CS251791B2 - Method of pyrrole's new condensed derivatives production - Google Patents
Method of pyrrole's new condensed derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS251791B2 CS251791B2 CS855249A CS524985A CS251791B2 CS 251791 B2 CS251791 B2 CS 251791B2 CS 855249 A CS855249 A CS 855249A CS 524985 A CS524985 A CS 524985A CS 251791 B2 CS251791 B2 CS 251791B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- nebo nebo
- pyrrolo
- dihydro
- het
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CN2CCCC2=C1 CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QYASHELNMUPRKF-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroindolizine Chemical group C1CCCN2C=CC=C21 QYASHELNMUPRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- TZQCKFFLFFLNTB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]oxazole Chemical compound C1=CC=C2COCN21 TZQCKFFLFFLNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGQIVJMIHAAARZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-c][1,3]oxazine Chemical compound C1OCCC2=CC=CN21 JGQIVJMIHAAARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIOSTPPOTIQPII-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-c][1,3]thiazine Chemical compound C1SCCC2=CC=CN21 ZIOSTPPOTIQPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 2
- AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC=C2CSCN21 AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QJDNWKOTFOHJDB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1=CC=C2OCCN21 QJDNWKOTFOHJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZSXJQVNQZXSAOV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC=C2SCCN21 ZSXJQVNQZXSAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXDSQFQCABPXRH-UHFFFAOYSA-N OC1CN2C(S1)=CC=C2 Chemical group OC1CN2C(S1)=CC=C2 JXDSQFQCABPXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N (E)-1,3-dichloropropene Chemical compound ClC\C=C\Cl UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical group CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000734147 Anema Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- NDUWNWVXAYLZSO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ol Chemical compound OC1CCCN1 NDUWNWVXAYLZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IJOUCDYZGQFHNL-UHFFFAOYSA-N thiazinane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCSNC1 IJOUCDYZGQFHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I:
CO-Y
*
R (CH-CHip-Het (I) a jejich . edičních solí s kyselinami přijatelných z farmaceutického hlediska, kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a
A)
A znamená heterocyklický kruh, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nekondenzován lH,3H-pyrrolo[l,2-ccthiazol, 2,3-dihndro-lH-pynrrlizit, popřípadě substluuovaný hydroxyskupinou, 5,6,7,8-tetrahndroildolizil, l,2-dihndro-4H-pyrrololl,2-cC“l,3-thiazil, 2,3-dihydroppyrolo[2,1-b] thiazol, 1H,3H-ppyrolo [1,2-cloxazoo, 1,2, 2-c] -1,3-oxazln nebo 2,3-dihydroppyrolo-[2,1-b] oxazol,
Het znamená 3-pyridyl nebo 5—thiazolyl a
1)
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo metyl a Y znamená metyl nebo zbytek obecného vzorce II
v němž
- Rg znamená atom vodíku a
- Rg znamená alky:! o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenýl, popřípadě substituované atomem halogenu nebo mmthoxyskupinou, tyffUlrmretylovlu skupinou, mimoto může Rg znamenat také adammatyl, pyridyl nebo yyrridylmítyl, nebo
- Rg i Rg znamenná! mmtyl, nebo
- Rg a Rg tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4-fttyl-0-yiperazinnlový zbytek a/nebo
2)
R znamená atom halogenu nebo metyl a
Y znamená aminoskupinu, >
B) .
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrroocvým jádrem, na něž nekondenzován,
2,3-dihydro-lH-pynrrlizit, substiuuovaný hydroxyskupinou, 2,3-dihydrooynrrlo02,l-b]thiazol nebo 2,3-dihydropynroOo-f2,1-bjoxazoo,
R znamená atom vodíku,
Y znamená aminoskupinu, a
Het znavná 5-thiazolyl nebo 3-pyridyl,
С)
A mámená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nekondenzován, lH-3H-pyrrolo[2,1-c]thiazol, 2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, 5,6,7,8-tetrahydroindolizin, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-cJ-1,3-thiazin, 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]oxazol nebo l,2-dihydro-4H-pyrrolořl,2-c]-l,3-oxazin,
R znamená atom vodíku,
Y znamená aminoskupinu a
Het znamená 5-thiazolyl.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, působením sloučeniny obecného vzorce III
R - C x C - CO Y (III) kde R a Y mají svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IV
COOH
(IV) kde A, Het a p mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě přivede na adiční sůl s kyselinou.
Postup se obvykle provádí v anhydridu ‘kyseliny octové při teplotním rozmezí 80 až 130 °C. Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat použitím nebo přizpůsobením metody, popsané v publikací W.D. Crow a N.J. Leonard, J. Org. Chem. .30, 2 660 (1965).
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat kondenzací sloučenin obecného vzorce V
Het - (CH = CH)p - COX2 (V) kde p má svrchu uvedený význam a
X2 znamená atom halogenu, nebo tvoří se zbytkem, na nějž je vázán, směsný anhydrid, se sloučeninou obecného vzdrce VI
C00Ro (ví) kde
A ná svrchu uvedený význam a
RQ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v případě, že symbol A v obecném vzorci IV znamená pyrrolidinový kruh, substituovaný hydroxyskupinou, provádí hydrolýza.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformu, za přftomiooti látky, která váže kyselinu, například trietylaminu, při teplotě 0 áž 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat použitím nebo přizpůsobením mmtod, popsaných v publikacích J.C.Wriston a C.C. Mc KENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (19S7>, S. Wolff, G. MillteUo a další, Tet. Letters, 3 913 (1979) nebo R.L. Johnson, E.E. Srnissman a Z.P. Plotnikoff, J. Med. Chern., 21, 165 (1978).
V případě, že A znamená heterOcyklický zbytek, v němž je přdt^^men atom kyslíku, není zapotřebí izolovat produkt obecného vzorce VI, nýbrž je možno získat sloučeniny obecného vzorce IV, takže kondenzace se sloučeninou obecného vzorce V se provádí ni sítu přímo v reakční směsí.
V případě, že v některých případech některé reakce nejsou kompatibilní s funkcemi, které se nacházeéí v mdekule, je nutno tyto zbytky předem chránit zavedením ochranných skupin. lávadění těchto skupin . a jejich ' následné odstranění se provádí běžně známými způsoby.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krytSalieací, chromatoorrafí postupnou extrakcí v kyselém a alkaickkép prostředí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na adiční soli s kyselinou působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo chlorovaném rlzpouštёdlt. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahi^i^štěn:! roztoku a odddlí se filtrací nebo děkantací.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mj:£ zajímavé farmakologické vlastnost, takže je možno je užít k předcházení a k léčbě throPíotických onepponněí. Tyto látky jsou účinné u ppít v dákách nižších než 100 mg/kg při penrálním podání při testu na vznik sériového thromboxanu A2 způsobem podle publikace R.J. Flower a další, Brit. J. Pharmmad. 74, (4) 691 P (1981).
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli рвГ! velmi nízkou toxicitu. Jejich DLso se obvykle pohybuje v rozmezí 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u mm^.
Při podání v lékařství je možno užít sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě solí, přijatenných z farmaceutického hlediska, tj. solí, netoxických při použitých dávkách.
Příkladem solí, přijate^ých z farmaceutického hlediska, jsou zejména adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany nebo soli s organickými kyselinami, například octany, propionáty, jantarany, benzoáty, fumaráty, pajeátt, pethht8ulflnáty, iiotlionátt, tltlfylbnαcetáty, ijlictfáttf ^поИ^г^Ь^^, mmtylen-bis- ietα-lxynaftlátt nebo substituční deriváty těchto sloučenin.
Zvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž p znamená nulu a
A) symbol A znamená heterocyklický zbytek, například zbytek kondenzovaný s pyrryoov^m jádrem, takže jde o fH,3H“pytrrOfOf,2-n)thiaellolý kruh, 2,3-ěiltdro-lH-pytrdiein, 5,6,7,8-tttrahtěrdnddiein, 1,2-dihydro-4H-pytro0l>01,2-n]-1,3-tliαein a
Het znamená 3-pyriěylolý zbytek a
1)
R znamená atom vodíku a
Y znamená alkyl, s výhodou metyl nebo fenyl, nebo zbytek obecného vzorce II, v němž
- R^ znamená atom vodíku a
- R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přmrným nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substiuované atomem halogenu nebo alkoxyskupinu, popřípadě trifloorrnetyoovou skupinu, nebo může R2 znamenat adamaat^, pyridyl nebo pyridylmmetl, nebo
- R^ a R2 znammeají nesubstiuované alkylové zbytky, nebo
-R^ a R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázán;/, 4-ftnyl-l-piptraziaylový zbytek, nebo
2)
R znamená atom halogenu nebo meeyí a
Y znamená aminoskupinu,
B)
A zaameaá heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na nějž je nakonden·' zován, žza-dihyddo-lH-pyyrolizňnový kruh, substiuuovaný kydroKyskupinou, nebo 2,3-dihydropyrrolofž,l-bjthiazol,
R znamená atom vodíku,
Y znamená aminoskupinu a
Het znamená 3-pyridyl.
Vynález bude osvětlen následujícími příkaady.
Příklad 1
Suspenze 27,3 g kyseliny N-nakoOiaoyr-3,4,5,6-tetrahrdr--2H-l,3-thiazin-4lkabb-xylové ve 250 ml aahydridu kyseliny oc^v1 se zahř:ívá na teplotu přiblžžně 95 °C. К získanému roztoku se v průběhu 15 minut přidá roztok 18 g N-mrlyrpr-pi-laridu ve 190 ml anhydridu lyseliny octové přiěemž teplota se ud^uje aa hodnotě přiblžžně 95 °C. Tato tej^ota se pak udržuje ještě hodinu, iímž vznikne suspenze, která se na hodinu zchladí na teplotu přiblžžně 4 °C. Vytvořené fc^sta^ se oddšilí filtraci dvakrát se ^omyýí celkovým' mnréstvím 20 ml aahydridu tysea^ octový zchl^r^zeaéh- na tepotu 4 °C, pak ještě třikrát celkovým manostvím 60 ml dietyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibažanl 20 °C za přítomnoosi hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 12 g produktu o ^plo11 tání 245 °C. v
Teato produkt se rozpuusí ve 200 ml vroucího 1-butanoau. ' К vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se na hodinu zchladí na teplotu přibažžn1 4 °C. Vytvoří se které se oddělí fi.lta^cí, dvakrát se promyří celkovým manstvím 20 ml ' ^^taaolu, zchl^a^zeaého aa tepaotu ^^l^a1 4 °C a pak ještl čtyř^rát celkovým manožtvím 200 ml naiež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě při^bJLžži^1 20 °C za přítomnoosi ^drox^u drasll^aého ve formě pelet.
Tímto způsobem se zjls^ 10,5 g N-mety^e-^-pyy^y].)-1,2-dilydbo-4H--prtr-o-£., 2~cJ-1,3~ -thUaz^^^rb^xam^u ve formě ^utýc1 te^ta^ o ^plo11 tání 248 °C.
Kyseeinu N-nňkooiaooг-3,4,5,6-111гг1г<«о-2211,3-thiazán4^kabboxyiovou je možao získat podie uveřejněné evropské patentové přihlášky i. 0 118 321 .
N-meltrpr-pi-lamid je možao získat způsobem po<dle publikace WD. Crow a N.J. Leoaard,
J. Org. Chem. , 30, 2 660 (1965).
Příklad 2
K roztoku 16,2 g kyseliny N-nikotinové-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiazin-4-karboxylové ve 160 ml anhydridu kyseei_ny octové se v průběto 2 minut při teplotě přibližně 85 °C přidá .
roztok 14 g N-fenylpropioaamidu v 60 ml anhydridu kyseliny octové. Získaný roztok se zahřívá hodinu na teplotu ^ibažně 85 °C a pak se rozpouštědlo ' odpaří za sn^eného tlaku 2,7 kpa při toplotě přto^žrč 70 °C. Získaný olej se uvede do suspenze ve 310 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konccetraci 0,4 Na vzniká směs se třikrát extrahuje celkovým množiitvím 750 ml etylacetátu. Organické extrakty se spojí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 400 ml destioované vody,'vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhhí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého Haku 2,7 kPa při teplotě přibl^ně 50 °C. Tímto způsobem se získá 28,5 g ^odulkt^ který ' se chromaaografuje na stoujDci o průrněru 6 cm s obsahem 480 g oxidu křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm.
Sloupec se vymývá směsí etylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80:20 pod takeem kPa a odeebíaií se frakce po 200 ml. Osm prvních frakcí se odloží. Nááseduuících 6 frakcí se odloží, odpalsí do sucha za snHeného tato 2,7 kPa při teplotě při^bl.i^ně 50 °C.
Získá se 5,8 g výsledného produtou. NNásediuících 7 frakcí se spcoí, odpaaí se do sucha za snížíento tato 2,7 kpa při tohoto prtoianě 50 °C. Tímto způsobem se zato ježto 4,2 g produktu, který se znovu chromaaoogafuje na sloupei o průměru 6 cm s obsahem 480 g oxidu křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí etyacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80:20 pod taakem 51 kPa a oddelía^ se frakce po 200 ml. Prvních 8 frakcí se odloží, 4 frakce se speoí, odpaří do sucha za sníženého tato 2,7 kPa p^zi tohoto přiblHto 50 °C.
Tímto způsobem se získá 1,8 g produktu, který se spooí s 5,8 g téhož produktu, získaného svrchu uvedeným způsobem a s 0,5 g téhož produktu, získaného při jóném postupu. Veškeré mrnžžsví se rozpuutí ve 100 ml vroucího Dopr-opanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g akkivního uhhí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 30 minut na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, toeré se oddDÍ filrrací, dvakrát se promyyí celkovým množstvím 20 ml aopro^nolu, zchlazetoho na'teplotu 4 °C a toatot celkovým mnnčžtvím 60 ml aopropyl oxMu, načež se suší za snnenéto tlato 2,7 kPa při tohoto přibl.ž^ně 20 °C v ^ítomnooto hydroxidu draselného ve formě poelet. Tímto způsobem se získá 4,6 g N-fennj-6-(.3-pojrdej )-1,2-eihyero-4H-pyrržlo fl,2--c-l,3-thiaznn--kaaboxxamidu ve formě oranžově zbarvených krystalů o te^otě tání 160 °C:
Kysseinu N-nnkožinožj“3,4,5,6-*tetrahyerž-2H-1,3-thiazin“4kkabbžxylovou je možno získat způsobem podle uveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0 118 321.
N-fetyloržoižamie je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 28 g kyseliny propiolové ve 170 ml tetrahyeržfuranu (bezvodého) se v průběhu 20 minut při te^^ě ^^i^bl.^^ně 4 °C ^idá r^oz^ok 82,4 g eieyklžhexylkrrbžUiimiuu ve 170 ml bezvodého tetaahyeržfuranu a zí stoná sus^nze se 30 minut mícto při tohoto přibližně 4 °C. Pak se v průběhu 25 minut přidá roztok 27,9 g anniinu ve 170 ml bezvodého tetrahyeržfuranu, přččemž . te^ota se jeŠto todinu udtouje na todnotě pHblHiré 4 °C a pak 16 todin na te^otě přibažto 20 °C za stálého mícJhánn. Vytvoří se krystaly, toeré se odd^í fiUnc^ třarát se promyjí celtovým mun^^ím 90 ml tčtrahyeržfuratu a pak se odloží. Filtrát se odpaří sucha za tlato 2,7 kPa při při^b].ž^ně' 40 °C.
Získá se olejovitá kappana, která se rozpustí ve 350 ml meeyjennCloriUu, vzniklý roztok se pětkrát promyje celkovým m^n^tvím 400 . m'l vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o konccenraci 1 N, pak třikrát celtovým mntžžtvím 300 ml d^£^<:i.o^^^č^n^é vody, pětkrát 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konceenraci 1 N a nakonec pětkrát . celkovým m^^stvím
500 ml destilované vody, načež se vysuš:! bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 63 g produktu, který se chrlmalol[rafuje na sloupec i o průměru 5,3 cm s obsahem 600 g oxidu křemičitého o průměru čássic 0,063 ai 0,2 mm, sloupec se vymývá meeylenchloridem aodeeííaií se frakce 1 Litr. Dvě první frakce se odloží, nááSdderících 8 frakcí se sppií, do sucha za sním^o ^aku 2,7 kpa při te^oté ^ibldně 40 °C, čímž se získá 24,5 g produkty který se rozpučí v 75 ml vroucího t^etrač^c^líbrm^et^a^nu.
Získaný rozt^ se zchlad na hodinu na teplotu pHbHžrá 4 °C. Vyyvoři se krystaly, které se K^c^d^ěí fitrncí, třikrát se promyjí celkovým mnoosÍtví^m 25 ml tataαchlormetanu, zchlazeného na teplotu př^Hžně 4 °C a pak se vysuší za _ sn^eného tclan 2,7 kPa při t^Ctě ^ШИпё 20 °C za přítomne^si hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 20 g N-fenylprodolamCu ve formě kr^e^mově zbarvených krystalů o teplotě tání 86 °C.
Příklad 3
Postupuje se obdobným zpúsbem jako v příkladu 1, čími se při podití přísněných výchozích sloučenin získaií oásSederící výsledné produkty:
- 7-beerzlj-5-(3-pyjieyl)-lH,ЗH-ppjrolo-[ ^L^-cithiazol ve formě žlutých krystalů o teplotě tení 152 °C
- 7-3€ο1^-5-(3-ppyidYl^lH^H-ppугоС-51,2-c] thiazol ve formě růžovobéžových krystalů o tep]otě tání 159 °C,
- 6-meeyj·-5-(3-pyyieyl)-LH,3H--pyrolo-[1,2-c]-7-·hhialokkrbloxamie ve formě bílých krystalů o teplotě tání 222 °C,
- ^[55 (3-ppyid^)-1H ,3H, pyjyolo-fL,2-^c]-7-thlazllyllccelamii ve formě Meděžlutých krystalů o teplotě tání 176 °C,
- 5-(5-thiazoljl[lH,3H-pyjrolo-5L,2‘-c] thiazokkabboxamid ve foymě oranžových krystalů o teplotě tání 236 °C,
- 7-meeyy-6- ( 3^{^y^yi<^>yy) -1,2-eihydro-4H-ppjrrlo-j51,2-^-1,3-thiazόn-8karbloxamie ve formě bílých krystalů o te^otě táni 220 °C, t
- 2[hydroxχj5~(3-pyjidej)-2,3-dihyer(l“lH-pyrillii0n77-·airlχaamie ve formě krémových krystalů o teplotě tni 206 °C,
- 5-(3-ppyrddj)[2,3--eihydrolpУrolo-52,l-bJ77-hhialokaably'·'amie ve formě krémově zbarvené k^stalické látky o teplotě tni 253 °C a
- --broIm-5(Ззppjidyl)-LH, 3H-pyjri)lo~5L,2-c]-7-·hhkZlokkrblxxamie ve formě bleděžluté krystalické látky o t^eplot^ě Uní 232 °C.
