6HS
NC . ,___
x>- СНз н
Ce5
Tabulka 5
Sloučeniny vzorce I, А, В = H, R3 zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze R4 = —CH2CH2—CH2—, R1 R2
<oK>- -CH2CH2-
—CH2CH2CH2—
F~ CHS 1Н
Ύ>- СНз Η
C6HS
X> —CH2—
celis
V-J- СНз Η
H Η
·©-€>- СНз Η
H Η
r-(0>O- СНз Η
©>~CH3_NOJ“ СНз Η
O-ch2-nQí- —CH2—
CH3O
@3- СНз Η
JW СНз Η
254989
R4 R1 R2
CeH5CH2—N CHs Н
СНз
C6H5CH2NH- СНЗ......... н
@0- СНз н
СНз н
СНз н
Tabulka 6 Sloučeniny vzorce I, А, В = Н, R3 = —(СН2}4—, zbytek R4—R5—СО—NH v p-poloze R2
R4 R1
СНз Н
<2X0- СНз Н
ΓοΌ
'UM- СНЗ Н
Tabulka 7
Sloučeniny vzorce Ι,·Α, В = H, R3 = -CH-CH2-, СНз
zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4 R1 R2
#o- H Η
СНз н
©Kb СНз Η
Η Η
(§Q- Η Η
©3- СНз Η
<§>-εΗ2-Αθ- СН5 Η
Ta bulka 8
Sloučeniny vzorce 1, А, В = H, R5 = —CH—, C2HS
zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4 В1 R2
©©©- Η Η
@43- m Η
@43- —CH2—
©иэ- Η Η
©ю- СНз Η
254985
R4 R1 R2
<p>O- —CH2— Г
... ©a-.......... СНз н
СНз н
Tabulka 9
Sloučeniny vzorce I, А, В — Η, P3 = СНз СНз \ / СН
—СН—
zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4 R1 R2
—СН2—
Tabulka 10
Sloučeniny vzorce I, А, В = H, R3 = —CH—, I ПС3Н7 zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4 R1 Н R2 Н
©0- СНз Н
©Ч> Н Н
©HZ)- СНз Н
<2Н> —СНг—
<©Н> СНз Н
<©-сн 2-\3'- СНз н
Tabulka 11
Sloučeniny vzorce I, А, В = vazba, R3 = — СНг—СНг—,
zbytek R4—R3—СО—NH v p-poloze R4 R1 R2
<©-o H H
<©~O H СНз
H H
A—/ HO
СНз
НО
R1
R2
H
H
СНз
H
H
СНз
H
H
H
H
CHs
H
294369
R1
C6H5CH2—CH2—N—
СНз Η .1
C6H5CH2— CH2—N—
R2
H
H
H
СНз
H
Tabulka 12
Sloučeniny vzorce I, А, В = vazba, R3 = —CH—,
СНз zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4 R1 ©O <2H>
O-
H
H
H
H
H
H
H
H
R2
H
H
СНз
СНз
Η
Η
Η
Η
254989
Tabulka 13
Sloučeniny vzorce I, А, В = vazba, R3 = —(CH2J3—, zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze
R4 R1 R2
H Η
H Η
^-©>-0- H Η
H СНз
©Q- H Η
c°G- H СНз
Tabulka 14
Sloučeniny vzorce I, А, В = H, R3 = zbytek R4—R3—CO—NH v p-poloze R4 -CH2—CH2—, R1 R2
003- —CH2—
30- —CH2CH2—
3H3- H Η
o-o- СНз Η
G- СНз Η
NC\ -X p- CeHs СНз Η
HOp- СНЗ Η
C£HS
254909 R1 R2
©M К СНз Н
c L ~ СНз н
©~O~ СНз н
f-<©4© СНз н
C6^CH2-A0/- СНз н
/g?\ ,, / к
>O )—Cirj~N ty —
СНз и
-1....0 ó
Гр'гА
' í4 / J ' '4>X^A/ -· СНз н
c:wx ...... 3 γ^γ x t
. O i f'l...._ СНз II
CH.,0
Tabulka 15
Sloučeniny vzorce I, А, В = Н, R3 = -CH-,
| СНз
zbytek R4 -R©-CO—NH v p-poloze
R4 R1 R2
СНз Η
С./γ-Λ/ ·’ \____/ — CH2—
@Эo- СНз — CH2— Η
Η Η
254989
10
Sloučeniny vzorce I, ve kterých А, В a R2 znamenají atomy vodíku a R1 neznamená atom vodíku (tj. 4,5-dihydro-3(2H)-pyrldazinony) obsahují jeden asymetrický atom uhlíku v poloze 5 a získávají se tudíž obvykle ve formě racemátu. Předložený vynález se týká také enantiomerů, které se rozdělují známým způsobem, například tvorbou diastereomerních solí s opticky aktivní karboxylovou kyselinou, jako dibenzoylvinnou kyselinou nebo kafr-10-sulfonovou kyselinou, a získávají se oddělenou reakcí takto získaných opticky aktivních meziproduktů.
