CS251790B2 - Method of pyrrole's new condensed derivatives production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I:

(CH₂)_n~CONH2

— Het (I) a jejich adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a

A) A znamená heterocyklický kruh, který tvoří s pyritovým jádrem, na něž je nakondenzován 1H, 3H-pprrololl,2-cithiazol, 2,3-dihyrdo~-H--yrro1izil, popřípadě substiUuovaný hydroxyskupinou, 5_/6_/7,8-tetrahydrolnddlizil_/ 1,2-dihydro4H-pprrolo [1,2-^-l^-thiazin, 2,3-dihydro^pprroll^[2^,1-b]thijzo^l, 1H ³H-p^pyrolo [p-c]-oxazz^{o, 1},²-^dihy^drl^-4^H-pyrro^lo [l,²~c]^-1,³-oxazⁱn nebo 2,3-dihrdro^pyrrolo [2,1-bj-oxazol, n znamená celé číslo 0 nebo 1,

Het znamená 3-pyridyl nebo 5-thiazolri a

R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo me^l,

B) A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrdovým jádrem, na něž je nakonden- zován, 2,3-dihyddOl-H--prrrlizil, substiuuovaný hydroxyskupilou, 2,3-dihydropyrro1of2,lb]thiazol nebo 2,3-dihydropyrrolo 2,1b oxazol,

R znamená atom vodíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1 a

Het znamená 5-thiazolri nebo 3—ppyidyl,

C) A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na něž je nakondenzován, ^ЗН-^-pyrolo [1^-0^^^01, ²,3-di^hyddO^o-H-^-prrolizⁱl, ⁵,6,7,8-tetrah^pdroinddl^lzil, ^^-^d^-toiazin, ¹^И-^гго^Р^-с]^^©! ^nebo ^1,2-^di^hydro-4H^yrxdloi ^, 2-^-^- , ³-oxazin,

R znamená atom vodíku,

Het znamená -5—thiazolyl, n znamená celé číslo 0 nebo 1 nebo

Het znamená 3-pyridyl a n znamená 1.

Způsob podle vynálezu spočívá v hydrolyze nitrilu obecného vzorce II

ÍCH₂) „CN

- (CH = CH)_p-Het ^(II) kde

A, Het, R, n a p maaí svrchu uvedený význam.

Hydrolyzu je možno provést jakýmkooiv v oboru známým způsobem pro transformaci nitridu na amid bez ovlivnění zbytku mdekuly, zejména zahřátím v alOalΐoéém prostředí v organickém roz^pouštědle jako terč^, butanolu na teplotu ³⁰ a^{ž 85} °^C ne^bo v ^koncentrovaném ^kyselém ^proatiřed na teplotu ²⁰ až Ш °C.

obecného vzorce IV, v němž n znamená 0 a ostatní symboly mj:í svrchu uvedený * význam, je možno získat působením nitrilu obecného vzorce III

(III) kde

X znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu a R má svrchu uvedený význam, na produkt obecného vzorce IV kde

COOH

CO-(CH = CH)p -Het

A, Het a p maaí svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou. ·

Reakce se provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat použitím nebo přZřpůsoOením metod, které byly popsány v ^ubikacích: L. Leclercq a A. Bruylants, Buui. Soc. chim. bolges, 58, 5 (1949), J.C. Pommlet a daaší, Angew. Chem. 93, 594 (1981), R. Ccarte a daaší, Buui. Soc. chim. France, 1963 (1976) nebo

H. Brintzinger a daaší, Angiew, Chem, 60, 312 (1948) .

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat kondenzací sloučenin obecného vzorce V kde

Het-(HH=CH) -c°x_

P 2 (V) p a Het maaí svrchu uvedený význam a

X₂ znamená atom halogenu, nebo tvoří se zbytkem, na nějž je vázán, sloučeninou obecného vzorce VI směsný anhycldid, se

COORq (VI) kde

A má svrchu uvedený význam a

Rq znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v případě, že R_q znamená alkylový zbytek a/nebo v případě, že symbol A v obecném vzorci IV znamená pyrrolidinový· kruh, subbsituovaný hydroxyskupinou, provádí hydrolýza.

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se obecně provádí v inert^ním organickém rozpouštědle, například chloroformu, za přítomnosSi látky, která v^áže ^kyseli.nu, napMki-ad trieyylaminu, při te^otě 0 až 65 °C.

V případě, že R_q znamená alkylový zbytek a/nebo A znamená pyrrolidinový kruh, subsSitusvlný hydroxyskupinou, provádí se hydrolýza jlkýmmoSiv známým způsobem pro transformaci esteru na kyselinu a/nebo na alkohol bez ovlivnění zbytku mooekuly, zejména zahřátím v alkaliké^m prostředí ve vodě nebo ve smměi alkoholu a vody, iappíklld ve smměi vody a etanolu na teplotu 20 až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat použitím nebo přizpůsobením metod, popsaných v publikacích J.C. Wi.st^on a C.G. Mc Kennie, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957), S. Woo.ff, G. Militello a dalSÍ. Tet. Letters, 3 913 (1979) nebo RL. Jonson, E.E. Smissman a N.P.

Plotnikoff, J. Med. Chem., 21,, 165 (1978).

V případě, že A znamená heterscyУkiiký zbytek, v němž je přítom^en atom kyslíku, není zapotřebí izolovat produkt obecného vzorce VE, nýbrž je možno získat sloučeniny obecného vzorce IV, takže kondenzace se sloučeninou obecného vzorce V se provádí in šitu přímo v reakční smmss.

Nitrily obecného vzorce IV, v němž n znamená 1 a ostatní symboly maj svrchu uvedený význam, je možno získat kondenzací tosylmety^sokyanidu vzorce

SO2CH2NEC (VII)

s karbonylovým derivátem obecného vzorce

CHO

R

-(CH = CH)

Het (VIII) kde

A, R, Het a p maj svrchu uvedený význam.

Kondenzace se obvykle provádí ve dvou stupních:·

a) první stupeň se provádí v rozpouštědlech, nappíklad 1,2-dimethoxyetanu, dimeeylsulfoxidu nebo hexametyУfssfsrlmidu za přítomnoosi zásady, nappíklad terč, butylátu draslíku při teplotě -60 až 0 ^UC, načež se

b) dal^sí stupeň ^provádí ^při ^^otó ⁰°C a^ž te^otě varu rea^ní sm^měi pod zp^ětným chladičem po přidání alkoholu, nappíklad metanolu.

