CS248991A3 - 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and process for preparing thereof - Google Patents
3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS248991A3 CS248991A3 CS912489A CS248991A CS248991A3 CS 248991 A3 CS248991 A3 CS 248991A3 CS 912489 A CS912489 A CS 912489A CS 248991 A CS248991 A CS 248991A CS 248991 A3 CS248991 A3 CS 248991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydrogen
- benzisoxazol
- pyridinamines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
t * JUDr. Miloš VŠETEČKAadvokát 11604 PRAHA Í,fená2§ - 1 - β! /ý/V-yy^ 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy a způsob jejich přípravy - "0 TJ XJ 0 r > ° 0 < c· K>' n o* • to 03 Z; 50 «= a -J <— m >*t3 Ξ $ co Oblast techniky -< m co rc N -<
Vynález se týká 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridin-aminů a způsobu jejich výroby
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou 3-/1 ,2-benzisoxazol-3-yl/-
4-pyridinaminy obecného vzorce I
ve kterém R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, arylalkylovou skupinu neboacylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu nebo arylalkylovou skupinu, X znamená atom vodíku, atom halogenu,nitro-skupinu nebo aminovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a případ-ně jejich geometrické a optické isomery a jejich racemickésměsi.
Uvedené sloučeniny podle vynálezu jsou použitelnéjako analgetika, pro mírnění různých pamětových dysfunkcícharakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí, jakoprostředky zlepšující poznávací schopnost při léčení senilní demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, jako topickáprotizánětová činidla pro léčení různých dermatos, zahrnu-jících například exogenní dermatitidy /například spálenísluncem, fotoalergickou dermatitidu, kopřivku, kontaktnídermatitidu, alergickou dermatitidu/, endogenní dermatiti-dy /jako například atopickou dermatitidu, seborrhoidní dermatitidu, nummulární dermatitidu/, dermatitidy neznáméhopůvodu /například exfoliativní dermatitidu/ a další kožníonemocnění se zánětovou složkou /například lupénku/.
Uvedené chemické vzorce a jména sloučenin v popis·né části a v patentových nárocích zahrnují veškeré stereo-isomery, opticky aktivní isomery a geometrické isomery,jakož i racemické směsi uvedených sloučenin, pokud takovéisomery a směsi existují.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, mají následují·cí výrazy v popisné části a připojených'patentových náro-cích níže uvedené významy. Výraz "nižší alkylová skupina" znamená uhlovodíko-vou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím 1až 6 uhlíkových atomů a neobsahujícím žádnou nenasycenost,například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylo-vou skupinu, isopropylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu. Výraz "arylalkylová skupina" znamená jednovalenčpísubstituent, který je tvořen "arylovou skupinou", napříkladfenylovou skupinou, o-tolylovou skupinou, m-methoxyfenylo-vou skupinou, definovanou obecným vzorcem
n /Z/ ve kterém Z má dále uvedený význam a n znamená celé číslood 1 do 3j a připojenou přes alkylenovou skupinu majícívolnou valenční vazbu od uhlíku alkylenové skupiny, a méobecný vzorec
n /z/. ve kterém Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší glky-lovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylo-vou skupinu, nitro-skupinu a aminovou skupinu. Výraz "alkylenová skupina" znamená dvouvalenční ra-dikál nižší rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny,která má valenční vazby od obou koncových uhlíkových atomů,například methylenovou skupinu /-CHg-/, ethylenovou skupinu l·f'-''vrc' s-'.'Λ" /-CHgCHg-/, propylenovou skupinu /-C^CHL^C^-/, isopropyle-novou skupinu /CR^CHCH^-/ a podobně. 3I 2 Výraz "acylová skupina"znamená substituent majícívzorec 0 0 H « nižší alkyl——C- nebo aryl-—C- , například acetylovou skupinu a benzoylovou skupinu. Výraz "halogen” znamená některý prvek ze skupiny ha-logenů, zahrnující fluor, chlor, brom a jod. Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu se připravínásledujícím způsobem. Pokud není výslovně uvedeno jinak,mají obecné substituenty R^ , R^ a X výše uvedené významy.
