CS251782B2 - Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( - Google Patents
Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( Download PDFInfo
- Publication number
- CS251782B2 CS251782B2 CS8410201A CS1020184A CS251782B2 CS 251782 B2 CS251782 B2 CS 251782B2 CS 8410201 A CS8410201 A CS 8410201A CS 1020184 A CS1020184 A CS 1020184A CS 251782 B2 CS251782 B2 CS 251782B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyridyl
- carbon atoms
- formula
- het
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- -1 4-phenyl-1-piperazinyl residue Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CN2CCCC2=C1 CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC=C2CSCN21 AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZHIIDNOLFOHSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyridine Chemical compound C1CN=CC=C1 NZHIIDNOLFOHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSXJQVNQZXSAOV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC=C2SCCN21 ZSXJQVNQZXSAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIOSTPPOTIQPII-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-c][1,3]thiazine Chemical compound C1SCCC2=CC=CN21 ZIOSTPPOTIQPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrole Chemical compound C1C=CN=C1 VXIKDBJPBRMXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYASHELNMUPRKF-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroindolizine Chemical compound C1CCCN2C=CC=C21 QYASHELNMUPRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 47
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 32
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- YIYYZMKVCSHLMJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N12CSCC2=C(C(=O)Cl)C=C1C1=CC=CN=C1 YIYYZMKVCSHLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CSC=N1 ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 101150031436 sucD gene Proteins 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQCKFFLFFLNTB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]oxazole Chemical compound C1=CC=C2COCN21 TZQCKFFLFFLNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTXKKQHSLUYHS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CSCN21 SWTXKKQHSLUYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZWCDRDWMFZXXSS-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N12CCCCC2=C(C(=O)Cl)C=C1C1=CC=CN=C1 ZWCDRDWMFZXXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLQXBDIRSELCI-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride Chemical compound N12CSCC2=C(C(=O)Cl)C=C1C1=CC=CN=C1 ODLQXBDIRSELCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940021506 stye Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 101150081570 ydiO gene Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I:
(I) a jejich edičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, kde p . znamená celé číslo 0 nebo 1 a
A) znamená heterocyklický kruh, který tvoří s pyrroooým jádrem, na něž . je nekondenzován lH,3H-pypyolo{l,22c]thhazol, 2,3-dihydrr-lн-ppyrrlizil, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, 5,6,7,8-tetrahydroildo0izil, 1,2-dihydroc4--pyrrolo fl,2-c]-l,3cthiazin,2,3-dihydropyrrolo f2,1-b-thiazol, 1H,3H-ppyrolo [1,2-c]oxazol, 1,2-dihydroc4--pyrrolo fl,2-c]-1, j-oxazin nebo 2,3-dihydropprrolo[2,1-b]oxazol, n znamená celé číslo 0 nebo 1,
-et znamená 3-ppridyl nebo 5-thiazolyl a
1) R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methyl a
Y znamená zbytek obecného vzorce II
(II) cRj znamená atom vodíku a cR2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituované atomem. halogenu nebo methoxyskupinou, trfftocmDethylovot skupinou, mimoto může R2 znamenat také adamaanyl, ppridpl nebo pyridylmethyl, nebo CR3 i -R2 znamenají meehyl, nebo-R^ a -R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4-fenylc c1cpiperazinylový zbytek nebo
2)
R znamená atmm haogennu nebo methyl a *
Y znmmená <minosktplnu, .
B)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrooovím jádrem, na nějž je nekondenzován, 2,3cdihydro-l--pprrotizil, substituovaný hyd^xpekupinou, 2,3-dihydropyrrolo[2,1-b- thiazol nebo 2,3-dihydrotprrrtot2,lcbjtxazol,
R znamená atom vodíku,
2517.82
| y n | znamená aminoskuuřou, zoamioá celé číslo 0 oebo 1 a |
| H.et | znamená 5-tУiazolll nebo H-pyyidyl, |
| C) A | znamená hetirocykkický zbytek, který tvoří s řyrr°oovým jádrem, ca oěí ji nekoo^zov^ lH^H-p^roio (3 2-c] thiazoo , 2,3-diyydiotlн-přlrotizio, 5,6,7,8-titrayydiOtnoitizio, 1,^^^^o^H-í^yrolo [1, 2-cj řazi!0 1H,3H-]c^yrroo [1,3-cj - oxazol nebo З2^^1^^4--]^^!^!^ [1,2-^- l,H-txazio, |
| R | zcamicá atom vodíku, · |
| Y | zcamecá aminoskupiou a |
| Het | zcamecá 5-tУiazztyl, |
| n | zcamecá cilé číslo 0 oebo 1 nebo ‘ ' |
| Het | zcamicá 3-pyridyl a |
| n | zcaminá 1. |
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají svrchu uvedené významy, působením amoniaku nebo aminu obecného vzorce III
kde a R2 mají svrchu uvedený význam, na kyselinu obecného vzorce IV (CH2)nCOOH /тАг— <IV»
Oj U--(CH = CHJP -Het kde A, R, Het, p a n maaí svrchu uvedený význam.
Je zvlášt výhodné užít kyselinu obecného vzorce IV v aktivované formě, například ve formě chloridu ^^ϊ^€^Ι.ϊ^ου nebo nechat tuto kyselinu reagovat s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem nebo alkychhoommavenččanem před reakcí s amoniakem cibo aminem obočného vzorci III.
Obbykli ji výhodné provést reakci s chl^dlem kyseliny v organickém rozpouštědle, například chltI^tt)mu ciIoo melhylenccloriclu při ti^otó 0 °C až tlřlttě varu natóní srásíi pod zpětným chladičem.
Kyseliny obecného vzorce IV je možno získat hydrolýzou nitrilů obecného vzorce V kde (CH2)nCN
(V)
A, R, Het, pan mají svrchu uvedený význam.
Nitrily obecného vzorce V, v němž n znamená 0 a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, je možno získat působením nitrilu obecného vzorce VI kde
znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu a
R má svrchu uvedený význam, na produkt obecného vzorce VII
COOH (VII) kde
CO-<CH»CH)P - Het
A, Het a p mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě převede na adiční sůl 8 kyselinou.
Reakce se provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat použitím nebo přizpůsobením metod, které byly popsány v publikacích: L. LECLERCQ a A. BRUYLANTS, Bull. Soc. chim. bolges, 58, 5 (1949), J. C. POMMELET a další, Bull. Soc. chim. France, 1963 (1976) nebo H. BRINTZINGER a další, Angew, Chem. 60, 312 (1948).
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno získat kondenzací sloučenin obecného* vzorce
VIII
Het-(CH*CH)p-COX2 kde
P a Het mají svrchu uvedený význam a (VIII) znamená atom halogenu, nebo tvoří se zbytkem, na nějž je vázán, směsný anhydrid
25178 se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX) kde
A má svrchu uvedený význam a
Rq znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v případě, že Rq znamená alkylový zbytek a/nebo v případě, že symbol A v obecném vzorci VII znamená pyrrolidinový kruh, substituovaný hydroxyskupinou, provádí hydrolýza.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformu, za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu, při teplotě 0 až 65 °C.
V případě, že Rq znamená alkylový zbytek a/nebo A znamená pyrrolidinový kruh, substituovaný hydroxyskupinou, provádí se hydrolýza jakýmkoliv známým způsobem pro transformaci esteru na kyselinu a/nebo na alkohol bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména zahřátím v alkalickém prostředí ve vodě nebo ve směsi alkoholu a vody, například ve směsi vody a ethanolu na teplotu 20 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat použitím nebo přizpůsobením metod, popsaných v publikacích J. C. Wriston a C. G. Mc KENZIE. J. Biol. Chem., 225, 607 (1957), S. Wolff, G. Militello a další, Tet. Letters, 3 913 (1979) nebo R. L. Johnson, E. E. Smissman a N. P. Plotnikoff, J. Med. Chem., 21 165 (1978).
V případě, že A znamená heterocyklický zbytek, v němž je přítomen atom kyslíku, není zapotřebí izolovat produkt obecného vzorce IX, nýbrž je možno získat sloučeniny obecného vzorce VII, takže kondenzace se sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí in šitu přímo v reakční směsi.
Nitrily obecného vzorce V, v němž n znamená 1 a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, je možno získat kondenzací tosylmethylisokyanidu vzorce X CH3 —— SO2CH2N eC (X) s karbonylovým derivátem obecného vzorce XI
CHO
(CH = CH)p — Het kde A, R, Het a p mají svrchu uvedený význam.