Karbonylové deriváty obecného vzorce VII je možno získat působením sloučeniny obecného vzorce IX:

/^X3

R-CH=C (IX)

CHO kde R má svrchu uvedený význam a

X^ znamená atom halogenu, ^^j^p^íLkl^ad atom chloru nebo bromu, na sloučeninu obecného vzorce VI ve svrchu uvedeném významu.

Postup se olavykle ^írχy^ádí v anhydrit ^^^с^Ц^п¹ xctxv^{k p}ři te^ílxt^ě 80 a^ž 130 °C.

E.O.

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat ponuřtím nebo přZípůsoiením metod, popsaných v íubiikacích H. Schhutz a Waagnr, Angew. -Chem. .62, 105 (1950) nebo H. Hibdert, Houghton a K.A. Ta^or, J. Anmr. Chem. Soo., 51, 611 (1929).

je

Karboxylové deriváty obecného vzorce VII v němž A má svrchu uvedený význam a'p znamená také možno získat formulací sloučeniny obecného vzorce X

Het (XII) kde

A, R a Het svrchu uvedený význam.

Po^yl^e se obvykle provádí jikýmkkOiy způsobem, jímž je možno zavést formylový zbytek do pyritového jádra . bez ovlivnění zbytku mooekuly, zejména ve směj, fos a dieet^yf0oemaeidt ^při te^oté ⁰ a^{ž 2}0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat dekarboxylací kyseliny obecného vzorce XI:

COOH

(XI) kde

A, Het a dekarboxylace

R mají svrchu uvedený význam, jakýmkkoiv způsobem, který je znám k provedení kyseliny, například zahřátím s práškovanou mědí.

obecného vzorce XT je možno získat hydrolýzou nitrilú obecného vzorce II,

Kyyseiny kde pan zmineena! nulu a ostatní symboly maj svrchu uvedený význam.

Hydrolýzu nitrilU obecného vzorce TI je možno uskutečrnt jakýmkooiv známým způsobem pro přeměnu nitrilu na kyselinu bez ovlivnění zbytku mooekuu. Obbykle je výhodné hydrolýzu provádět v alkaické^m prostředí v alkoholu s vysokou teplotou varu, ^ρι^^Ι^ za přítomnoosi ШШИагш Xaselné^ v e^lengl^o^ ^při Ι^^^ ¹⁰0 °C až te^oto varu reakižní směX.

V případě, že v některých případech některé reakce nejsou kommatibilní s funkcemi, které se nacházejí v mooekule, je nutno tyto zbytky předem chrááňt zavedením ochranných skupin. Závádění těchto skupin a jejich následné odstranění se provádí běžně známými způsoby.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit jakýmk^iv běžným způsobem, například krystaliz^!, nebo postupnou extrakcí v kyselém a alkalckkém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na adiční sooi s kyselinou působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo · rozpouštědle. Vznňklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a odddlí se filtaccí nebo defccanaac.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže je možno je užit, k předcházení a k léčbě thrombotických onemoocnní. Tyto látky jsou účinné u mmší v dávkách nižších než 100 mg/kg při perorálním podání při testu na vznik sérového thromboxanu Ag způsobem podle publikace R.J. Flower a daaší, Brit. J. Pharmacol. 74, (4) 791 P (1981)' .

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soH ma^í velmi nízkou toxicitu. Jejich DL^q se obvykle pohybuje v rozmezí 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u myž-ií.

Při podání v lékařství je možno užít sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě sdi, přiaatelných z farmaceutického hlediska, t.j. sdi, netoxických při použitých dávkách.

Příkaddem s^olí, přiaaedných z farmaceutického hlediska, jsou zejména adiční soli s anorganickými kyselinami, nappíklad hyddosClosidy, sírany, dusičnany, fosforečnany nebo sdi s organickými kyselinami, nappíklad octany, pnpionáty, jantarany, benzoáty, fummaáty, maaeáty, meehaansufonáty, isothionáty, thtoSylilacetáty, saaicyláty, fenditaleináty, íeeyltn-bis-beta“sxynaatoáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin.

Zvláště jsou zajímavé sloučeniny ovecného vzorce I, v němž p znamená nulu a

a) symbol A znamená hetorocykkický zbytek, nappíklad zbytek kondenzovaný s pyrryoovým jádrem, takže jde o 1H,33-pyrroSoSl,2-c]thiazslsvý kruh, 2r3-dihyddislH--prrdizil, 5,6,7,8-tttra^hy^droildo^lizil^, 1^,2-^di^hy^drs-4H-p^priOls[l,2-c]^-1,^to^azi^ n znamená nulu,

R znamená atom halogenu nebo meeyl a

Het znamená 3-pyridylový zbytek a

B)

A znamená h^tierK^c^b^ki^cký zbytek, který tvoří s py^^ovým jádrem, na nějž je nekondenzován, 2,3-^dihy^dro-lH-pprrol·izίnsvý kruh, substiuuovaný hydroxyskupinou, nebo 2,3-dihydro[4 1^s] Mazo]^-

R znamená atom vodíku, n znamená nulu a

Het znamená 3-pyridyl.

Vynález bude osvětlen násled^ícími příklady.

Píkl a d 1

Suspenze 3,6 g práškového hydroxidu draselného a 2,6 g б-го^у^б-(3-руг1с1г1)~1Н, 3H-^mto [^1,2-cC-⁷-t^hiazdkaabss^ltri^lž v ⁷⁵ ml teic.^sut^ylalks^hdž se zahMvá na tohoto ⁸¹ °C ^po dobu ^{10 h}odin. Sus^penze se vlije ^do ⁵⁰⁰ ml testilovanré voty a získaný roz^ se mích^á 3 hodin^{y p}ři te^oto přibl^^ 4 °C. ^Vzni^knou kr^tal^ ktoto se odddí fi^aad, pětkrát se promyjí celkovým mužstvím 125 ml destiSované vody a pak se suší za sníženého t^aaku ^2,7 kPa ^při te^plot^ě přiblHrá ²⁰ °C · za ^^omnutá hydroxid ^daaseln^ého ve form^ě pelet.

^Tímto ^taobem ^se zí^ská 2^,3 g výsledn^o ' ^pro^duktu o te^oto toní ²¹² °C, Tento ^pro^dukt se rozpuutí ve 150 ml vroucího etanolu. K získánému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhl-í—a—směs se za tepla zfilmuje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu příbl^ně 4 ^OC.