Claims (2)
1) znamená atom vodíku, atom halogenu nebo metyl, znamená metyl nebo Y znamená zbytek obecného vzorce II zR1
R2 (II) v němž
- R^ znamená atom vodíku a
- R2 znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituované atomem halogenu, methoxyskupinou nebo trifluormetylovou skupinou, mimoto může R2 znamenat také adamantyl, pyridyl nebo pyridylmetyl, nebo
- i R2 znamenají metyl nebo
- R^ a R2 tvoří 8 atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4-fenyl-l-piperazinylový zbytek, nebo
2)
R znamená atom halogenu, nebo metyl, a
Y znamená aminoskupinu,
B)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován,
2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, substituovaný hydroxyskupinou, 2,3-dihydropyrrolo [2,1-b] thiazol nebo 2,3-dihydropyrrolo [2,1-b]oxazol,
Y znamená aminoskupinu,
R znamená atom vodíku a
Het znamená 5-thiazolyl nebo 3-pyridyl,
C)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován, 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazol, 2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, 5,6,7,8-tetrahydroindolizin, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazin, 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] oxazol nebo 1,2-dihydro-4Hpyrrolo[1,2-c] -1,3-oxazin,
R znamená atom vodíku,
Y znamená aminoskupinu a
Het znamená 5-thiazolyl, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III
R - C=C - CO - Y kde R a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV (III) (IV) kde A, het a p mají svrchu uvedený význam, s následnou izolací výsledného produktu a jeho případným převedením na adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8320474A FR2557111B1 (fr) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS524985A2 CS524985A2 (en) | 1986-12-18 |
| CS251791B2 true CS251791B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=9295399
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855249A CS251791B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
| CS8410201A CS251782B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( |
| CS855248A CS251790B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8410201A CS251782B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( |
| CS855248A CS251790B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684658A (cs) |
| EP (1) | EP0147317A3 (cs) |
| JP (1) | JPS60172977A (cs) |
| KR (1) | KR850004768A (cs) |
| AU (1) | AU573666B2 (cs) |
| CA (1) | CA1250286A (cs) |
| CS (3) | CS251791B2 (cs) |
| DK (1) | DK616584A (cs) |
| FI (1) | FI76809C (cs) |
| FR (1) | FR2557111B1 (cs) |
| HU (2) | HU194238B (cs) |
| IL (1) | IL73888A (cs) |
| NZ (1) | NZ210671A (cs) |
| SU (2) | SU1436883A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849958B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| WO1991000093A1 (en) * | 1989-06-26 | 1991-01-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis-acyloxymethyl derivatives |
| US5395846A (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419247A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| FR2735476B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-07-18 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application de derives du pyrrole |
| FR2757166B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757059B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole |
| US6191925B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-02-20 | Storage Technology Corporation | Dual element read with shaped elements |
| CA2391871C (en) | 1999-11-23 | 2009-01-27 | Merckle Gmbh | Anti-inflammatory oxo derivatives and hydroxy derivatives of pyrrolizines, and their pharmaceutical use |
| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
| CA2552980A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for cross coupling indoles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429885A (en) * | 1965-10-22 | 1969-02-25 | American Home Prod | Pyridylethyl and piperidylethyl pyrroles |
| GB1174124A (en) * | 1967-06-30 | 1969-12-10 | Beecham Group Ltd | Pharmacologically Active Indolizine Compounds |
| FR2539417A1 (fr) * | 1983-01-13 | 1984-07-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| AU562833B2 (en) * | 1983-01-13 | 1987-06-18 | Rhone-Poulenc Sante | Ortho-fused pyrrole derivatives |
-
1983
- 1983-12-21 FR FR8320474A patent/FR2557111B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-20 KR KR1019840008153A patent/KR850004768A/ko not_active Withdrawn
- 1984-12-20 US US06/684,061 patent/US4684658A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 EP EP84402675A patent/EP0147317A3/fr not_active Withdrawn
- 1984-12-20 JP JP59267581A patent/JPS60172977A/ja active Pending
- 1984-12-20 FI FI845064A patent/FI76809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 ZA ZA849958A patent/ZA849958B/xx unknown
- 1984-12-20 SU SU843826152A patent/SU1436883A3/ru active
- 1984-12-20 HU HU844758A patent/HU194238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 DK DK616584A patent/DK616584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 IL IL73888A patent/IL73888A/xx unknown
- 1984-12-20 AU AU36960/84A patent/AU573666B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 NZ NZ210671A patent/NZ210671A/xx unknown
- 1984-12-20 HU HU844960A patent/HU196801B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CA CA000470656A patent/CA1250286A/fr not_active Expired
- 1984-12-21 CS CS855249A patent/CS251791B2/cs unknown
- 1984-12-21 CS CS8410201A patent/CS251782B2/cs unknown
- 1984-12-21 CS CS855248A patent/CS251790B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-23 SU SU853954499A patent/SU1440349A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU196801B (en) | 1989-01-30 |
| FR2557111B1 (fr) | 1986-04-11 |
| FI76809B (fi) | 1988-08-31 |
| HU194238B (en) | 1988-01-28 |
| FR2557111A1 (fr) | 1985-06-28 |
| DK616584A (da) | 1985-06-22 |
| AU3696084A (en) | 1985-07-04 |
| SU1436883A3 (ru) | 1988-11-07 |
| CA1250286A (fr) | 1989-02-21 |
| AU573666B2 (en) | 1988-06-16 |
| CS524985A2 (en) | 1986-12-18 |
| CS251782B2 (en) | 1987-08-13 |
| FI845064L (fi) | 1985-06-22 |
| EP0147317A3 (fr) | 1986-06-25 |
| EP0147317A2 (fr) | 1985-07-03 |
| FI845064A0 (fi) | 1984-12-20 |
| NZ210671A (en) | 1989-08-29 |
| ZA849958B (en) | 1985-08-28 |
| IL73888A (en) | 1987-11-30 |
| KR850004768A (ko) | 1985-07-27 |
| SU1440349A3 (ru) | 1988-11-23 |
| FI76809C (fi) | 1988-12-12 |
| CS524885A2 (en) | 1986-12-18 |
| HUT40435A (en) | 1986-12-28 |
| JPS60172977A (ja) | 1985-09-06 |
| DK616584D0 (da) | 1984-12-20 |
| CS251790B2 (en) | 1987-08-13 |
| IL73888A0 (en) | 1985-03-31 |
| US4684658A (en) | 1987-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS251791B2 (en) | Method of pyrrole's new condensed derivatives production | |
| CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| US20130190345A1 (en) | Matrinic acid/matrine derivatives and preparation methods and uses thereof | |
| NO317304B1 (no) | Tetrahydropyridoetere | |
| EP1537106A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds | |
| FR2538392A1 (fr) | Derives de type carboxamido de 5h-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant et presentant un effet analgesique et anti-inflammatoire | |
| CN108659000B (zh) | 杂环化合物及其制备方法 | |
| DK146720B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler | |
| KR920003927B1 (ko) | 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| GB2123817A (en) | 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| De Silva et al. | Reactions of Keto–Enol Tautomers of 2-Thiazolyl-, 2-Oxazolyl-, 2-Benzoxazolyl-, or 2-Benzothiazolyl-1-phenylethenols with α, β-Alkynyl Esters: Syntheses of Highly Functionalized Fused-Ring Heterocycles | |
| EP0569387B1 (en) | Resolution of trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido 1,2-a]pyrazine | |
| SU518133A3 (ru) | Способ получени производных имидазо /2,1-в/ тиазола | |
| Pangerl et al. | Total synthesis of newbouldine via reductive N–N bond formation | |
| IE840065L (en) | Pyrrole derivatives | |
| Sadek et al. | Activated nitriles in heterocyclic synthesis. Synthesis of several new pyrimidine and pyridazine derivatives | |
| US20060041125A1 (en) | Substituted pyrido-pyridazine derivatives which enhance cognition via the gaba-a receptors | |
| CN101291933B (zh) | 5-哒嗪基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物，它们的制备及其治疗应用 | |
| Huang et al. | Synthesis of (S)-vasicol and (S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone | |
| CS272240B2 (en) | Method of 3-(3-pyridyle)-1h,3h-pyrrolo (1,2-0)-thiazole-7-carboxylic dextrorotary acid production | |
| IE44809B1 (en) | Bis-penicillanoyloxy-alkanes | |
| US5008390A (en) | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines | |
| FR2523972A1 (fr) | Derives vinyliques substitues de la 1h-pyrazolo-(1,5-a) pyrimidine utiles notamment comme medicaments antiulcerigenes et antisecretoires gastriques et procede de leur preparation | |
| JP2549950B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造方法及びその中間体としてのα−ハロケトン誘導体 |