Kondenzace se obvykle provádí ve dvou stupních:
(XI)
a) první stupeň se provádí v rozpouštědlech, například hexamethylfosforamidu za přítomnosti zásady, například terc.butylátu draslíku při teplotě -60 až 0 °C, načež se
b) další stupeň provádí při teplotě 0 °C až teplotě varu reakCní smesi pod zpětným chladičem po přidání alkoholu, například methanolu.
Karbonylové deriváty obecného vzorce XI je možno získat působením sloučeniny obecného vzorce XII
(XII) kde
R má svrchu uvedený význam a
Xg znamená atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, na slouCeninu obecného vzorce VII ve svrchu uvedeném významu.
Postup se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové při teplotě 80 až 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII je možno získat použitím nebo přizpůsobením mmtod, popsaných v publikacích H. Schulz a H. Wagnnr, Angew. Chem. 62, 105 (1950) nebo H. Hibbbet, E. O. Houghton a K. A. Taylor, J. Anmr. Chem. Soc., 51, 611 (1929).
Karbonylové deriváty obecného vzorce XI v němž A má svrchu uvedený význgp, a p znamená
0, je také možno získat formylací sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) kde
A, R a Het mmaí svrchu uvedený význam.
Formylace sé obvykle provádí jakýmkooiv způsobem, jímž je možno zavést formylový zbytek do pyrrolového jádra bez ovlivnění zbytku mooekuly, zejména ve smmsi fssfsrylcУlsridu a dimethylformamidu při teplotě 0 až 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno získat dek<^arbo:^x^]^<^<cí kyseliny obecného vzorce XIV
COOH (XIV) kde
A, Het a R maaí svrchu uvedený význam jakýmkooiv způsobem, který je znám k provedení dekarboxylace kyseliny, například zahřátím s práškovanou mědí.
Kуyseiny obecného a n znameeají nulu a vzorce.' '-IV je možno získat hydrolýzou nitXůi obecného vzorce V kde ostatní syid^c^oy mail svrchu uvedený význam.
ílyclrolýzu ů pio přeměnu nitridů na provádět v flkalCokém prostředí v alkoholu ždič]La^r^ž draselného v eIh/le^l/kolu při obecného vzorce II je možno uskutečnit kyselinu bez ovlivněni zbytku mooekul. Obvykle je výhodné hydrolýzu s vysokou teplotou teplotě 100 °C až · jakýmkoliv známým způsobem , varu, nappíklad za pPítomnolti teploX varu real^ní siucsí.
КусХХ/ obecného vt-prce XV, v němž R symboly mají svrchu uvedený význam, je možno získat halogena! sloučenin obecného vzorce XV, v němž R znamená atom Vodíku, p znamená nulu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, jakým^k^Hiv způsobem, kterýl je možno tut^o rea^í^ó. provést bez porušení zbytku mcoekuly.
znamená atom halogenu, ρ znamená 0 a ostatní
V případě, že v některých fázích některé reakce nejsou kompatabclní s funkcem, které se nachaázeí v mooekule, je nutno tyto zbytky předem chránit zavedením ochranných skupin. Zavádění těchto skupin a jejich následné odstranSní se provádí běžně známými způsob;/.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit kryssalizací, chromaaoorafií nebo postupnou extrakcí, v jakýmkoliv běžným způsobem, nappíklad kyselém a alkalCokém prostředí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na adiční Xi s kyselinou působením kyseliny v organickém rozpouštědle, nappíklad alkoholu, ketonu, etheru nebo chlooovaném rozpouštědle. Vzzňklá sůl se vysrázi nebo dekannací.
po přPpadném zahuštění roztoku a oddělí, se filtrací
I a jejceh soli maří zajímavé iaraakolorickk vlastnosti, a k léčbě thrombotických onemoocněi. Tyto látky jsou
Nové sloučeniny obecného vzorce takže je možno je užit k předcházení účinné u mmši v dávkách nižších než 100 mg/kg při perorálním podání pří testu na vznik sérového thromboxanu A2 způsobem podle publikace R. J. Flower a další, Brit. J. РГ^^ато^ 74, (4) 791 P (1981).
Nové sloučeniny· obecného vzorce I a jejceh soU m^aíL velmi nízkou toxicitu. Jejich
DL50 se obvykle pohybuje v rozmezí 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u mmyi·
Při podání v lékařství je možno užít sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě sooí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. solé, netoxických při použitých dávkách.
Příkaddem soU, při-aieln^^^c^h z farmaceutického hlediska, jsou zejména adiční s anorganickými kyselinami, nappíkljd hydroocioridy, sírany, dusičnany, fosforečnany nebo soU s organickými kyselinami, nappíklad octany, propionáty, jantarany, benzoáty, iuaaaáty, aaαeáty, aethlnnižfonnΐty, .^ИСс:^^, the.ofylinacetáty, s^].icylát^y, itncOftnleináty, methyltn-Cis-Ctta-oxynaftoáty nebo subcsituční deriváty těchto sloučenin.
Zvláště zajímavé sloučeniny obecného vzorce I, v němž p znamená nulu a
A) symbol A znamená heterocyklický zbytek, nappíklad zbytek kondenzovaný s pyrryovvým jádrem, takže jde o 1H,3H-pyrrolo (1,2-cJthiazolový kruh, 2,3-dihydro-lУ-pyrtolizin, 5,6,7,8-tetralydrolnddlizin, 1,2-dihydrop4y-ppyrolo [1,2-c] -1, S-tXazin, znamená nulu,
Het znamená 3-pyridylový zbytek a υ
R. znamená atom vodíku a
Y znamená zbytek obecného vzorce II, v němž
-R znamená atom vodíku a znonícná. <ik/' c. ; . c.. · ί ,л .· ί · η...'...а uhlíku s přímým jrbo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituované atomem hal^ogenu nebo methoxyskupinou, nebo může R2 znamenat adamaanfy, pyridyl nebo pyridylmeehyl, nebo
2)
R znmmená atmm haogeenu nebo methyl a
Y znamená aminoskupinu,
B)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrroooýým jádrem, na nějž je nekondenzován, Ž^-dihydro-lH-ppyrolizinový kruh, substiuuovaný hydrtxyskupintu, nebo 2, ^^h^rop^rolof2, ^^t^azol.,
R znammeá atom vodíku, n z^^^meá nulu,
Y znammen aa^ái^n^oSuppi^u a
Zvláštní význam mají dále uvedené sloučeniny:
N- ( 1 -adamannyl) -5- D-ppii^l) -lH-3H-pprrolo p , 2-c] - 7-thjazoUjarboxamid, N- (3-chlorfennl) -5- (3-ppyirpl)-l.H,3H--pyroto [1,2-c] -7-thaz-ouaartoxamir, N-isoproopl-5- n^pridil-ilH, ЗН^^г^^ [1,2-c] -7-thja-oUnrrtoxamir, N-betizl--5(3-ppyirpl)-1H,3H--pyrtlt p, 2-c] -7-thjzzoUaartoxamid,
6- brom·5· ^-ρ^^ρΐ)-^, 3H-ppyyo-o-l, 2-c]-7-thjz'touaayboxaair, N-O-ppyiddl) -5- (3-ppriryl)1lH,3H-ppyrtlt [1,2-c] -7-thja-oUaartoxamid, N-rnetetliS-(3зppyidrl)-1,2-ri1ydro-4H--pyio-o [1,2—<3 -1,3-thiazin8-uarrtoxamar,
7- iethyl--6·3-ppyidrl)-1,2-rihyrro-4H-pyrrtlt [1,2-c]-1,3-thaazí-88uaar0oxamir, N-fen11^- U-p^^yl) -12-rihyrrt-4H-ppyvolt p, 2-c] -,3-thίa2in8-unrrtoxamid, N- ( 3-meth1tylenáy)-5~ (3-pyriryl)1lH,3H-pyyyo1t [1,2-c]-^th^zo^Jcarboxamid,
5- (3-pplidrl)-2,3-dily(rrtppritltL2,1-bi - 7-tlaazoUaarboxamir a ^-^^^-5)5(3^^1^1)-lR^-pyrrolo [1,2-cl -7-ί1ύ3ζο1Μ^)(Μΐ^
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Suspenze 14,6 g hydrochlor idu 7-chlor f ormyΊ - 5-( 3-ny /;idy 1) - ] H, 3H-py rrolo [í , 2-c] thiazolu ve 200 ml methylenchloridu se nasytí prouděni !:-? ?vcHchn inonomethylaminu, načež se teplota reakční směsi udržuje 2 hodiny a 10 minut na teplotě přibližně 25 °C . Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližné 20 Cc.
Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím ml methylenchloridu a pak se uvedou do suspenze ve 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N.
Krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 250 ml destilované vody a třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti pelet hydroxidu draselného. Tímto způsobem se získá 11,3 g produktu o teplotě tání 252 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 135 ml dimethylformamidu při teplotě přibližně 100 °C.
Takto získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a suspenze se za tepla zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí' na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml dimethylformamidu, třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2.7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného v peletách.
Tímto způsobem se získá 9,4 g N-methyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo p.,2-cJ -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 254 °C.
Hydrochlorid-7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolu je možno získat následujícím způsobem:
Suspenze 8,8 g kyseliny 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxylové ve směsi 6,25 ml thionylchloridu, 0,05 ml dimethylformamidu a 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 2 hodiny a 30 minut. Reakční směs se zchladí na teplotu 20 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.
Získaný odparek se uvede do suspenze ve 150 ml cyklohexanu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tentýž postup se ještě dvakrát opakuje. Tímto způsobem se získá 10 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)pyrrolo [1,2-c]thiazolu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 220 °C.
Kyselinu 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-cl-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:
Směs 18,7 g 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo fl,2-c] -7-thiazolkarbonitrilu, 16,3 g hydroxidu draselného ve formě pelet a 160 ml ethylenglykolu se zahřívá za stálého míchání 2 hodiny na teplotu přibližně 155 °C. Pak se směs 16 hodin míchá při teplotě přibližně 20 °C, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa a při teplotě přibližně 100 °C.
Získaný odparek se rozpustí ve 100 ml destilované vody a roztok se upraví na pH 5 přidáváním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vytvoří se krystaly, které se třikrát promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím •150 ml acetonu a suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného v peletách. Tímto způsobem se získá 17,7 g surového produktu o teplotě 264 °C.
Tento produkt se spojí s 1,3 g produktu, připraveného stejným způsobem v předchozím postupu a rozpustí se ve směsi 650 ml 1-butanolu a 150 ml dimethylformamidu, předem zahřátého na teplotu přibližně 115 °C. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a získaný roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C‘.
Vyyvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím ml dimethylformamidu, třikrát celkovým m^^stvím 150 ml ethanolu, třikrát celkovým mnoostvím 150 ml isopropyloxidu a pak ještě třikrát celkovým mnoostvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnožti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 16,1 g výsledného produktu o teplotě tání 266 °C. Tento produkt se uvede do suspenze ve 250 ml deBi^ované vody a suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, filtrát se promyje celkovým množstvím 150 ml destižovaoé vody, pak třikrát celkovým mnoostvím 90 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 90 ml isopropyloxidu a nakonec třikrát celkovým mnoostvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 100 °C za přítomnooti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se zLská 15,5 g kyseliny 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [l,2-c]-7-tháazokkabboxylové ve foímě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 266 °C.
5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrržlž p ,2-<C-7-ttiazžlkarbožjttil je možno získat následujícím způsobem:
Suspenze 403 g kyseliny N“-Okkžioilthiazolidj--4kkrrOoxylžvé · ve směsi 1 350 ml 2-chlorakryjnótrilu a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat přibližně po 3 0 minutách vznik homooenní fáze, po dalších 10 minutách se však vytvoří sraženina.
Směs se pak zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystaly se oddálí filtrací, promyjí se dvakrát celkovým mnoostvím 200 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým mnoostvím 300 ml acetonu a suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnooti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Takto získaný produkt se uvede do suspenze ve 2 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konoceOraci 2 N. Směs se míchá hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddélí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým mnnostvím 1 250 ml destioované vody, třikrát celkovým mncostvím 1 200 ml ethanolu, třikrát celkovým m^n^í^í^'tvj^m 900 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnooti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 159,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pprrolo [1,2-c] -7-ttΐazžlkarbožjirilu ve formě krémových kystalů o teplotě tání 170 °C.
Kyrelina N-n0kožiooylthiazžlid0n-Зkkabboxylžvá se získá následujícím způsobem:
K roztoku 400 g kyseliny thiazžlid0n-4kkabboxylžvé a 613 g tbietryaaminu ve 4 500 ml chlorofobmu, se přidá v průběhu 1 hodiny při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrochloridu oikžtiožylctlžridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, krystalky, které se vytvoří, se oddélí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým mnoostvím 1 500 mi dilttrlettlru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnooti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N--0kožiooylttiazolid0n-4-karboxylžvé ve formě bílých krystalů o teplotě tání 190 °C.
Příklad 2
Suspenze 17,5 g hydrochloridu 7-chlorformy1-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu ve 360 ml methylenchloridu se sytí 3 hodiny a 30 minut proudem bezvodého ethylaminu při teplotě v rozmezí 17 až 30 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě přibližně 20 °C ještě 16 hodin a pak se přidá 300 ml methylenchloridu a 300 ml destilované vody.
Organická fáze se oddělí slitím, dvakrát se promyje celkovým množstvím 600 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 12,5 g výsledného produktu o teplotě tání 165 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 100 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C, a třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 8,3 g produktu o teplotě tání 176 °C. Tento produkt se rozpustí ve 225 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu a třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7,4 g N-ethyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolofl,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě jasně žlutých krystalů o teplotě tání 178 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-cJ thiazolu je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Suspenze 14,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolofl,2-cJ thiazolu ve 240 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 21 až 34 °C к roztoku 8,5 g isopropylaminu v 60 ml methylenchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se к němu přidá 300 ml methylenchloridu a 250 ml destilované vody.
Organická fáze se oddělí slitím, třikrát se promyje celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.
Tímto způsobem se získá 13,5 g výsledného produktu o teplotě tání 200 °C. Tento produkt se rozpustí ve 300 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 2 hodiny. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 100 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 8,2 g N-isopropyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-cJ-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 218 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)ilH,3H-pyrrolo |1,2-q)thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad ' 4
Suspenze l2 g hydrochCrCu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)1lH,3H-pyrrolo (í ,2-c] thiizok ve 200 ml meeiiýencdorCu se v průbou 15 minut při to^otě v rozmezí 22 až 32 °C smísí s roztokem 8,8 g butylaminu v 50 ml meehilenchloridu. Vzziklý roztok se míchá 16 hodin při te^oto ^ibližně 20 °C a pak se к němu přiclá 250 ml meteidenchJ-orHu a 200 ml ^stilované vody, organická fáze sé odddlí slitím, dvakrát se promyje celkovým mnolstvím 400 ml desstlované vody, vysuší se síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaaí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.
Tímto zpísobem se získá 9 g výsleclnéto produktu o teplotě tání 140 °C. Tento produkt se rozpuutí v 80 ml vroucího ^^οοΟ^ΟΙ^ Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního ulCÍ a směs se za tepla zfiltruje. Filtrů se zchlid na 2 na teplotu jrfiMHn1 4 °C.
Vytvoří se krystaly, které se iddd1í fiirncí, dvakrát se primyj celkovým mndstvim 30 ml icctetettih, zcdazeněto na te^oto [эННт1 4 °C ^itoát celkovým mndstvim 75 ml dethyletoeru a pak se suší za tníženého dato 2,7 kpa při to^ot1 přibldn1 20 °C za přílomnoisi hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se zieto 7 g N-bb^-^U-^ri^lHlH^-p^rdo^Cc] ^-thCzoktoblDOximidu ve formě toémových toysti^ o te^ot1 tůní 144 °C.
HytooodorW 7-hhlorformyl-5-(3-pyrirdl) 1lH,3H-pplrolo[1,2-cctlilzolr se získá způsobem pode příkladu 1.
Příklad 5
Suspenze 12 g hydroccihoridu 7-chlorformyl-5-(3-pyrirdl)1lH,3H-pyrrdo [1,2-c] thiazolu ve 200 ml meehhlencCloriru se sytí proudem bezvodého rimethdllmiou a současně se teplota reitoní smm1i udržuje 16 todin na přid^rě 25 °C. Ke vznik^mu roztok se přidá 250 ml meehhlencCloridu a 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncheCraci 2 N. Organická fáze se iddd1í sliíím, dvakrát se promyje celkovým mndžtvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konceenraci 2 N a třikrát celkovým mndžtvím 600 ml dežtilovad vody, vysuší se bezvodým uhličilneem draselným, přidá se 0,5 g aktivního uhH, směs se zfiltruje a odpálí do sucd za scHsí^o tlab 2,7 kPa při te^otě přidHn1 50 °C.
Tímto způsobem se získá 10,7 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpučí ve . 450 ml vroucího iccetiittilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 ' g aktivního udí a za tepli se zflituje. Filtrát se zchladí na teplotu 20 °C na 1 todinu.
Vytvoří se krystaly, které se oddd1í filtaací, třikrát se prommi! celkovým mndstvim 90 ml lchetlittilr a pak ještě třikrát celkovým mndžtvím 150 ml isopropyloxidu, 'načež se suší za sndenéto tlato 2,7 kpa při tohoto 20 °C za ^ítomnotoi hydroxiclu draselného ve formě pelet.
T^ti způsobem se získá 7,5 g NN-drmíehyl-L-5(3-pyliddl)1lH,3H-pyrrolo [1,2-^ -Mhiizolkirbiximidu ve formě bílých k^stiC o te^ot1 tání 200 °C.
HyfcooMorH 7-chlorfltmyl-5-(3-pdrirdl)1lH, 3H-pyrrolo [1,2-čj toiizolu se získá podle příkladu 1.
Píkl a d 6
Suspenze 12 g tydrochterteu 7-chlorflr»dl-5-(3-pdrrdyl)1lH, S^pym^ [1,2-q| teiizdu ve 200 ml methylenchloridu se· smísí v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 22 až 29 °C s roztokem 12,9 g benzylaminu v 50 ml methylenchloridu. Vzniklá suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se к ní přidá 250 ml methylenchloridu a 250 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí slitím, třikrát se promyje celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.
Tímto způsobem se získá 10,8 g výsledného produktu o teplotě tání 130 °C. Tento produkt se rozpustí ve 140 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7 g N-benzyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [í ,2-c] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bleděžlutých krystalů o teplotě tání 150 °C.
©
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo |í,2-c] thiazolu se získá způsobem podle příkladu 1.
P ř í к 1 a d 7
К suspenzi 14,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c)-thiazolu ve 240 ml methylenchloridu se v průběhu 15 minut přidá při teplotním rozmezí 21 až 33 °C roztok 8,2 g cyklopropylaminu v 60 ml methylenchloridu. Roztok se míchá při teplotě 20 °C ještě 16 hodin, čímž dojde к vysrážení produktu.
Vzniklá suspenze se smísí s 300 ml methylenchloridu a 250 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí slitím, třikrát se promyje celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se ještě 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.
Tímto způsobem se získá 13,5 g produktu o teplotě tání 180 °C. Tento produkt se rozpustí ve 375 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak ještě třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7,9 g N-cyklopropyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-cj-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 184 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformy1-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 8
К suspenzi 12 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo £1,2-c] thiazolu ve 200 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 21 až 30 C roztok 6,2 g 1-aminoadamantanu a 8,1 triethylaminu v 50 ml methylenchloridu. získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se к němu přidá 250 ml methylenchloridu a 250 ml destilované vody.
Organická fáze se oddělí slitím, třikrát se promyje celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vytuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se ještě 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtťát se odppaí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě při^ižn1 50 °C. Tímto způsot)em se zčč 11,9 % výsleclnčo proěuktu. Tento produkt se rozpuuSí · ve 350 ml vroucího isopropanolu.
K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhH a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchlaČ na teplou рНШЫ 4 °C na 2 hodiny. Vytvoří se kry^taly, které se oddělí fitrrací, třikrát se promyjí celkovým mnoostvím 30 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přMHn1 4 °C, pak ječ1 riiMt: celkovým množstvím 150 ml čopro^loxidu a pak se suší za sn^eněho -tilaku 2,7 kpa při čploČ přttlHn1 20 °C za ^ČomnooSi hydroxidu draselnČo ve form1 pelet. Tímto způsobem se získá 4,1 g N-(l-adammntnl)-5-(3-ppjidyl)-lH,3H-pyrrolo[j.^-cJ^-thčool^rbtoaamičlu ve formě béiových k^stalů o teplotě tání 214 °C.
HddooMorto 7-chlorformmj-5-(3-pyridjl)-1l,-l-[1,2-ccilirzolu se z^ká zpčobem, popsaným v příkladu ' 1.
Příklad 9
K suspenzi 14,5 g hydrocdoridu 7-chlorformj‘55-(3-pyridyl511l,-l-pyrrolo [1,2-c] thiazolu ve 240 ml meehhкпШогШ se přič v průb1hu 15 minut při teplotním rozm^5^Jí 19 až 32 °C roztok 8,2 g allyaaminu v 60 ml methljencCloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při čplot:1 přúHžn1 20 °C a pak se k němu přič 300 ml meetičncdoddu a 300 ml mee-hylencHoridu a 300 ml čstioované vody.
Organická fáze se oddě1í sliíím, třikrát se promyje celkovým mmnožtvím 900 ml čssíIované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se ješt1 0,5 g aktivního udí, směs se zfiltruje a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při ttplot1 přibližn1 50 °C. Tímto způsobem se z^U 11 g výsleččo produktu o teplot1 tání 130 °C. Tento p^dulA se rozpustí ve 14 0 ml vroucího a^ceto^trrilu.
K vznikimrnu roztoku se přidá ješt1 0,5 aktivního udí a směs se za tepla zfiltuuje. Filtrů se zchladí na 2 hodiny na čploč přúhžn1 20 °C. Vytvoírí se toystai^ Heri se o^<^č^1;í fittrací, dvakrát se promyyí celkovým mnnostvím 50 ml rceSooittilu, pak ješt1 třikrát celkovým mnoožtvím 150 riL isopropyloxidu a pak se suěí za sníženého taaku 2,7 kPa při teploH рпШЫ 20 °C za ^ítomnosti ^droxi-č drattl^n1lo ve črmě pelet.
Tímto z^sobem se získá 6,7 g N--rljl---(--pjriějl)-1l,-H--pjrolo[1,2-c]-7-thrazokkarbox amič ve črm1 béžových krystalů o čplot1 Ční 132 °C.
lyjěooclooid 7-cdorOormy 1-5-(3-pyridylMl,31H-pyrolo [1,2-c] thiazolu se získá podle příkaaěu 1.
Píka a č 10 K suspenzi 15 g ^drocdordu ^chlorform^-S-H-^yri^a)11, 3l-pprrolo [1,2-cCtliazolu ve 300 mi mettičnndorič se přčá v pr'ůb1hu 30 minut při tepiot1 26 až 33 °C roztok 28,2 g N-fenylpi-p^azinu ve 150 mi metilljencCloriěu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při tepiot1 přibHOn1 20 °C a pak se k ní přiěá 300 mi meetičncdorič a 250 ml ěestioovan1 vody. Organická fáze se oddd1í siitím, dvakrát se promyje celkovým mnoostvím 500. ml čssílované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se ješt1 0,5 g aktivního uhlí, směs se s a filtrát se odpaří do sucha za sníženého taaku 2,7 kPa při ^epl^o^1 přibliir n1 50 °C.
Tímto způsobem se získá 22 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpuutí ve 180 ml vroucího rccStoitiilu. K získanému roztoku se přiěá 0,5 g aktivního udí a směs se za tepla zfiltruje. FíIíčí se zchlač na 2 hodiny na tepdu přiMHn1 4 °C.
Vytvoří se krystaly, které se o^c^t^lií fiímcí, dvakrát se promyjí celkovým m^c^o^s^sLví^m ml accenittilu a pak ještě třikrát celkovým ynoostvím 75 ml ěintlylntlnru, načež se suší za sníženého 2,7 kPa při teplotě přibližo1 20 °C za přítomnoosi hydroxidu dra^<^líného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá I3,3 g 7-[( 4-neiyl-lpppntlZi0Уyllaabbc>iyl] -5- (3-pyriěyl)1lH, 3H- ’ ^'brok [1,2-c] t^azoJ-u ve formě krémových krystalů o teplot1 tání l6 0 °C.
1.
HyylěOlClorid 7-chlorflríyУl5-(3-ppytdyj)-1H,33-pprroloil,2-^thiazolu se získá způsobem podle případu
Příklad ll g lpdrocClllriěu 7-chl<lrflrííУ-5-(3-pyriěyl)1lH, ЗН-pyrrolo [1,2-c] thiazolu ve 200 ml ίθ^ι^^^horidu se přidá v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 24 až 29 °C roztok 11,2 g anilínu v 50 ml íenhlУeno!eloriěu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. ’
K roztoku
Pak se k suspenzi přidá 300 mi yenhlУeniCloridu a 200 ml destioovaié vody. Nerozpustný ml yenУhУlenieloridu podíl se odddlí fittaací, třikrát se promyje celkovým množstvím 75 a třikrát celkovým mnoostvím 75 ml destilované vody.
Matečný louh a promývací kapalina se spp j, organická fáze se celkovým množstvím 400 ml destUovaoé vody a jednou 200 mL vodného o koncceiraci 2 N a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 400 ml destilovaoé vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhH a směs se zfilmuje. Tímto způsobem se získá 625 yl surového produktu ve formě roztoku v yenhlУeniClorίdu.
slije, dvakrát se promyje roztoku hydroxidu sodného
Nerozpustný pocdl, získaný při předchozím postupu, se smísí s 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konceniraci 5 N. Vznikne olejovitá kapaaioa, která se třikrát extrahuje celkovým celkovým se 0,5 g s 625 ml tlaku 2,7 kPa při te^ot1 množstvím тио^^ит aktivního předem získaného
750 ml
450 ml uhlí a yenhlУenoeloriěu. Organické extrakty se spp j, třikrát se promni ěestilovaié vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá směs se zfiltruje. Získaný roztok v yenhlУenieloridu se spoj yenhllnnchllrědovéll roztoku a rozpouštědlo se odpaří za sníženého ^Шт1 60 °C.
Tímto způsobem se získá 15,4 g surového produktu. Tento produkt se rozpuusí ve 210 yl vroucího accenittilu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uHí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí oa teplou př□-blLiin1 4 °C oa 2 hodiny. Vytvoří se krystaly, které se odděM fiímcí, třikrát se promni celkovým тпо^^1т 30 yl lcceolitrilu, zchlazeného oa teplotu přibližně 4 °( se suší za draselného
C a třikrát celkovým mno^tvím 75 ml i^slprlp^^LlXidu, oačež sníženého tlaku 2,7 kPa při te^ot1 p3íibližri1 20 °C za ^í-tomnoosi ^droxidu ve formě
Tímto způsobem se získá 7,4 g N-feniУ-5-(3-pyriěyljlH, ЗН-футЬ fl,2-cC-7-thlazllklLrblxamidu ve formě krémových krystalů o te^ot1 táoí 188 °C.
HyУrrlhlorid 7“<C'lllrflrmyl“5-(3-pyridyl)-lH,3H-pprrolo[1,2-c] tHazolu se získá způsobem podle příkladu 3.
Příklad 12
K suspenzi 15 g lydrochlorίěu 7-chlorflrmyl-5-(3-pyridyl)1lH,3H--pyrrlll [1,2-c] tHazolu ve 250 ml yenhlyencCloridu se v průblhu 30 minut přidá při teplot1 v rozmezí 26 až З4 °C roztok 6,4 g 3-chloranilinu a 10,1 g treelУylaminu ve 100 ml mettllencУloridu.
Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vysráží se krystalický produkt, krystalky se odděěí filtrací, čtyřikrát se promyyí celkovým mnnžitvím 400 ml meehylenchloridu a pak se suší za sníženého traku 2,7 kpa při ^ШШ1 20 °C v přítomnost hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se z^ké 9 g výsledréto produ^tu o teplotě tni 200 °C. FHttty se spoš-i, čtyřikrát se promyjí celtovým mnoOstvím 800 ml destiOované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a pak se odpaaí do sucha za sníženého ' taaku 2,7 kPa pří teplotě přiblinně 60 °C. tmto způsobem se získá 7 g pr^ulkto o toploto toní 198 °C, proď^]^t se spcoi s 9 g dříve získaného produktu a celé mnooisví se rozpustí ve 250 ml vroucího 1-butanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přidán1 4 °C. .
Vznňklé krystaly se oddělí filiací, třikrát se promni celtovým mnnostvím 75 ml 1-butanolu, pak třikrát celkovým mncjostvím 75 ml ethanolu a třikrát celtovým mnn>ožtvím 150 ml tetkylettoru a pak se suší za snítonéto tato 2,7 kpa při teplotě ^ШИп1 20 °C za p-íoomnooSi hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se zhká 11,9 g N-U-chtorton^í^-CB-pyrótylJ-lH,an-py^oJ^ [l,2-c] 7-thrazokkarSoxamidu jato krémové ktystaty o teplotě tání 206 °C.
HyděOsClosiě 7-chlsrfsrmrj-5-(3-oytiějl)-lH,3H-pyrtsls p ,2-c]tУiazslu se získá způsobem podle příkaadu 1.
Příklad 13
Suspenze 14,1 g hydrocdoridu 7-chlsrformy--5-(3-pojtděj)-2,3-ěilyděo-lH-ppjroSiziou ve 250 ml meehyyencdoridu se nas^í proudem bezvodého methylaminu, přččemž teplota reakční směli se 7 hodin udržuje na tohoto pttblUn1 25 °C.
Získaný roztok se míchá při te^oto ' ^tol.ižn1 20 °C ještě 16 todin a pak se k němu přidá 250 ml rečhyjencCloriěu a 250 ml destioované vody. Organická fáze se odddlí slitím, třikrát se pomyje celkovým mnoostvím 750 ml destioované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního udí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníž^o^o taaku 2,7 kPa to^oté ^iddn1 60 °C.
Tímto způsobem se získá 12,2 g surového ^o^ktu o te^oté tání 184 °C. Tento ^o^kt se rozpuutí ve 150 m0 vroucího aceton ttilu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhH a směs se za tepla zfiltruje. Flitrů se zcdad na tepotu ^MHn1 4 °C na dobu 1 hoáiny. '
Vytvoří se krystaly, které se odJdlí fi.tra^cí, dvakrát se otomyjí celtovým mnoostvím 20 mí accčtonttils, zchlazedto na te^oto ^Ыйп1 4 °C a třikrát celkovým množstvím 75 ml ěietУylčtУčtu a pak se suší za sdtonéto dato 2,7 kpa při tohoto ^idiŽn1 20 °C za přítomncsti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7,1 g N-meehyj-5-(3-poyidyy)-2,3-ěiУydro-lH-7-pyrrslizinkarbsxamidu ve formě toémový^ krystalů o te^oté téní 187 °C.
Hydoodorid 7-chlorfstmyj-5-(3-pojrdy j)-2,3-diУyděo-lH-pojrΌSizinu je možno získat následujícím způsobem:
Suspenze 11,4 g kyseeiny 5-(3-ppyrdyj)-2,3-ěiljdro-lH-pyrrslizn---krabboxjlsvé ve směsi 17,4 ml tУiscjlcdstiěu, 0,05 ml dimethyioormamidu ·a 150 ml 1,2-ěicУlsreУhacu se jzahřívá 3 todiny na tohoto ^^džn1 80 °C. Reakční směs se zchlad na to^otu přiblHn1 20 C a odpaří se do sucd za sní^né^ Háku 2,7 kpa při te^oto ^^ldnl 60 °C.
Získaný odparek se uvede do suspenze ve 250 ml cyklohexanu a rozpouštědlo se odpaří za sníinného taaku 2,7 kpa při teplotě jořhhžn1 60 °C. Celý post:up se ještě dvakrát opakuje. Tímto způsobem se získá 14,1 g hpdrochhorich 7-chlorfstmyj-5-(--ppyrdyу)-2,--Уilydro-lH-pprtO“ hzm ve formě Hutých kr^ta.ů o ^ání 2-0 °C.
Kysseinu 5-(3-pptryyj)-2,--Уiltdro-lH-oprtsliiž-7--atbSoxpSovsš je možno získat následujícím způsobem:
Suspenze 41,9 g 5-(--ppjtdyj)-2,3-dilydyrslн~pprroSizZt-7-kaltbsitttlu a -9,6 g hydroxidu draselného ve formě prášku ve 400 ml ntlyletglykolu se zahřívá na teplotu přibližn1 l60 °C. Zítkltý roztok se udrčje 3 todiny na teplst1 l60 °C.
Roopooštědlo se odpaaí za sní^ného Ualcu 2,7 kPa při te^otá ^ЬШп1 110 °C. Získaný odparek se rozpučí v 1 100 ml УestiSovaté vody a roztok se upraví na pH 5 přidáním 300 ml vodného roztoku kysedi-nt při te^ot1 20 chlorovodíkové o °C.
koncentraci 2 N. Získaná suspenze se míchá hodinu
Vzniklé krystaly se dvakrát se promyjí celkovým mnnostvím 500 ml a pak ještě za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě odd^í fittaací, destioované vody a pak se suší na vzduchu ^hUžn1 20 °C za přítomntsti ^droxáu draselného ve formě peiet.
Tímto z^sobem se z^U 58 g X^atovanébo s^ov&o ^o^lktu o te^ot1 tání 220 °C. Tento produkt se smísí s 1 500 ml vroucího ethano^ a vzniklá suspenze se za tepla zfiUtuuje. Filtrát se zchladí na tejalo^ 4 °C na 16 ^din. Vytvoří se kr^tal^ kter^é se odddlí fitraací, třikrát se pomyjí celkovým mnnostvím 300 ml ethanolu a pak ještě třikrát celkovým тт^^т 300 í. dietltlntletša pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě ^člčri1 20 °C za ^Ноттю^ hyhoxidu уг1^Ш1ю ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 29,4 g kyseliny 5-(3-pptiCyt)-2,3-dilydУO-lH-pptrolizin-7-karbsxyl^ové ve formd ь1пу1 ilut^é kr^talické ..átX o te^oto támí 240 °C.
5-(--ppjtdyj)-2,-“dihydyrslн-pprroSiiZn-7-kkarbnStrtl je možno získat způsobem, popsaným evropské patentové při^ášce Č. 0 118 -21.
ve zveřejněné
Příklad
16,- g lydrochloriУš 1“ellsrSormy1-3-(3-ppjtdyj)-5,6,7,8-tetralyУrsitdoSizižlš ve 275 ^l meet^jenteloriУš se nasstí proudem bezvodého meehylaminu, p^eemi teplota reakční směěi se 7 hodin udrčje na hoУnotě p^Uží1 25 °C. ^skaný roz^ se míchá 16 hodin při teolst1 ^člčn1 20 °C a pak se ^iclá 500 ml ποΙ^^ι^οΗ^ a 300 ml ^stř^vané vodj.
Suspenze čtyřikrát se promyje celkovým m^c^o^i^tLví^m 1 200 ml g aktivního uhlí, kpa při teplotě
Organická fáze se odddlí sliííí, destioované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 směs se zfiltruje a filtrát se odpairí do sucha za sn^ené^ t^Jcu 2,7 °C.
Získá «β 13,9 g produktu o te^otá tání 168 °C. Tento produkt se rozpuutí ve 150 vroucího acentsžttilu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhH a směs se za zfiltruje. FiltrČ se na hodinu zchlaH na teplotu jáhl^n1 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se odd^í fiKncí, třikrát se pro^y^ýjí celkovým ínnšitvíí -0 ml acetonit^^, zchlazeného suší ného ml tepla na teplotu přibližnl 4 °C a tnkrát celkovým mnnžstvím 75 ml dinthy].nthnru a .pak se za sníženého Uaku 2^ kPa při teplotě 20 °C za přítomnossi Xdroxiáu draselve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 8,3 g N-'-mthyl---(3--ottdyt)-5,6,7,8-tnttllydУtOntySiiin-l-klrboxaíiУš ve formd jasně ilštýel to^stalů o teolst1 -tání 170 °C.
Hydrochlorid l-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizinu je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 13,3 g kyseliny 3-(3-pyriryl)-5,6,7,8-tetralyrro-inrolZzt-7-kkrr0oxylové ve smŽísi 19,2 ml thionylchloridu, 0,05 ml rimetldlOormamiru a 160 ml 1,2-dihllorethatu se zahřívá na teplotu přibližně 70 °C. Vzznklá suspenze se 3 hodiny udržuje na teplotě přibližně 70 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu přibližně 20 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Odparek se uvede do suspenze ve 300 ml cyklohexanu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Celý postup se ještě dvakrát opakuje. Tímto způsobem se získá 16,3 g hydrochloridu 1-chlorfoomd1-3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetralyrroinrolizinu ve formě jasně zelených krystalů o teplotě tání 205 °C.
Kyyelinu 3-(3-pyyidyl)-5,6,7,8-tetralyrroinrolizin~l-aop0oxyl·ovou je možno získat následujícím způsobem:
Roztok 15,6 g 3-(3-pyyidyl)-5,6,7,8-tetralydro-l-inrolizinkarbbniirilu a 15,8 g práškovaného hydroxidu draselného ve 150 ml ethylenglykolu se zahřívá 11 hodin a 30 minut na teplotu přibližně 153 °C.
Směs se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa při teplotě přibližně 100 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml destilované vody. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje.
Filtrát se upraví na pH 5 při teplotě přibližně 25 °C přidáním 50 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o konccetraci 5 N. Získaná suspenze se hodinu míchá při teplotě ' přibližně 20 °C. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyyí celkovým mndstvím 250 ml restilovaté vody, a pak se suší na vzduchu.
Tímto způsobem se získá 13,4 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetralddro-l-itrolizitkarboxylové ve formě béžových krystalů o teplotě tání 198 °C.
3-(3-pyyidyl) 5,6,7,8-tetoalddro-l-itrolizitkrabbOtttil je možno získat způsobem podle zveřejněné- evropské přihlášky č. 0 118 321.
Příklad 15
K suspenzi 15 g hydrochlorirs 7-chlnrfnrmyl-55(Зз-yyidrl)-pyrrrlo |[,2-hJtliazolu ve 250 ml meehyrenchloriru se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přidá roztok 4,7 g 3-aminoopyiditu a 10,2 g trielУyaaminu ve 100 ml metУylencУlorirs.
Získaný roztok se hodinu míchá a pak ještě 16 hodin při teplotě 20 °C. Doode k vysrážení produktu, jehož krystalky se.odddlí filtrací, čtyřikrát se promy^ celkovým množstvím 200 ml meehhdenchloridu, pak ještě třikrát celkovým mnnostvím 200 ml restilovaté vody, pak dvakrát celkovým mnnostvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konthntraci 2 N, čtyřikrát celkovým mnnostvím 200 ml restilovaté vody, třikrát celkovým mnnostvím 75 ml acetonu a třikrát celkovým mnoostvím 75 ml rietlyletleru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnouti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 13,2 g produktu o teplotě tání 260 °C. Tento produkt se rozpuutí ve 110 ml vroucího rimethdlformamiru. .
Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se na 2 hodiny zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vzniknou krystaly, které se кГсШ filtrací, třikrát se promují celkovým mmnostvím 30 ml dimetldlformamids, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak třikrát celkovým mnnostvím 75 ml ethanol, a třikrát celkovým mnnostvím 75 ml diethyletheru, načež sg suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 11,6 g N-(3-pyridyl)-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolkarboxamidu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 278 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformy1-5-(3-pyridyl)pyrrolo p,2-cJ thiazol je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 16
К suspenzi 15 g hydrochloridu 7-chlorformy1-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu ve 250 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C roztok 5,5 g 3-aminomethylpyridinu a 10,1 g triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu.
Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Dojde к vysrážení produktu, jehož krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml methylenchloridu, pak třikrát celkovým množstvím 200 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při tbplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 11,3 g surového produktu o teplotě tání 206 °C. Tento produkt se rozpustí ve 160 ml vroucího 1-butanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C.
Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml 1-butanolu a čtyřikrát celkovým množstvím diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 9,9 g N-(3-pyridylmethyl)-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-cJ-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 210 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-cJthiazolu je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příkladl7
К suspenzi 7,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu ve 125 ml methylenchloridu se v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 21 až 29 °C přidá roztok 4 g 7-trifluormethylanilinu a 5 g triethylaminu v 50 ml methylenchloridu.
Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se к němu přidá 200 ml methylenchloridu a 150 ml destilované vody. Organická fáze se slije, dvakrát se promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.
Tímto způsobem se získá 5,6 g výsledného produktu o teplotě tání 190 °C. Tento produkt se rozpustí ve 160 ml vroucího ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 2 hodiny. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 2,9 g N-(3-trifluormethylfenyl)-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě bleděžlutých krystalů o teplotě tání 198 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 18
К suspenzi 7,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolofl,2-cJ thiazolu ve 125 ml methylenchloridu se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 21 až 28 °C přidá roztok 3,1 g 3-methoxyaminu a 5,1 g triethylaminu v 50 ml methylenchloridu.
Vzniklý roztok, se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vysráží se krystalický produkt, krystalky se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml methylenchloridu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 5,1 g surového produktu o teplotě tání 220 °C. Tento produkt se rozpustí ve 160 mí vroucího 1-butanolu. Získá se zakalený roztok, к němuž se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml 1-butanolu, pak třikrát celkovým množstvím 75 ml ethanolu a nakonec třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 3,9 g N-(3-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[Ϊ,2-cJ~ -7-thiazolkarboxamid ve formě bleděžlutých krystalů o teplotě tání 224 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-cJthiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 19
К suspenzi 12 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu ve 200 ml methylenchloridu se v průběhu 15 minut při teplotě 20 až 31 °C přidá roztok 11,9 g cyklohexylaminu v 50 ml methylenchloridu.
Vzniklý roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se к němu přidá 250 ml methylenchloridu a 250 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, třikrát se promyje celkovým množstvím 750 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.
Tímto způsobem se získá 13,1 g produktu o teplotě tání 180 °C. Tento produkt se rozpustí v 200 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C.
Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 4,5 g N-cyklohexyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 188 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít ve farmaceutických prostředcích ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, přijaeelnou z farmaceutického hlediska, a to v čisté formě nebo . spolu s dalšími látkami, které se běžně užívají při výrobě farmaceutických prostředků a které mohou být inertní nebo fyziologicky účinné.
Farmaccetické přípravky, které obsahují sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mohou být určeny pro perorální, parenneeální, rektální nebo místní podání.
Z pevných prostředků, určených pro perorální podáni, je možno uvést tablety, pilulky, prášky, zejména ve formě íelatinových kappsí nebo oplatek, a granule. V těchto prostředcích se účinná látka podle vynálezu nachází obvykle ve směsi s inertními látkami, jako jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý.
Uvedené farmaceetické prostředky mohou mimoto obsahovat ještě jiné látky, například kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo matek, barviva, povlaky, například v případě dražé, nebo laky.
Pokud jde o kapalné prostředky pro orální podání, je možno užít roztoky, suspenze, emulze, sirupy nebo elixíry, přijatené z farmaceutického hlediska a obsahnicí inertní ředidla, nappíklad vodu, ethano!, glycerol, rostln^r^é oleje nebo parafinový olej.
Tyto prostředky mohou ještě obsahovat jřré látky než uvedená ředidla, nappíklad zvláčňovadla, sladidla, zhhulšovahla, hromh:čcké látky nebo stabblizátory.
Steeriní prostředky pro řarenleeállí podání mohou být s výhodou vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo rmu^e. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno užít vodu, řolyetUylrnllykor, rostHnné oleje, zvláště olivový olej, organické r stery, vhodné pro injekční podánn, nappíklad.rthylolrát nebo další vhodná organická rozpouštědla.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zvláště zvláčnovadla, látky, zajištljící isotoncké prostředí, emulgááory, lčsperghirí a stabilizační činiHa. Sterrlizaci jr nutno provést různým způsobem, ^ppí^cI fitrací, přidáním steříčihačlícU činidel, ozářením nebo zahřátí.
Prostředky m^^ou být rovněž připraveny jako sterilní pevné látky, které jr možno rozpustit těsně před použitím ve sterinním injekčním prostředí.
Prostředky pro rektální podání být čípky nebo kapsle, ktrré rbsahulí kromě účinné látky jrště nosič, nappíklhl kakaové máálo, semisynnetické glycrridy nebo polyethylenggykoly.
Prostředky pro mí^trni podání jsou ^ρΐ^ΐο! krémy, pomády, emmuzr, · mazán, nosní kapky nebo aerosoly.
V lékařství jr možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, užít zejména k předcházení a léčb>ě tUrrmboOčckých rnrmc)ocёní. Dávky závisí na požadovaném účinku a na trvání léčby a · obvykle se pohyybií v rozmezí 100 až 1 000 mg při perorálním podání u dospělého v jedné nebo několika dávkách a v rozmezích 10 až 100 mg při parrnterálním podání u dospělého v jedné nebo injekcích.
Každý lékař mimoto uváží velikost dávky v závíssossi na věku, hmoOnl>oУi nemocného a dalších faktorech.
V náslrdduících případech budou uvedeny některé mo^dsi vynužtí sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu ve fhrmaceelickýcU prostředcích.
P ř i k 1 a d Λ
Tablety s obsahem 200 mg účinné látky je možno připravit běžným způsobem z následující směsi:
Složka m^nžsit^jí v mg
| N- (l-adamaaty!) -5- (3-pyridyl)-1H , 3H- | ||
| -pyrrolo [1,2-c] - V-thiazolkarboxami-d. | 200 | mg |
| škrob | 60 | mg |
| lakioz.a | 50 | mg |
| stearan horečnatý | 2 | mg |
Příklad B
Tablety s obsahem 200 mg účinné látky je možno připravit běžným způsobem z následující simsi:
Složka m^n^žsst^:í v mg
| N ^-chlorfenny) -5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyriolo |1,2-c] -7-thaazolaalžoxaěid | 200 mg |
| škrob | 60 mg |
| laktóza | 50 mg |
| stearát horečnatý | 2 mg |
| Příklad | C |
| Injekční | roztok s obsahem 20 mg účinné látky lze získat z náásedující simsí: |
Složka mnnžžsví
N-(3-ppridyl)-5- (3-pyridyl)ilH,3H-pyrroJo (1,2-c] -7-thaažolailžoxaěid 20 mg
0,1N kyselina meehannuHronová 0,62 ml injekční roztok do 2 ml.
Claims (2)
1)
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo οο^ρΙ a
Y znamená zbytek obecného vzorce II kde znamená atom vodíku a (H) . -R2 znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo yozvёtvnným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, alkenpl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl vždy popřípadě substituované atomem halogenu, mothoxyskupintu nebo trffloyrmehhytovtu skupinou nebo -Rg znamená adamannyl, nebo
-Rg a -Rg znamemnijí mmthylové zbytky nebo
-Rg a -Rg tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 4-fnnyl-l-pipeyaznnytový zbytek,
1)
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methyl,
Y znamená zbytek obecného vzorce II kde
-R^ znamená atom vodíku a
-R2 znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, vždy popřípadě substituovaný atomem halogenu, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo R2 znamená adamantyl, pyridyl nebo pyridylmethyl nebo
-R3 a -R2 znamenají methylové zbytky nebo
-R^ a -R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 4-fenyl-l-piperazinyl nebo
2)
R znamená atom halogenu nebo methyl a
Y znamená aminoskupinu,
B)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován 2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, substituovaný hydroxyskupinou, 2,3-dihydropyrrolo[2,1-bjthiazol nebo 2,3-dihydropyrrolo 2,1-b oxazol,
R znamená atom vodíku,
Y znamená aoinoskupinu, n znamoná celé číslo 0 nebo 1 a
Het znammná 5-thiazolyl nebo3-pyridyl,
C)
A znamená heteyocyklický zbytek, který tvoří s ppyrooovím jádrem, na něž je.nekondenzován lH 3^-p^yyyc^]^op,2^<^]^hiaz^:L, 2,3-iihydio-lн-ppyyytizin, 5,6,7,8-tetrahpdyoiniť^o^iLŽin, l,2-dhhpiУt-4H-pyrrtlt [1,2-c]-1,3-thiazin, 1H, 3H-ppprolo [1,2-cJ oxazol nebo l^-dihydyo^H-pyrrolo [1,2-cJ -1,3-oxazin,
R znarnmnn atom vodíku,
Y znamená aminoskupinu a bud
Het znamená S^^azo^l a n znammná celé číslo 0 nebo 1 nebo.
Het znammná 3-ppyidpl a n znammná 1,
D)**
A znamená hetnytcyklický zbytek, kteyý tvoří s pyyyotovЗí jádrem, na něž je nekondenzován l-,·3H-pyrroto£i»2-<Jthia2Ol, 1H,3H--ppyolo jí t2-c} oxazol, n znamená celé číslo 1,.
Het znamená 3-ppridpl a
1)
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methyl a
Y znamená zbytek obecného vzorce II kde
-Rj znamená atom vodíku a
-R2 znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituované atomem halogenu nebo methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo -R2 znamená adamantyl, nebo
-R^ a -R2 znamenají methyl nebo
-R^ a -R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 4-fenyl-l-piperaziny1,
2)
R znamená atom halogenu nebo methyl a
Y znamená aminoskupinu, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amoniak nebo amin obecného vzorce III (III) kde
R^ a R2 mají svrchu uvedený význam, s kyselinou obecného vzorce IV (CH2lnCOOH (IV) = CH)p-Het kde A, R, Het, pan mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě získaný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.
2 51.78 2
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce Г (I) kde
P znamená celé číslo 0 nebo 1 a
A)
A znamená heterocyklický zbtek, který tvoří spolu s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován 2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, 5,6,7,8-tetrahydroindolizin, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c]1,3-thiazin,2,3-dihydropyrrolo [2,1-bJ thizaol, 1,2-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-cJ-l,3-oxazin nebo 2,3-dihydropyrrolo p , 1-b] oxazol, n znamená celé číslo 0 nebo 1,
Het znamená 3-pyridyl nebo 5-thiazolyl a
1)
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methyl a ’
Y znamená zbytek obecného vzorce II v němž
-Rg znamená atom vodíku a
-R znamená alkrl o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aHeni^l o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinrl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, nebo fenyl, popřípadě substituované atomem halogenu nebo mmthoxyskupinou, tritluormeУhylovot skupinou, mimoto může R2 znamenat také adarnmnntr, pyridyl nebo pyridrlmmehy1, nebo
-Rg i -R2 znameenai meehhl, nebo
-Rg a -R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázánp, 4-ftnylpl-pPpernzinylový zbytek nebo
2)
R znmrnenl aomn haooennu nebo methyl a
Y znamená arninoskupinu,
B)
A znamená heterocykkický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován, 2,3-dPУpdrOllHp-prcclPzin, substiuuovaný hydroxyskupinlt, ^З^-ГРУу^^[2^-^^1^01 nebo 2,3pdihydroppyrrlll [2,1p-^ ахаго!.,
R znammeá atom vodíku,
Y znamená aminoskupinu, n znammeá celé číslo 0 nebo 1a
Het znammná 5-tУiazolrl nebo З^рг^у!,
C)
vyznačující se tím, že se působí amoniakem nebo aminem obecného vzorce III (III) kde
Rj a R2 svrchu uvedený význam, na kyselinu obecného vzorce IV (choLcooh kde A, R, Het, pan maa! svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt izoluje a poppípadě se převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I (I) kde p znamená celé číslo 0 nebo 1,
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrooovým jádrem, na něž je nekondenzován 1H,3H-pyrrolo |í, 2-c] thiazoly!, · ' 1H,3Hpyrrool p. ,2-cJoxazolyl, n znamená О,
Het znamená 3-pyridyl a
1. Způsob·výroby nových kondenzovaných derivátů pyrrolu obecného vzorce I (I) a jejich adičních solí s kyselinami přijatelných z farmaceutického hlediska kde
P znamená celé číslo 0 nebo 1 a
A)
A znamená heterocyklický kruh, který tvoří s pyrroOovým jádrem, na něž je nakondenzován lH,3H~pprrolo [l,2-cCthiazoi, 2,3*-dihydrcolH-pprrcoizin, popřípadě subsSituovaný hydroxrskupinou, 5,6,7,8-tetrahydroOnnrllzin, 1,2-d^гГго-4Н-рргго1о [1,2-cJ2,3-dihrrropyrrolo [2,1-b| thia«^l, 1,3H-pprro0o°l,2-cJ oxazol, 1,2p číívIíÍ ro~ 4 H-ppr ,2pcJ -1,3-oxazin nebo 2,3-dihydropprrolojr2,lipj °каго1, n znamená celé číslo 0 nebo 1,
Het znamená 3-pyrirrl nebo 5-thiazolrl a
2)
R znamená atom halogenu nebo methyl a
Y znamená aminoBkupinu,
E)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří в pyrrolovým jádrem, na něž je nakondenzován lH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazol, lH,3H-pyrrolo(l, 2-cJ oxazol, n znamená celé číslo 0,
Het znamená 3-pyridyl a
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methyl a
Y znamená zbytek obecného vzorce II (II) ‘2 kde
R^ znamená atom vodíku a
R2 znamená cyklohexyl,
F)
A znamená heterocyklický zbytek, který tvoří s pyrrolovým jádrem, na něž je nekondenzován 1H, 3H-pyrrolo [1,2-cJthiazol, lH,3H-pyrrolo[‘l,J-c] oxazol, n znamená celé číslo 0,
Het znamená 3-pyridyl,
R znamená atom halogenu nebo methyl a
Y znamená aminoskupinu, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amoniak nebo amin obecného vzorce III
HN
R.
(III) kde
-Rj a -R2 mají svrchu uvedený význam, s kyselinou obecného vzorce IV
UCH2)nCOOH kde A, R,Het, pan mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8320474A FR2557111B1 (fr) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251782B2 true CS251782B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=9295399
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855249A CS251791B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
| CS855248A CS251790B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
| CS8410201A CS251782B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855249A CS251791B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
| CS855248A CS251790B2 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-21 | Method of pyrrole's new condensed derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684658A (cs) |
| EP (1) | EP0147317A3 (cs) |
| JP (1) | JPS60172977A (cs) |
| KR (1) | KR850004768A (cs) |
| AU (1) | AU573666B2 (cs) |
| CA (1) | CA1250286A (cs) |
| CS (3) | CS251791B2 (cs) |
| DK (1) | DK616584A (cs) |
| FI (1) | FI76809C (cs) |
| FR (1) | FR2557111B1 (cs) |
| HU (2) | HU194238B (cs) |
| IL (1) | IL73888A (cs) |
| NZ (1) | NZ210671A (cs) |
| SU (2) | SU1436883A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849958B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| WO1991000093A1 (en) * | 1989-06-26 | 1991-01-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis-acyloxymethyl derivatives |
| US5395846A (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| DE4419315A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419247A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| FR2735476B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-07-18 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application de derives du pyrrole |
| FR2757166B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2757059B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole |
| US6191925B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-02-20 | Storage Technology Corporation | Dual element read with shaped elements |
| SK286082B6 (sk) | 1999-11-23 | 2008-03-05 | Merckle Gmbh | Protizápalové oxo- a hydroxyderiváty pyrolizínov a ich použitie vo farmácii |
| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429885A (en) * | 1965-10-22 | 1969-02-25 | American Home Prod | Pyridylethyl and piperidylethyl pyrroles |
| GB1174124A (en) * | 1967-06-30 | 1969-12-10 | Beecham Group Ltd | Pharmacologically Active Indolizine Compounds |
| DD216021A5 (de) * | 1983-01-13 | 1984-11-28 | Rhone Poulenc Sante | Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates |
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2539417A1 (fr) * | 1983-01-13 | 1984-07-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1983
- 1983-12-21 FR FR8320474A patent/FR2557111B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-20 HU HU844758A patent/HU194238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 EP EP84402675A patent/EP0147317A3/fr not_active Withdrawn
- 1984-12-20 KR KR1019840008153A patent/KR850004768A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 HU HU844960A patent/HU196801B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 DK DK616584A patent/DK616584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 SU SU843826152A patent/SU1436883A3/ru active
- 1984-12-20 CA CA000470656A patent/CA1250286A/fr not_active Expired
- 1984-12-20 FI FI845064A patent/FI76809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IL IL73888A patent/IL73888A/xx unknown
- 1984-12-20 JP JP59267581A patent/JPS60172977A/ja active Pending
- 1984-12-20 AU AU36960/84A patent/AU573666B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 ZA ZA849958A patent/ZA849958B/xx unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210671A patent/NZ210671A/xx unknown
- 1984-12-20 US US06/684,061 patent/US4684658A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-21 CS CS855249A patent/CS251791B2/cs unknown
- 1984-12-21 CS CS855248A patent/CS251790B2/cs unknown
- 1984-12-21 CS CS8410201A patent/CS251782B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-23 SU SU853954499A patent/SU1440349A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS251791B2 (en) | 1987-08-13 |
| HU194238B (en) | 1988-01-28 |
| FR2557111B1 (fr) | 1986-04-11 |
| SU1440349A3 (ru) | 1988-11-23 |
| FR2557111A1 (fr) | 1985-06-28 |
| ZA849958B (en) | 1985-08-28 |
| JPS60172977A (ja) | 1985-09-06 |
| EP0147317A2 (fr) | 1985-07-03 |
| US4684658A (en) | 1987-08-04 |
| DK616584A (da) | 1985-06-22 |
| CS524985A2 (en) | 1986-12-18 |
| CA1250286A (fr) | 1989-02-21 |
| DK616584D0 (da) | 1984-12-20 |
| CS251790B2 (en) | 1987-08-13 |
| FI845064A0 (fi) | 1984-12-20 |
| IL73888A (en) | 1987-11-30 |
| FI76809C (fi) | 1988-12-12 |
| AU573666B2 (en) | 1988-06-16 |
| EP0147317A3 (fr) | 1986-06-25 |
| KR850004768A (ko) | 1985-07-27 |
| HU196801B (en) | 1989-01-30 |
| FI76809B (fi) | 1988-08-31 |
| HUT40435A (en) | 1986-12-28 |
| AU3696084A (en) | 1985-07-04 |
| IL73888A0 (en) | 1985-03-31 |
| FI845064L (fi) | 1985-06-22 |
| NZ210671A (en) | 1989-08-29 |
| CS524885A2 (en) | 1986-12-18 |
| SU1436883A3 (ru) | 1988-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU760422B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| DE68913831T2 (de) | Kondensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| JP2022546520A (ja) | Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
| CA3210224A1 (en) | Cdk inhibitors and methods of use thereof | |
| EP3558322A1 (en) | Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds | |
| CS251782B2 (en) | Method of pyrrole's new condensed derivatives productio( | |
| CA3081751A1 (en) | Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| NO175978B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser | |
| JP7395730B2 (ja) | ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物 | |
| AU598560B2 (en) | 1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2022546605A (ja) | Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
| CA3118472A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating cdk9 activity | |
| CA3150508A1 (en) | Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives | |
| EP3217982A1 (en) | Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| JPS6216952B2 (cs) | ||
| TWI824259B (zh) | Rip1k抑制劑 | |
| WO1996030350A1 (en) | Amidine derivatives | |
| CA1301155C (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido (2,3,-d)pyrimidine derivatives | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| NO824331L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser | |
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| NO780396L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 |