Sloučeniny vzorce I, v němž R3 znamená substituovanou alkylenovou skupinu, mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku v této alkylenové skupině. Vynález se rovněž týká enantiomerů, které se rozdělují známým způsobem, například tvořením diastereomerních solí s opticky aktivními karboxylovými kyselinami nebo sulfonovou kyselinou, nebo se mohou získávat za použití odpovídajících opticky aktivních meziproduktů.
Kromě toho mohou sloučeniny vzorce I obsahovat v aminové části zbytku R4 asymetrické atomy uhlíku. Při jejich výrobě se výhodně vychází z opticky aktivních aminů vzorce VIII, které se uvádějí v reakci se sloučeninou vzorce VII.
Sloučeniny vzorce I, v němž R1 a R2 znamenají společně:
methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu, (3,4-diazabicyklo [4,1,0] heptenony,
3,4-diazabicyklo [ 4,2,0 ] oktenony,
3,4-diazabicyklo [4,3,0] nonenony a
3,4-diazabicyklo [ 4,4,0 ] decenony) tvoří v důsledku asymetrických atomů uhlíku 1 a 6 3,4-diazabicyklo[4,n,0]alk-2-en-5-onového kruhu rovněž racemáty. Vynález se týká také enantiomerů získaných z těchto racemátů.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli s farmaceuticky použitelnou kyselinou vyráběné postupem podle vynálezu mají schopnost brzdit agregaci trombocytů, dále snižují krevní tlak, brzdí sekreci žaludečních šťáv popřípadě mají pozitivně inotropní vlastnosti.
Ke zkoumání farmakodynamických vlastností sloučenin podle vynálezu bylo použito následujících metod:
1. Potlačení agregace lidských trombocytů vyvolané kolagénem in vitro
Plasma bohatá na trombocyty se získá odstřeďováním krve získané ze žíly a upravené citrátem (300 g, 10 minut při 4 °Cj.
Fotometrické měření agregace trombocytů se provádí za přídavku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 100 mmol/litr) a kolagenu „Stago“ (konečná koncentrace 0,02 mg/ml) v Bornově agregométru Mk 3. Jako měřítka agregace se využívá maximální změny extinkce/s.
Zkoumání účinnosti látek na zbrzdění agregace se provádí po inkubační době 10 minut.
Jako ЕС 50 % se určuje ta koncentrace, která způsobí 50% potlačení agregace.
Dále jsou uvedeny naměřené hodnoty ЕС 50 % pro některé ze sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu:
Sloučenina z příkladu ЕС 50 %
8 0,02
13 0,01
14 0,2
22 0,05
23 0,008
29 0,7
30 0,002
32 0,01
36 0,02
38 0,002
43 0,003
52 0,03
54 2
64 0,9
67 0,3
76 1
77 1
78 0,1
79 0,01
82 0,01
83 0,1
89 1
95 0,1
99 0,1
100 0,4
104 0,1
108 0,006
117 0,1
119 . 0,02
130 0,01
2. Účinek na snížení krevního tlaku na narkotisované kryse
Pro účely testování účinku na snížení krevního tlaku se skupinám 3 až 5 samčích exemplářů krys (kmen Sprague-Dawley) o hmotnosti 240 až 280 g v urethanové narkose (1,78 mg/kg i. p.) aplikují intraperitoneálně nebo intravenosně testované sloučeniny.
Měření krevního tlaku v Arteria carotls se provádí pomocí Stathamova přístroje. Jako ED 20 % se určuje ta dávka, která sníží střední tlak v Arteria carotls o 20 %.
Dále se uvádějí naměřené hodnoty ED 20 % pro některé ze sloučenin připravených postupem podle vynálezu:
Sloučenina z příkladu ED 20 %
i. v. i. p.