Oxim obecného vzorce II
/11/ se cyklizuje v přítomnosti báze za vzniku požadované slou-čeniny obecného vzorce I. Tato reakce se zpravidla provádív přítomnosti silné báze, jakou je hydroxid sodný, hydro-xid draselný, · terč.butoxid draselný a podobně, v rozpouštěd-le tvořeném nižším alkanolem, jakým je například methanolnebo ethanol, při teplotě asi 0 až 100 °C /nebo při teplotě zpětného toku/ po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví reakcísloučeniny obecného vzorce III
s hydroxylaminhydrochloridem ve vhodném rozpouštědle, ja-kým je pyridin nebo ethanol, v přítomnosti vhodné báze, ja- ’ kou je octan sodný, při teplotě v teplotním rozmezí od te-ploty 25 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce III se připraví ze slou-čeniny obecného vzorce IV
‘N X /IV/ oxidací pyridiniumdvojchromanem nebo jiným vhodným činidlemve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid.
mM
Sloučenina obecného vzorce IV může být připravenanásledujícím způsobem. 2,2-Dimethyl-N-/4-pyridinyl/propan-amid vzorce
se uvede v reakci s n-butyllithiem a rezultující dianion seuvede v reakci s orto-fluorbenzaldehydem vzorce
za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce sezpravidla provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetra-hydrofuran, při teplotě -78 až 2$ °C. Rovněž druhá z uve-dených reakcí se provádí ve vhodném rozpouštědle, jakým jetetrahydrofuran.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako anal-getika. Jejich analgetická účinnost je demonstrována fenyl-para-chinonovým testem u myši, při kterém se vyhodnocuje reakce myší na bolest projevující se kroutivými a svíjivýmipohyby a který představuje standardní test pro analgesii; /"""Proč. Soc. Ecptl. Biol. Med., 95. 729 /l957/_7. Analge-tický účinek sloučenin podle vynálezu, vyjádřený jako pro-centická inhibice kroutivých a svíjivých pohybu myší, je iuveden v následující tabulce 1 .
Tabulka
Inhibiční sloučenina Dávka /mg/kg Inhibicetělesné hmot- kroutivých anosti;subkután- svíjivýchní podání/ pohybů /%/ 3- /1,2-Benzisoxazol-3-yl/- 4- pyridinaminmaleát 20 40 Propoxyphen /standard/ 3,9 50
Analgetického zmírnění bolesti se dosáhne v přípa- dě, kdy se subjektu, vyžadujícímu toto zmírnění bolesti,podají sloučeniny podle vynálezu v účinné perorální, pa-renterálni nebo intravenózní dávce činící 0,1 až 25 mg/kgtělesné hmotnosti denně, přičemž obzvláště účinné množstvíčiní asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Je samozřejmé,že pro jednotlivé pacienty bude specifický dávkovači režimstanoven podle individuální potřeby a na základě odborné-ho posouzení osoby aplikující nebo předepisující uvedenóuanalgeticky účinnou sloučeninu.
Je rovněž samozřejmé, že výše uvedená účinná množství jsou pouze příkladnými množstvími a že tato příkladná účin-ná množství nikterak neomezují praktické použití sloučeninpodle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použitypro léčení různých pamětových dysfunkcí charakterizovanýchsníženou cholinergickou funkcí, zejména pro léčení Alzheime-rovy nemoci. Použitelnost těchto sloučenin pro tento účelje demonstrováno testem s temnou komůrkou /Dark AvoidanceAssay/.
Test s temnou komůrkou Při tomto testu se vyhodnocuje schopnost myší zapa-matovat si nepříjemnou zkušenost po dobu 24 hodin. Myš seumístí do ohraničeného prostoru, ve kterém se nachází tem-ná komůrka. Myš se potom silným světelným zářením přinutíschovat se v uvedené temné komůrce, kde však myš utrpí naelektrický vodivé podlaze elektrický šok. Myš se potom zz uvedeného ohraničeného prostoru vyjme a test se opakujepo 24 hodinách za účelem zjištění, zda je myš schopna zapa-matovat si dříve učiněnou nepřijemnou zkušenost i po uve-dené době 24 hodin.
