HU196801B - Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196801B
HU196801B HU844960A HU496084A HU196801B HU 196801 B HU196801 B HU 196801B HU 844960 A HU844960 A HU 844960A HU 496084 A HU496084 A HU 496084A HU 196801 B HU196801 B HU 196801B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
condensed
priority
ring
kpa
Prior art date
Application number
HU844960A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luois Fabre
Claude James
Daniel Lave
Daniel Farge
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU196801B publication Critical patent/HU196801B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új, orto-kondenzált pirrol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (1) általános képletben (A) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol- vagy 1,2-dihidro-4ll-pirrolo[l,2-c]-l,3-tiazin-gyíírűt alkot, n értéke 0,
Hét 3-piridilcsoport és
R jelentése halogénatom vagy emtilcsoport, vagy (B) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, hidroxilcsoporttal szubsztituált 2,3-dihidro-lH-pirrolizin- vagy 2,3-dihidro-pirrolo[2,l-b]tiazolgyűrűt alkot,
R jelentése hidrogénatom, n értéke 0. és
Hét 3-piridilcsoport, (C) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolgyűrűt alkot,
R hidrogénatom és
Hét 5-tiazolilcsoport és n értéke 0, vagy hét 3-piridilcsoport és n értéke 1.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű nitrilt — a jelképek a fent meghatározottak — hidrolizálunk.
A hidrolízist minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely a szakember számára ismert egy nitrilnek amiddá való átalakítására, a molekula többi részének érintése nélkül, nevezetesen lúgos közegben szerves oldószerben, például terc-butanolban 30 és 85 °C között való melegítéssel, vagy tömény savas közegben 20 és 100 °C között.
Azokat a (II) általános képletű nítríleket, amelyek képletében n értéke 0, és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, előállíthatjuk egy (III) általános képletű nitrilnek — X halogénatom, például klór- vagy brómatom és R a fent meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a jelképek az előzőkben meghatározottak — való reagáltatásával.
A reakciót rendszerint ecetsav-anhidridben 80— 130 °C-on való melegítéssel valósíthatjuk meg.
A (111) általános képletű vegyületek előálíthatók a következő irodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy módosításaikkal: L. Leclercq és A. Bruylants, Bull. Soc. chím. belges, 58, 5 (1949) vagy J. C. Pommelet és munkatársai, Angew. Chem., 93, 594 (1981), vagy R. Carrie és munkatársai, Bull. Soc. chím. Francé, 1963 (1976) vagy H, Brintzinger és munkatársai, Angew. Chem. 60, 312 (1948).
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (V) általános képletű vegyüietnek - X2 halogénatom, vagy a gyökkel, amelyhez kapcsolódik, vegyes anhídridet alkot — egy (VI) általános képletű vegyülettel — A a fenti jelentésű és Ro hidrogénatom vagy alkilcsoport — kondenzálásával, majd hidrolízissel, ha Ro alkilcsoportot jelent és/vagy a (IV) általá2 nos képletben A hidroxilcsoporttal szubsztituált plrrolidincsoportot jelenthet.
Az (V) általános képletű vegyüietnek a (VI) általános képletű vegyülettel való kondenzálását rendszerint közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében 0 és 65 °C között valósítjuk meg.
11a Ro jelentése alkilcsoport és/vagy A jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált plrrolidincsoport, a hidrolízist a szakember számára minden olyan ismert módszerrel valósíthatjuk meg, amely alkalmas észternek savvá és/vagy alkohollá való átalakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos vizes közegben, vagy vizes alkoholos oldószerben, például vizes etanolban 20 és 80 °C között való melegítéssel.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a következő irodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy módosításaikkal: J. C. Wriston és C. G. McKenzie, J. Bioi. Chem., 225, 607 (1957) vagy S. Wolff, G. Militello és munkatársai, Tét. Letters, 3913 (1979) vagy R. L. Johnson, Ε. E. Snrissman és N. P. Píotnikoff, J. Med. Chem., 21, 165 (1978).
A (II) általános képletű nitrileket, amelyek képletében n értéke 1 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, előállíthatjuk egy (VII) képletű tizolmetíl-izocianidnak egy (VIII) áltaános képletű karbonil-származékkal — a jelképek az előzőkben megadottak - való kondenzálásával.
A kondenzálást rendszerint két egymást követő lépésben végezzük:
a) oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, vagy hexameiil-foszforamidban bázis, például kálium-terc-butilát jelenlétében —60 °C és 0 °C között reagáltatunk, majd
b) a reakciót 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk, miután alkoholt például metanolt adtunk hozzá.
A (Vili) általános képletű karbonil-cszármazékokát előállíthatjuk egy (IX) általános képletű vegyületnek — R a fent meghatározott és X3 halogénatom, például klór- vagy brómatom - egy (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával.