6 0,1
8 0.01
25 0,01
41. 0,007
42 0,02
43 0,02
54 0,2
66 0,00.5
68 0,005
73 0,001
74 0,02
76 0,1
77 0,02
78 0,02
87 0,07
91 0,02
99 0,03
101 0,05
3. Potlačení sekrece žaludeční kyseliny
Potlačení sekrece žaludeční kyseliny se projevuje zvýšením hodnoty pil žaludeční sliznice. Zkoumá se na skupinách 4 samičích exemplářů krys (kmen Sprague-Dawley) o hmotnosti 160 až 180 g. Zvířata nedostávají po 48 hodin žádnou potravu (vodu podle libosti) a ošetří se různými dávkami testovaných látek (perorálně). Po 1 hodině se narkotizují pomocí natri.umh.exaborbarbitalu (46,4 mg/kg i. v.). Poté se do žaludku zavede elektroda к měření pH (Philips-Pescial typ CJP) a měří se hodnota pH na povrchu sliznice žaludku (hodnota pH neošetřených zvířat: 1,40 + 0,002; N — = 200). Z lineární regrese mezi logaritmy aplikovaných dávek a přírůstku hodnoty pH se jako ED 0,75 určí ta dávka, která ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty způsobí přírůstek hodnoty pH průměrně o 0,75.
Sloučeniny podle vynálezu jsou při popsaných testech účinné ve velmi nízkých dávkách.
Předložený vynález se tudíž týká také terapeutických prostředků nebo přípravků, které vedle farmaceutických obvyklých nosných látek a ředidel obsahují jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo její sůl, jakož i použití těchto sloučenin к terapeutickým účelům.
Terapeutické prostředky nebo přípravky se mohou vyrábět za použití obvyklých nosných látek nebo' ředidel a obvykle používaných farm-aceuticko-technických pomocných látek v souhlase s požadovaným druhem aplikace ve vhodné dávce známým způsobem. U lidí přitom přicházejí v úvahu dávky od 0,1 do 100 mg a výhodnou je perorální aplikace.
Aplikačními formami, které jsou vhodné pro perorální podání, jsou například tablety, tablety opatřené vrstvou filmu, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky, suspenze nebo formy s depotním účinkem.
Pro praktické použití se sloučeniny používané podle vynálezu zpracovávají s nosnými látkami, které jsou obvyklé s galenické farmacii. Odpovídající tablety se mohou získat například smíšením účinné látky se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako je dextróza, cukr, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, mannitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktóza, dále s prostředky způsobujícími rozpad, jako· je škrob, alginová kyselina nebo polyvinylpyrrolidon, s pojidly, jako je škrob nebo želatina, lubrikátory, jako je hořečnaté sůl stearové kyseliny nebo mastek nebo/a s prostředky к dosažení depotního· účinku, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z několika vrstev (srov. H. Sucker a další, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
Odpovídajícím způsobem se mohou vyrábět dražé povlékáním jader dražé vyrobených analogicky jako tablety, za použití prostředků obvykle používaných pro povlaky dražé, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. Přitom může obal dražé sestávat také z několika vrstev, a může se používat pomocných látek, které jsou zmíněny shora pro tablety.
Výrobu nových 6-(acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonů blíže objasňují, avšak v žádném směru neomezují následující příklady:
P ř í к 1 a d 1
5,8 g (20 mmolů) 6-[p-(3-chlorpropionylamino) -fenyl ] -4,5-dihydro-3 (211) -pyridazinonu se míchá s 3,5 g (25 mmolů) uhličitanu draselného a 2,17 g (25 mmolů) morfolinu v 50 ml dimethylformamidu 8 hodin při teploto 80 °C. Po přidání 500 g směsi lehl a vody se krystalizát odfiltruje. Po překrvstalovaní ze směsi dimethylformamidu a vody se produkt suší ve vysokém vakuu při teplotž 50 °C. Získá se 5,4 g (82 % teorie ) 6-[p-3-(1-morfolinojproipionylaminofenyl ] -4,5-dihydr o-3 (2H)-pyridazinonu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 183 až 185 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán v· příkladu 1 se vyrobí sloučeniny z příkladů 2 až 104. jestliže se sloučeniny získají ve formě oleje, mohou se čistit extrakcí methylenchloridem nebo/a sloupcovou chromatografií přes silikagel nebo· oxid hlinitý za použití směsí methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla.