‘ 251790 se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím ml etanolu a ještě třikrát celkovým množstvím 70 mi ěietyletheru a pak s& suší Za sníženého traku 2,7 kPa při teplotě přiblícnl 20 °C za přítomnossi hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 1,6 g 6-mety 1-5-(3-ppyidy j)-1H, 3H-ppyrol O;| l,2-c]-7-thi^azoLk^arboxamidu ve formě ^bílé ^kr^ystalic^ké lálAy o te^plo^{tě y}ácí ²²² °C.

6^^eety-^!^-(3-p^ri^ěyl)ilH, 3H-p^yrrolo [1,2-^-7-thitzoSkkrrbsiΠril je možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 19 g kyseHcy N-nOkotios^ylthiazslidOn---aibSox^ySové a 58,4 g ²-brom-2-butennótrilu ve 120 ml anhydridu k^yseliny octové se hodinu zahřívá na teplotu při-blíCnl 100 °C. Získaný roztok se odpaaí do sucha za sníženého taaku 2,7 kPa při teplotě pří-blícně 80 °C. Odparek se uvede do suspenze ve 150 ml destiSovaoé vod^y. K suspenzi se přidá 150 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncc^n^ci 10 N a směs se míchá 30 minut při teplotě ^ibHž.n¹ 20 °C. Pak. se při^{dá 300} ml meeylenchhori^u. °rganic^ké ^fáze se oddě^H slitím a vodná fáze se dvakrát extrahuje celkovým mnošžtvím 600 ml mee^yjenoChoriěu. Organické extrakty se sppoí, třikrát se promni celkovým mnošstvím 300 ml dest^ované vodp,v^ysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhhí, směs se zf lituje a filtrát ^se (^раП do ^su^cha za so^tžeoé^ho taJtu ^{2,7 kp}a ^při ^plo^. přttHžn^{1 60} °C.

Tímto způsobem se získá 2,6 g surového produktu. Tento produkt se chromatoorafuje oa sloupci o průměru 4 cm s obsahem 320 g oxidu křemičitého o rozměrech částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá sirésí acetátu a cyklohexacu v objemovém poměru 70:30 pod taakem kPa, oddelía^í se frakce po 50 ml. Prvních 9 frakcí se odloží, dalších 8 frakcí se spo^í a o^dpa^aí do sucha za sn^enéto Haku ^2,7 kPa ^při te^plst^ě př^lun¹ 60 °C. T^rnto z^působe^m se získá 1,1 g výsledného produktu. Tento produkt se spo^i se 4 g téhož produktu, připaaveného stenným způsobem při dřívějším postupu a celé mnnšžtví se rozpučí v 75 ml vroucího acetoo^tríl^u. Získaný roztok se za tepla zfiltuuje. Filtrát se zchladí oa teplotu přiblícnl 20 °^C. Vytvoří se ^^tal^ ^eré se odděllí dvakrát se promyyí celkovým m-ioos^^ ml πΙ^Ο^ι^ a třikrát celkovým mnošžtvím 75 ml dietyletheru a pak se suší za sníženého t^aaku ^{2,7 kP}a ^při ye^p]ot^ě př^K^{01 20} °C ^droxidu draselného ve form^ě pelet. Tímto způsobem se získá 2,6 g ó-mmeyú-S-n-pyridyl) 1H, ČlH-parolo [1,2-c]-7-thiazol1karbbsittilu ve ^form^ě krémovýc^h krystal o te^plst^{1 y}ácí ¹⁹⁰ °C.

K^s^s^Ií^ou N“n0kotios^ylthrazslii0-4--tibSox^ySovsu je možno získat způsobem, popsaným v příkaadu 1. .

2-Broo-2-bbtsnlπΠril se získá způsobem podíe pubaikace L. Láclercq a A. Brnylants, Buui. Soc. chim. belges, 58, str. 5 (1949).

ř ř íkl ad 2

Suspe^{oze 6,5 g 2}-[^--⁽³-p^yri^ěy^l)¹a^н,^3H-^)pyrrsas [^1,2-c^c-^{-7 -th}irzly^j]atc^eositti^lu a 8,9 g hydroxidu draselného v práškové formě ve 110 ml Уlič.but^yltlkshslu se zahřívá 15 miout oa př^^žn^{1 80} °C. ^Vytvoří se sus^penze^, která se vije do 1 500 ml ^^£^si^ilo^ⁱ^č^^é vody a vzniklá směs se čtyřikrát extrahuje celkovým mnoožtvím 1 200 ml meey loncdoridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 270 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnalým, přidá se 0,5 g aktivního uhhí a směs se zfiltuuje a dltrál se odpaisí do suc^ha za sn^eoého ták ^{2,7 k}Pa ^při l^lot¹ p^bHžn¹ 60 °C. Tamto z^sobem se z^ká ^{4,9 g p}ro^duktu o ^plot¹ t^án^{í 174} °C. Tento ^produkt se spo^íí s ^{0,6 g} stej^ho produktu, připtavovaného v předchozím postupu, a celé mno^^ví se rozpust ve 150 ml vroucího etanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhhí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se .zchladí oa hodinu oa teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se odádlí fí.lra^cí, třikrál se proimu! celkovým mnošžtvím 75 ml etano^, zchlazeného oa př^H^{01 4} °^C a t^kxát celkovým mnošžtvím ⁷⁵ ml ^ι1^ι1±ι™ a ^pa^k se suší za sníženého tlaku ^2,7 kPa při teplotě přibližně ²⁰ °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,4 g 2-[5-(3-pyridyl) 1H, 3H-ppyrolo [1,2-c]-7-thňzo^laeečmičlu ve ^form^ě ble^děžlutýc^{h k}r^ysta^lů o te^plot^ě t^ání ¹76 °C.

²-(⁵~[3-P^yyi^dyl]“^1H,³H-^pyrro^oo^ol ^,2-c^]-7-thiizo^oyl) ac]tooiⁿri.l je možno získat násle^dujícím způsobem:

K roztoku 8,7 g terc.butylát draselného ve 140 ml 1,2-dimethoxyetanu, zchlazenému na tepotu ^^^iby.^^r^^ě -30 °C se v ^pr^ůběhu ^{20 *} minut ^při t^lotó -30 °C ^při^dá rozto^{k 7,5 g} tosylmetyisso^kyanidu v 50 ml 1,2-dimtthsxyttaou. Získaný roztok se zchladí na teplotu př^l^ně ^-6° °C a ^pa^k se v ^pr^ůběhu 30 minut ^při te^o^tě ^-6° °C ^př^idá rozto^{k g} ^Β-^υγϊ^¹¹)¹!^3H-^pyrro^yo ^l1,2-c] t^hiazol^77klrb^ooxa^čdeh^ydu v ^{70 *} ml ^1,2-^dimtt^hoxyet^hlnu. ^Zís^kaný rozto^k se v ^pr^ůběhu 1 ^h<o^din^y nech^á zteplat na tepotu 0 °C a na t.éto ^ho^dnot^ě se te^ota uárčje ješt^{ě 1} frotíinu a ²⁰ minut. ^pa^k se v pr^ůběhu ¹⁵ minut ^při te^plo^{tě 3} a^{ž * 7} °C přidá 103 ml metanolu. Získaný roztok se zahřívá hodinu a 15 minut na teplotu přiblinně ⁷² °^C a ^pa^k se míchá ¹⁶ hedin ^při te^o^ ²0 °C. 3/⁴ rozpouštědla se ^pa^k od^pa^aí za sn^ížen^ého tla^ ^{2,7 kp}a ^při te^o^ ^^□^^byL^ž^n^{ě 40} °C. Od^pare^k se smísí se sm^msí ³⁵⁰ ml destioované vody a 250 ml etylacetátu. Or^ganická fáze se slije a vodná fáze se třikrát extrahuje celkovým mnošstvím 750 ml etylacetátu. Organické extrakty se spo^í, třikrát se promyjí celkovým mnn>ostvím 450 ml destioované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá 0,5 g aktivního uhhí, směs se zfiltruje a odpaaí do sucha za sníženého taku 2,7 kPa ^při te^plotě př^l^ré 50 °C.

Tímto způsobem se získá 7,6 g surového produktu. Tento produkt se chrsmaaosrafuje na sloupei o průměru 2,7 cm s obsahem 75 g oxidu křemičitého o průměru částic 0,063 až ·

0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ^ιΙ^^Λ^ a ode^írai! se frakce po 250 ml. Dvě první frakce se získaií vymytím sloupce směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru 50:50. Tyto frakce se odloží. Násseeduící tři¹ frakce se získaj vymytím sloupce směsí cyklohexanu a ^^yl^acetá^u v objemovém poměru 50:50, nááseduuící frakce se získá vymytím sloupce čistým ttylacttátem. Tyto čtyři frakce se speoí a odpaaí se do sucha za sníženého tiLa^ku 2,7 ^kpa ^při te^otě ^čl^ižré ⁶⁰ °C. ^Tímto způso^m se z^to 6 ^{g 2}“£⁵-(³-]ουι·ι^1⁾-1H,-H-pprrolo l1,2-c]-7-thiaoolll]acceooitrilu ve formě jasně žlutých krystalů o teplotě tání 92 °C.

⁵-^fз-^pyriU^rl]¹l^H,3H-pyrrsls ^l1,²-^c]-⁷-^hh^loso^karb^soxa^ude^hyU je možno získat z^půso^bem podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0 118 321.

Příklad 3

Suspenze 6,5 g hydroxidu draselného a 4,6 g smmsi 6-kyano- a 7-kyrlO“55(55t0haloSyl)-lH,3H--yrroSoSl,2-c]thilOslu v poměru 20:80 ve 100 ml terč.butyУalkshslu se zahřívá ² minut^y na varu ^po^d zp^ným c^a^čem v J-ázni, p^^hřá^ na ¹⁰⁰ °C.

Výsledná suspenze se vlije do 80 0 ml destioované vody, a získané krystaly se odd^í fitrncí, šeskrát se promy^ celkovým mnoožtvím 300 ml Uesti0ovaré vody a pak ještě třikrát celkovým mnnostvím 75 ml acetonu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě při-blinně ²⁰ °^C za pMoomnoosi ^hydroxi^du draselném ve form^ě ^let. ^Tímto z^sotem se zhU ^1,8 g výsledného ^oduktu o te^oté tání ²³⁰ °C. Svrc^hu uve^ný ^filtr^át se оШйГ extra^je celkovým mnQožtvím 1 000 ml metrlθnoChoriUu a pak ještě třikrát celkovým mrnostvím 1 000 ml·. etrlacttátu. Organické extrakty se sppšír vysuší se bezvodým síaanem hořečnatým, . směe se zfiltruje a filtrát se odpaaí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně °C. Tímto z^působem se zčká 1 ^g ^oduktu o te^oté tání ²¹⁵ °C. ^Tento ^pro^dukt se spoóí s 1,8 g svrchu získaného produktu a 1,2 g stejného produktu z_předchozího postupu. ' Veškeré mnnožsví se rozpustí ve 200 ml vroucího 1-butanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhJ-í a směs se za ^^a zfilmuje. Filtrát, se zchlaď na čplotu př^lHité 4 °C na ² ЬпсНп¹·

Vytvořené krystaly se oddělí fixací, dvakrát se promyjí celkový mnoOžtvím 20 mi 1-butanoau, pak dvakrát celkovým mnoOžtvím 50 ml etaoolu a třikrát celkovým mnoOžtvím 75 ml die1yletlerj, oačež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližné 20 °C za přítomnolSi hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,1 g 5-(55t^l]^nnolyl-ΙΗ-Ш^уу^а^! ,2-c]-7-lhnnloknab-xnamiUu ve formě oranžových krystalů o teplotě tání 2-6 °C. . . '

Směs ^^kyaoo- a 7-kyano-5-(5-thiazolyl)-1H,3H-pyyrolř[1,2-c]thiazolu v poměru 20:80 se získá následujícím způsobem:

K r-nt->ku 1-,1 g kyseeiny tlinnllid0n“5knar^boxylově a 9,8 g trteУlnaminu ve -60 ml °^C rozt^ 1^4,1 ^g chloroformu. Získaný roztok se zahřívá na 2 hodiny a 15 minut se směs míchá je^ště l^{6 h}odin ^při teplot¹ při.blížn^{1 2}0 °C, sn^ížtn^ěho ^taaku ^{2,7 kp}a při teplot¹ ^ШНп^{1 60} °C a VznOklá suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaaí do °C. ^Tímto způsobem ’ se z^ká chloro^rmu se ^pai^dá v ^prů^b1hu ¹⁵ minut ^při te^plo^tě v rozm^:^^ ^2- a^{ž -}6

S-chlorformy У^^ш^ ve 120 ml na tepotu ^přiba^iOr^{1 64} °C. ^Pa^k oa^čeⁱ se r-n^p-ušt^1dlo odjpa^ za odparek smísí s -50 ml acetonu.

suc^ha za to^ížtn^ěho t^aaku 2,^{7 kP}a při t^ep].^-t1 pai^bl^ion^{1 60}

6,4 g produktu, který se r^pnusí ve sm^E^i. 77 ml 2-cClolanryjolitrrlu a 96 ml anhydridu kyseeioy octové. Získaný roztok se zahřívá oa 2 hodiny a 45 minut na teplotu přiblžOně 90 °C a ^pak se míchá je^{ště 16 h}odin ^při te^pl-^tě ^зыШгп^{1 20} °C.

se získá 7,2 g produktu. Tento suspenzi se přidá ještě 150 ml

Vznňklé krystaly se odádlí fi.tta^cí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml anhydridu kyseliny octové a pak ještě třikrát celkovým mno-žtvϊm 225 ml acetonu, načež se suší za so^eo^o tlaku ^2,7 kPa při teplot¹ pri^l-ižn¹ 2G °C za ^^omnootl hydroxlu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem do suspenze ve 150 ml ^desti-ované vody. K hydroxidu sodného o konccnOraci 10 N.

produkt se uvede vodného roztoku fitrmcí, čtyřikrát se promyjí

200 ml desti-ovaoé . vody a pak se suší za sníženého taaku 2,7 kPa při teplotě přiblíOnl 20 °C směssi ^form^ě

Vytvoří se krystaly, které se oddlí celkovým mnoostvím za přloomnoosi hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 4,6 g 6-kyaoo- a 7-kyano-55(5-thiazolyl)-2H,3H-ρpyrrřo[1,2-C]thiazřlu v poměru 20:80 ve ^špioav^ě bílých kr^ystalů o te^ot¹ tání ¹⁵⁵ °C. Struktura b^la ^potvrzeoa NMR s^pektrem.

P Pí klad 4

Rootok 5,5 g 75metyj-6“( 3-ppyrdy! )51,2tUihydr-t4H-^pyrr-l- [1,2-^51,3-tlinnin-8-knrb-oitrilu v 70 ml vodného r-nt-)ku kyseliny chl-r->v-díkové o 12 N se zahřívá hodinu a -0 minut za stál^o míchání na te^ota v rozmezí ⁸⁰ až ⁸⁶ °C a ^pa^k je^{ště 7 h}odin a -0 m-rn^tt na ^^^п ^při^bližn^{ě 96} °^Cr Získaný rozt^ se ^{16 h}odin míchá ^při ^^ot¹ ^^1^Ь1_1⁰г^¹ 20 °C a ^pak se k n^ěmu ^při^dá, ²⁰ ml vo^ého roztoku kyse^tio^y c^hlorovodíkov^é o toncc^raci

N a směs se dále zahř^á. je^št^{ě 6} hodin a ^-0 minut na tt^pl-^tu pf^l^o^{1 98} °C. ^K z^ískanému roztoku se přidá 100 ml dess-Hované vody a pH se upraví na hodnotu 9 přddáním uhličiaanu draselného. Vzío? !á suspenze se třikrát extrahuje celkovým mnoOstvím 450 ml směli met^yltnchloridu a metaob, v v objemovém poměru 9:1. Organické extrakty se sppií, dvakrát se promyjí celkovým mnolží1vím 100 ml desti-ovaoé vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaňí do sucha za sníženého taaku 2,7 kPa při le^pl-t^ě p^řHi.žně ⁵⁰ °C.

Tímto způsobem se získá 4,8 g surového produktu, který se chr-maaol|rafujt na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g oxidu křtmičitělo o průměru částic 0,04 až 0,06- mm. Sloupec se vymývá sm^£^^ etylacetátu a meeanolu v objemovém poměru 95:5 pod taakem 51 kPa a odelía^í se frakce po 200 ml. Prvních 9 frakcí se odloží, následujících 5 frakcí se s^^^O-í a odpaaí do sucha za sn^í^^^n^ého tkku ^{2,7 kP}a ^při te^ot¹ p^^lžn^{1 50} °C.

Tímto způsobem se získá 1,8 g produktu, který se spojí se 0,3 g produktu, připraveného stejný způsobem v předchozím postupu a veškeré mnnžství se rozpustí v 60 ml vroucího etanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát . se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C.

Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 4 ml etanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a třikrát celkovým mnoostvím 12 ml dietyletheru a pak se su^:í za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnooti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 1,3 g 7-metyt-6-(3-pyrriěyl·)-1,2-ěihtdro-4H-ppyrožo[l,2-cC-1,3-thiazjn88-arb0oxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 220 °C.

7-Metyt~-6(3-pyti(dytl -1,2-dihtdro~4H-ppyrolž[1,2-c]-l,3-thiazio-8 karboojttil je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 9 g kyseliny N-njkožijoyl-3,4,5,6-tttrahtěrž-2H--,3-thiazjn-4-kabboxylžvé ve 100 ml anhydridu kyseliny octové se v průběhu 8 minut přidá při teplotě přibližně 80 °C celkem 36 g οΐ^ί^ kyseliny 2-chlžrkržУžjžvé. Získaný roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu v rozmezí 85 až 90 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 80 °C. Získá se olejovitá kapalina, která se rozpuutí ve 100 ml ěestižovaoé vody, vzniklý roztok se upraví oa pH přibližně 10 přidáním pevného uhličitanu draselného a pak 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konocejraci 4 N. Alkalický roztok se pětkrát extrahuje celkovým množstvím 500 ml etylace-tát^u. Organické·- extrakty se spc^osí, pětkrát se promyyí celkovým mno^^ím 400 ml desti-b^^^a^oé vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaaí do sucha, . za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 6,8 g surového produktu o teplotě tání 130 °C. Tento produkt se spooí se 4,3 g téhož produktu, získaného v předchozím postupu a veškeré mnnžství v 60 ml vroucího isopropanolu. K získaného roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin oa teplotu 4 °C. Vzniknou krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyýí celkovým mnoostvím 15 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým moostvím 30 ml isžpržptlžxiěu, · načež se vysuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnooti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 4,8 g 7-mmtyj“-6(з-pyt.icdt)-l,2“ěiltěrž-4H-pptrolo[1,2-cC-l-3-tliazij-8-karbožjirilu ve formě okrově zbarvených krystalků o teplotě tání 166 °C.

Kytelinu N-njkožijoyt-3,4,5,6-tetralyěrž-2K-l,3-thiazjn4-kyy_rboxylžvžu je možno získat způsobem podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0 118 321.

Niiril kyseliny 2-chlorkrotenové je možno získat způsobem podle publikace J.C. Poimmoet, C. Nyns, F. R. ΜθΓθηγ± a H.G. Viebs, Angew, Chem. Iot. Eě. 20, 585 (1981).

Příklad 5' .

Roztok 4,7 g 2-hyděožχt-5(з-pytidyt)-2,3-dilyděrž-н--7-ytrržlzinkkabožjtrils ve 110 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o konoenjraci 12 N se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 8 g produktu, který se rozpuutí ve 20 ml destilované vody. Vzniklý roztok se upraví na pH přibližně 8 přidáním 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuUličitaou sodného o konocejraci 1,19 N a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získá se pevný produkt, který se smísí s 500 ml smmsi meeylenchloriěu a metanolu v objemovém poměru 80:20.

Získá se roztok a oerozpustoiý p^o^íJL. Roztok se opatrol slije a o^ese se oa vrchol sloupce o průměru 13 cm s obsahem 400 g oxidu křemičitého o průměru částic 0,063.as 0,2 mm. Nerozpustoý pooíI se zoovu smísí s 500 ml směli meeylenodoridu a metanolu v objemovém poměru 80:20 a postupuje se stejným způsobem jako svrchu. Tento postup se ještě devělkrát opakuje. Organické roztoky, odebíraoé ze spodku kolooy, se spcoí. a odpad do sucha za soíSeoého t^aaku ^2,7 kPa ^při tep]^¹ ^i-d^o^{1 60} °i se

C. Tímto způsobem se získá ^4,7 g produktu, který spojí s 0,5 g produktu, připraveného stejným způsobem v jiném postupu a veškeré množství rozpuusí ve 140 ml vroucího etroolu.

se

K získaného roztoku se přidá 0,5 g rktiviího uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát zchladí oa ^{16 h}odio oa teplotu přibMžoě 4 °^C. Vytvo^řeoⁿ krystaly se odddí ^filrrací, se dvakrát se oromylí celkovým množstvím 50 ml et^du a třikrát celkovým mnoostvím 75 ml íitУ^ylet^leru a ^pa^k se suší za so^eo^o Ualcu ^{2,7 k}Pa ^při te^ot¹ ^ibl^o¹ 20 °C za přítomno^i h^ydroxidu draseloého ve formě pelet. Tímto- způsobem se získá 3,3 g 2-1^г!х^у-5-(3-polrdíl)-2,3“íil^ydr(j-L.H-oyrrllizjn7⁷-aabloaamidu ve forml krémově zbarv^ých krystalů o l^lot¹ doí ²⁰⁶ °C.

2-HyУdOžyy5“(3-pyyrddl)^_2r3-dilyУrržlH“pyrrojizin-7-karroniorřl je možoo získat oásledujícím způsobem:

Suspeoze 34 g N-nikotiooyl-4-hydroxyproliou ve směli 115 ml ²-cdolnrk^ylolityiLu a 150 ml anhydridu kyseeioy octové se zahřívá 3 hodioy a 40 miout oa teplotu pci^blior^l 90 °C. Zís^kaoý r^oz^t^o^k se odpaří do sucM za soí^seo^ého tla^ku ^{2,7 k}Pa ^při teplotě pdbldn^{1 70} °C, Zís^oý o^dpare^k se uve^de ^do suspeoze v ⁵00 ml vo^do^ého roztoto tydoxidu ^sodo^ého o koncenoraci 5 N a výsledná suspeoze se čtyřikrát extrahuje celkovým množstvím 1 250 ml etylacetátu. Organické extrakty se spcoí, čtyřikrát se promyyí celkovým množstvím 1 000 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem ^řečo^ým, přidá se 0,5 g aktivoHo udí, smls se zfiltruje a odpad do sucha za soí^i^^^ého laku 2,7 kPa při teplotě přibL-ior^l 60 °C. ‘ pomyli

Tímto způsobem se získá 13 g surového produktu, který se rozpustí ve 130 ml vroucího islprooanolu. Získaoý roztok se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí oa teplot-u o-dblijnl ²0 °^C oa ^{2 h}odio^y. V^yyvoří se to^stal^1, toerě se odddí ΗΚηΛ dvakráy se celkovým mnoostvím 50 ml islorloroolu a pak ještě třikrát celkovým mnoostvím 150 ml dietyп^пг^ oaM se suší za so^eo^o daku ^{2,7 kP}a při te^o¹¹ pi-ddri^{1 2}0 °C hydroxidu drrstloého ve forml pelet. Tímto způsobem se získá 5,6 g 2-l^ydírl^yl-5(Зз-olrdílL-2,3-dilylírl-L^--orrrlizii-⁷-^karrblittilu ve forml bésových krystalů o teplotě táoí 190 °C.

za jrfkomno osi

N- N ik о Шп у 1-4- hydro у p pr o io je možoo získat oásltíujícím způsobem:

K suspenzi 212,8 g bit-0,i-oi0ltiilyL-4-l^ydrΌlyyeyУpoolioáУu ve 2 130 ml пУгм^ se ^při^dá v ^pr^ůblhu ²⁵ miouy při te^o¹¹ v rozm^i^:^{í 14} až ²³ °C celkem ³⁴⁶ ml vodo^ého roztoku hydroxidu sodoého o klncenirrci 5 N. Získ^ý roztok se míchá 16 hodio při teplotě ²⁰ °^C a ^pa^k se pH upraví oa ^hodnotu ^{3 př}id^áoím ¹⁶⁰ ml vo^do^ého roztoku O^elo¹ cdlrl>v^líí0^ov^é o Ο^οθ^^οι 12 N. Vyyvdí se krystaly, které se kícIíIí filtrací a filtrát se odpaří do sucta za toíⁱto^nho Ualcu ^{2,7 kP}a ^při ^^^¹ ^ibdžo^{1 70} °C. ds^oý o^are⁰ se uvede ^do sus^íe v ^{1 250} ml vroucí^hl пГ^оЬ. ^Po zcdazení oa tepotu ^ibLÁžo^{1 20} °C se vzniklá krystaly odádlí filtrací a filtrát se odpad oa p^^Lovi^ou svého objemu za toíSeoého taaku ^{2,7 kP}a p^i te^ot¹ ^i-d^o^{1 50} °C.