Rendszerint ecetsav-anhidridben 80 és 130 °C között reagáltatunk.
A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatók a következő irodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy módosításaikkal: H. Schulz és H. Wagner, Angew. Chem. 62, 105 (1950) vagy H. Hibbert, Ε. O. Houghton és K. A . Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 57., 611 (1929).
A (Vili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A az előzőkben meghatározott, előállíthatók egy (X) általános képletű vegyület - A, R és Hét az előzőkben megadott — formilezésével. A fornrilezést a szakember számára ismert, minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas pirrolgyűrű formilezésére a molekula többi részének átalakulása nélkül, elsősorban foszforil-klorid és dimetil-formamid clcgyévcl 0 és 20 °C között.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XI) általános képletű sav — A, Hét és R az előzőkben meghatározott — ismert módon való de-23
196 801 karboxilezésével, például rézpor jelenlétében való melegítéssel.
A (XI) általános képletű savak előállíthatók olyan (11) általános képletű nitrilek hidrolízisével, amelyek képletében n értéke 0 és a többi jel az előzőkben meghatározott.
A (II) általános képletű nitrilek hidrolízisét megvalósíthatjuk a szakember számára ismert olyan módszerekkel, amely alkalmas nitrilnek savvá való átalakítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül. Általában előnyös bázikus közegben magas forráspontú alkoholban, például káliummal etilén-glikolban 100 °C és a reakcióelegy forráspontja között hidrolizálni.
Ha az előzőkben ismertetett eljárások különböző szakaszaiban bizonyos reakciók a molekulában jelenlévő csoportokkal nem összeférhetők, természetesen ezeket a csoportokat előzőleg védeni kell. A védést és a védőcsoportok eltávolítását bármely ismert módszerrel megvalósíthatjuk.
Az (I) általános képletű új vegyületeket a szokásos ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással, vagy savas vagy bázikus közeggel végzett fokozatos extrahálással tisztíthatjuk.
I. A. Benages és S. M. Albonico közleményéből [J. Org. Chem. 43, 4273 (1978)] ismertek pirrolo[l,2-c]tiazolok, de az ismert vegyületek pirrolgyűrűjén sem amidcsoport, sem heterociklusos csoport nincsen. Az ismert vegyületek farmakológiai tulajdonságai sem ismeretesek.
Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és trombózisos állapotok megelőzésére és gyógyítására használhatók. A vegyületek egereknél 100 mg/kg-nál kisebb perorális adagban hatásosnak bizonyultak sorozatos tromboxán A2 képződési vizsgálatban [R. J. Flower és munkatársai módszere szerint Brit. J. Pharmaeol. 74 (4) 791 P (1981)].
Az (1) általános képletű vegyületeknek kis toxieitásuk van. LDS0 értékük általában 300—900 mg/kg egereken perorálisan beadva.
Az (1) általános képletű új vegyületeket mint ilyeneket, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, azaz az alkalmazott adagban nem toxikus sóik alakjában használhatjuk fel gyógyászati célokra.
A gyógyászatilag elfogadható sókra példaként megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addícíós sókat, például hidrokloridot, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy szerves savakkal alkotott addíciós sókat, például acetátot, propionátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot, izetionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, fenolftalinátot, metilén-bisz-béta-oxinaftoátot vagy ezeknek szubsztituált származékait.
Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (A) A a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol- vagy 1,2-dihidro-4!l-plrrolol 1,2-c]-l ,3-tluzingyűrűt alkot, n értéke 0,
Hét 3-piridilcsoport és
R 'halogénatom vagy metilcsoport vagy (B) A a pirrolgyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, 2,3-dihidro-pirrolo[2,1 -bjtiazolgyűrűt alkot,
R hidrogénatom, n értéke 0, és
Hét 3-piridilcsoport.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását anélkül azonban, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
1. példa
3,6 g porított kálium-karbonát és 2,6 g 6-metil-5(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitril 75 ml trc-butanollal készült szuszpenzióját 10 óra hoszszat kb. 81 °C-on melegítjük. Ezután a szuszpenziót 500 ml desztillált vízre öntjük és a kapott oldatot 3 óra hosszat kb. 4 °C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5-ször összesen 125 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és kb. 20 °C-on kálíumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,3 g terméket kapunk, amely 212°C-on olvad. Ezt a terméket 150 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hosszat kb. 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, összesen 50 ml etanollal kétszer és összesen 75 ml dietiléterrel háromszor mossuk,
2,7 kPa nyomáson és kb. 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,6 g 6-metil-5-(3piridil)-1H ,3H-pirrolo[ 1,2-c] tiazol-7 -karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 222 °C.