Jestliže se pokusnému zvířeti před jeho prvním zave-denímdo uvedeného ohraničeného prostoru s temnou· komůrkoupodá skopolamin, o kterém je známo, že je anticholinergic-kým činidle, tj. činidlem zhoršujícím pamět, potom pokusnézvíře vběhne do temné komůrky krátce potom co bylo opětov-ně zavedeno po 24 hodinách do uvedeného ohraničeného pros-toru. Uvedený negativní účinek skopolaminu je možné bloko-vat účinnou sloučeninou podle vynálezu, což se projeví del-ším intervalem mezi zavedením myši po 24 hodinách do uve-deného ohraničeného prostoru a jejím opětovným vstupem douvedené temné komůrky. Účinnost testované sloučeniny je vyhodnocena jako ύ··'·' ι'ί ί»ν>?ι^.Ί^^7.^1^7.-,li;·Λ»>ιΛ.'ΐ.'ώι·'.,, ..'X»ί «ί-·.·;·.\->.·.· > ·>.;>.ΐ'.ιι>.···-. - 9 - počet pokusných zvířat, vyjádřený v procentech, vztaženona celkový počet pokusných zvířat tvořících skupinu pokus-ných zvířat, která byla pří testu použita, u kterých došlok blokování negativního účinku skopolaminu, což se projevíprodloužením intervalu mezi opětovným zavedením myši do;uvedeného ohraničeného prostoru a jejím opětovným vstupem :do temné komůrky. Tyto výsledky jsou pro některé sloučeni-4ny podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka_2
Blokující sloučenina Dávka /mg/kg těles-né hmotnosti;subkutánníaplikace/· Procentické blokováníúčinku skopOf-1aminu /%/ N-/ 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl_/-4-pyridinyl_7-2,2-dimethylpropanamid 3,0 20 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/ - 10,0 33 4-pyridinaminmaleát 1 ,o 21
Physostigmin /referenční sloučenina/ 0,31 20
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelnéjako topické protizénětové prostředky pro léčení různýchdermatos, uvedených již v předcházejícím textu. Dermato-logická účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodnocujenásledujícím způsobem. :-<V'/-';-</dVS'.\'v;v?t^^^^ > li »^_x, ,Λη <. h, ' „ % v -10-
Dermatologické testovací metody TPA-indukovaný ušní edém /TPAEE/ Při tomto testu se stanovuje schopnost topicky apli-kované sloučeniny zabránit ušnímu edému, indukovanému to-pickou aplikací TPA /forbol-12-myristát-acetát/. Samičcemyši Swiss Webster bylo topicky aplikováno na pravé ucho10/Ug TPA, zatímco na levé ucho ji bylo aplikováno pouzevehikulum. Testovaná sloučenina byla aplikována na obě uši/10/ug/ucho/. Po 5 hodinách byla myší samička utracena az každého ucha jí byl odebrán 4 mm výsek. Pro vyhodnoceníúčinnosti testovaných sloučenin byl rozhodující rozdíl mezihmotnostmi výseků z pravého a levého ucha pokusného zvířete;/Standard: hydrokortison 21^0= 47^ug/ucho/. O tom viz Young,J.M. a kol., J. Invest. Dermatol., 80 /1983/, str. 48-52.