'cd cd
4-1
О
о ITJ o CD r4 CM
ю t> *31 OJ co CM OJ
тЧ гЧ r4 00 γ—1 r4 r4
>N >N >N >N >N >N >N >N
cd со co cd ca cd cd cd
\f1 00 00 co tN Ю OJ гЧ
o CD Tři CD 00 CD гЧ OJ
rH r4 гЧ гЧ гЧ v-1
TJ cd
CM СО Tt< LfJ со
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 R2 Teplota tání (°C) číslo
Ю 0 0 Ю
Ю rH т-H t—1 т-H
тЧ rH CM CM CM rH
>N >N >N Ф >N >N >tSJ
cd CÚ CÚ co cd
Ю CO 00 CD 00
Ю rH rH 0 00 r-H
rH r-H CM CM CM rH
ж к Д К
1 £ o 1 1 Д1 o 1 CM Д 0 1 to to ±2 to
Д к Д д
и ω ω о
о О СМ г—«
<м к д о СМ о см
-чл ю см д д
r-Τ' k—J
гН U_J
661 ze Z.6T Η H [QZH] — HD HJ-,
o CM
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 R2 Teplota tání (=C) čísla
CD о 00 со со гЧ сч 00
СО со о 00 о гЧ 00
гЧ сч сч сч сч сч сч т—1
>14 >N >NJ >М >ы яч >ы >N
cd cd со со cd cd cd cd
00 ю гЧ χρ ю Q о l>*
со хг со о со 0 гЧ СО
г—1 сч сч сч сч сч сч т—1
κ>
КЗ к ж ж КЗ X КЗ к
о о и и
216 až 218
00 о о гЧ сч 00 ш
сч сч 00 00 00 00 оо 00
234989
Příklad R4—R3— [хНгО] R1 R2 Teplota tání (=C) číslo
bx o r4 CD 00 CO CM ШГ Mi ιη
in 00 CM o 00 o CD ιη CM
CM CM CM t-í тЧ rH CM r4- см ем
>N >N >N >N >N >N >N >N >N
Ctí Ctí ctí Ctí: Ctí ctí Ctí ctí- ctí Ctí
in 00 CT) 00 rH M1 O от CM M<
Ю CM гЧ 00 O 05' ιη CM
CM CM CM t—1' t—1 t—1 CM CM CM
Д Д Д Д к д д Д: д д
tó ьо
Д Д Д X д к д к д д
o ω сх
о о О О О оз О оз О
OJ д д оз д д д д ся д
М< 1П~ М<
тЧ гЧ гЧ гЧ
^ч гЧ гЧ
м< ш со 00
м^ м* ΜΙ м< М1
ч X 1 Í* о, 1 J4 □2 4l 1 i4 и
Л. U А о 1 Г*! о 1 1 N I и 1
и 1 ОяжО и о* >· Q у—А 0 д Q
и4 (О/
CD м< о ш тЧ Ш см ιη 00 ш
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 R2 Teplota tání (°C1 číslo
0 r4 r-4 0 Ю CM Ю 00 X
0 in tx 0 00 0 CD гЧ CD
CM CM r-H CM r4 CM гЧ гЧ CM
>N >NI >N >N >N >N >N Ж
ti CÚ cd cd cd cd cd cd cd
00 00 0 CD 0 Tfl CM LD
CD IX CD 00 0 CD r4 CD
r4 CM r4 r4 r4 CM гЧ rH CM
Příklad R4—R3— [XH2O] R1 R2 Teplota tání (°C) číslo
0 CO Ь»
CO tH O) CM ID CO
гЧ rd rH г-1 CM CD
)NJ >N >N >N >N
cd cd Ctí cd Ctí Ctí
O) ID O 00 ID CM
CM t—1 O т-Ч Ю O)
rH гЧ r4 r4 CM
>N ctí
ID CO CM
СП CO cm
X Д Д д 1 сч д о | д д д
1 сч д о I
К to К ω д tn д ω 1 ю д о д д
со м< ш со со
со со- со со со со
<□
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 R2 Teplota tání (°C) číslo
о 00 t_______(
о со ю CD CM ID CO
СО rH со co rH ctí CD ID
>N >N >N >N >N НО r-. >N >N
cd cd cd Ctí cd CM rH N cd Ctí
oo CO ID rH Ó 0 O
О 00 CD CD CM í-4 co ID
СО rH CM rH A—
сч сЧ
/ Д X
1 0 fr4 Д и, π54 1
to Д ω 1 «ί- I Д ω г
ω —Z i χ— χ 1 OJ
Á и Д
1 ο
00 uo
со о bx
СбН5—СН2—CH—СН2—N—СН2—сн2
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 R2 Teplota tání (°C) číslo
CM o CM >N cd o CM
LO o CM
00 cm O 00 00 CM 0
CM Д r4 00 r-l r4 r4
>N >N >N >N >N >N >N
ca Cd in <d cd cd cd Ф
CM in 0 in Ю CM in ΙΩ
oo CM 00 00 CO r4 О)
CM r4 7 rd r4 r4
Д Д д Д Д Д Д к
ьо ьо ю ЬО tO to л to
д д д Д Д д д д
ω CJ ω ω ω о о о
см OD ID
о 00 b- 00
CM r-H CO yH
>N >N >N >N