A 6-metil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol7-karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő:
g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavnak és
58,4 g 2-bróm-2-butén-nitrilnek 120 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenzióját 1 óra hosszat kb. 100 °C-on melegítjük. A kapott oldatot 2,7 kPa nyomáson és kb. 80 °C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 150 ml 10η vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 30 percig kb. 20 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 300 ml metilénkloridot, a szerves fázist dckanlálással elkülönítjük és a vizes fázist kétszer összesen 600 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és kb. 60 °C-on szárazra bepároljuk. 2,6 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 320 g kovasavgélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó 4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Etilacetát és ciklohexán 70:30 tf.arányú elegyével 51 kPa nyomáson eluálunk és 50 ml frakciókat gyűjtünk. Az első kilenc frakciót félretesszük, a következő nyolc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és kb. 60 °C-on szárazni bcpároljuk. 1,1 g terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 4 g termékkel egyesítjük és 75 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldatot forrón szűrjük.
196 801
A szüredéket kb. 20 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer összesen 20 ml acetonitrillel és háromszor összesen 75 ml dictilétcrrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson kb. 20 °C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,6 g 6-metil-5(3 - piridil) - 1H,3H - pirrolo[l,2 - ejtiazol - 7 - karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 190 °C.
Az N-nikotinoil-tiazoiidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő.
400 g tiazolidin-4-karbonsavnak és 613 g trietilaminnak 4500 ml kloroformmal készült oldatához 1 óra alatt 30-52 °C-on 534 g nikotinoil-kloridhidrokloridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat kb. 64 °C-on melegítjük, ezután 16 óra hosszat kb. 20 °C-on keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor összesen 1500 ml kloroformmal, majd háromszor összesen 1500 ml dietiléterrel mossuk,
2,7 kPa nyomáson és kb. 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoiltiazolidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190 °C-on olvad.
A 2-bróm-2-butén-nilrilt L. Leclercq and A. Bruylants módszere szerint Bull. Soc. Chim. belges, 58, 5 (1949) állíthatjuk elő.
2. példa
6,5 g 2-[5-(3-piridil)-l11,31 l-pirrolo[ 1,2-cJtiazol-7il]-acetonitril és 8,9 g porított kálium-karbonát 110 ml terc-butilalkohollal készített szuszpenzióját körülbelül 80 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percen keresztül. A szuszpenziót 1500 ml desztillált vízbe öntjük és az elegyet 1200 ml össztérfogatú metilén-kloriddal négyszer kirázzuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 750 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 g aktív szenet adunk hozzá, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 4,9 g 174°C olvadáspontú terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik, előző művelet során előállított 0,6 g azonos termékkel egyesítjük és 150 ml forró etanolban oldjuk.
A kapott oldatot 0,5 g aktív szénnel derítjük és forrón szűrjük. A szűrletet 1 óra alatt körülbelül 4 °C-on hűljük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 75 ml összetérfogatú, körülbelül 4 °C-os etanollal háromszor, és 75 ml össztérfogatú dietiléterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 3,4 g 2-[5(3-piridil)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c] tiazol-7-il]-acetamidot kapunk 176 °C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában.
A 2-[ 5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-cj tiazol-7-il] acetonitrilt az alábbiak szerint állítjuk elő:
8,7 g kálium-terc-butilát 140 ml dimetoxi-etánban elkészített oldatát körülbelül -30 °C-ra hűljük, és 20 perc alatt körülbelül —30 °C-on az oldathoz 7,5 g tozil-metil-izocianid 50 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül -60 °C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt a hőmérsékletet körülbelül -60 °C-on tartva, az oldathoz 8 g 5-(3-piridil)llI,3II-pirrolo[1,2-c]-tiazol-7-karbonsavaldehid 70 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldat hőmérsékletét 1 óra alatt körülbelül 0 °C-ra növeljük, majd ezen a hőmérsékleten 1 óra 20 percen át tartjuk. Az oldathoz ezután 15 perc alatt 3-7 °Con 150 ml metanolt adunk. A kapott oldatot körülbelül 72 °C-ra melegítjük 1 óra 15 perc alatt, majd az oldatot 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Az oldószer háromnegyed részét csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 40 °C-on eltávolítjuk. A bepárlási maradékot 350 ml desztillált víz és 250 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist 730 ml össztérfogatú etilacetáttal háromszor extraháljuk. Λ szerves extraktumokat egyesítjük, 450 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 0,5 g aktív szenet adagolunk, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 7,6 g nyersterméket kapunk. A terméket
2,7 cm átmérőjű oszlopon — mely 75 g 0,063—0,2 cm átmérőjű szilícium-dioxidot tartalmaz — eluálószerként ciklohexán és etilacetát elegyét alkalmazva kromatografáljuk és 200 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk össze. A ciklohexán és etilacetát eleggyel (50:50 térfogatarány) eluált első két frakciót félretesszük. A ciklohexán és etilacetát eleggyel (50:50 térfogatarány) eluált további három frakciót és az etilacetátos elucióból származó következő frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on bepároljuk. Ily módon 6 g 2[5(3piridil)-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tiazol-7-íl-acetonitrÍlt kapunk 92 °C olvadáspontú, világossárga színű kristályok formájában.