Dermatologická účinnost dvou sloučenin podle vyná-lezu je uvedena v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Testovaná sloučenina TPAEE /10/u/ N-/—3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinyl_7_2,2-d ime t hy1pr o panamid -23 % 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/- 4-pyridinaminmaíeát -29 % !?λ:.’Λ^»:^ΊΛ?Λ;:'^Λíii--í. ?·ν·,,<·.-V. , .Λ·,·,ν Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou být :podávána pacientovi některým ze známých způsobů, napříkladperorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterélně ve for-mě sterilních roztoků nebo suspensí a v některých případechintravenosně ve formě sterilních roztoků. I když jsou slou-čeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohou být formu·*lovány a podány ve formě jejich farmaceuticky přijatelnýchadičních solí a to vzhledem ke stabilitě, schopnosti krýsta-lizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnu-jí soli anorganických kyselin, například kyseliny chloro-vodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseli*ny dusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé, jakoži organických kyselin, například kyseliny vinné, kyselinycitrónové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyselinymaleinové, kyseliny fumarové a kyseliny štavelove. > at Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podáványperorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým no-sičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinovékapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorélní tera-peutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smí-šeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě ta-blet, pilulek, kapslí, elixírů, suspensí, sirupů, vaflížvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahováalespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinné ,látky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidlase bude pohybovat mezi 4 až asi 75 vztaženo na hmotnostdané dávkovači jednotky. lůiožství sloučeniny podle vynálezupřítomné v takové kompozici bude odpovídat požadovanéhmudávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezůse připraví tak, že perorální dávkovači jednotková fornjaobsahuje mezi 1,0 a 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a obdobné gale- - 12 - nické formy mohou rovněž obsahovat následující přísady:pojivo, jakým je například mikrokrystalická celulosa, tra-gantová guma nebo želatina; excipient, jakým je napříkladškrob nebo laktosa; desintegrační činidlo, jakým je na-příklad kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob;mazivo, jakým je například stearót horečnatý nebo Stero-tex; kluzný prostředek, jakým je například koloidní kys-ličník křemičitý; a sladidlo, jakým je například sacharosanebo sacharín, nebo aromatizační přísadu, jakou je silicemáty peprné, methylsalicylát nebo pomerančová aromatizačnípřísada. V případě, že dávkovači jednotkovou formou je kapsle,potom tato kapsle může kromě výše uvedených materiálů obsa-hovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní dávkovači jednotkové formy mohou obsahovati další materiály, které modifikují fyzikální formu dávko-vači jednotky, například materiály tvořící povlakové vrstvy.Tak tablety nebo pilulky mohou být ovrstveny cukrem, šela-kem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinnýchsloučenin obsahovat tako sacharosu jako sladidlo a některékonzervační přísady, barviva, a aromatizační látky.
Materiály, které se používají pro přípravu uvedenýchkompozic by měly být farmaceuticky čisté a v použitýchmnožstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mo-hou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovény doroztoků nebo suspensí. Tyto přípravky by měly obsahovatalespoň 0,1 % výše uvedené sloučeniny podle vynálezu, i kdyžse množství účinné sloučeniny v těchto přípravcích můžepohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnost příprav-ku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozicích je ; í í ?i :< í i'it;.t5.Uv?7viSž:A,?.:«K*';’Ť·· ·-'·»' 1-«Λί!.’·ί|ϊίβΐ;>.·<,ν\ι«Η·.νο.·η>ΑΜν,·»»^τ«,κΛ"ΐ.Λ-...«^τ - 13 - takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování. Výhodné kom-pozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, aby pa-renterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účin-né sloučeniny podle vynálezu.
Uvedené roztoky nebo suspense mohou rovněž obsahovatnásledující složky: sterilní ředidlo, jakým je napříkladvoda pro injekce, fysiologický roztok, stabilní oleje, po-lyethylenglykoly, glycerín, propylenglykol nebo jiná syn-tetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jakými jsounapříklad benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidačnípřísady, jakými jsou například kyselina askorbobá nebo hydro-gensiřičitan sodný; chelatizační činidla, jako napříkladkyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry, jakými jsou na-příklad acetáty, citrany a fosforečnany; a činidla pro nad-stavení tonicity, jakými jsou například chlorid sodný nebodextrosa. Uvedené parenterální přípravky mohou být uzavřenyv ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití nebov lékovkách ze skla nebo plastických hmot.
Jakožto příklady sloučenin podle vynálezu lze uvést: N-/~3-/l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinyl_7-K-methyl- 2,2-dimethylpropanamid, 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-N-methyl-4-pyridinamin, 3-/1 ,2-benzisoxazol-3-yl/-N-f enylmethyl-4-pyridin-damin, 3-/5-nitro-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/5-amino-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinamin a 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinamin. V následující části popisu bude vynalez blíže objas-něn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však - 14 - mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynále-zu, daný formulací patentových nároků, nikterak neomezují. Příklad 1
Stupeň a/
Alfa-/2-fluorfenyl/-4-aminopyridin-3-methanolhydrochlorid
Roztok alfa-/ 4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyri-dinyl_7-alfa-/2-fluorfenyl/methanolu /18 g/ ve 200 ml me-thanolu a 20 ml 1 0% vodného roztoku hydroxidu sodného semíchá při teplotě 75 až 80 °C po dobu dvou hodin, načežse ochladí, odpaří, rozmíchá s vodou a extrahuje směsioctanu ethylnatého a etheru. Organický extrakt se promyjevodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vy-suší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří,přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 13 gramů.
Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografiína silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije20% roztok methanolu v dichlormethanu. Z příslušné frakceeluátu se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 11,5 gramu; teplota tání: 60-65 °C. Tři gramy získaného produktu se konvertují ve směsimethanolu a etheru na hydrochloridovou sůl ve formě pevnéhoproduktu. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 210-213 °C. Získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolua etheru, přičemž se získá čistý alfa-/2-fluorfenyl/-4-ami- - 15 - nopyridin-3-methanolhydrochlorid.Výtěžek produktu: 2,2 gramu;teplota tání: 215-216 °C.
Elementární analýza: C12H12C1FN2° C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 56,59 4,75 1 1,00 nalezeno 56,60 4,75 10,94
Stupeň b/ /4-Amino-3-pyridinyl/-/2-fluorfen.yl/methanonoxim
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/-/2-fluorfenyl/methano-nu /19 g/ a hydroxylaminhydrochloridu /31 g/ ve 125 ml py-ridinu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou ho-din, načež se ochladí a odpaří. Zbytek se rozmíchá s vodou,zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje směsíethylacetátu a etheru. Získaný organický extrakt se pro-myje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušínad síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří, přičemž se zís-ká olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 25 gramů.
Takto získaný olej se mžikově chromatografuje nasilikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10%roztok methanolu v dichlormethanu. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 14,6 gramu; teplota tání: 170-180 °C. Tři gramy tohoto produktu se rekrystalizují z. ace-tonitrilu, přičemž se získá požadovaný /4-amino-3~pyridi-:nyl/-/2-fluorfenyl/methanonoxim ve formě pevného produktu.Výtěžek produktu: 1,7 gramu; - 16 - teplota tání: 212-214 °C. Elementární analýza: c12h,ofn3o c/%/ H/%/ N/%/ Vypočteno 62,33 4,36 18,18 nalezeno 62,11 4,41 17,99
Stupen c/ N-/ 3-/1,2-tíenzisoxazol-3-yl/-4-pyridinyl_7-2,2-dimethyl-propanamid
Roztok / 4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl__7- 2-fluorfenylmethanonoximu /2,3 g/ ve 20 ml methanolu a 2 ml10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotězpětného toku po dobu dvou hodin, načež se ochladí, rozmí-chá 's vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstvavysušená nad síranem horečnatým se zfiltruje a odpaří, při-čemž se získá pevný produkt* Výtěžek produktu: 2,4 gramu.
Tento produkt se sloučí s 1,5 g produktu získanéhoz dřívějšího běhu a sloučený produkt se podrobí mžikovéchromatografii na silikagelu, při které se jako elučnísoustava použije 5% roztok octanu ethylnatého v dichlor-methanu. Z odpovídající frakce eluátu se získá pevný pro-dukt . Výtěžek produktu: 2,5 gramu; teplota tání: 133-134 °C.
Tento produkt se rekrystalizuje z methanolu k získá- ní čistého N-/~3-/l,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinyl_7-2,2- d i me t hy1pro panamidu. Výtěžek produktu: 2,3 gramu; ’'·>'· · ‘ í τ-ί·, .·'íxů * > .** .Ί1, tÍví-sJ ν.·/·: i Άίί--J.kw.λλ.Λ,ύ, - 17 - teplota tání: 137-138 °C. Elementární analýza: C17H17N3°2: C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 69,13 5,80 14,23 nalezeno 69,11 5,82 14,19. Příklad 2 3-/1 , 2-3erzisoxazol-3-vl/-4-P.ynidinaminmaleát
Roztok / 4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl_7- 2-fluorfenylmethanonoximu /5,2 g/ v 60 ml methanolu a 1 0 ml10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotězpětného toku po dobu čtyř hodin, načež se ochladí, rozmí-chá s vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstvavysušená nad bezvodým síranem horečnatým se zfiltruje aodpaří, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 3,7 gramu.
Tento olejovitý produkt se podrobí mžikové sloupcovéchromatografii na silikagelu, přičemž se jako eluční sousta-va použije 20% roztok octanu ethylnatého v dichlormethanua potom octan ethylnatý. Z odpovídající frakce eluátu sezíská produkt ve formě pevné látky. Výtěžek produktu: 2,2 gramu; teplota tání: 146-148 °C.
Tento produkt se potom konvertuje na maleátovou sůlv methanolu, načež se potom rekrystalizuje z methanolu kzískání 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminmaleátu.Výtěžek produktu: 3,3 gramu; teplota tání: 188-190 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: - 18 - « C16H13N3°5 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 58,71 4,00 12,84 « nalezeno 58,66 3,99 12,84. <s
Claims (10)
- v? ii ύΧΤΐί i ^Λί^ΐί-ϊΙ/ύΡΐύίν^/^ίύϊ.ύυ^,-νΛΛ^.^Ηίή'./χ^^ΐϊκ^νχν^Λ-Λΐ^^.--^ rflíDr. ΜΠοΜ VŠETEČKA /ýiř^^/yC advokát ^15 04 PRAHA. í, Žfeá 25 - 19 - PATENTOVÉ NÁROKY í' ‘ * i· h í 1. 3-/1
- ,2-Benzisoxazol-3-yl/-4-pyridinaminy obecného vzorce I ve kterémΑΛ3ΓΘ0VxzaiyNÁA oadavgn (i), l 6 ΙΙΙΛ '? L TOfl I 8 C L C of? R1 znamená atom vodíku, nižší alkylovou £ skupinu, arylalkylovou skupinu nebo | acyl ovou skupinu, ,'í < R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou ' : skupinu nebo arylalkylovou skupinu, s X znamená atom vodíku, atom halogenu, jí nitro-skupinu nebo aminovou skupinu, a i / ? nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a případ- ně jejich geometrické a optické isomery a racemické směsi. 2. Pyridinaminy podle bodu 1, vyznačené tím, že R^ zna- - 20 - mená acylovou skupinu.
- 3. Pyridinaminy podle bodu 1, vyznačené tím, že R^ zna-mená atom vodíku.
- 4. Pyridinaminy podle bodu 1, vyznačené tím, že jsouzvoleny ze skupiny zahrnující N-/~3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/- 4-pyridinyl-2,2-dimethylpropanamid a 3-/l,2-benzisoxazol- 3-yl/-4-pyridinamin nebo jeho maleát.
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahujesloučeninu podle bodu 1 přítomnou v účinném množství promírnění bolesti a vhodný nosič pro uvedenou sloučeninu.
- 6. Farmaceutická kompozice pro zlepšení paměti, vyzna-čená tím, že obsahuje účinné pamět-zlepšující množství slou-čeniny podle bodu 1 a vhodný nosič pro tuto sloučeninu.
- 7. Dermatologická kompozice, vyznačená tím, že obsahu-je sloučeninu podle bodu 1 přítomnou v množství účinnémpro léčení kožních onemocnění a vhodný nosič pro tuto slou-čeninu.
- 8. Způsob přípravy sloučenin podle bodu 1, vyznačenýtím, že se sloučenina obecného vzorce IIΑ „·4Γ. t -·>. - ι'.ι'>) .'^ Uh/rtllVM^ťClhfrCWMISi - 21 -ve kterém znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,arylalkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, znamenáatom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylalkylovouskupinu a X znamená atom vodíku, atom halogenu, nitro-sku-pinu nebo aminovou skupinu, uvede v reakci s bází v rozpouš-tědle tvořeném nižším alkanolem.
- 9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že báze je zvo-lena ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid drasel-ný a terc.butoxid draselný.