ťÚ CÚ Cd cd
O tx Ю 00
o oo 00 00
CM γ—1 r-i
to К to Д to к to to к to X
O СЭ ω o o o
□)
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 R2 Teplota tání (°C) číslo
in
CÚ
ID CO
0
ID T—1 CD CO cO I>
>N r4 >N
ca >N ca
CD cd ID
r4 CM CM O
175 až 177
Ж ж а а ж а а
to to to to to
a я а ьо а а а
o ω ω а о о о
CD
со СО
CD О) CD
Příklad R4—R3— [x H2O] R1 <R2 Teplota tání (°C) číslo
-—1 co 00 CM
in O CM tn CD
rH cm qf rH
>N Ж >N >N X >N
C$ 1D~ Ctí ctí Ctí
CO Q O co см Д O
CD
r4 r4
sloučeniny uvedené v příkladech 105 až
107.
2.5 4.9 8.9
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí 6-[im-(3-chlorpropionylamino)feny 1 ] -4,5-dlhydr o-3 (2H) -pyridazinonu získají
Příklad číslo R4—R3
105
106
107
R1 R2 Teplota tání (°C)
СНз H 189 až 190
Hz H 182 až 183
Ή H 154 až 156
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 6-[p-(3-chlorpropionylamino)fenyl ]-3-(2H)-pyridazinonu a z 6-[p-(3-chlor pr opionylamino) f enyl ] -5-methy 1
-3(2H)-pyridazinonu, popřípadě z 6-[p-(3-chlorpropionylamino )f enyl ] -6-methyl-3(2H)-pyridazinonu získají sloučeniny uvedené v příkladech 108 až 117.
R-R-c-nh-(o) -ti.. H
Příklad R4—R3_ R1 R2 Teplota tání
číslo (°C)
108
H H
235 až 237
109
110
111
112
113
114
115
116
117
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se rovněž získá 6-[p-(3-/4-fenylpiperid-l-yl/propionylamino)fenyl]-4-methyl-3(2H)-pyridazinon ve formě světla béžových krystalů. Teplota tání 239 až 240 °C.
Příklad 119
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí 6-[p-(3-/4-fenylpiperazin-l-yl/proponylamino') fenyl ] -4-methyl-3 (2H) -pyridazinon. Teplota tání 257 až 260 °C (X 0,5 H2O).
Analogickým způsobem jako je popsán v
249 (X 0,5 H2O) :300 ( X 0,5 H2O)
H 250 až 251 (X 1HC1 X IH2O)
H 260 až 261 (X 1HC1 X IH2O)
H Η 144 až 145 (X 1Η2Ο)
СНз Η 223 až 226 ( X 0,5 Η2Ο)
СНз Η 124 až 127 (X HC1 X 2H2O)
H СНз
H H
239 až 240 (X H2O)
209 až 212 (X 0,75 H2O) příkladu 1 se reakcí 6-[p-(chlor- nebo bromalkanoylamino)fenyI]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonů s 4-fenylpiperidinem, popřípadě fenylpiperazinem získají sloučeniny uvedené v příkladech 120 až 130 a odpovídající vzorci
H
Teplota tání (°C)
2'5 <4’96’9
Příklad číslo
R4—R3— [X НгО] R1
R2
CH.
©ΌZCH3 CH
Wl-O <§>-©}'- CH-
s
СНз н 208 až 209
СНз н 206 až 207 (X 1Η2θ,)
СНз н 256 až 258
СНз н 204 až 206
СНз н 198 až 199 (X 0,5 НгО)
СНз н
СНз н 90 až 95 (X IH2O)
СНз н 100 až 102 (X 1,5 H2O)
СНз н 7'8 až 80 ( X 1,25 H2O]
н 78 až 80 ( X 1 HžO)
СНз
H 203 až 205
2·54Я6 9
Příklad 131
A. Výroba tablet
6- [ p- (3-/4-fenylpiperidino/propionylamino) fenyl ] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon
Analogicky jako v příkladu 1 se získá 6- [ p- (3-/4-f en ylpiperidino/propionylamino) fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon . Ϋ4 H2O ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 238 až 240 °C.