Az 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxaldehidet a 0 118 321 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben foglaltak szerint állítjuk elő.
3. példa
6,5 g porított kálium-karbonát és 4,6 g 6-cianoés 7-ciano-5-(5-tiazolil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol keverék (20:80 arány) 100 ml terc-butilalkohollal készített szuszpenzióját 100 °C hőmérsékletre előmelegített fürdőn 2 percig vísszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót 800 ml desztillált vízbe öntjük, és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú desztillált vízzel hatszor, 75 ml össztérfogatú acetonnal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárazra pároljuk. Ily módon 1,8 g, 230 °C olvadáspontú terméket kapunk.
Az előzőekben kapott szűrletet 1000 ml össztérfogatú metilén-kloriddal háromszor, és 1000 ml összlérfogatú clil-aeetáital háromszor mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra
196 801 pároljuk. Ily módon 1 g, 213 °C olvadáspontú terméket kapunk. Ezt a terméket egyesítjük az előzőekben kapott 1,8 g, és egy másik műveletből származó 1,2 g termékkel. A három részt 200 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet 2 óra alatt körülbelül 4 °C-on hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 ml össztérfogatú 1-butanollal kétszer, 50 ml össztérfogatú etanollal kétszer, és 75 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 1,2 g 5-(5-tiazolil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol7-karbonamidot kapunk 236 °C olvadáspontú, narancssárga kristályok formájában.
A 20:80 arányú 6-ciano- és 7-ciano-5-(5-tiazolil)1 íl,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol keveréket az alábbiak szerint állítjuk elő:
13,1 g tiazolidin-4-karbonsav és 9,8 g trietilamin 360 ml kloroformmal készített oldatához 15 perc alatt 23-36 °C-on 14,1 g 5-klórformil-tiazol 120 ml kloroformmal készített oldatát adjuk.
A kapott oldatot körülbelül 64 °C-ra melegítjük és ezen az értéken tartjuk 2 óra 15 percen keresztül. Ezután a reakcióelegyet 16 órán keresztül, körülbelül 20 °C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on lepároljuk, és a bepárlási maradékot 350 ml acetonban felveszszük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott 26,4 g terméket 77 ml 2-klór-akrilnitril és 96 ml ecetsav-anhidrid elegyében oldjuk. A kapott oldatot körülbelül 90 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 2 óra 45 percen át tartjuk, majd körülbelül 20 °C-on 16 órán át keverjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 150 ml össztérfogatú ecetsav-anhidriddel kétszer, és 225 ml össztérfogatú acetonnal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 7,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 150 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldalhoz adjuk.
A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml össztérfogatú desztillált vízzel négyszer mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A fentiek szerint eljárva 4,6 g 6-ciano- és 7-ciano-5-(5-tiazolil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk 155 °C olvadáspontú, gesztenyebarna színű kristályok formájában. A magmágneses rezonancia-spektrum alapján az arány 20:80.
4. példa
5,5 g 7-metil-6-(3-piridil)-l,2-dihidro-4H-pirolo[ 1,2-c]-l,3-tiazin-8-karbonitril 70 ml, 12 n vizes sósavval készített oldatát 1 óra 30 percen keresztül 80—86 °C-on keverjük, majd 7 óra 30 percen át körülbelül 96 °C-on tartjuk. A kapott oldatot körülbelül 20 °C-on, 16 órán keresztül keverjük, majd az oldathoz 20 ml 12 n vizes sósavat adunk, és az oldatot 6 óra 30 percen keresztül 98 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldathoz 100 ml desztillált vizet adunk és a pll-órtéket kálium-karbonát adagolásával körülbelül 9-re állítjuk. A kapott szuszpenziót 450 ml össztérfogatú metilén-klorid és metanol (9:1 térfogatarány) eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml össztérfogatú desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 g aktív szenet adagolunk, szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on bepároljuk. Ily módon 0,8 g nyersterméket kapunk, amelyet 6 cm átmérőjű 480 g, 0,04-0,063 cm átmérőjű szilíciumdioxidon kromatografálunk. Az eluciót csökkentett nyomáson (51 kPa) etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú clegyévcl végezzük és a 200 ml térfogatú frakciókat összegyűjtjük. Az első 9 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 1,8 g terméket kapunk, melyet egy előző műveletben kapott 0,3 g termékkel egyesítünk, majd ezeket 60 ml térfogatú forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-on tartjuk 16 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 4 ml össztérfogatú, körülbelül 4 °C-on etanollal kétszer, 12 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 1,3 g 7-metil-6-(3-piridil)-l,2» dihidro - 4H - pirrolo[l,2 - c] - 1,3 - tiazin - 8 - karboxamidot kapunk 220 °C olvadáspontú, fehér kristályok formájában.