Zí^aoý roz^yo^k se zchlad oa ^{16 h}o^dio oa tepotu při^džo^{1 4} °C. ^Vytvoří se ^^tal¹ které se odcdl! filtmí, třikrát se promyyí cel^0^o^\^;/m množstvím 450 ml ^пУу^У^ги, o^es se suší za soííteoěto Ualcu ^{2,7 kP}a ^při ^epLo^¹ ^ibl^o¹ 2⁰ °C za ^ítomnoosi hydroxid^u drrttloého ve forml pelet. Tímto způsobem se jako výtLtdoý produkt získá 112,6 g i-njkoliioylve formě dt^dlrύ^žovýc^h toystdů o te^o¹¹ táoí ¹⁷² °C.

Bis-0,N-nikotinoyl-4-hydroxyprolin je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 209,6 g hydrochloridu 4-hydroxyetylprolinátu ve 2 800 ml metylenchloridu se v průběhu 10 minut přidá 655 g trietylaminu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě přibližně 24 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat přechodnou homogenní fázi po 5 minutách, bezprostředně potom dojde ke tvorbě sraženiny. К získané suspenzi se v průběhu 15 minut přidá při teplotě v rozmezí 23 až 43 °C celkem 480,6 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaná suspenze se 3 hodiny zahřívá na teplotu 43 °C a pak se 16 hodin míchá při teplotě přibližně 20 °C. Pak se к suspenzi přidá 1 000 ml metylenchloridu a 2 000 ml vody. Organická fáze se oddělí slitím, třikrát se promyje celkovým množstvím 3 000 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 458,7 g surového produktu o teplotě tání 80 °C. Tento produkt se smísí s 2 000 ml vroucí destilované vody. Vytvoří se nerozpustný olej, který se za tepla oddělí dekantací a vodná fáze se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 750 ml destilované vody a pak se suší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 212,8 g bis-O,N-nikotinoyl-4-hydroxyetylprolinátu ve formě bleděžlutých krystalů o teplotě tání 110 °C.

Hydrochlorid 4-hydroxyetylprolinátu je možno získat podle publikace J. Kapfhammer a A. Matthes, Z. Physiol. Chem. 223,48 (1934).

Příklad 6

Suspenze 6 g směsi 6-kyano- a 7-kyano-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydropyrrolof2,1b] thiazolu v poměru 10:90 a 7,5 g práškovaného hydroxidu draselného sezahřívá hodinu a 10 minut na teplotu přibližně 82 °C. Pak se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C a získaný odparek se uvede do suspenze ve 100 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody a pak ještě třikrát celkovým množstvím 30 ml etanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získají 3 g surového produktu o teplotě tání 251 °C. К tomuto produktu se přidá 1,4 g téhož produktu, připraveného v předchozím postupu a veškeré množství se rozpustí v 37 ml dimetylformamidu, zahřátého na teplotu přibližně 125 °C. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C.

Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 3 ml dimetylformamidu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak pětkrát celkovým množstvím 15 ml etanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a nakonec pětkrát celkovým množstvím 25 ml dietyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získají 3 g 5-(3-pyridyl)-2,3-dihydropyrrolo [2,1-b]-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 253 °C.

Směs 6-kyano- a 7-kyano-5-(3-pyridyl)-2,3-dihydropyrrolo[2,lb]thiazolu v poměru 10:90 je' možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 9,5 g kyseliny N-nikotinoyl-2-thiazolidinkarboxylové a 35 g 2-chlorakrylonitrilu ve 35 g 2-chlorakrylonitrilu ve 100 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu v rozmezí 88 až 108 °C celkem 2 hodiny. V průběhu této doby je možno pozorovat přechod přes homogenní zakalenou fází v*· 30.. minutě, 25 minut po této fázi se vytvoří sraženina. Po zchlazení na 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C se vytvořené krystaly oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvímΊ0 ml anhydridu kyseliny octové a pak ještě dvakrát celkovým množstvím dietyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně ²⁰ °C za ^pří^oomnos^si hydroxču časelneúo ve formě ^pelet. Tímto z^působern se zísČ 8,6 g směsi hydrochlorču é-tyano- a ⁷-k^yano^o5-(3-^pytidyt)-²,³-dih^ydro^pyrrolo [2,l^b thiazoJu ve ^formě špinavě ^bílýc^h o ^tepLot^ě tání ¹⁶⁰ °C v poměru 10:90, podle

NMR-speekra.

Kysséinu N-nžkotinoyl-2-thiazolžkltrboxyloooj je možno získat následujícím způsobem:

K suspenzi 77 g kyseHny ²-thilnolUdžklarboxylooé v 777 ml' chloroformu, se v průběhu ⁵ minut při te^plot^ě v rozmezí ²² a^{ž 30} °C ^přiclá ^{133,6 g} trketyčminu. ^K získanému roztoto se v ^pr^ůb>ě^hu 1 ^ho^din^{y p}ři^dá při teptoté ²³ a^{ž 40} °C ještě 117^,5 ^g hyddochlorič nitotinoylchlodidu. Vzniklý roztok se zahřál ^{2 h}o^din^y na tepotu př^lHně ⁶⁴ °C. Po zchlazení^ na ¹⁶ todin na tepotu ^íbl^n^{1 20} °C a ^pa^k jčtě na todinu na teplotu při-blčn^{1 4} °C se vytvořené krystaly odddlí fiirncí; třikrát se ^prom^ytí celkovým mnoožtvím 300 ml chloroformu, zchlazeného na teplotu přiblrin^{1 4} °C a ^pa^k se odloží.

Filtrát se odpaifí do suc^ha za sníton^o tlato ^{2,7 kp}a při tepJot¹ přibl^n¹ 6⁵ °C. Odparek se uvede do suspenze v 1 000 ml acetonu a vzniklé ' krystaly se odddlí fittucí, třikrát se promni celkovým mnoostvím 7 50 ml acetonu a pak se odloží. Filtrát se odpaří do sucha za so^en^o tl^u ^{2,7 kp}a při přilližn^{1 60} °C. ^Tímto způsotem se zčká.

150 g výsledného produktu, který se rozpuutí v 500 ml destilované vody a získaný roztok se upraví na pH přibližně 9 vodným roztokem hydridu sodného o koncenžraci 10 N. Roztok ^se vLí;^^í na vrchol sloupce o prííměru 6 cm s obsahem ^{1 kg} pr^kyřče D^OWEX ⁵0 W X ² v H⁺ -formě .

Sloupec se vymývá destioovanou vodou a oduníralí se frakce o 1 000 ml. První dvě frakce se odloží. Čití nááleduúící frakce se slijí ' a odpaňí až na objem 150 ml za sníženého taku ^2,7 kPa při te^plot^ě přiblčn^{1 60} °C. Zísčný roz^ se necČ stát l⁶ hosin při te^otě přibližně 20 °C. Dojde k vys^iení produktu, jehož krystalky se odddlí fitrncí, dvakrát se promytí celkovým množ^ím 10 ml destioované vody, pak ještě dvakrát celkovým woostvím 10 m. (ítanoL· a pak se suší za sníčnéto Ua^ 2 7 ^kpa při čpIo¹¹ přibHžn^{1 20} °C za přítomnisa hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 9,5 g kyseHny N-nžkotčoy l~2-thiazolUd^žk^l.tr⁰ox^yl·ové ve ^form^ě bílých ^kr^ysta^lů o čpIo¹¹ tán^{í 180} °C.

Kyselou 2-lhilZžlUdžklabžox^yžovžu je možno získat způsobem podle publikace R. L. Johnson, E. E. Smissman a N.P. Plotnikoff, J.. Red. Chem. 21, 165 (197-8) .

Příklad 7 se obdobným způsobem jako v případu 1, čímž se při poiuití přísuušných Ochozích látek jako výsledný produkt zriU 6-^broim5⁵(3-ppr^rd^yt)-¹H, BH-ppyrrl-O-^/ž-h-7-ttriazo^abboxamč jato ^eČžluČ pevná totstal-icto

Postupuje ^látka o tepl-o^¹ tání ²³² °C.

Claims (3)

1. Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I (CH₂)_n~CONH₂

A

-(CH = CH)_p - Het (I) kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a

A) . A znamená heterocyklický kruh, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován, 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol, 2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, 5,6,7,8-tetrahydroindolizin, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazin, 2,3-dihydropyrrolo [2,1-b]thiazol, 1H, 3H-pyrrolo[l ,2-c] oxazol, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c] -1,3-oxazin nebo 2,3-dihydropyrrolo [2,1-b] oxazol, n znamená celé číslo 0 nebo 1,

Het znamená 3-pyridyl nebo 5-thiazolyl a

R znamená atom vodíku nebo halogen nebo metyl,

в)

A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován,

2,3-dihydro-lH-pyrrolizin,substituovaný hydroxyskupinou, 2,3-dihydropyrrolo [2,1-b] thiazol nebo 2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]oxazol,

R znamená atom vodíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1 a

Het znamená 5-thiazolyl nebo 3-pyridyl,

C)

A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován, lH,3H-pyrrolo[l,2-c] thiazol, 2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, 5,6,7,8-tetrahydroindolizin, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]-1,3-thiazin, 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] oxazol nebo l,2-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-c]-l,3-oxazin,

R znamená atom vodíku,

Het znamená 5-thiazolyl, n znamená celé číslo 0 nebo 1 nebo

Het znamená 3-pyridyl a n znamená 1, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje nitril obecného vzorce IV (IV) kde A, R, Het, nap mají svrchu uvedený význam, pro přeměnu nitrilu na amid s následnou izolací výsledného produktu, který se případně převede na adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I (I) kde p znamená celé číslo 0 nebo 1,

A znamená hettrocykliclý zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na něž je nakondenzován 1H ,3H-pyyrolo [1,2-cj t^hijz^ol netio 1H ,3H-pyyrol.o L¹/²-cJoxazo^l, n znamená celé číslo 0,

Het znamená 3-pyridyl a ,

R znamená atom halogenu nebo meeyl, jakož i adičních soW těchto sloučenin s kyselinami vyznáau^ící se tím, že se hydrolyzuje nitril obecného vzorce II (CH = CH)p-Het (II) kde A, R, HHt, nap produkt se izoluje a mají v tomto bodu uvedený popřípadě převede na svou význam, pro přeměnu nitriiu n_Q amid a získaný adiční sůO s^ys^J-i^nou.

3. Způsob . podle vzorce I bodu 1, pro výrobu nových kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného (^CH2)_n“GONH2 (CH—CH)p — Het kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a

A)

A znamená heterocyyHcký zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na n&ž je nakondenzován 2,3-dihyčldrlpH-pyyrrlizin, popřípadě subs tiuuovaný hydx-oxyykuppnou, 5,6,7,8-tetrahydrΌlnddlizin, 1.2-dihydrop4H-pyrro0l [1,2-p]-l,3-thiazin, 2,3'-dihydrolyrrolo-[2,1-b]-thiazol, 1,2-dihydrop4Hp^p^y^i^(^:lo [1,2-^ -1,3-oxazin nebo 2,3-ddhydroρyyrolo [2,1-bJ oxazd , n znamená celé číslo 0 nebo 1,

Het znamená 3-pyridyl nebo 5-thiazolyl a

R znamená atom halogenu nebo mettl,

B)

A znamená heeerocyykický zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na než je nakondenzován 2.3-dihydrollH-yyrrlΊ . i;;in, substituovaný hydroxyskupinou, 2,3-dihydropymlo [2,1-b- thiazoO nebo ^2,3'“<di^hydro^yyrrl^lo[~^{2 , ll}^b^-lxa^ol^,

R znamená atom vodíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1 a

Het znamená 5-thiazolyl nebo 3-pyridyl

C)

A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na něž je nakondenzován lH,ЗH-ρypyololl,2~c]thiazol, 2,3-dihyddrllH-pyrrrlizin, 5,6,7,8-tttrahydroinddlizin,

1,2-όίΗγάιο-4Η-ργ^ο1ο°1.,2-σ] -^З-ЪЫ^хп, ^^H-p^rolo ^[1 ,2-cJoxazol neto 1^,2-d^t^h^ydr^o-^4H-pyrrolo £l,2-cc-1,3-oxaain, ,

R znamená atom vodíku,

Het znamená S-thiazoly!. a n znamená celé číslo 0 nebo 1 nebo

Het znamená 3-p^yrid^yl a n znamená celé číslo 1,

D)

A znamená heterocyylický zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na něž je nakondenzován ^^H^pyt^o^ nebo 1H,3H-přУrolo fl,2-c]oxazo o , n znamená celé číslo 0 nebo 1,

Het znamená S-thíazoly! a

R znamená atom halogenu nebo mee^yl, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyzná aču^í · se tím, že se hydrolyzuje nitril obecného vzorce II (II) kde A, R, Het, nap maáí odp^vídaící význam, pro přeměnu nitrilu na amid, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.