Příklad 132
6- [ p- (3-/2-f enylethylamino/propiony lamino) fenyl ]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon
11,18 g (40 mmolu) 6-Íp-(3-chlorpropionylamino) fenyl ] -4,5-dihydr o-3 (2H ] -pyridazinonu se předloží ve 250 ml ethanolu. Po’ přikapání 26,5 g (220 iinnolů) 2-fenylethylaminu se reakční směs vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Nerozpustné podíly se odfiltrují a matečný louh po odpaření rozpouštědla krystaluje přídavkem acetonu. Po dvojnásobném překrystalování z metanolu se získá 5,3 g 5-[p-(3-/2-fenylethylamino/propionylamino )f enyl ] -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. HC1, teplota tání 269 až 270 °C.
К převedení na volnou bázi se shora získaný hydr-ochlorid rozpustí v methanolu a přidá se ekvimolární množství methoxidu sodného. Po odpaření rozpouštědla a po přidání vody se produkt extrahuje methylenchloridem. Po vysušení methylenchloridové fáze síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se látka rozmíchá s acetonem a potom se směs zfiltruje.
Získá se 6- [p- (3-/2-fenylethylamino/pr0pionylamino )f enyl ] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon o teplotě tání 130 až 132 °C.
Příklady ilustrující složení a příprava galenických přípravků:
Složení:
účinná látka10 mg polyvinylpyrrolidon (střední molekulová hmotnost 25 000) 170mg polyethylenglýkol (střední molekulová hmotnost 4 000) 14mg hydroxypropylmethylcelulosa 40mg mastek 4mg horečnatá sůl stearové kyseliny 2mg
240 mg
Účinná látka se zvlhčí s polyvinylpyrrolid-onem v· 10% vodném roztoku, směs se protlačí sítem o velikosti ok 1,0 mm a vysuší se při teplotě 50 °C. Tento granulát se smísí s polyethylenglykolem (střední molekulová hmotnost 4 000), hydroxypropylmethylcelulosou, mastkem a horečnatou solí stearové kyseliny a ze směsi se lisují tablety o hmotnosti po 240 mg.
B. Výroba dražé
Složení jader dražé:
účinná látka 10 mg
laktosa 90 mg
kukuřičný škrob 60 mg
polyvinylpyrrolidon 6 mg
horečnatá· sůl stearové kyseliny 1 mg
167 mg
Směs účinné látky s laktosou a kukuřičným škrobem se za použití 8% vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu granuluje sítem o velikosti ok 1,5 mm, potom se vysuší při teplotě 50 °C a znovu se protluče sítem o velikosti ok 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s horečnatou solí stearové kyseliny a ze získané směsi se lisují jádra dražé. Takto získaná jádra dražé se obvyklým způsobem opatřují povlakem, který sestává v podstatě z cukru a mastku.
v

Claims (3)

V Y N Á.I,-E Z U.
1. Způsob výroby derivátů 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I substiiuenty na fenylové skupině jsou navzájem v m- nebo p-poloze,
А а В znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří vazbu,
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo znamenají alkylové skupiny s Г až 3 atomy uhlíku, nebo když А а В znamenají atomy vodíku, znamenají společně alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená přímou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, a
R4 znamená
a) imidazoM-ylovou skupinu nebo
b) znamená skupinu obecného vzorce II (I) ve kterém (IV)
d) skupinu obecného vzorce IV kde přerušovaná čára znamená možnou přídavnou vazbu,
R5 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány fenylovou skupinou, dále znamenají cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykaťbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou fenylovou skupinu, nebo představují skupiny obecného vzorce —NR7R®, ve kterém R7 a R8 jsou navzájem rozdílné a znamenají atomy vodíku, fenylové skupiny, acylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aroylo· vé skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo skupina —NR7R® znamená benzimidazol-2-on-l-ylovou skupinu, nebo
R5 a R8 společně tvoří alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku a m znamená číslo· 0, 1 nebo 2,
c) znamená skupinu obecného vzorce III —NR^R11 ve kterém rio a pu znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, které popřípadě obsahují 1 až 2 alkoxyskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány fenylovou skupinou, adamantylovou skupinu nebo cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku s nekondenzovaným benzenovým kruhem, nebo
e) skupinu obecného vzorce V kde
R12 a Ri3 znamenají atomy vodíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
f) skupinu obecného vzorce VI
R9 znamená alkylovou či alkenylovou skupinu vždy s 1 až 14 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, která je ještě sama popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená furfuroylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo popřípadě jednou až třikrát atomy halogenu nebo alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, acylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo 5- až 6-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje 1 až 2 atomy dusíku a p znamená číslo 2 nebo 3, ve kterém
R14 a R15 znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím omezením, že když R1, R2, А а В znamenají atomy vodíku a acylaminoskuplna je v p-poloze na fenylovém kruhu ve vzorci I, R3 neznamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu a když R2, А а В znamenají všechny vodík, R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R3 znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu, R4 neznamená skupinu vzorce V, v němž R10 a R11 znamenají atomy vodíku nebo nesubstituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož 1 jejich solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VII
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jáko výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců VII a VIII za vzniku derivátů 6-(acylaminoaryl}-3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I, ve kterém substituenty na fenylovém kruhu jsou navzájem v p-poloze,
А а В znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří vazbu,
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, nebo jestliže А а В představují atomy vodíku, tvoří společně alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R3 znamená přímou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dvěma methylovými skupinami,
R4 a] znamená imidazol-l-ylovou skupinu nebo b) znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém přerušovaná čára znamená možnou přídavnou vazbu a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, dále znamená skupinu vzorce R7R8N—, kde
R7 znamená vodík nebo fenylovou skupinu,
R8 znamená acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu nebo
R7 a R8 tvoří společně s atomem dusíku benzimidazol-2-on-l-ylovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou Skupinu s í až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo kyanoskupinu nebo
R5 a R8 tvoří společně alkylenovy řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, nebo
c) znamená skupinu obecného vzorce III, ve kterém
R9 znamená alkylovou či alkenylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována naftylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina popřípadě obsahuje jako substituent alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až třikrát substituována atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a trifluormethylovou skupinou nebo acylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená 6-člennou heteroarylovou skupinu s 1 až 2 atomy dusíku, a p znamená číslo 2,
d) znamená skupinu obecného vzorce IV, ve kterém
R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, adamantylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s nakondenzovaným benzenovým jádrem a .
R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo
e) znamená skupinu obecného vzorce V, ve kterém
R12 a R13 znamenají atomy vodíku, nebo
f) znamená skupinu obecného vzorce VI, ve kterém
R14 a R15 znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, s tím,, že když R1, R2, А а В znamenají atomy vodíku, R3 neznamená methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou. skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a když R2, А а В znamenají atomy vodíku, R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R3 znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu, R4 neznamená skupinu obecného vzorce V, ve (kterém R10 a R11 znamenají atomy vodíku nebo nesubstituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na soli s fyziologicky snášitelnými kyselinami.
2 3 4 9 623 ve kterém substituenty na fenylové skupině jsoii navzájem v p- nebo m-poloze,
X znamená atom halogenu a
A, B, R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce VIII
R4—Η (VIII) ve kterém
R4 má shora uvedený význam, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě derivátů 6-aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce Г
CS84509A 1983-01-22 1984-01-23 Method of 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives production CS254969B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833302021 DE3302021A1 (de) 1983-01-22 1983-01-22 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS50984A2 CS50984A2 (en) 1987-07-16
CS254969B2 true CS254969B2 (en) 1988-02-15

Family

ID=6188901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84509A CS254969B2 (en) 1983-01-22 1984-01-23 Method of 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives production

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4636504A (cs)
EP (1) EP0117403B1 (cs)
JP (1) JPS59139365A (cs)
AT (1) ATE34741T1 (cs)
AU (1) AU563974B2 (cs)
CA (1) CA1229597A (cs)
CS (1) CS254969B2 (cs)
DD (1) DD211344A5 (cs)
DE (2) DE3302021A1 (cs)
DK (1) DK24984A (cs)
ES (1) ES8407486A1 (cs)
FI (1) FI840224A (cs)
GR (1) GR81690B (cs)
HU (1) HU192389B (cs)
IL (1) IL70744A (cs)
NO (1) NO840213L (cs)
SU (1) SU1648250A3 (cs)
ZA (1) ZA84438B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
GB8400863D0 (en) * 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
JPS6144873A (ja) * 1984-08-10 1986-03-04 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
DE3535947A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
ATE46439T1 (de) * 1986-12-13 1989-10-15 Basf Ag Kombinationspraeparat.
DE3735207A1 (de) * 1987-10-17 1989-04-27 Basf Ag Mittel auf der basis von phenylpyridazinon-derivaten zur wachstumsfoerderung und fettreduktion bei tieren
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10131133A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-16 Bayer Ag Pyridazinone
DE60336890D1 (de) 2002-02-19 2011-06-09 Ono Pharmaceutical Co Kondensierte pyridazinderivat-verbindungen und die verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittel
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
AU2017234042B2 (en) 2016-03-17 2020-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of TAAR

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670043C3 (de) * 1966-01-07 1975-05-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminophenyl)-pyridazon-(6)-derivaten
US3689652A (en) * 1970-10-09 1972-09-05 William Vincent Curran Method of lowering blood pressure in mammals
IL37788A0 (en) * 1970-10-09 1971-12-29 American Cyanamid Co New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2123246C2 (de) * 1971-05-11 1982-11-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-[p-(&beta;-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3)
BE791539A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US3888901A (en) * 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US3824271A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 American Cyanamid Co 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2304977A1 (de) * 1973-02-01 1974-08-08 Basf Ag Neue dihydropyridazinone
JPS6053022B2 (ja) * 1977-04-07 1985-11-22 ウェルファイド株式会社 ピリダジノン誘導体
DE2727481A1 (de) * 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel
CH638763A5 (de) * 1978-03-02 1983-10-14 Glasmatec Ag Einrichtung zum automatischen versiegeln von isolierglasscheiben.
DE2854191A1 (de) * 1978-12-15 1980-07-03 Basf Ag Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
DE3022177A1 (de) * 1980-06-13 1982-01-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische mittel
DE3022176A1 (de) * 1980-06-13 1982-01-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
DE3033702A1 (de) * 1980-09-08 1982-04-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
GR81309B (cs) * 1980-06-13 1984-12-11 Basf Ag
EP0107735B1 (en) * 1981-10-20 1988-10-19 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha Novel pyridazinone derivatives
DE3209159A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
DE3209158A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI840224A (fi) 1984-07-23
USRE33476E (en) 1990-12-04
DD211344A5 (de) 1984-07-11
ZA84438B (en) 1984-09-26
EP0117403B1 (de) 1988-06-01
FI840224A0 (fi) 1984-01-19
EP0117403A1 (de) 1984-09-05
ES529055A0 (es) 1984-09-16
DE3471655D1 (en) 1988-07-07
IL70744A (en) 1987-12-20
DE3302021A1 (de) 1984-07-26
GR81690B (cs) 1984-12-12
IL70744A0 (en) 1984-04-30
HU192389B (en) 1987-06-29
DK24984D0 (da) 1984-01-20
AU2366084A (en) 1984-07-26
CA1229597A (en) 1987-11-24
NO840213L (no) 1984-07-23
ATE34741T1 (de) 1988-06-15
DK24984A (da) 1984-07-23
AU563974B2 (en) 1987-07-30
US4636504A (en) 1987-01-13
JPS59139365A (ja) 1984-08-10
CS50984A2 (en) 1987-07-16
ES8407486A1 (es) 1984-09-16
US4873246A (en) 1989-10-10
SU1648250A3 (ru) 1991-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS254969B2 (en) Method of 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives production
PT96257A (pt) Processo para a preparacao de novos benzimidazois cloro-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR860001946B1 (ko) 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법
JPH0240657B2 (ja) 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
PT85483B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB2190677A (en) 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU2017405244B2 (en) Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
DK149810B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
KR840000705B1 (ko) 신규 피리미딘 유도체의 제조방법
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
IE50864B1 (en) Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolyphenols,their preparation and therapeutic agents containing these compounds
EP0513691B1 (en) Anti-ulcer agent
EP0089528B1 (de) 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone,ihre Herstellung und Verwendung
EP0589908B1 (de) Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE2854191A1 (de) Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
JPH0696555B2 (ja) カルボスチリル誘導体
US4533664A (en) Antithrombotic N-(6-chloro-pyrazin-2-yl)-4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives, composition, and method of use
JPH0373550B2 (cs)
US4425342A (en) 1-(Substituted) piperazine-4-benzenesulfinamides, compositions and method of use
EP0471841B1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4607031A (en) Novel ethyl benzylphosphinate derivatives, process for production thereof, and their use as calcium antagonist
WO1997043292A1 (en) New thiazolopyridines
IE64349B1 (en) New benzopyrrolidinone derivatives a process for the preparation therof and pharmaceutical compositions containing them