A 7-metil 6-(3-piridil)-l,2-dihidro-4H-pirrolo-[l,2c]-l,3-tiazin 8-karbonitrilt az alábbiak szerint állítjuk elő:
g N-nikotlnoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4karbonsav 100 ml ecetsav-anhidriddel készített oldatához körülbelül 80 °C-on 8 perc alatt 36 g 2-klórkrotonnitrilt adunk. A kapott oldatot 3 órán keresztül 85-90 °C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 80 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Az olajos bepárlási maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk, és a kapott oldat pH-ját szilárd kálium-karbonát hozzáadásával, majd 10 ml vizes 4n nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10-re állítjuk. A bázisos oldatot 500 ml össztérfogatú etilacetáttal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 400 ml össztérfogatú desztillált vízzel ötször mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 0,5 g aktív szénnel derítjük, az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott 6,9 g, 130 °C olvadáspontú nyersterméket egy előző műveletben kapott 4,3 g termékkel egyesítjük, és 60 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán kersztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 15 ml, körülbelül 4 °C-on desztillált vízzel háromszor, és 30 ml össztérfogatú izopropiléterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomá5
196 801 són (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbon;!tpasztillák jelenlétében szárítjuk. A fentiek szerint eljárva 4,8 g 7-metíI-6-(3-pirídiI)-l,2-dihidro-4H-pirrolo[ 1,2-c]-1,3-tiazin-8-karbonitriít kapunk, 166 °C oivadáspontú, okkersárga kristályok formájában. Az N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4· karbonsavat az 0 118 321 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő.
A 2:klór-krotonnitrilt az Angew. Chem. Int. Ed. 20, 585 (1981) közleményben leírtak szerint állítjuk elő.
5, példa
4,7 g 2-hidroxi-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsavnitril 110 ml 12n vizes sósavval készített oldatát 2 órán keresztül körülbelül 80 °C-on tartjuk, majd körülbelül 60 °C-on csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Ily módon 8 g terméket kapunk, amelyet 20 ml desztillált vízben oldunk. A kapott oldat pH-értékét l,19n nátriumhidrogén-karbonát telített vizes oldatával 8-ra állítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot 500 nil metilén klorid és metanol (80:20 térfogatarány) elegyében felvesszük. Ily módon egy oldatot és oldhatatlan részt kapunk. Az oldatot óvatosan dekantáljuk és 13 cm átmérőjű, 400 g, 0,063-0,2 mm átmérőjű szilícium-dioxldot tartalmazó oszlopba vezetjük. Az oldhatatlan részt 500 ml metilénklorid és metanol 80:20 térfogatarány elegyében felvesszük, és az előzőek szerint kezeljük. Ezt a műveletet 9-szer elvégezzük. Az oszlop alján összegyűlt szerves oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 4,7 g terméket kapunk, amelyet egy másik művelet sorún azonos eljárással előállított 0,5 g termékkel egyesítünk, és ezt 140 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 50 ml össztérfogatú etanollal kétszer, és 75 jnl össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C‘on kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon eljárva 3,3 g 2-hidroxi-5-(3piridil)-2,3-dihidiO-lH-pirrolizin-7-karboxanidot kapunk, 206 °C olvadáspontú, krémszínű kristályok formájában.
A 2-hidroxi-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin7-karbonsavnitrilt az alábbiak szerint eljárva állítjuk elő:
g N-nikotinoil-4-hidroxi-prolin 113 ml 2-klórakrilnitril és 150 ml ecetsav-anhidrid elegyével készített szuszpenzióját körülbelül 90 °C-on tartjuk 3 óra 40 percen keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 500 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót 1250 ml össztérfogatú etil-ace6 táttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 1000 ml össztérfogatú desztillált vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, szűrg jük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 13 g nyersterméket kapunk, melyet 130 ml forró izopropanolban oldunk. A kapott oldatot forrón szűrjük és a szűrletet két órán keresztül körülbelül 20 °C-on tart10 juk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 50 ml össztérfogatú izopropanollal kétszer és 150 ml össztérfogatú dietil-éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °Con kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk.
Fentiek szerint eljárva 5,6 g 2-hidroxi-5-(3-piridil)2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonsavnitrilt kapunk, 19 °C olvadáspontú, világosdrapp kristályok formájában.