- 10. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že rozpouštědlotvořené nižším alkanolem je tvořeno rozpouštědlem ze sku-piny zahrnující methanol, ethanol a tetrahydrofuran. v: ! í; £ S ý. í i »í Zastupuje: i i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/566,932 US5055476A (en) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248991A3 true CS248991A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ280568B6 CZ280568B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24265033
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055476A (cs) |
| EP (1) | EP0471297B1 (cs) |
| JP (1) | JP3057829B2 (cs) |
| KR (1) | KR100191386B1 (cs) |
| AT (1) | ATE130004T1 (cs) |
| AU (1) | AU633791B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048959C (cs) |
| CZ (1) | CZ280568B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114405T2 (cs) |
| DK (1) | DK0471297T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079531T3 (cs) |
| FI (1) | FI103970B (cs) |
| GR (1) | GR3018184T3 (cs) |
| HU (1) | HU213201B (cs) |
| IE (1) | IE70597B1 (cs) |
| IL (1) | IL99166A (cs) |
| MX (1) | MX9100639A (cs) |
| NO (1) | NO179519C (cs) |
| NZ (1) | NZ239326A (cs) |
| PT (1) | PT98645B (cs) |
| RU (1) | RU2012561C1 (cs) |
| TW (1) | TW202446B (cs) |
| YU (1) | YU140991A (cs) |
| ZA (1) | ZA916342B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308826A (en) * | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
| EP0758323A1 (en) * | 1994-05-02 | 1997-02-19 | Zeneca Limited | Herbicidal hydroxybenzyl-substituted heteroaryl compounds and derivatives thereof |
| US5595958A (en) * | 1994-05-02 | 1997-01-21 | Zeneca Limited | 3-substituted pyridine compounds and derivatives thereof |
| ES2135934T3 (es) * | 1995-11-09 | 1999-11-01 | Sanofi Synthelabo | Compuesto eventualmente bajo la forma de isomero optico puro o de mezcla de tales isomeros. |
| FR2762316B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-12-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| MX354412B (es) | 2011-06-10 | 2018-03-05 | Merck Patent Gmbh | Composiciones y metodos para la produccion de compuestos de pirimidina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton. |
| RU2626650C2 (ru) * | 2015-08-31 | 2017-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью |
| WO2023083445A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Symrise Ag | Compositions comprising trpm8 agonistic cooling agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| MY107955A (en) * | 1990-07-27 | 1996-07-15 | Ici Plc | Fungicides. |
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,932 patent/US5055476A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-03 TW TW080106082A patent/TW202446B/zh active
- 1991-08-08 DE DE69114405T patent/DE69114405T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 EP EP91113335A patent/EP0471297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 ES ES91113335T patent/ES2079531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 AT AT91113335T patent/ATE130004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 DK DK91113335.3T patent/DK0471297T3/da active
- 1991-08-09 FI FI913800A patent/FI103970B/fi active
- 1991-08-09 NZ NZ239326A patent/NZ239326A/en unknown
- 1991-08-12 CA CA002048959A patent/CA2048959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 HU HU912673A patent/HU213201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 AU AU81765/91A patent/AU633791B2/en not_active Ceased
- 1991-08-12 IL IL9916691A patent/IL99166A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 IE IE285191A patent/IE70597B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 MX MX9100639A patent/MX9100639A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 NO NO913142A patent/NO179519C/no unknown
- 1991-08-12 JP JP3201713A patent/JP3057829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 ZA ZA916342A patent/ZA916342B/xx unknown
- 1991-08-12 CZ CS912489A patent/CZ280568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 PT PT98645A patent/PT98645B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 RU SU915001260A patent/RU2012561C1/ru active
- 1991-08-13 KR KR1019910013939A patent/KR100191386B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-14 YU YU140991A patent/YU140991A/sh unknown
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403309T patent/GR3018184T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
| FR2538392A1 (fr) | Derives de type carboxamido de 5h-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant et presentant un effet analgesique et anti-inflammatoire | |
| IE62670B1 (en) | Bis-aza-bicyclic anxioolytic agents | |
| AU2022422334B2 (en) | Dhodh inhibitors containing a carboxylic acid bioisostere | |
| CS248991A3 (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and process for preparing thereof | |
| KR0164595B1 (ko) | 2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NZ234724A (en) | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones and pharmaceutical compositions | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| CN116940567A (zh) | 干扰素基因刺激物sting的激动剂 | |
| KR100203236B1 (ko) | 3-(1에이치-인다졸-3-일)-4-피리딘아민,이의 제조방법,이의 제조를 위한 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| JPWO2008108309A1 (ja) | 縮環ピリジン誘導体 | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| JPH0649067A (ja) | ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| CZ186393A3 (en) | Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments | |
| SI9400281A (en) | Piperidynil compounds with dopamine antagonistic activity , antipsyholitic agents in humans and process for the production thereof | |
| JPH04503509A (ja) | ピリミド―ピリミジンリポキシゲナーゼ阻害化合物 | |
| JPS61243080A (ja) | ５−チアゾリル−２−ピリドン誘導体、その製法およびそれからなる強心剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030812 |