Az N-nikotinoil-4-hidroxi-rolint az alábbiak szerint 20 állítjuk elő:
212,8 g bisz(0,N-nikotinoil)-4-hidroxi-prolin-etilészter 2130 ml etanollal készített szuszpenziójához 25 perc alatt, 14 °C és 26 °C hőmérsékleten, 346 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot körülbelül 20 °C-on, 16 órán keresztül keverjük és a pll-értékct 160 ml 12n vizes sósav hozzáadásával körülbelül 3-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 1250 ml forró etanolban szuszpendáljuk. Körülbelül 20 °C-ra történő hűtés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 50 °C-on felére pároljuk. A kapott oldatot 4 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú etanollal háromszor és 450 ml össztérfogatú dietil40 éterrel háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Ily módon 112,6 g N-nikotinoil-4-hidroxi-prolint kapunk, 172 °C olvadáspontú, rózsaszín kristályok formájában.
A bisz(0,N-nikotinoil)-4-hidroxi-prolint az alábbiak szerint állítjuk elő:
209,6 g 4-hidroxi-prolin-etilészter 2800 ml metilén kloriddal készített szuszpenziójához 10 perc alatt körülbelül 24°C-on 655 g trietil-ainint adunk.
Ez alatt az időtartam alatt, 5 perc elteltével tiszta homogén fázissá történő átalakulást figyelünk meg, melyet azonnal kiválás követ. A kapott szuszpenzióhoz 13 perc alatt 23 °C—43 °C-on 480,6 g nikotinsav-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpen55 ziót 3 órán keresztül, körülbelül 43 °C-on tartjuk, majd 16 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A szuszpenzióhoz 100 ml metilén-kloridot és 200 ml vizet adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 3000 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor θθ mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 g aktív szenet adunk hozzá, a szuszpenziót szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 458,7 g, θ5 80 °C olvadáspontú nyersterméket kapunk. A kapott
-611
196 801 terméket 2000 ml forró desztillált vízben felvesszük. A kivált oldhatatlan olajat forró dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist forrón szűrjük.,
A szürletet 4 °C körüli értékre hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 750 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon 212,8 g bisz(0,N-nikotinoi!)-4hidroxi-prolin-etilésztert kapunk, 110 °C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában.
A 4-hidroxi-prolin-etilészter-hidrokloridot a Z. Physiol Chem., 223. 48 (1934) publikációban leírtak szerint állítjuk elő.
6. példa g 6-ciano- és 7-ciano-5-(3-piridil)-2,3-dihidropirrol[2,i-b]tiazol-hidroklorid (10:90 arány) és 7,5 g porított kálium-karbonát keverékének 140 ml tercbutil-alkohollal készített oldatát körülbelül 82 °C-, on tartjuk, 1 óra 10 percen keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), körülbelül! 50 °C-on szárazra pároljuk és a kapott bepárlási mara-! dékot 100 ml desztillált vízzel szuszpenz.ióba visszük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml össztérfogatú desztillált vízzel ötször, és 30 ml össztérfogatú etanollal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon eljárva 3 g, 251 °C olvadáspontú nyersterméket kapunk. Ehhez a termékhez
1,4 g másik műveletben ugyanolyan körülmények között előállított terméket adunk, és ezt egyszerre 37 ml dimetil-formamidban oldjuk és körülbelül 126 °Con melegítjük. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-ra lehűtjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, ml össztérfogatú, körülbelül 4 °C-ra hűtött dimetilformamiddal háromszor, 15 ml össztérfogatú, körülbelül 4 °C-ra hűtött etanollal ötször, és 25 mi össztérfogatú dietil-éterrel ötször mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk.
Fentiek szerint eljárva 3 g 5-(3-piridil)-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]tiazol-7-karboxamidot kapunk, 253 °C olvadáspontú krémszínű kristályok formájában.
A 10:90 arányú 6-ciano- és 7-ciano-5-(3-píridil)2,3-dihidro-pirrolo[2,l-b]tiazol-hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő:
9,5 g N-nikotinoil-tiazolidin-2-karbonsav és 35 g 2-klór-akrilnitril 100 ml ecetsav-anhidriddel készített szuszpenzióját 88°C-108°C között hőmérsékleten, 2 órán keresztül keverjük. Ez alatt az idő alatt 30 perc múltán tiszta homogén fázis kialakulását, majd 25 perccel később kiválást figyelhetünk meg. A reakciókeveréket körülbelül 20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 16 órán át tartjuk: a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 ml össztérfogatú ecetsavanhidriddel kétszer, és 20 ml össztérfogatú dietiléterrel kétszer mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk.
Fentiek szerint eljárva 8,6 g 6-ciano- és 7-ciano-5(3- pir idil)-2,3-dihidr o-pir rolo [2,1 - b] tiazol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 160 °C. A gesztenyebarna kristályokban az RMR spektrum szerint az arány 10:90.
Az N-nikotinoil-tiazolidin-2-karbonsavat az alábbiak szerint eljárva állítjuk elő:
g tiazolidin-2-karbonsav 700 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 5 perc alatt 22 °C—30 °C közötti hőmérsékleten 133,6 g trietil-amint adunk, A kapott oldathoz 1 óra alatt 23 °C—40 °C hőmérsékleten 117,5 g nikotinsav-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül 64 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 20 °C-ra hűtjük, és ezen az értéken tartjuk 16 órán keresztül, majd a hőmérsékletet 1 órán keresztül 4 °C-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött kloroformmal háromszor mossuk, és félretesszük. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 65 °C-on szárazra pároljuk.
A bepárlási maradékot 100 ml acetonnal felvesszük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. 750 ml össztérfogatú acetonnal háromszor mossuk, és félretesszük. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk, és ily módon 150 g terméket kapunk. A kapott terméket 500 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldat pH-értékét 10η vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával körülbelül 9-re állítjuk: az oldatot 6 cm átmérőjű, 1 kg DOWEX 50 WX2H+ formájú, 50100 mesh átmérőjű gyantát tartalmazó oszlopra vezetjük. Az eluálást desztillált vízzel végezzük, és 1000 ml frakciókat gyűjtünk össze. Az első két frakciót félretesszük. A következő 4 frakciót egyesítjük és 150 ml térfogat eléréséig csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on bepároljuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül körülbelül 20 °C-on tartjuk. A termék kiválik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 ml össztérfogatú desztillált vízzel kétszer, 10 ml össztérfogatú etanollal kétszer mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk.
Fentiek szerint eljárva 9,5 N-nikotinoil-tiazolidin2-karbonsavat kapun, 180 °C olvadáspontú, fehér kristályok formájában.
A tiazolidin-2-karbonsavat a J. Med. Chem., 21, 165 (1978) közleményben leírtak szerint állítjuk elő.
7. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a 6-bróm-5-(3p irid il)-1H ,3 H-ir roío[ 1,2-c]tiazoi-7-karboxamldot. A halványsárga kristályok olvadáspontja 232 °C.
-713
196 801
Farmakológiai vizsgálatok
a) A tromboxán A i képződésének gátlása patkányokon in vivő vizsgálatban
200 g-os hím patkányoknak (C. Ο. B. S., CD törzs) arab mézgát — kontroll csoport —, illetve arab mézgában szuszpendált vizsgálandó vegyületet adtunk 5 ml/kg mennyiségben.
A beadás után két órával a patkányokat intraperitoneálisan beadott 50 mg/kg pentobarbital-nátriumsóval elaltattuk, és abdominális aortájukból vért vettünk. Az így vett vér spontán koagulált. A vért 30 percig 37 °C-on tartottuk, majd 15 percig 15°C-on centrifueáltiik. A kaoott szérum tartalmazta a tromboxán B2-t, amely a tromboxán A2 inetabolitja. A tromboxán B2-t radioimmunológiai módszerrel mértük (a Du Pont cég NEN® módszere és reagensei).
A kapott eredme'nyeket százalékban adjuk meg, és a tromboxán B2 szint változását mutatják a kontrolihoz viszonyítva, amely a koaguláció folyamán képződő tromboxán A2 szint változására utal.
b) Toxicitás
A vegyületeknek azt az adagját határoztuk meg egereknek perorálisan beadva, amely 50 %-uk pusztulását idézi elő.
Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza:
Toxicitás Tromboxán A, vizsgálat
Példa LDS0-(mg/kg p.o.) Mért változás, % Adag, m/kg p.o.
1 300-900 -83 10
2 300-900 -92 10
3 >900 -43 10
4 300-900 -36 10
5 atox. 900 -48 50
6 >900 -86 50
7 atox. 900 -47 10
Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű orto-kondenzált pirrol-származékok — a képletben (A) A apirrol-gyűrűvcl együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo[l ,2-c] tiazol-vagy 1,2-dihidro-4H-pirrolo[ 1,2-c]-1,3-tiazin-gyűrűt alkot, n értéke 0,
    Hét 3-piridilcsoport és
    R jelentése lialogénatom vagy metilcsoport, vagy (Β) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzá5 lódik, hidroxilcsoporttal szubsztitált 2,3-dihidro-1 H-pirrolizin- vagy 2,3 -dihidro-pirrolo[21 ,-b ] tiazol-gyűrú't alkot,
    R jelentése hidrogénatom n értéke 0, és
    Hét 3-piridilcsoport, vagy (C) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-irrolo[l,2-c]tiazol-gyíírűt alkot,
    R hidrogénatom és
    Hét 5-tiazolilcsoport és n értéke 0, vagy
    Hét 3 piridBesöpört és n értéke 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű niírilt - a jelképek a fent megadottak - hid20 rolizálunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 80-90 °C-on való melege gítéssel végezzük.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vizes sósavban hidrolizálunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)
    30
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy terc-butanolban kálium jelenlétében hidrolizálunk. * 1 (Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletű orto-kondenzált
    35 pirrol-származékok— a képletben (A) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-gyűrűt alkot, n értéke 0,
    40 Hét 3-piridilcsoport, és
    R halogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű nitrilt - a jelképek a fent megadottak — hidrolizálunk.
    (Elsőbbsége: 1983. 12. 21.)
  6. 6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a jelképek az 1. igénypontban megadottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti cl50 járással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménynyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — a jelképek az 5. igénypontban megadot55 tak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1983. 12.21.)
HU844960A 1983-12-21 1984-12-20 Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196801B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8320474A FR2557111B1 (fr) 1983-12-21 1983-12-21 Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196801B true HU196801B (en) 1989-01-30

Family

ID=9295399

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844758A HU194238B (en) 1983-12-21 1984-12-20 Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
HU844960A HU196801B (en) 1983-12-21 1984-12-20 Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844758A HU194238B (en) 1983-12-21 1984-12-20 Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4684658A (hu)
EP (1) EP0147317A3 (hu)
JP (1) JPS60172977A (hu)
KR (1) KR850004768A (hu)
AU (1) AU573666B2 (hu)
CA (1) CA1250286A (hu)
CS (3) CS251782B2 (hu)
DK (1) DK616584A (hu)
FI (1) FI76809C (hu)
FR (1) FR2557111B1 (hu)
HU (2) HU194238B (hu)
IL (1) IL73888A (hu)
NZ (1) NZ210671A (hu)
SU (2) SU1436883A3 (hu)
ZA (1) ZA849958B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
JPH05501103A (ja) * 1989-06-26 1993-03-04 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オヴ・ステイト・ユニヴァーシティ・オヴ・ニューヨーク ビス―アシルオキシメチル誘導体
US5395846A (en) * 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
FR2757166B1 (fr) * 1996-12-12 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757059B1 (fr) * 1996-12-12 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole
US6191925B1 (en) 1999-06-18 2001-02-20 Storage Technology Corporation Dual element read with shaped elements
DE59908677D1 (de) 1999-11-23 2004-04-01 Merckle Gmbh Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429885A (en) * 1965-10-22 1969-02-25 American Home Prod Pyridylethyl and piperidylethyl pyrroles
GB1174124A (en) * 1967-06-30 1969-12-10 Beecham Group Ltd Pharmacologically Active Indolizine Compounds
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ206808A (en) * 1983-01-13 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Pyrrole derivatives
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0147317A3 (fr) 1986-06-25
FI845064A0 (fi) 1984-12-20
IL73888A (en) 1987-11-30
DK616584A (da) 1985-06-22
ZA849958B (en) 1985-08-28
FR2557111A1 (fr) 1985-06-28
CS251782B2 (en) 1987-08-13
CA1250286A (fr) 1989-02-21
CS251790B2 (en) 1987-08-13
NZ210671A (en) 1989-08-29
CS251791B2 (en) 1987-08-13
AU3696084A (en) 1985-07-04
DK616584D0 (da) 1984-12-20
FR2557111B1 (fr) 1986-04-11
US4684658A (en) 1987-08-04
SU1440349A3 (ru) 1988-11-23
SU1436883A3 (ru) 1988-11-07
FI845064L (fi) 1985-06-22
IL73888A0 (en) 1985-03-31
CS524985A2 (en) 1986-12-18
HU194238B (en) 1988-01-28
HUT40435A (en) 1986-12-28
KR850004768A (ko) 1985-07-27
CS524885A2 (en) 1986-12-18
JPS60172977A (ja) 1985-09-06
AU573666B2 (en) 1988-06-16
FI76809B (fi) 1988-08-31
FI76809C (fi) 1988-12-12
EP0147317A2 (fr) 1985-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3535534B2 (ja) ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
FR2581065A1 (fr) Agents cardiotoniques et antithrombogeniques d'imidazoquinoline et leur procede de preparation
CA2104883A1 (fr) Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
HU196801B (en) Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU188499B (en) Process for preparing 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-/4,5.j-k/-/1/-benzazepin-2/1h/-one derivatives
HU194878B (en) Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them
JPH0471073B2 (hu)
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
WO1985004172A1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
FR2468370A1 (fr) Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation
US4609659A (en) 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
LU82419A1 (fr) Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees
JPH06321944A (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法および薬剤としてのその使用
HU193276B (en) Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0197230B1 (fr) Imidazo /1,2-a/ pyrimidines et leurs sels avec les acides, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions les renfermant
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
KR100271998B1 (ko) 피라졸로(1,5-a)피리미딘유도체
JPH07309872A (ja) 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤
US4843080A (en) 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1051891A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
FI79325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee