CS228191A3 - Substituted carbamates - Google Patents

Substituted carbamates Download PDF

Info

Publication number
CS228191A3
CS228191A3 CS912281A CS228191A CS228191A3 CS 228191 A3 CS228191 A3 CS 228191A3 CS 912281 A CS912281 A CS 912281A CS 228191 A CS228191 A CS 228191A CS 228191 A3 CS228191 A3 CS 228191A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CS912281A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Charles Effland
Larry Davis
Gordon Edward Olsen
Joseph Thomas Klein
David Gordon Wettlaufer
Peter Allen Nemoto
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of CS228191A3 publication Critical patent/CS228191A3/cs
Publication of CZ283253B6 publication Critical patent/CZ283253B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

JUDr. Miloš VŠETEČKAadvokáí 31604 PRAHA 1, Žitná 25
Substituované karbamáty.
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 1-pyridinylamino-lH- 5-ind.olylkarbamátů, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiva.
Podstata vynálezu
Vynález pojednává o -sloučeninách obecného vzorce Ia
ve kterém n je číslo O nebo 1, X je vodík, halogen,nitrosku-pina, aminoskupina, trifluormetyl, nižší alkyl nebo alkoxyl, Y znamená vodík, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, trj.fluor-mstyl, nižší alkyl nebo alkoxyl, R, je vodík, nižší alkyl,arylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší alkanoyl,arylalkanoyl, heteroarylalkyl nebo heiercarylalkanoyl. U složi-tějších substituentů, je-li jejích součástí olkyl nebo alkanoyl,jde o alkyl nebo alkanoyl nižší. znamená vodík, nižší alkyl, formvl, nebo kvanovou skupinu, Fh je vodík nebo nižší b alkyl, P je nižší alkyl, aryl alky] kde alkyl je nižší alkylcykloalkyl, aryl nebo heteroaryl. Alternativní představuje
5 - , · ' - ί - ο léčiva pro léčení nokterýchcholinergickým deficitem jako nebo heterosrylalkyl, kde alkyl
Tyto látky mají použití jakporuch paměti charakterizovanýchje Alzheimerova nemoc. Předmětem tohoto vynálezu jsou také sloučeniny znázorněnéobecným vzorcem Ib, ve kterém Z je vodík, nižší alkyl nebo benzyla další symboly mají stejný význam jeko ve vzorci Ia. Tytosloučeniny jsou přímými výchozími látkami pro hlavní slouče-niny. dle tohoto vynalezu odpovídající obecnému vzorci Ia.
- 3 -
Pokud není někde uvedeno jinak, platí v celém copise i vpatentových nárocích následující definice:
Termín nižší alkyl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl ma-jící 1 až 8 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést me-tyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, seč-butyl,t-butyl., dále přímý nebo rozvětvený pentyl, hexyl, heptyl a oktyl
Termín cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až7 uhlíkovými atomy.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín aryl znamená fenyl, případně substituovaný 1 nebo2 substituenty, které mohou nezávisle na sobě představovatnižš^alkyl, nižší alkoxyl, halogen, nebo trifluormetyl.
Termín heteroaryl znamená furanyl, thienyl, pyrrolyl ne-bo pyridinyl. V celém popise a v patentových nárocích zahrnují dané chemické vzorce nebo chemické názvy všechny optické i geomet- rické stereoizomery pokud existují.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravit po-mocí jednoho nebo více syntetických kroků, které jsou popsánydále. V popise syntetických kroků mají použité symboly η, X,Ϊ, a R^ až R^ význam,uvedený v předchozí části popisu, pokudnení výslovně uvedeno jinak. v· iron a
Benzvloxyanilin znázorněný níže v reakčním schématu se nechá reagovat známý člunem s NaRQ. diazoniov-é sloučeniny, která se redukuje SnOl^na odpovídající cenvat hydrazinu. Ttalem nebo propionalrobnosti týkající- ssyntézy j sou uve de ny
Absts. nubl aci tem nechá reagovat s custykače- za vzniku sloučeniny II. Rod-ná reazce — .Fischerovy mcolovt j.ne; h'ie
Φ
Li požadován 2~netylisómer slou:popsaná reakce stejným způsobe: iny li, provádícuze s tím roz- dílem, že místo dietylacetálaceton. ropionaldehydu se použije
Sloučenina vzorce se nechá reagovat s kys III, ve které RÍ je vodík nebo metylelinou hydroxylamin-O-sulfonovou běž- ným rutinním způsobem za vzniku sloučeniny vzorce IV. Výcho-zí sloučenina vzorce III kde R^ 3e vodík je zpravidla dos-tupná na trhu. Alternativně je možno ji syntetizovat zeznámých výchozích látek běžnými postupy.
/111/
Krok C
Sloučenina IV se podrobí reakci s halopyridin hydrochlorodem znázorněným níže za vzniku sloučeniny V. Tato reakcese výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je N-metyl-2-pyrrolidinon při teplotě 20 až 200°C.
Hal /IV/ + X· HC1 zHal = ?,01,Br,J/
R, /V/
Krok D
Sloučenina V se podrobí reakci s vhodnou bází jako jehydrid sodíku nebo t-butoxid draselný. Vzniklý aniont se ne-chá reagovat s halogenidem vzorce E-f- Hal, kde R,z η'ν'ϊ *"Χ· «U. XX —1— *—» K-.J U. ?z lA-l alkyl, arylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší alka-noyl, arylalkanoyl, hetroalkylaryl, nebo heteroarylalkanoyl,kde ve složitějších skupinách znamená alkyl nižší alkyl,
Hal je chlor, brom nebo jod, nebo s dialkylsulfátem 0 - SO9- 0 - R, , kde R*je nižší alkyl, běžným, rutinním ZDusooein za vzniKU sloučeniny /T7 // >'/ ne e
/ -1/
Krok
Sloučenina vzorce Via se nechá reagovat s fosforoxychloridem a dinetylformamidem. rutinním způsobem za vzniku slouče-niny vzorce VII.
Krok F
Sloučenina vzorce VII se nechá reagovat Vittigovoureakcí s ylidem iv
i kde a znamenají nezávisle na sobe vodík nebo nižšíalkyl, za vzniku sloučeniny vzorce VIII. Tato sloučeninase dále podrobí redukci v oboru znásyúo postupem za vznikusloučeninu IX. pTT / +
V _L P T.T / p
Krok
Sloučenina vzorce VII se podrobí reakci s hydroxylaminemrutinním postupem 2a vzniku odpovídajícího oximu. Tento oximse potom nechá reagovat s benzensulfonylchloridem za vznikunitrilu vzorce X. Druhý krok se provádí výhodní ve vhodnémrozpouštědle jako je texrahydrofuran při teplotě přibližn O<· od 60 do 100°0 ΝΉ-,ΟΗ/VII/ -'—* '6 5 2'
- 11
Krok Η
Pro přípravu sloučeniny vzorce XI,který je uveden V* i a kde R^ není vodík ani metyl, je třeba postupovat následovně:
Sloučenina vzorce Va se nechá reagovat běžným postupems etyl chloroformátem za vzniku etylkarbamátu vzorce XIIa potom se vzniklá sloučenina podrobí jednomu nebo více kro-kům E až G za vzniku sloučeniny vzorce XIII. Následně sesloučenina XIII hydrolyzuje známým postupem na sloučeninuvzorce XI.
0 + Cl-C-OC^ /Va/
X /0/ - 12
/XII/
/XIII/
Hydrolýza -> /XI/
Krok I
Sloučenina vzorce IVX, získaná některým z předchozíchcrokč, se podrobí hydrogenolýze, převedené běžným způsobem - 13 - za vzniku sloučeniny vzorce XV.
/XV/
- 14 -
Ve všech předchozích krocích A až I nese reagující moleku-la na benzenové části benzyloxyskupinu. Stejné reakce lze aleprovádět i v případe, že reagující molekula obsahuje místo ben-zyloxyskupiny nižší alkoxylovou skupinu. Výjimku tvoří krok A,kde místo hyarogenolýsy se použije odštěpení. Tato reakce se pro- vádí božnýmeterátu, tr způsobem, napříkn e ty 1 s i 1 y 1 j o d i d u &amp;d pomocí 4Sfé HSr, bortribromid-neoc sodnou solí etylmerkaptanu.
krok J
Sloučenina vzorce XV se podrobí reAEGI s 1,1-karbonyldiimidazolem a výsledný reakční produkt se nechá reagovat s aminem vzorce R-
H-N R.
běsným spi°socem za vzniku sloučeniny I R. Η - N' /XV/ +
-y - c
•R, /1/
První část se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle jakoje tetrahydrofuran při teplotě místnosti. Druhá část se s výhodouprovádí přidáním potřebného množství potřebného aminu do reakčnísměsi v ledové kyselině octové. , ve kteréreakci sloučeniny
Alternativně, když se chce připravit sloučenina Iskupina R^ představuje vodík, podrobí se sloučenina XVs isokyanáte vzorce R^,- NGO běžným postupem, za vzniku
vzorce I - 15 - /XV/ + R, - NGO4 /1/ /R = H /
Sloučeniny vzorce I podleléčení různých poruch paměti,nergickou funkcí, jako je např tohoto vynálezu se používají procharakterizovaných sníženou choli-íklad Alzheimerova nemoc.
Tento účinek je způsoben schopností těchto sloučenin odstra-ňovat enzym acetylcholinsterázu a tím zvyšovat hladinu acetylcho-linu v mozku.
Pokus s odstraněním cholinsterázy
CholÍQsterázy se nalézají v celém těle, jak v mozku tak v séru,avšak pouze acetylcholinsteráza z mozku /AChE/ je distribuovánaza korelace centrálním cholinergickým systémem. Tento systémje podle předpokladu při Alzheimerově nemoci zeslaben. Odstraňo-vání aktivity acetylcholinsteráty bylo stanoveno in vitro natkáni z krys.
Omezení aktivity acetylcholinste^rázy v krysí tkáni in vitro.
Acetylcholinstearáza /AChE/, která je někdy nazývána pravánebo specifická cholinsteráza,se nalézá v nervových buňkách,svalech, různých žlázách a červených krvinkách. AChE se odlišujeod ostatních cholinsteráz vlastnostmi substrátu , inhibičnímivlastnostni a oblastmi distribuce. Její rozdělení v mozku zhru-ba souhlasí s cholinergickým systémem a subfrakcienace ukazujenejvyšsí hladinu v zakončení nervů. Předpokládá se obecně, že fysiologická úloha AChE spočívá v hydrolýze a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory .AChE ukazují (^ζΤί.Λϊωλ:.,,·, ez.-?’.;vz - 16 značný efekt snížení cholinu v orgánech, do kterých je přiváděn.To bylo využito terapeuticky při léčení glaukomu, myastheniegravis a patalýzy. Podle současných výzkumů se předpokládá, žeinhibitory AChE mohou být účinné i při léčení Alzheimerovydemence. Dále popsaná metoda byla použita v rámci tohoto vynálezupro zkoumání aktivity cholinsterázy. Je to modifikace meto-dy, popsané Ellm.anem a kol. v Biochem.Pharmacol.7, 88 /1961/.Postup: A. Použitá činidla 1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2 /a/ 6,85 g NaH2P04.H'20/100 ml destilované vody/b/ 13,40 g Na2HP0^.7 H20/100 ml destilované vody /c/ /a/ se přidává k /b/ až pH dosáhne 7,2 /d/ zředí se 1:10 2. substrát v pufru /a/ 198 mg acetylcholin chloridu /10 mM/ /b/ doplní se na 100 ml 0,05 M fosfátovým pufrem* pH 7,2 /činidlo 1/ 3. 5,5-dithiobisnitrobenzoová kyselina /DTNB/ v pufru/a/ 19,8 mb DTNB /0,5 mM/ /b/ doplní se na 100 ml 0,05 M fosfátovým pufrempH 7,2 /činidlo 1/ 4. Připraví se 2 nM roztoK testované látky ve vhodném roz-pouštědle. Na daný objem se tento zásobní roztok doplní 0,5 mM DTNB /činidlo 3/. Látky jsou zředěny /1:10/ tak že konečná koncentrace /v kyveté/ je 10“^ M a jejich aktivita je chráněna. ~ 17 - V případě aktivity se hodnoty ΙΟ^θ určí z inhibicní aktivityřady koncentrací. B. Příprava tkáně.
Samečci Wistarových krys se zbaví hlav, mozky se rychle vyjmou, uddělí se corpora striata, zváží a zhomogenizují v 19objemech /přibližně 7 mg proteinu/ml/ 0,05 K fosfátového puf-ru, pH 7,2, za použití Potter-Elvehjemova homogenizátoru. Ali-kvot 25 mikrolitrů homogenizátu se přidá k 1,0 mililitru nosičes různou koncentrací testované látky a podrobí se predinkubacipo dobu 10 minut při 37°C. C. Pokus
Aktivita enzymu se měří Beckmanovým spektrofotometremDU-50. Tato metoda se používá pro určení ΙΟ^θ a pro měřeníkinetických konstant. Přístrojové charakteristiky a vybavení
Kinetics Soft-Pac; Module / 598273 /10/
Program / 6 Kindata:
Zdroj: Vis /systém optických měřicích přístrojů/ vlnová délka - 412 m
Sipper - žádný
Kyvety - 2 ml kyvety - použit automatický vzorkovač na 6 vzorkůSlepý pokus — 1 pro každou koncentraci substrátučasový interval - 15 sekund /15 nebo 30 sekund pro kinetiku/celková doba - 5 minut / 5 nebo 10 minut pro kinetiku/
Kreslení - ano rozsah - automatické nastavení měřítka sklon - vzrůstající 18 Výsledky - ano /dané sklonem/Faktor -1
Činidla pro kyvety u slepého pokusu a u vzorků:Slepý pokus: 0,8 ml fosfátového pufru/BTNB
Kontrola: 0,8 ml pufru/substrát 0,8 ml fosfátového pufru /LNTB/Enzym 0,8 ml fosfátového pufru /substrátTestovaná účinná látka: 0,8 ml fosfátupufr/ENZB/testovaná látka/enzym ml f o s f á t o v é h o pufru/ substrát íodnoty slepých pokusů jsou ιόν ovány se kontrolovalo, neenzymatická hydrolýsa substrátuautomaticky odečítány programem Xindata, kter^ hodnoty ou .xemy na kinetický soft-pac-modul. Tento program také po eita pomar smány absorbance pro každou kyve tu. Fro stanovení ΤΟ^θ: Koncentrace substrátu ' 10 míá, se snižuje 1: g a činí 5 Koncentrace DTND je Q,5 a&amp;I, konečná koncentrace o® 0,25 nk. sklon, kontrola - sklon testovaná látka χ Ί( % inhibice ---------~~ sklon kontrola analýzy. sloučeniny dle vynálezujsou uvedeny v následu- jící tabulce 1.
Hodnoty ΪΟκθ se vypočítají z log-probit Výsledky těchto pokusů pro některéa pro fysostigmin jako referenční látku 19 -
Tabulka 1 sloučenina koncentrace omezujícíAChE v mozku / M/ 1-/p ropyl-4-pyridi nylami no/-lH-indol-5-yl metylkarbamát / S / - / - / -1 - p p r o p y 1 - 4 - p y r i d i n y 1 - amino/-lH-indol-5-yl-1-fenyl- etylkarbamát fys o s ti nmi n 0,0023 30,21 0,006
Tento účinek je čile dokázán schopností sloučenin podle vyná-lezu znovuobnovit cholinergický deficit paměti při pokusu vyhýbáníS Θ "tm o · pokus s vyhýbáním se tmo V tomto pokuse se myši testují na schopnost zapamatovat sinepříjemný stimul po dobu ..24 hodin,, Eys se umístí do prostoru, ve kteréje tmavý oddíl. Do tmavého oddílu ji nutnjprudké oslnivé světlo;dostane tam ale elektrický sok kovovou deskou v podlaze. Zvířese vyjme z testovací aparaturj^ a testuje se znovu o 24 hodin pozdě-ji na schopnost zapamatovat si elektrický sok.
Když se zvířeti podá před první expozicí skopolamin, kterýmá anticholinergické účinky a o kterém je znáno, že způsobuje'slábnutí paměti, zvíře se vrátí při-druhé expozici po 24 hodináchkrátce po umístění do aparatury. Tento exekt skcpolaminu se dáblokovat aktivní testovanou sloučeninou. Projeví se to tím, žese zvíře vrátí při druhé exoozici do temného oddílu později.
Výsledky týkající se aktivní sloučeniny se vyjadřují v pro-centech skupiny zvířat, u kterých je efekt skopolaminu blokovrán,což je patrno z prodlouženého intervalu mezi umístěním, do testo-vacího prostoru a vrácením zvířete do tmavého oddílu. Výs 1 edky toho to oku-í pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro takrin a pilokarpin, použité jjsou uvedeny v tabulce 2» o referenční sloučeniny, sloučenina
Tabulka 2 Lávka/mg/kgtělesné váhy, s ,c/ % zvířat s odstra-něným deficitem pa-měti. způsobený skonolaminém l-/propyl-4-pyridinyl-amino/-l_5-indolyl-me tylk arb amá t 0,35 21 Takrin 0,63 13 pilokarpin 5,0 13 Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou pacientůmpodávat různým způsobem, například orálně v kapslích nebo table-tách, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí av některých případech intravenálně ve formě sterilních roztoků.Finální produkty jako volné báze jsoou sice jako takové účinné,převádějí se ale zpravidla do formy farmaceuticky přijatelnýchadičních solí, kvůli jejich výhodným vlastnostem, , stabilitě, vhodné formě krystalizace, zvýšené rozpustnosti a dalším.
Jako kyselin se pro přípravu farmaceuticky přijatelnýchkyselých adičních solí sloučenin podle vynálezu používá anor-ganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, hromovodí-ková, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá anebo organickýchkyselin jako je kyselina vinná, citrónová, octová, jantarová,maleinová, fumarová, š^avelová a další.
Aktivní sloučeniny podle vynálezu se podávají orálně napřík-lad s inertním zřeSovadlem nebo s jedlým nosičem, mohou být u-zavřeny do želatinových kapslí nebo mohou být komprimovány dotablet. Pro účel orálního terapeutického podávání může být slou-čenina podle vynálezu spojena s excipienty a zpracována do tabletpastilek, kapslí, nápojů, suspenzí, syrupů, oplatek, žvýkacígumy a pod. Tyto preparace obsahují nejméně 0,5 % aktivní slou-čeniny. Její množství se mění v závislosti na příslušné formě,ve většině případů se pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmot.jednotky. Idhožství aktivní látky v takovéto kompozici musí býttakové, aby se mohlo dosáhnout požadovaného dávkování. Výhod-né kompozice a preparace podle tohoto vynálezu se připravujítak, že orální dávkovači jednotka ubsahuje 1,0 až 300 miligra-mů aktivní sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a pod. mohou ještě obsa-hovat následující příměsi: pojidlo jako je mikrokrystalickácelulóza, tragantová guma nebo želatina; excipient jako peškrob nebo laktózaj desintegrační činidlo jako je alginová ky-selina, primo.gel, obilný škrob a další; mazadlo jako je ste-arát horečnatý nebo Sterotex; látky zvyšující kluzncst jako je
- 22 - koloidní kysličmík křemičitý a sladidlo jako je sacharóza nebosacharin; dále může být obsažena' přísada dodávající příchut avůni jeko je peprmint, metylsalicylát nebo pomerančová vůně.
Když je dávkovači jednotkou kapsle, může obsahovat vedle přísaduvedených výše , ježte kapalný nosič jako je mastný olej. Jinédávkovači jednotky obsahují další přídavné látky, které upravu-jí fyzikální formu dávkovači jednotky, například vytvářejí povla-ky. Tablety nebo pilulky bývají potaženy cukre^,selakem, nebojinými jedlými povlaky. Syrupy mohou obsahovat vedle aktivnísloučeniny sacharozu jako sladidlo a dále různé ochranné prostřed-ky, barviva a vůně. Látky, které se používají při přípravě různýchkompozic musí být farmaceuticky čisté a v použitém množstvínetoxické.
Po účely parenterálniho terapeutického podávání se látkypodle vynálezu s aktivním působením vnášejí dojroztoků nebo sus-penzí. Tyto preparace obsahují nejméně 0,1 % aktivní sloučeniny;zpravidla se jejich obsah pohybuje mezi 0,5 a 30 % hmot.
Množství aktivní sloučeniny v těchto směsích musí být takové,aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné kompozice a prepa-race podle tohoto vynálezu se připravují tak, že na parenterál-ní jednotku obsahují 0,5 až 100 miligramů, aktivní sloučeniny.
Roztoky a suspenze mohou také obsahovat následující kompo-nenty: sterilní zředovadlo jako je voda pro injekce, solnýroztok, oleje, polyetylenglýkoly, glycerin, přopylenglykol, syn-tetická rozpouštědla; antibakteriální Činidla jako je benzyl-alkohol nebo metyl parabens; antioxvdační činidla jeko je kyseli-na askerbová nebo bisuifit sodný; che3.atační činidla jako je 23 - etylendiamintetraoctova kyselina; pufry jako acetáty, citráty,nebo fosfáty a tonizační činidla jako je chlorid sodný nebodextróza. Parenterální preparace mohou být naplněny do ampulínebo dávkovačích ampulí a fiol ze skla bevo z olastů. Dále jsou uvedeny příklady rterých sloučenin ootíle toho- to vynále; 1-/propyl-4~byridinylamino/-1'l/propyl-4-pyridinylsmino//-lH' 5-indolylmetylkarbamát-indolyl-etylkarbamát l-/propyl-4-pyridinylamino/-ΙΗ-5-indolyl-propylkábamátl-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-isopropylkarbamátl-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-butylkarbanát1 - / p r o p v 1 - 4 -p y r i d i ny 1 ami η o / -1H - 5 - i nd o i y 1 - c y k 1 oh e xy 1 k ar b am á t l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-fenylmetylkarbamát l-/propyl-4-pyridinyl amino/-lH-5-indolyl-2-fenyletylkarbamát/S/-/-/-l-/propyl~4-pyriáinylamino'/-lH~5.indolyl-l-fenyletyl-karbamát 1—/ ( 3-fluoro-4-pyridinyl)1-/ ( 3-fluoro-4-p.y:ridinyl) propylamino/-lH-5-iudolyl-metylkarbamátpropylamino/-lH-5-indolyl-butyl- karbamát I-/ ( 3-fluoro-4-pyridinyl) propylamino/-lH-5-indolyl-heptyl-karbamát 1/metyl-4-pyridinylamino/-lH-5~indolyl-butylkarbamát l-/metyl-4-pyridinylamino/-lH-5~indolyl-metylkarbamát l-/metyl-4-pyridinylamir.o/-lH-5-indolyl-fenylmetylkarbamát3~me tyl-l-/propyl-4-pyrióinylamino/-ΙΚ-5-indolyl-metylkarbamát1-/ (3-fluoro-4-pyridinyl) propylaaino/-3-ne-tyl-lřI-5-indolyl-m e tyl k ar b amá t
3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-butylkarbamát1-/ ( 3-f‘luoro-4-pyridinyl)propylamino/-3-nietyl-lH-indol-5-yl-butylkarbamát l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-heptylkarbamát 1- /propyl-4-pyridinylamine/-ΙΗ-5-indolyl-l,2,3,4-tetrahydro- 2- isochinolinylkarbamát l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-piperidinylkarbamát l/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-4-chlorofenylmetyl- karbamát l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-dimetylkarbamát1“/ ( 3-fluoro-4-pyridinyl]-propylamino/-3-metyl-lH-5-indolyl-heptylkarbamát 1-/ ( 3-fluoro-4~pyTidinyl)propylamino/-3-nietyl-lH--5-indolyl-fenylmetylkarbamát 1-/(3-fluoro-4-pyridinyl) propylamino/-3-nietyl-lH-5”indolyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamá't 3- metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH“5”indolyl-heptylkarbamát 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-l,2,3,4-t.etrahydro-2-isochinolinylkarbamát 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5”indolyl-fenylmetyl- karbamát l-/metyl-(3-metyl-4-pyridinyl) amino/-lH-5-indolyl-metylkarbamátl-/metyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolyl-4-4-fenylpiperazinyl-l- karbamát 1 -/ me ty 1 - 4 -ρ y r i dí ny 1 a1-/propyl-4-pyridinyl1 -/ me tyl-4-pyridiny1 a mino/-lH-5-indolyl-4“Gioí‘olinyllamino/-lH-5-i^dolyl-metylkarbatmino/-5-fenylmetoxy-lH-indol ?.rb át OXÍd ••'kkh
J - i'?:.'. ·; - 25 - 1 -/me tyl -4-pyri d inyl amin0/-1H- indo1-5-ol3-metyl-l-/propyl-4-p.yridinyl amino/-lH-indol-5-ol3Tffletyl-5-/fenylmetoxy/-l-/4-pyridinylamino/-lH-indol3-nietyl-5-/řenylmetcxy/-l-/propyl-/-pyridinylamino/-lH-indol1-/ (3-řlucro-4-pyridiny^propylanino/~3-metyl-3-/yenylnetoxy/-lE-indol 1-/ ( 3-řluoro-/-pyridinyl)propylanino/-3-metyl-lH-indol-5-ol 3-nietyl-l-/4-pyridinyl amino/-lH-índol-5-ol l-/3-metyl-Á-pyridinylsnino/-5-fenylnetcxy~lH-indol 1-/ne tyl (3-netyl-A-pyridinyl)asrino/-5-fenylmetoxy-lH-indol 1-jmetyl- (3-netyl-4-pyridinyl) aminoj -H-indol-5-ol l-/metyl-4-pyridinylamino/-5-fenylnetoxy-lH-indol-3-karboxaldehyd 3-kyano-l-/ffietyl-4-pyridiiaylamino/-5-t'enylmetoxy-lH-indol 2- l-/fenyletyl-4-pyridinylaaino/-lH-indol-5-ol a 1-/ P-propinyl^-pyridinylaminq^-fenylmetoxy-lH-indol Příklady provedení vynálezu. Příklad 1 5-f e nylme toxy-ΙΗ-indol-1- ami n K 5-fenylmetoxy indolu. /50 g/ v 300 ml di metyl formami du bylpři teploto ledové lázně přidán mlety hydroxyd draselný /62,72 g/.Potom byla po částech přidávána kyselina hydroxylamin-O-sul-fonová /32,53 g/. Teplota směsi byla udržována pod 20°0, po dokončené:; dávkování byle re akční snos míchána 1 hodinu, pan bylo vlito do vody a extrahována e tyl aostáter. cr-ranička - 26 - vrstvsjbyla promyta vodou a usušena /nasyc. NaGl, bezvodý IúgSO^/.Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Byl získán olej /71g/,který byl eluován dichlormetaném, na silikagelnvém sloupci meto-dou HPLG. Požadované frakce byly koncentrovány. Bylo získáno21,15 g pevného produktu. Z tohoto množství byly 3 g triturová-ny eterem za vzniku 2,4 g pevné látky teploty táni 126 - 128°C.Analýza:
Vypočteno pro C15H14N2O : 75,60 % G 5,92 % H 11,76 % N
Nalezeno: 75,54 % c 5,97 % H 11,87 % N Příklad 2 5-fenylmetoxy-l-/4-pyridinylamino/-lH-indol K 250 ml N-metyl-2-pyrrolidonu bylo přidáno 29,7 g 5-/fenyl-metoxy/-lH-indol-1-aminu a roztok byl zahřát na 80°G. Potom bylpo částech dávkován 4-chlorpyridinhydrochlorid /20,55 g/· Vznik-lá reakční směs byla pak míchána tři hodiny, potom byla ochlaze-na, vlita do vody, alkalizována vodným roztokem uhličitanu sod-ného a extrahována toluenem. Vodně-organiská směs byla zfiltro-vána a byla získána pevná látka /39g/· Ta byla triturovánaeterem. Bylo získáno 27 g pevné látky. 3 g tohoto materiálu bylyeluovány 5% směsí metanol/dichlormetan na silikagelovém sloupcimetodou HPLG. Požadované frakce byly 2,5 g pe.vné látky teploty tání 143 -Anylýza: vypočteno pro Ο^Η^γΝ^Ο: 76,17 nalezeno: 75,32 n koncentrovaný. Eylo ziszemo145°G.
6,44 % H 13,32 7 N ·;·.Ώΐ?/Λ·<Ώ^7;λΰΛν - 27 - Příklad 3 l-/4-pyridinylaciino/-lH-inaol-5-ol K 0,8 g palladia na uhlíku v 10 ml absolutního etanolubyl přidán rozotk 5-/fenylmetoxyé-l-/4-pyridinamino/-lH-indolu/4,0 g/ v 240 ml 'absolutního etanolu. Eyirogensce byla provede-na v Parrove přístroji při 50°0 dc· dobu 4 hocinv oři tisku 50 psi? H.~. Snos byla o chlazena ε filtrována, mztrát 0y_ --p' koncentrován a bylo získáno 4,2 g oleje, fen byl elucván etyl-acetátem na silkagelovém sloupci metodou EPLC. Požadované frak-ce byly koncentrovány. Bylo získáno 3,12 g oleje. Tento materi-ál byl elu.ován 10% snosí metanol/cischlormetan na silikagelo-vém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány.Eylo získána pána /1,8 g/, která byla rekrystalována z etylace-tátu za vzniku pevné látky /1,5 g/ teploty tání 232-234°C.
Analýza,
Vypočteno proNalezeno:
69,32 % G 4,92 % H69,16 % G 4,76 % H
18,66 % N18,52 % N Příklad 4 l-/metyl-4-pyridinylamino/-5-fenylmetoxy-lH-indol hydrochlorid 5-/fenylnietoxy/-l-/4--pyridinylamino/-lH-ináol /25 g/ bylzvolna přidáván kledem chlazenému roztoku terc.-butoxidu drasel-ného /lig/' v 250 g tetrahydrofuranu. Po vzniku ani on tu byl poma-luz přidán roztok diraetyl sulfátu /12 g/v 25 ml tetrahydrofuranu. byla reakení snos mí chána s vodou a extrahována eterem.
Keakční teplota byla udržován zimota do 10 G. Po 1 hodir - 28 -
Organická vrstva byla promyta vodou , nasycena roztokem chlo-ridu sodného a potom usušena/ bezvodý síran horečnatý/, filtro-vána a koncentrována . Vznikla pevná látka /28 g/. Tato látkabyla eluována na kysličníku křemičitém 5/ metanolem v dichlor-né tanu metodou HPLC za vzniku 22 g pevné látky 'teploV tání 118 - 121 1 připraven analytický vzorek převedením. 1,5 § na hydrochlorid v metanol/eteru. Bylo získáno 1,5 g krystalůo teploto tání 235-236°C /za rozkladu/.
Analýza:
Vypočteno pro G21H2OC1N3°: 68,94 % C 5,51 % H 11,49 % NNalezeno: 68,60 % G 5,50 % H 11,28 % N Příklad 5 l-/metyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5'-ol
Roztok l-/metyl-4-pyridinylamino/-5-fenylmetoxy-lH-indolu/9 g/ v 250 ml etanolu obsahující 0,6 g 100 palladia na akti-vovaném uhlíku byl hydrogenován při 50 psi a 50°C po dobu 3hodiny v Parrově hydrogenačním přístroji. Po ochlazení bylasměs filtrována přes Celit a koncentrována. Zbytek byl eluo-ván na kysličníku křemičitém 5% metanolem v dichlormetanumetodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 6,2 g pevnélátky. 3 g toho materiálu byly rekrystalovány z acetonitriluza vzniku 2,6 g pevné látky teploty tání 191 až 193 1» dal-ší krystalizaci z acetonotrilu bylo získáno 2,2 g Krystal1?teploty tání 192-193°O. (/ ‘i1· r\< - 29 -
Analýza:
Vypočteno pronalezeno: 70,27 3
69,96 % C
5,4δ % H5,39 % H
17,57 % K17,53 % N příklad 6 l-/metyl-4-pyridinylamino/-l~T-5-indolyi ne tylkarbaaát /2,5 .£/ K roztoku l-/metyl-4-pyričinylaEÍno/-lH-indol-5-olu v 75 nitetrahydrořuranu obsahujícímu drcený uhličitan draselný /2 g/ bylpřidán metylisokyanát/O,72 g/. Reakční směs byla míchána 3 hodi-ny při teploto místnosti. Potom byla sfiltrována a koncentrována.
Zbytek byl eluován ha kysličníku křemičitém etylacetásloupcové chrom tcgrařie. Bylo získáno 3,1 £ pevné lá la cále sírována na kyslicní'metanu metodou HPLC. Výtažekní 186 - 188°O. Byla provedereteru a byl získán produkt /1,6 g/
Analýza: * O ry ry ’ 4 Í-. η nil 0 i-) o z pevne m /i cKy teploty rek talizace z 203' m tí o ráj 10 J_ Ji / g/ Cb ploty tání 186 - 188°O.
Vypočteno pro .,yz09 5,44
Nalezeno: 5,5<
18,91 ý18,73/K Příklad 7 l-metyl-4-p'yridinylamino/-lH-5-indolyl butylkarbamát hydrochlorid
Eutylisokyanát /1,2 g byl přidán k roztoku l-/metyl-g-pyri- dinylamino/-lH-indol-5-olu /2,5g/ v 75 ml tetrahydrofuranu obsa- hujícímu uhličitan draselný /drcený, 2 g/. Reakční směs byla mí-
δΒΟΟί - 30 - chána 20 hodin při teploto místnosti, potom byla zfiltrována akonacentrována. Zbytek byl eluován. na kysličníku křemičitémetylacetátem metodou sloupcové chromatografie. Výtěžek činil3,7 £ pevné látky teploty tání 108 - 111°C. Tato látka byla pře-vedena na hydrochlorid v metsnol/eteru · Bylo získáno 3,3 gkrystalické látky teploty tání 232 - 234°G /rozkkad/.
Analýza:
Vypočteno pro 0Ί OH9^0,,.HC1:Nalezeno:
50,87 7.G 6,18 7 H 14,95 7 N50,89 % G 6,34 7 H 14,38 7 N Příklad 8 1/me tjdL-k-pyridinyl amiro/-lH-5-indolyl-fenylretylkarba.rát
Benzylisokyanát /1,7 g/ byl přidán k roztoku l-/metyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 75 ml tetrahydrofuranuobsahujícího uhličitan draselný /drcený, 3 g/. Směs byla míchá-na 3 hodiny při -teplotě místnosti, potom byla filtrována a'zahuště- na. Zbytek byl eluován na kysličníku křemičitém metodou sloup-cové chromatografie etylacetátem. Výtožek činil 3,8 g pevné lát-ky. Ta byla rekrystálována z acetonitrilu. Bylo získáno 3,2 gkrystalické látky teploty tání 179 - 181°C0
Analýza:
Vypočteno pro G22H20N4°?:Ί Nalezeno :
70,95 7 G 5,41 % H 15,05 % N70,67 % 0 5,j5 % H 15,12 7 N W-Λ7 i. i;,-, f J, >
Uu „' < U λ ,> - 31 - Příklad 9 l-/propyl-4-pyridinylamino/-5-fenylmetoxy-lH-indol maleát K te.rc-butoxydu draselnému /2,3 g/ v 20 ml tetrahydrofura-nu ocHazenému na teplotu ledové lázně byl no kapkách přidánroztok 5-fenylmetoxy-l-/4-pyridinylamino/-lH-indolu /6,5 g/ v60 ml tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla míchána 10 minulpotom byl po kapkách přidán roztok 1-tromp románu /3,03 g/ v 10 ml tetrahydrcíuranu. peakce se hala proběhnou' hodiny při teplotě místnosti. Potom byla směs nalita do vodya extrahována etylaeetátem. Organická vrstva byla prcnyta vodoua usušena / nasye.KaCl, bosvodý LigSO^/. Po filtraci bylo odstra-něno rozpouštědlo; bal získán olej /5,5 g/, který byl eluovánna silikagelu metodou HPLO etylacetátem. Požadované frakce by-ly zahuštěny a poskytly olej /5,5 g/. Tento produkt byl rozpuš-těn v metanolu a okyselen metanolovým roztokem kyseliny malei-nové. Po zředění eterem vzniklad sraženina, 1 g pevné látkyteploty tání 118 - 119°C.
Anylýza:
Vypočteno pro Cg^H^N^O^C^H^O: 68,48 % C 5,75 % H 8,87 % &amp;
Nalezeno:
68,29 % C 5,72 % H 8,86 % N Příklad 10 l/propyl-4-py ri dinyl amino/-lH-indol-5-ol K 0,3 g 10Í Pd/C v 10 ml absolutního etanolu byl přidán 5-íenylmetoxy-l-/propyl-4-pyridinylaniino/-lH-indol /3 g/v 240 ml
- 32 - etanolu· Hydrogenace byla provedena v Parrově přístroji po do*bu 48 hodin při. teplotě 50°C a tlaku 50 psig Hg. Reakční směs byla -potom filtrována, filtrát zahuštěn a tak bylo získáno 2,2 goleje. Ten byl eluován 5% směsí metanol-dichlormetan na sili-kagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncent-rovány a poskytly pevnou látku / 1,3 3/, která bj/La překrysža-lována z metanol/eteru /1:1/. Byl získán produkt, 1,6 g teplotytání 214 - 216°C.
Analýza:
Vypočteno pro G-,.Η K^O: J- O ± j
Nalezeno:
71,39 % C"1,73 % C
6,41 % H 15,72 % N6,/l % u 15,61 % N Příklad 11 l/propyl-4-pyi’idinylamino/-lH-5-ináolyl-mety.lkarbamát K 2,5 g l-/propyl-4-pyr,idinylamino/-lK-indol-5-“Olu v 30 mltetrahydrofuranu byl přidán uhličitan draselný /drcený, 1,3 l/a. potom metylisokyanát /0,56 ml/. Reakce se nechala probíhatpůl hodiny. Reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát za-huštěn. Bylo získáno 2,9 g pevné látky, která bylo dále eluována59< metanolem v dichlormetanuv silikagelovém sloupci metodouHPLC.· Požadované frakce byly zahuštěny. Vzniklá pevná látka/2,7 g/ byla rekrysžalována z isopropyleteru. Výtěžek činil1,8 g pevné látky teploty tání 153 - 159°C. r ) ) I * ‘r ' / ύ* ijf - 33 -
Analýza:
Vypočteno pro Gyp,H2eN409: 66,65 % G 6,22 % H 17,27 % N Nalezeno : 66,83 % C 6,10 % H 17,18 % N Příklad 12 l-/propyl-4-pyriGinylunino/-lH-5-ináolyl-etylksrbsmát hydro-chloria
Etylisokyanát /1 g/ byl přidán k roztoku l-/propyl-4-py-ridinylamino/-lH-indol-5-olu /3,3 g v 75 ml .tetrahydrofura-nu obsahujícího uhličitan draselný /drcený, 2 g/.Reakóní směsbyla míchána 20 hodin při teplotě místnosti, pak byla zfiltro- vána a filtrát, byl zahuštěn. Zbytek byl eluován na kysliční-ku křemičitém metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 4,5 S pevného produktu teploty tání 139 ~ 141°O. Ten byl převe-den na hydrochlorid, v setanol/eteru. Vznikla krystalická látka/4,3 g/ teploty tání 209 - 211°C /rozklad/.
Analýza:
Vypočteno pro 0-, .^H^řýOpoHGl: 60,37 % G 6,13 b H 14,95 % NNalezeno: 60,61 v G 6,16 % H 14,34 % N Příklad 13 l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol -4-pyrioinylasino/~lnbylou přidáno 1,3 gpřidán propylisokysn chána 2 hodiny. Potom V roztoku l-/propš’l·v 50 ml tetrahydrofuranunu draselného. Potom oylakční směs byla potom si propylkarbasát -indol-5-olu /2,1drcen é h o uln 1 i c i t·át /0,67 g/ s re*byla zfiltrována
- 34 - a zahuštěna. Vznikl olej /2,8 g/, který byl eluován 5% směsímetanol/dichlormetan v silikagelovém sloupci metodou HPLC.Požadované frakce bala zahuštěny. Byl získán olej, kterýstáním přešel na pevnou látku /2,5 g/, teplota tání 120 - 122°C· -Analýza:
Vypočteno pro C^^OgÍ 68,16 % C 6,86 % H 15,90 % NNalezeno: 67,87 % C 6,89 % H 15,93 % N Příklad 14 l/propyX-4“Pyridinylamino/-lH-5-indolyl-isopropylakarbamát K roztoku l-/propyl-4“Pyridinylamino/-lH-5“indolu /2,1 g/v 50 ml tetrahydrofuranu byla přidán uhličitan draselný /drce-ný, 1,3 g/. Potom byl přidán isopropylisokyanát /0,67 g/ areakční směs byla míchána 4 hodiny. Směs byla zfiltrována afiltrát byl zahuštěn. Bylo získáno 3,2 g pevné látky. Ta bylaeluována 5% . směsí metanol/dischlormetan v silikagelovémsloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly zahuštěny.
Byl získán olej, který stáním přešel na pevnou látku /2,7 g/,teploty tání 131 - 133°Ce
Analýza
Vypočteno pro ^20^24^4^2*Nalezeno:
68,16 % C68,16 % C
6,86 % H 15,90 % N6,34 % H 15,34 % N příklad 35 chlorid l-/propyl-4 .;ridinylamino/-lH-5-inoolyl- oumylkaroamo ί ;ydro- > ( í í -ikw/í t c * * Ί ) t i <’.<Λ - 35 -
Butylisckyanát /1,3 g/ byl přidán k roztoku l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolu /3,3 g v 75 ml tetrahydrofura-nu obsahujím uhličitan draselný /drcený, 2 g/. Směs byla mí-chána 20 hodin při teplotě místnosti, potom byla zfiltrová-na a'filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl eluován na kyslič-níku křemičitém etylacetátem metodou slouncové -chromátografie. byr o veder rískáno 5 g olejovitého produktu,na hydr o chlorid v mvztanol/steruho produktu teploty tání 17S - 180°C. hakkr: nto materiál byl
Vznikly 4
Vypočteno, pro C^H^N^Og· KOI :Nalezeno: 13,91 % 17,821. m ,, Příklad 16 l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5”inóolyl-heptylkarbar K l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolu /2,5 g/ v 50 mltetrahydrofuranu bylo přidáno 1,83 g 1,1-karbonyldiimidazolu/1,83 g/, po částech. Reakce probíhala 24 hodin. Do této smě-si byla přidána ledová kyselina octová /2,15 ml/ a potom roz-tok heptylaminu/1,45 ml/ v tetrahydrofuranu, který reagoval s0,56 ml kyseliny octové. Reakční směs byla pak míchána 21 ho-din. Pak byla směs zředěna vodou, zalkalizovana bikarbonátemsodným a extrahována etylacetátem. Organická vrstva bmyta vodou a usušena /nasycený VaOl, bezvodý IágPO,/.raci bylo odpařeno rozaoustědlo. Pyl získán ole.z /4,6rv lyl eluován 5CÍ směsí netanol/bichlornmt;:rn na silákslounci metodou VPIO. Požadované frakce byly --hnáte a-la pro Po filt , / -1.,+ Z. v , ·· ' pt -nC love ;ίΙϋ&amp; :Sžs - 36 -
Vznikl olejovitý produkt /2,8 g/, který byl dále rozpuštěn v50 ml pentan/eteru /1:1/. Roztok byl zkoncentrován na 15 ml.Z roztoku se vyloučily krystaly. Bylo získáno 1,0 g produktuteploty tání 83 - 85°C.
Analýza:
Vypočteno pro G24H32N4°2:Nalezeno: 70,56 % 070,33 % 0
7,90 % H7,69 % H
13,72 % N13,63 % N Příklad- 17 l-'/propyl-4-pyridinyl amino/-lH-5-indolyl-cyklohexylkarbamát-hydrochlorid
Cyklohexylisokyanát. /1,7 g byl přidán k roztoku l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-5-indolu /3,3 g v 75 ml tetrahydrofuranuobsahujícího; uhličitan draselný /drcený, 2 gZ. Reakční směs by-la míchána 20 hodin za teploty místnosti. Potom byla zfiltro-vána a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl eluován na kyslič-níku křemičitém etylacetátem metodou sloupcové chromatografie.Bylo získáno 5 g pevného produktu teploty tání rl67 - 169°C·Vzniklá látka byla potom znovu eluována na kysličníku křemiči-tém etylacetátem metodou HPLC. Vznikly 3,8 g pevného produktuteploty tání 167 - 170°G. Produkt byl v metanol/eteru převedenna hydrochlorid. Bylo získáno 3,9 g práškovitého produktu tep-loty tání 219 - 220°C./rozklad/.
Analýza:
Vypočteno pro
-T f A. ΑΓ'Ρ·"--r, --i V - 81 01: - 37 -
Nalezeno: 64,07 % Ο 6,77 % Η 12,92 % Ν Příklad 18 l-/propyl-4-pyridÍnylamino/-lH-indol-5-yl-fenylmetylkarbamát.Senzylisokyanát /2.g/ byl přidán k roztoku l-/propyl-4- jyridinylamino/-lH-indol-8-( ze zraný círox ura- nu, obsahujících uhličitan draselný /drcený, 3 -/, ne au cm smc byla· míchána 20 hodin pni teplota místnosti, potom byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn· Zbytek byl eluován na hvsličníkukřemičitém etylacetátem metodou sloupcové chronm&amp;tqrrafie.
Bylo získáno 5 g produktu, pevné látky teploty tání 156 - 15S°OProdukt byl rekrystslován z acetonitrilu* Vzniklo lické látky zeolotv tání 152 - 164'
Analýza:
Vypočteno pro Q?'.
Nalezeno: 73 e,o ςς ;-t c 7/ c: v Í-Z j / U *t /·.·“ i- 73 o o ary ,< 3 3 7, v
13,99 % N14,03 % N Příklad 19 l-/propyl-4-pyridinylaw.ino/-lH-indol-5-yl“4“Chlorofehylmetyl-karbamát K roztoku l-/propyl-4~pyridinylamino/-lH-indol-5-olu /2,5g/v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán. 1,1-karbonyldiimidazol/1,83 g/ a tato směs byla míchána 24 hodin· Potom byla k reakč-ní směsi přidána ledová kyselina octová /4,5 ml/ a následně 4-chlorfenylmetylamin /1,5 ~ / v 10 ml tetrahydrofuranuT Tato reakční směs bvla ootom míchána 24 hodin, zředěna vodou s alba- lizovánsjnasyceným roztokem uhličitanu sodného. Pal·; byla extraho- vána etylacetátem, organická vrstva byla promyta vodou a usu- šena/nasycený KaCl, bezvodý EgSO^/. Po filtraci bylo rozpouš- tědlo odpařeno . Vznikl olej /3,9 g/, který byl eluován?/ me- tanolem v diehlormetanu na silikagelovén slcaoci nevedou VFLO: >:\ι· - 38 - kzaoovsne e oyly zahuštěny. \i·' i i ni P~ a oevné •t. $ ?· látky teploty tání 14 9 - 151°C. inalýz:
Vypočteno pro
Nalezeno:
66,29 % C 30
5,37 % H 12,31 % N Příklad 20
l-/prop,yl-4-pyri dinyl e.mino/-lH 5-indolyl-2~íenyle tylkarbamát hydrochlorid 2-fenyletylisokyanát /2,1 g/ byl přidán k roztokul-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-olu. /3 g/ v 75 e&amp;1 tetra·hydrofuranu, obsahujícímu uhličitan draselný /drcený, 3,5 g/·Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, po-tom byla zfiltrována a filtrát byla zahuštěn. Zbytek byl elu-ován etylacetátem na kysličníku křemičitém metodou sloupco-vé chromatografie, Bylo získáno 4,7 g pevného produktu. Pro-dukt byl převeden na hydrochlorid v metanol/eteru. Vzniklo 2,9 g krystalického produktu teploty tání 144 - 146°C.
Analýza:
Vypočteno pro
66,68 % C 6,04 % H 12,43 % N
-iV 39 -
Nalezeno
66,60 % C 5,94 % H 12,38 % N Příklad 21 /S/-/-/-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-yl-l-fenyletyl- karbamát k lVpropyl-4~pyridinyland.no/-lK-indol-5-olu /1,75 §/ v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán uhličitan draselný /drcený, o, 912 g/ a potom /S/-/-/-l-m«tylbenzylizokyanát /0,97 g/. Reakce pro-bíhala 1 hodinu. Re akční snes byl-a potom zfiltrována, filtrátzahuštěn a vzniklý olej /3,9 g/ byl eluován 5% metanolem vdichlcrmetanu /BCH/ na silikagelovem sloupci metodou VPLO.
Nalezeno:
Vypočteno pro
Příklad 22 l-/propyl-4-pyridylamino/-lH--indol-5-ýl-dinetylkarbaaát K roztoku l-/propyl-4“pyniďinylanino/~lH-inúol-5.olu /2,5 g/v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán 1,1-kyrbonyldiimidazol/1,33 g/ a tato snos byla míchána 24 hodin. Potom bylo přidáno 4,5 ml-ledové kyseliny octové a následně diaetylamin /40- % hmotve vodo, 1,44 ml/ v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato snos byla panmíchána 24 hodin, zředěna vodou, salkalisována nasyceným uhliči-tanem sodným a extrahována etylacetatem. Organická vrstva oyla
I • x v i J_ j_ · - 40 -
promyta vodou a usušena /nasycený NaCl, bezvodý MgSO.Z
*T traci bylo odpoařeno rozpouštědlo. Byl získán olej /3,5 g/, kte-rý byl eluován 5% metanolem v dichlormetanu na silikageluvémsloupci metodou HPLG. Požadované frakce byly zahuštěny. Byl získán pevný produkt /2,5 g/ teploty tání 134 - 136
Analýza:
Vypočteno oro 67,43 % 067,63 V 1 a a c·' - i A s < c< v Příklad 23 1 -/propyl-4-pyriáinylanino/--lV-irčcl-5~yl--píp£ridiryl~karbauát V roztoku l-/propyl-4-pyřidinylamino/-lH-indol-5~olu/2,5 g/ v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán 1,l-karbonylciinid-azol /1,83 g/ a tato reakční směs byla míchána 24 hodin. Potombylo přidáno 4,5 ml ledové kyselin;,’ octové a následně piperi-din /0,95 g/ v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato směs pak byla míchá-na 24 hodin, zředěna vodou a zalkalizována nasyceným roztokemuhličitanu sodného. Následovala extrakce etylacetátem. Organic-ká vrstva byla promyta vodou a usušena / nasycený NaCl, bezvo-dý MgSO^/. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Byl získánolej /4,6 g/, který byl eluován 5% metanolem v dichlormetanuna silikageluvém sloupci metodou HPLC· Požadované frakce bylykoncentrovány a tak byl získán olejovitý produkt / 3,65 g/·Analýza:
Vypočteno pro 022H2gN402: 69,81 % 0 6,92 % H 1 + ,30 ® N
.. — —. -i. x* r—i /*,/ TiT
Nalezeno:
69,45 % C 6,94 % H 14,68 % N - 41 - Příklad 24 l-/propyl-4-pyridinylamino/-l-indol-5-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamát. K roztoku l-/propyl-4“Pyridinylamino/~lH-indol-5-olu /2,5g/v 40 ml tetrahydrofuranu byl přidán1,1-karbonyldiimidazol /l,83g/a tato směs byla míchána 24 hodin. Potom bylo k reakční směsipřidáno 3,5 ml ledové kyseliny octové a následně 1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin /1,45 g/ v 10 ml tetrahydrofuranu, který bylokyselen C,6C ml ledové kyseliny octové a sice po kapkách. Pakbyla reakční směs míchána 24 hodin, zředčna vodou, zalkalizová-na nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahována etylace-tátec. Organická vrstvo tyla promyta vodou a usušena / nasycenýiltraci tylo odoařeno rozpouštědlo
XaOl, bezvcdý LySO,/. Po ’ Li. byl získán oleá /5,6 g/, linován 5% tanol/ dichlormetan na silikagelovém sloupci metodou HPLO. Požadované ‘rakee byly koncentrován .ej /4,2 g/. Ten byl rozpuštěn v pentan/eteru /1:1/, načež z roztoku vypadla pevnálátka. Produktem byla pevná látka /2,6 g/ taploty tání 141-143°C.
Analýza:
Vypočteno pro rZalezeno: b /O · 7^,01 v 73,12 %
13,14 n,22 % H 12,55 % K i\ př-fki ad !_/ 3-fiuoro-4-pyři dihylamino/-5-fenylmetoxy-lH-indol K 250 ml 1-ne- ,P-p-Ovrrolidinonu byl ořidán 5-íenylme lomy IH-indol-l-amin /27,3 g/ a směs bvla zahřáta na 80'C. Pak
U \ -L - 42 - přidán 4-chlor-3-fluorpyridin hydro chlorid /22 g/ a rekačnísnos byla zahřívána na 80°C dvě hodiny· Po ochlazení byla směsvlita do 1 litru ledové vody, míchána 5 minut a pak bylo při-dáním drceného K^GO^upraveno její pH na hodnotu 9. Produkt bylextrahován /3x/. etylacetátem· Organická vrstva byla nemyta, vodou/2x/ a usušena /nasvcenj- Nadi, bezvodý KgSO^/. Po filtracibyl filtrát zahuštěn až vznikl olej. <6 g tohoto oleje byloeluováno na silikagelovém sloupci směsí etylacetát/dichlcrmetar./1:1/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a kon-centrovány a poskytly olej, který při ochlazení přesel na pev-nou 'látku /32,2 g/ teploV tání 14C°G· Vzorek tohoto materiálubvl rekrystalován z eteru na látku toalety tání 157 - 15$°G.
Analýza:
Vypočteno pro C
Kale zeno: Tř 2O-Jlc-'3
72,06 V 0 4,84 V P71,98 V G 4,90 V P
12,60 V K12,51 V V Příklad 26 1-/ ( 3-fluoro-4-pyridinyl)propylanino/-5-fenylmetoxy-lH-indolhydrochlorid
Po 100 ml suchého dimetylformamidu byl přidán l-/3-fluoro- 4-pyridinylanh.no/-5-f enylmetoxy-lH-indol /20,0 g/ a roztok bylochlazen na 0°C. Potom byl k roztoku přidán t-butoxid draselný/6,7 g/ a směs byla míchána při 0°C deset minut. Pak byl přidánroztok n-propylbromidu /5,5 ml/ v 10 ml suchého dimetylformami- du. Směs byla míchána při 0°G 30 minut a pak při teplotě míst- 500ml nosti ještě 2 hodiny, pak byla vlita do vody, míchána 5 minut ' *i-i '*/ j í'' .> i ? < k V ] Ό ' - 43 - a extrahována etylacetátem /3x/.Organická vrstva byla pak promy ta vodou /2x/ a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak byla usušena na bezvodém síranu hořečnatém. Po filtraci byl filtrát zahuštěn až poskytl 23 g oleje, který byl eluován na silikagelo· vém sloupci směsí etylacetát/dichlormetan/1:2/ metodou HPLC. požadované frakce byly kombinovány a končen nn/r'* o] e- v -/ ^v> vznikl jovitý produkt /19,3 g/. Vzorek 2 g tohoto oleje byl rozpuštěnv 50 ml metanolu, roztok byl okyselen eterickým chlorovodíkemna pH 1 a zředěn 200 ml eteru. Vzniklá sraženina byla oddělena,usušena a poskytla 2,1 g produktu teploty tání 200v0 /rozklad/. rud ú vypočteno pro
Nalezeno: ’ -T -ρτσ η, -u-n'23"22':"3 —-
3,--3 % H 5,55 j n OQ ďá. 10,05 % rříklad 27 1-/ 3-f luoro - 4-pyri dinyl arnino/-/ idol-ř-o
Do 500 ml Parrova hydrogenačního přístroje byla předloženasuspenze 10% pD/C /1,0 g/ v 50 ml etanolu. K této suspenzi bylpřidán roztoku l-/3-řluoro-4-pyridinylamino/-5-řenylmetoxy-lH-indolu /5,0 g/v 200 ml etanolu. Směs byla třepána při 5O°C podtlakem 50 psi plynného vodíku 2 hodiny. Po ochlazení byla směsfiltrována, filtrát zahuštěn a tak byl získán olej /5,0 g/,který byl eluován na silikagelovém sloupci směsí etylacetát/di-chlormetan /1:1/ metodou HPLO. Požadované frakce byly kombinová· nv a koncentrovaný. teličky produkt /3,5 g/ teolotv tání. 70 - ě .o-,
Analýza: á/Síiv^/kkřpi^á/ásnháy,;,·;/:/;; - 44 -
Vypočteno pro C13HloPN^O: 64,19 % C 4,14 % H 17,28 % N
Nalezeno: 64,06 % Q 4,30 % H 16,93 % N Příklad 28 1-/ ( 3-fluoro-4-pyridinyl^propylamino/-lH-indol-5-ol hydrochlorid
Do 500 ml Parrovy hydrogenační nádoby byla předložena sus-penze 105? Pd/c /1,5 g/ v 50 ml etanolu. K této suspenzi byl při-dán roztok 1-/ C3-í’luoro~4~pyridinylJ -propylanino/-5-íknylnetony-IH-incolu /15,0 g/ v 200 ml etanolu.Směs byla třepána pod tlakem50 psi 3 hodiny při 50°0. Po ochlazení byla směs filtrována afiltrát byl zahuštěn. £yla získána pevná látka /11,4 y/. áentomateriál byl eluován na silikagelovém sloupci snosí stylecetát/dichlormetan /1:3/ metodou káLO. požadované frakce byly koncent-rovány . Pyla získána pevná látka /8,5 g/ teploty bání 90 - >5°0.Vzorek 2 g této látky byl rozpuštěn v 50 ml etanclu, pk rozto-ku bylo eterickým HC1 upraveno na hodnotu 1 a roztok byl zředěn200 ml eteru. Vzniklá sraženina byla oddělena a usušena. Bylozískáno 2,1 g produktu teploty tání 216°C /za rozkladu/,,
Analýza:
Vypočteno pro C^gH^gFN^O.HCL: 59,72 % 0 5,33 % H 13,06 0 NNalezeno: 59,30 % 0 5,36 % H 12,62 % N Příklad 29 !_/ 3-fluoro-4-pyridinyl) propylamino/-H-indol-5-yl~nxetylkarbamát K roztoku l/^3-fluoro-4“Pyridinyl')propylamino/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán uhličitan drasel- - 45 - ný /1,2 g/ a potom metylisokyanát /0,53 ml/. Nejdříve byla směsmíchána za teploty místnosti 3 hodiny. Potom byla zfiltrována,filtrát byl zahuštěn a tak vznikla pevná látka /3g/ teplotytání 165 - 166°G. Tento materiál byl eluován na silikagelovémsloupci směsí etylacetát/dichlormetan /1:1/ metodou HPLC. Poža-dované frakce byly kombinovány a koncentrovány. Bylo získáno2,7 g pevné látky teploty tání 177 - 178°C.
Analýza:
Vypo č teno pro 0^ ρΗη 0 FN 4 0 ?:Nalezeno:
63,1/ % o 5,59 T K 16,37 % N
63,27 % C 5,63 % H 16,23 % N Příklad 30 1/ { 3-flaoro-A-pyridinyl^propylamino/-lK-indol-5-yl-butylkarbamát-hydrochlorid K roztoku 1-/ (;3-fluoro-4-pyridinylj propylaminb/-lH-indol~ .·5-olu /2,2 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán drcený KQCC^ 1,1 g/ a potom butylisokyanát. Při teplotě místnosti byla snosmíchána 4 hodiny, pak byla zfiltrována a filtrát zkoncentrovánaž vznikl olejovitý produkt/5 g/.Tento olej byla eluován na sili- - kagelovém sloupci směsí etylacetát/dichlornetan /1:4/ metodou HPLC.Požadované frakce byly kombinováno’ a koncentrovány . Bylzískán olejovitý produkt, který stáním přešel na pevnou látku. kg produktu, teplota tání 95 - h.'°'.h Tamo látkv eteru,nH roztoku bylo upraveno etarickýu H01zalklá sraáonina byla oddálena a usušena. Bylog látky teploty tání 14O°3 za rozkladu. Tato
Bylo získáno 2,7byla rozpuštěn - na hodnotu 1 a v tak získáno 2,9 - 46 - látka byla rekrystalován- se směsi etalacetát/eter /1:10/. Vzniklkrystalický produkt /2,4 g/ teploty tání 142°C / za rozkladu/'.Analýza:
Vypočteno pro C^H^Fř^O.^HCl: 59,22 % G 6,23 % H 13,31 % N60,31 % C 6,26 % H 13,31 % KT Příklad 31 l-/f3-í,luoro-4-pyridinyl^propylamino/-xn-intíol-5-yl-heptylkarba-mát hydrochlorid K roztoku 1-/ ^3-fluoro-4-pyridinyl^ propylamino/-lH-indcl-5-olu /2,2 g v 65 ml tetrahydrofuranu byl přidán 1,1-karbonyl-diimidazol /1,5 g/ a směs byla míchána při teploto místnosti4 hodiny; snes byla potom ochlazena na ledové lázni a b;.řlapřidána ledová kyselina octová /2,0 ml/. Másle dně byl přidánroztok heptylaminu /2 ml/' a kyséliny octové v tetrahydrofuranu/20 ml/. Směs byla míchána při teplotě místnosti 20 hodin. Pakbyla vlita do 200 ml vody, pH bylo upraveno přídavkem Nal-IOO^na hodnotu 8 a produkt byl extrahován etylacetátem.Organickávrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem hadi a usušenana bezvodém LXS0..PO filtraci bvl filtrát zahuštěn až moskyti/,2 g oleje, který byl eluován na silikagelovém sloupci směsíetylacetát/dichlořmetan /1:3/ metodou HPLC. Požadované frakcebyly kombinovány a koncentrovány. Vzniklo 2,6 g oleje. Tentoolej byl rozpuštěn v eteru, pH roztoku bylo upraveno přídavkemeterické HC1 na hodnotu 1. Vzniklá sraženina byla oddělena ausušena. Bylo získáno 2,5 S pevného produktu teploty tání140°C /za rozkladu/. Tento materiál byl rekrystalován ze směsi „k-tj J 1 j s } ' i/‘ - 47 - etylacetát/ater /1:4/. Vznikla krystalická látka /2,3 g/ teplo-ty tání 246°C / za rozkladu/.
Analýza:
Vypočteno pro C^H^FN^.HCl: 62,26 % C 6,97 % H 12,10 % NNalezeno: 62,62 % C 7,08 % H 12,06 % N Příklad 32 3-metyl-5-/fenylmetoxy/-lH-indol-l-amin p-benzyloxyfenylhydrazin hydrochlorid byl připraven podleMentzera / Mentzer a kol., C.A.48:33412/. p-Benzyloxyanilinhydrochlorid /72,6 g/ byl diazotován působením konc.HCl /174ml/ a dusitanu sodného /23,2 g/ ve vodo /40 ml při 0°C. Roztokchloridu cínatého /169,3 g/ v konc. HC1 /435 ml/ byl rychle při-dán k reakční směsi a ta byla míchána 2 hodiny. Pevný produktbyl odfiltrován, promyt.absolutním etanolem a pak částečně roz-puštěn ve vařící''směsi íáetanol/etanol /1:L a za horka filtrován.Bylo získáno 42,5 g p-benzyloxyfenylhydrazin hydrochloridu.Konverze uvedené sloučeniny na 3-metyl-5-benzýfoxyindol bylaprovedena podle metody Keglevice / Keglevic a kol., C.A. 56: 471Oh/. PřiprAVENý hydrazin hydrochlorid /34,0 g / byl rozpuš-těn ve 25% vodné kyselině octové /1,4 litru/ při 80°C. K reakčnísměsi byl pak přidán propionaldehyd dietylacetal /22,1 ml areakční směs byla míchána 0,75 hodiny. Po ochlazení na teplotumístnosti byl k reakční směsi přidán eter a vzniklé vrstvybyly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována eterem /2x/. Spo-jené organické vrstvy byly promývány 5% vodným NaOH až do bázic-ké reakce vodného extraktu na lakmus. Organická fáze byla potom - 48 - promyta solným roztokem a usušena /K^GO^/· Po filtraci a zahuště-ní bylo získáno 29.,0 g 3-nietyl-5-benzyloxyindolu. 3-metyl-5-/fenylmetoxy/-lH-indol--l-amin byl připraven zapoužití postupu podle Someia / Somei a kol., Tetrahedron Lett.č.5, str.461-462, 1974/· K roztoku výše uvedené sloučeniny/17,3 g/ v suchém dimetylformamidu /260 ml při teploto 0°0 bylpřidán drcený hydroxid draselný /20,5 &amp;/ pcd dusíkem, potombyla po částech /101? hmot./ každých 10 minut vnášena kyselinahydroxylamin-O-sulfonová/10,7 g/. Smis byla míchána 1 hodinupři teplotě místnosti, byla přidána voda a etylacetst. Vrstvybyly odděleny a vodná fáze byla extrahována etylacetátem /3x/·Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a usuše-ny /Κοΰ0-Υ· Filtrací a zahuštěním vznikl surový produkt.
Po přečištění metodou HPLG /silikagel, 0017 bylo získáno6,0 g žádaného produktu, pevné látky, která měla po rekrysta-lizaci z eteru teolotu tání 104 - 1063G.
Analýza:
Vypočteno pro Cý ^11-, z-N90Valezeno:
76,16 7 0 6,39 % H 11,1-0 7 V75,“6 7 0 6,37 7 H 10,07 7 V Příklad 33 3- metyl-5-/fenylmetoxy/-l-/4-pyridinylamino/-lH-indol 7 roztoku, -obsahujícího 3~ketyl-^-7í7nylnrtony/-IV-ancol-1-auin /',"1 r/ a l~uetyl~2-pyrrolidinon /103 --1/ 7’1 přidán 4- chloropyritíinhydrcchlorid /3,7 7. Vzniklá snos cyla zanrzvo- na oři SO°G vo dobu Λ - 5 hodin. Dalří re akční cmos byla priora· -49 - rovno z uvedeného aminu /2,94 g/ a č-chlorpyridinu /1,84 g/ v na? /50 ml/ a byla zahřívána 4 hodiny oři 80°C. Obé uvedenéreakční směsi byly společné nality do zředěného vodného kyse-lého uhličitanu sodného aextrahovány etylacetátem /4x/ a ete-rea /lx/.Spojené organické vrstvy byly potom proayty vodou asolným roztokem a pak usušeny /KgOO^/. Po filtraci, zahuštěnía vyčistění sloupcovou chromatografií /silikagel, 27 Kt^N/eter/0-57 keCH/bylo získáno 7,55 § požadovaného produktu. Rekrysta- lizací z ktOdá oyla získána pevná láxka teploty tání 167-165 .innlýso:
Vypočteno pro 0ΟΊ ΚΊ ,-1.-,0: 76,57 V ezeno:
č,dl n V6,05 η H
12,76 V K Τ O '-’Ζ c· Příklad já 3-netyl-l-/4~pyridinylnnino/-rá-indol-5-ol 3-metyl-5-fenylmětouy-l-/pyridinylamino/-lH-indol /2,20 g/byl podroben hydrogenolýze v absolutním etanolu působením 107pd/G P,26 g/ při tlaku 50 psig vodíku , teploto 50°0 po dobu2 hodiny .Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes c.elitovouvrstvu, pevná látka byla promyta-metanolem. Zahuštěním a re-krastalizací z metanolu bylo získáno 0,50 g vysoce krystalickéhoproduktu teploty tání 239 -241°C /za rozkladu/.
Analýza:
Vypočteno pro ''ΙΑ^ΐβΝβΟ:
70,28 7G 5,48 96H 17,56 %N
Nalezeno:
69,95 %G 5,46 %H 17,41 %N - 50 - 5 "1 Příklad 35 3-metyl-5-/fenylmetoxy/-l-/propyl-4-pyridinylamino/-l-H-indolhernífumarát K roztoku 3-metyl-5-/fenylmetoxy/-l-/4-pyridinylamino/-lH-indolu /7,78 g/ v dimetylformamidu /150 ml/udrzovánému při0°C pod dusíkem za míchání byl přidán hydrid sodný /0,64 g,čistota 97 %/. Výsledná směs byla míchána při 0°C dalších 15minut, kdy byl po kapkách přidáván propylbromid /2,25 ml/. Ledo-vá lázeň byla pak odestraněna. Iúícháni pokračovalo při teplotěmístnosti 2-3 hodiny, dokud nebyla reakce ukončena /sledová-no pomocí TLO /silikagel, eter/. Reakční snes byla vlita dovody a produkt extrahován etylacetátem /3x/ a eterem/lx/. Spo-jené organické vrstvy byly následné promyty vodou /2xú, solným,roztokem/2/, usušeny /K?00^/' a odbarveny aktivním uhlím. Filt-rací a zahuštěním byl'získán zádan.’'" produkt /7,65 g/ ve Forměoleje. Hemifumarát byl připraven reakcí s 1,0 ekvivalentemkyseliny fumarové v absolutním etanolu. Vznikl vysoce krystalic-ký produkt teploty tání 165,6 - 167°C.
Analýza:
Vypočteno pro Ο^Η^Ν^Ο.0,5 72,70 6,35 %>H 9,78 %N
Nalezeno: 72,66 3?C 6,55 %H 9,73 %N Příklad 36 3-a<etyl-l-/propyl-4-pyridinylaniino/-lH-indol-5~ol hernioxalát
Benzylová skupina 3-metyl-5-/fenylmetoxy/-l-/propyl-4- pyridinylamino/-lH-indolu /7,8 g/, byla odštěpena v Farrově - ? Í V ' j , 1 5 z - 51 - hydrogenačním přístroji v absolutním etanolu /275 ml/ na 10%Pd/G /0,80 g/ při 50 psig a 50 C po dobu 2-3 hodiny. Katalyzátorbyl odstraněn filtrací přes celit a pevná fáze byla promyta me-tanolem. Spojené filtráty byly zahuštěny a produkt byl přečiš-těn sloupcovou chromatografií /silikagel, 2% EtnN/eter/. Bvlo 3 v . získáno 5,80 g produktu olejovítého charakteru. Produkt byl roz-puštěn v absolutním etanolu a k roztoku byl přidán 1,0 ekviva-lent bezvodé kyseliny šuavelcvé /v absolutním etanolu/. Vzniklapevná látka, hemioxalát teploty tání 235-237vC.
Analýza:
Vypočteno pro 0ΊγΗ1ολ\0.0,5 G?K.-,0^: 66,23 %0 6,1$ %H 12,83 %
Nalezeno: 55,91 Ví 6,33 IV 12.53 Příklad 37 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylaaino/-lH-indol-5-yl metylkarbanát K roztoku, obsahujícímu 3~meryl-l-/propyl-4—pyridinylamino/lH-indol-5-ol /2,06 g/ a tetrahydrofuran /49, ml/ tyl za míchá-ní přidán drcený K^GO^ /1,06 g/ a pak po kapkách metylisokyanát/0,48 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. V míchání bylo pok-račováno 2,3 hodiny, potom byla rekční směs sfiltrována přes ce-lita pevná fáze byla promyta etylacetátem. Zahuštěním byl získánsuroyý produkt. Ten byl přečištěn sloupcovou chromatografií/silikagel, 2% Et^N/etylacetát. Bylo získáno 2,3 g olejovitélátky, která po krystalizaci z eteru poskytla produkt teplotytání 147 - 149°G.
Analýza:
Vypočteno pro C19H22lf4O2: 67,44 % C 6,55 % H 16,56 % N
Nalezeno: 67,59 % C 6,68 % H 16,53 % N Příklad 38 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-yl butylkarbamát K roztoku, obsahujícímu 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylami-no/-lH-indol-5-ol /2,11 g/ a te.trahydrofuran /50ml/ byla za mí-chání přidán drcený K^GO^ /1,09 g/ a potom po kapkách butyliso-kyanát /0,93 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. V mícháníbylo pokračováno 2 hodiny. Potom byla rekční směs sfiltrovánapřes celit a pevná fáze byla promyta etylacetátem. Zahuštěnímvznikl surový produkt. Po přečištění sloupcovou chromatografií/silikagel, 2% Et_.N, etylacetát/, bylo získáno 2,65 g žádané-ho karbamátů ve formě oleje. Tento olej byl rozpuštěn v malémmnožství etxlacetátu. Po zředění eterem vykrystaloval produktjako bily prášek teploty tání 120 - 122°C.
Analýza:
Vypočteno pro Ο^Η,,θΝ^Ο?: 69,45 % G 7,42 % H 14,72 / NNalezeno: 69,67 x G 7,44 k H 14,68 x N přiklad 39 3-metyl-l-/propvl-4-pyridiny!amino/-Ih-indol-5-yl hepryrx ahu jí čímu 3-me tyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-g/ a tetrahydrofuran /53 nú./ byl za míchá- K roztoku, obslH-indol-5-ol /2,23 4- 4ti ní přidán 1,1-karbonyldiimidazol /2,67 g/ ca teploty místnos pod dusíkem. V míchání bylo pokračováno 96 hodin, potom byla
Žt3i - 53 - přidána kyselina octová /1,54 ml/. K výsledné reakční směsibyl přidán roztok obsahující heptylamin /1,76 ml/',, kyselinuoctovou /0,71 ml/ a tetrahydrofuran / 5 ml/. Reakční směs bylamíchána dalších 24 hodin, pak byl přidán další roztok heptyl-aminu /1,17 ml/ kyseliny octové/0,48 ml/ a tetrahydrofuranu/5 ml/. Míchání pokračovala ještě 3 hodiny. Reakční směs bylavlita do zředěného vodného roztoku bikarbonátu sodného a produktbyl extrahován sterem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promy-ty solným roztokem a usušeny /JěgSO^/. Po iilt/lb±Jx8hromatografic·kém přečištění /silikagel, 2% Et_N/eíer/ bylo získáno 1,6 g po-žadovaného karbamátu, která po rekrystalizaci ze směsi eter/pontan měl teplotu tání 102 - 104°C.
Analýza.:
Vypočteno pro
Nalezeno: -H- ^25^34^4^2
71,06 / G 3,11 % H 13,26 / N71,1C ./ G 3,03 / H 13, 25 % N Příklad 40 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-y.l-fenylmetyl- karbamát K roztoku, obsahujícímu 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-ol /1,-30 g/ a tetrahydrofuran /43 ml/.byl za míchánípři teplotě místnosti přidán drcený uhličitan draselný /0,93 g/a benzylisokyanát /0,87 ml/. V míahání bylo pokračováno 16 hodin<>Potom byla reakční směs přefiltrována přes celit a pevná fáze by-la promyta etylacetátem. Zahuštěním a přečištěním pomocí sloup-cové chromatografie /silikagel, 2% Et^N/etylacetát/ bylo získá- ;ν.κ;.<;ίγί.<ϊ·;ί^;; ; i®:
- 54 - no 2,28 g žádaného karbamátu. Rekrystáližací z eteru vzniklakrystalická pevná látka teploty tání I49 - 151°C.
Analýza:
Vypočteno pro 72,44 % G 6,32 % H 13,52 % N
Nalezeno: 72,39 % G 6,73 % H 13,92 %N Příklad. 41 K roztoku, obsahujícímu 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-ol /1,67 g/ a tetrahydrofuran /40 ml/ byl za mícháni přiteplotě místnosti pod dusíkem přidán 1,1-karbonyldiimidazol/1,92 g/. kícháni pokračovalo 48 hodin, potom byla přidána ky-selina octová. K výsledné reakční směsi byl přidán roztok, obsa-hující 1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin /1,6 ml/', kyselinu octovou/0,76 ml/ a tetrahydrofuran /10 ml/.Bylo mícháno dalších 16 hodin.Potom byla rekční směs vlita do zředěného vodného roztoku bikar-bonátu sodného a produkt byl extrahován eterem /3k/· Spojenéorganické vrstvy bala promyty solným roztokem a usušeny /UgSO^/.
Po filtraci, koncentrování a vyčistění pomocí sloupcové chroma-tografie /silikagel, 2% Et3N/eter/ bylo získáno 2,41 g požadova-ného 3-metyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5~yl-l,2,3,4-tetra-hy dr o-2-i s ochinolinylkarbamátu ve formě pěny. Z eter/pentanu vytváří sloučenina bílýteploty tání 160 - 162°GoAnalýza
Vypočteno pro G^HggN^Op: 73,61 / G 6,41 h H
73,.57 / 0 6,38 / H prášek
12,72 / N12.51 N
Nalezeno - 55 - Příklad 42 1-/(3-fluoro-4-pyridinyl)amino/-3-metyl-5-/fenylmetoxy/-lH-indol K roztoku, obsahujícímu 3-metyl-5-/fenylmetoxy/-lH-indol1-amin /4,81 g/ a l-metyl-2-pyrrolidinon /83 ml/ byl přidán 4-chlor-3-fluoropyridin hydrochlorid /3,20 g. Výsledná reakč-ní směs byla zahřáta na 80°0 a na této teplotě udržována 2 ho diny. Potom bylaným bikarbonátemřené vrstvy byly ochlazena na tesodným a byl kodděleny. Vodná lotu místnosti, zředěna vod-ní přidán etylacstát. Vytvo-ří aze byla extrahována etyl- acetátem /3x/. Spojené organi/2x/, solným roztokem /lx/ afiltraci a zahuštění byl zisk cké vrstvy byly promypotom byly usušeny /hán surový produkt. Po ty vodou H 7 / · 10 p r e c i s tení slouocovou cnromarc.grai mexan/, vznikly 4,0 d z sn.i.iéígfx, ven smyj acexax/ ciicnior·žádaného produktu, pevné látky teploty tání. 210 - 213 C. Příklad 43 l/(3-fluoro-4-pyridinyl)propylamino/-3-nietyl--5-/fenylmetoxy/-IH-indol. K roztoku, obsahujícímu l-/(3-fluoro-4-py^idinyl’j amino/-3-metyl-5-/fenylmetoxy/-lH-indol /3,76 g/ a dimetylformamid/108 ml/, ochlazenému na 0°G byl za míchání pod dusíkem při-dán hydrid sodný /0,29 g/. Vzniklá směs byla při 0°G míchánadalších 15 minut, kdy b 1 po kapkách přidáván 1-brompropan/1,03 ml/. Pak byla ledová lázeň odstraněna. V míchání bylo
- 56 - pokračováno při teplotě místnosti přes noc, až byla reakceukončena /kontrola pomocí TLC /silikagel, 50% eter/hexan/.Reakční smSs byla potom vlita do vody a produkt extrahovánetylacetátem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promyty sol-ným roztokem a usušeny /MgSO^/Po filtraci a zahuštění vzniklsurový produkt ve formě oleje. Po předstění metodou prepara-tivní HPLC /silikagel, 30% etylacetát/hexan/ byla získána pev-ná látka /2,80 g/, která po rekrystalizaci z eteru měla tep-lotu tání 94 - 96°Co
Analýza:
Vypočteno pro 024H24PN30: 74,01 % G 6,21 % H 10,79 % N
Nalezeno: 73,58 % C 6,09 % H 10,56 % N Příklad 44 I—/ ^3“fluoi*o-4-pyridinyl }propylamino/-3-metyl-lH-indol-5“Ol
Senzylová skupina l-/(3-fluoro-4-pyi’idinyl)propylamino/-3- metyl-5-/fenylmetoxy/-lH-indolu /15,82 g/ byla odštěpena v parrově hydrogenačním přístroji v přítomnosti absolutního eta- nolu /200 ml/ na 10% Pd-0 /1,58 g/ při 50 psig a 50°C za 7,5 hodin. Katalyzátor byl potom odstraněn filtrací přes celit a pevná fáze byla promyta absolutním etanolem. Spojené filtráty byly zahuštěny a produkt byl přečištěn rn.etoo.ou preparaxivnr HPLO / silikagel, 3:1 dichlormetan/etylacetát. Bylo získáno 5,0 g požadovaného produktu ve formo oleje, rneanim e vyrace oo.tu
ořešel olej na pevnou látku, která byla překrystalována z etyl-O acetátu uoskyxla pevnou lávku teploty tam 1>7 — Ι'-ν
- 57 - Analýza: Vypočteno pro Cl7H1RFN~O: 68,21 / 0 6,06 % H 14,04 % N Nalezeno: 67,81 % 0 6,09 % H 13,73 % N Příklad 45 , l-/(’3-fluoro-4“pynidinylYoropylamino/-3-metyl-lH-indol-5-ýl- metylkarbamát K roztoKu, obsahujícímu 1-z ^ý-fluoro-4-pyridinylJ propylani- noZ-5-metyl-lH-indol-ý-ol / 2,10 gZ a tetrahydrofuran /47 ml/za míchání
byl přidán drcený K0OG_, /1,02 gZa pak po kapkách metylisokyanát/0,/6 ml/ při teplota místnosti pod dusíkem. Píchání pokračo -válo 15 hodin, potom byla reskční směs filtrována přes celita pevná fáze promyta etylacetátem. Zahuštěním byl získán surovýprodukt. Ten byl přečištěn sloupcovou chromatografií /silikagel,50% etylacetát/dichlormetan/. Bylo získáno 2,35 požadovanéhokarbamátu ve formě pevné látky. Po překrystalování z e&amp;u bylzískán produkt teploty tání 163 - 164°CO
Analýza
Vypočteno prp C19H21FN4O2: 64,03 % C 5,94 % H 15,72 % N
Nalezeno: 63,84 % C 6,10 % H 15,55 % N Přiklaď: 46 !_/ ^3-fluoro-4-pyridinyl^propylaniino/-3-metyl-lH-indol-5-yl-butylkarbamát K roztoku, obsahujícímu 1-/ (3-fluoro-4~pyridinylJpropylami- no/-3-metyl-lH-indol-5-ol /2,10 g/ a tetrahydrofuran /47 ml byl za míchání přidán drcený uhličitan draselný /1,02 gzz a potom - 58 - po kapkách butylisokyanát /0,87 ml při teplotě místnosti poddusíkem· V míchání bylo pokračováno 15 hodin, potom byla re-akční směs sfiltrována přes celit a pevná sraženina byla pro-myta etylacetátem. Zahuštěním vznikl surový produkt. Po vyčiš-tění sloupcovou chromatografií /silikagel, eter/ bylo získáno2,3 g požadovaného produktu ve formě oleje· Krystalický pro-dukt vznikl krystalisací surcvc látky z eter/pentanu. Jeho tep-lota tání činila 83 - 84 0.
Analýza:
Vypočteno pro
Kalezeno: h tr w p · ~ i ^92 27' 2* - - 1-, P7 c; τι η ·? oa r- ' } ··--< il ---,-- ·- i« Příklad 47 1-/(3-fluoro-4-pyridinyl^ propylaminc/-3-metyl-lK-indol-5-yl-hep tylkarbornát K roztoku, obsahujícímu 1-/ (l-i^luorO-é—pyridinyl^propyl-amino/-3-metyl-lH-indol-5-olu /2,54/ g a bezvodý tetrahydrůfuran/57 ml/ byl za míchaní pod dusíkem přidán karbonyldiimidazol/2,75 g/. Vzniklá reakční snos byla míchána při teploto míst-nosti dva dny, potom byla přidána kyselina octová /1,65 ml/a potom roztok heptylaminu /1,89 ml/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ ’a kyselině octové /0,76 ml/. Píchání pokraccvale jjeste 24 no-din, pak byl přidán další ekvivalent heptylaminu /1,26 ml/ vtetrahydrofuranu /5 ml / a kyselino octové /0,52 ml. Po dalších24 hodinách byůa reakce ukončena, peakční směs byla vlita dovodného NsHCO^ a eteru. Vrstvy byly. odděleny a vodná fáze byla sáeaa«eiia»£3uassi^ixX*i^s.u-ii~-?^i;í;ó-’ií.2iň·^. - 59 - extrahována eterem /3x/. Kombinované organické vrstvy byly promyty vodným KaHGO^a solným roztokem.Po usušení /Ka^SO^/, filtraci a zanustem byl získán surový produxt. Byl přečištěn sloupcovou chromatografií /silikagel, 30% smis etvlacetát/he-/3,38 g/ xan. Vznikly olej] po přídavku eteru a pentanu přesel na řev-ný produkt teoloty tání 90 - 93°g. í-iiiaiy za:
Vypočteno pro Gn^H......?N,Cy ~ > J J r a
Nalezeno: příklad 48 1-/ (3“fluoro-4-pyridinyl} propyfenylkarb amá t 7,25 19 79 r y ino/-3-metyl-lH-indol roztoku l-/(3-fluoro-4-pyridinyl) -propylaminc/~3-metyl- lH-indol-5-olu /2,66 g/ v tetrahydrofuranu /59 ml byl za mí-chání přidán drcený uhličitan draselný /1,29 g/ a potom po kapkách benzylisokyanát /1,21 ml/ při teplotě místnosti pod dusí-kem*Míchání pokračovalo 17 hodin, potom byla rekační směs fil-trována přes celit a pevná fáze byla promyta etylacetátem.Zahuštěním byl získán surový produkt. Po Čistění metodou sloupcové chromatografie /silikagel, eter/vznikly 3,34 g požadova-ného karbamátu ve formě pěny» Pěna byla rozpuštěna v eteru ,a vykrystaloval pevný produkt, který po rekrystalizaci z eteruměl teplotu tání,143 ~ 144°C«
Analýza?
Vypočteno pro C^H^FN^ 69,42 % G 5,83 % H 12,96 % N
Nalezeno 69,42 % 0 5,83 % Η 12,96 % Ν Přiklaď. 49 1-/ 3-f,luoro-4-pyriďinyl propylamino/-3-metyl-lH-indol-5-yl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamát K roztoku 1-/ 3-fluoro-4-pyridinyl propylamino/-3-metyl-lH-indol-5-olu /2,51 g/ v besvodém tetrahydrofuranu /56 ml/.bylza míchání přidán 1,1-karbonyldiimidazol /2,72 g/ za teplotymístnosti a pod dusíkem. Po 24 hodinách byla reakce skončena/sledována TLC-silikagel, 60% etylacetát/hexan/. K reakční snes:byla přidána kyselina četová /3 tok 1,2,3,3-tetrahyúroiscchinoJnu /6,0 ml/ a kyselině octové /reakce ječte ukončena /sledovár n/a bal přidán další ekvivalent 1,2,3,4-tetrahydroisochinili- 0 ml/ a potom po kapkách roz- .u /1,58 ml/ v te trahydrofura- 75 nl/. PO 72 hodinách nebyla iLG, cCso exy±e cetát/dichlořme- nu /1,05 ml/spolu s tetrahydrofuranem /5,0 ml/ a kyselinou octo-vou /0,51 ml. Po 1,5 hodině byla reakce shledána ukončenou, re-akcní směs bvla nalita do vodného KaHCO, a eteru. Vrstvy bylyodděleny a vodná fáze byla extrahována eterem/3x/. Spojené orga-nické vrstvy bala promyty vodným KaHCOsolným roztokem a bylyusušeny /Na^O^/. Organická fáze byla zfiltrována a zahuštěna.Vznikl surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromato-grafií /silikagel, 30% směs etylacetát/dichlormetan/. Bylo takzískáno 2,70 g požadovaného produktu ve formě oleje, který přešelstáním na pevnou látku. Rekrystáližací z eteru vznikla pevná látka, která byla zfiltrovánt promyta eterem. Její teplota ‘ trř Ί / -3 í J " (<< - 61 - tání činila I57 - 160°C.
Analýza:
Vypočteno pro O^H-^FN/^: 70,72 % G 5,94 % H 12,22 % K karezeno:
Průmyslová využité1nost „o.-----' . iloueemny cis ruznycn poručná paměti, cnc i i -π o τ- su mp<i použitá jako léčiva pro léčto které je charakteristické sníženííklačem je Alzheinerova nemoc.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY cWr.MHožVŠETEČKA advokát S15 04 PRAHA 1, Žitná 25, - 62 - ÍLťl- T Ί/ίΜ , ΑΛ3Γ90V.AZaiyNAA Ohd I
    1. Substituované karbamáty obecného vzorce Ia l 6 jlA 7 Z o
    / is/
    flucrmetyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, Y je vodík, halogen,skupiny nitro, amino, trifluorometyl, nižší alkyl nebo nižšíalkoxyl, -R^ je vodík, nižší alkyl, arylalkyl s nižším alkylem,nižší alkenyl, nižší alkýnyl, nižší alk,anoyl, arylalk.anoyl, hete-ro aryl alkanoyl nebo heteroarylalkyl, kde alkyl resp. alkynoylje nižší alkyl resp. alkanoyl, R^ 3e vodík, nižší alkyl, formy1nebo kyanoskupina, R je vodík nebo nižší alkyl, R^ představu-jenižší alkyl, arylalkyl, kde alkyl je nižší alkyl, cykloalkyl,aryl nebo heteroaryl, alternativně může seskupení -NR^R^ dohro-mady vytvářet některou z následujících skupin:
    5 “Wt-k
    nebo pricemz Rj- Je voaik, nižší alkyl, arylalkyl s nižším alkylem,heteroaryl nebo heteroarylalkyl s nižším alkylem a n je 0 nebo 1a všechny optické'a .geometrické stereoizonery a racemické smě-si těchto, látek a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adičnísoli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 4 vzorce Ia, n je nula a X je vodík nebo halogen a Y je vodík.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 a 2 vzorce Ia, , R-^ a nezávisle na sobe znamenají vodík nebo nižší alkyl.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3 vzorce Ia, R je vodík, R, nižší alkyl, arylalkyl s nižším alkylem, cykle-alkyl, nebo alternativně seskupení -KRLR^dohromady představujíněkterou ze skupin
    c; y · l-/£ropyl •p y r i d i ny 1 ami n o / -1H - i n o o i - ρ - y 1 - m e cy r n ar o am a t. . . 6. /S/-/-/-l-/propýl-4-pyriáinylaohno/-s i*, .v o tka l. · .ol-p-yl-l-íenyietyi-
    64 -
  5. 7. Farmaceutické směsi, vyznačující se tím, že obsahujísloučeniny podle nároků 1 až 6 vzorce Ia jako aktivní složkuvedle vhodného nosiče.
  6. 8. Použití sloučenin podle nároků 1 až přípravu léčiv cholinergickým odstraňujících poruchy pamětideficitem. 6 vzorce Ia procharaktéřizované
  7. 9. Substituované karbamáty obecného vzorce Ib
    /Ib/ Ve kterém n je číslo 0 nebo 1, X znamená vodík, halogen, skupinynitro, amino, trifluormetyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, Y je vodík, halogen, skupiny nitro, amino, trifluormetyl, nižšíalkyl nebo nižší alkoxyl, je vodík, nižší alkyl, arvlalkyls nižším alkylem, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší alkanoyl,arylalkanoyl s nižším alkanoylem, heteroarylalkyl, kde alkyl jenižší alkyl nebo heteroarylalkyl, kde alkyl je nižší alkyl,je vodík,nižší alkyl, formyl nebo kyanoskupina, Z je vodík, nižšíalkyl nebo benzyl a všechny optické i geometrické stereoizomery a racemické směsi těchto látek
  8. 10. Sloučeniny podle nároku 9 vzorce Ib, kde. X je halogen nebo vodík, Y je vodík a a R nezávisle na soběznamenají vodík nebo nižší alkyl.
  9. 11. Způsob přípraby sloučenin vzorce Ia podle nároku 1,vyznačující se tím, Že se sloučenina vzorce XV
    W i / £>/ :e X, x, Kj a λ,2 vj znán uve<z vax s aminem vzorce d - X. noe r-, a k j_L v,yznc.iu uvedený- v nároku 1 LeOO S 1SOA ctem vzorce vyznám uvedeny vyse, kos n, ‘T v 12. Zp; sob pří pra' / - vyznačující db b _L i l j. } *--· θ vueehiny vzorce Ib podle nároku $, /IV/
    $$ I?:' JZ)> r ř’t kut rs-2 a x· úšji vyznám uveueny v nároku á, nechá reagovats halogenryridinem vzorce nSU kJ I /C/„ KOI kos X a n naju vyté uvedený vyznán a Hal jínebo jod, a vzniklá sloučenina Vzorce Ib, ku .ucr, Ciiior ořem význam uvedený v nároku c, Z je benzyl nebo nižní alkyl aje vodík, se případná nechá reagovat dále s vhodnou bází, abyvznikl odpovídající aniont, který reaguje s halogeňidem vzorce í^- Hal kde je definován v nároku 7 s výjimkou vodíku a Hal je chlor, brom nebo jod, nebo s dialkylsulfátem Rl" oso2“ OR1kde nj_gg-£ alkyl, nebo se vzniklá sloučenina vzorce Ib, kde je vodík, necna důle re· fosforoxychloriden a dine vyliormamxoí ku á . kde 1 je benzyl neůo sloučeniny 11 podle nuronu dl ó -*<y .V ’
    67 - takto vzniklá látka se případně dále nechá reagovat s ylidemvzorce /G6H5Z3P = ? " R6 kde Rg a R^přečstavujza vzniku sloučeninykterý se hydrogenuje9, kde Z je benzyl nenebo s hydroxylaminemgovat s benzensulřonv:podle nároku 9, kde Z ní noře r? <ú> ávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl,Ib, ve kterém R? je nižší alkenyl, lihu sloučeniny vzorce Ib podle nároku 00 nizěí alkyl a R2 je nižní alkyl,za vzniku .oximu, který se potom nechá rea— 1chloridem, za vzniku- sloučeniny vzorce Ibje benzyl nebo? nižší alkyl a je kyano- skupina.
  10. 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce Ib podle nároku 12,vyznačující se tím že se sloučenina vzorce Ib, připravená podlenároku 12 , kde Z je benzyl a R^ je vodík, nechá dále reagovats etylchloroformátem za vzniku odpovídajícího N-e?ťylkarbamátu ,který se může dále podrobit výše popsaným reakcím, kterými sepřipraví sloučenina vzorce ib, Kde Z je benzyl nebo nižší alkylR je alkoxykarbonyl a R2 formyl, nižší alkyl nebo kyanoskupina
  11. 14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce Ib podle nároku 12, * λ o vyznačený tím, že se sloučenina vzorce 3J5, kde Z je benzyl , podrobí c/ *hydrogenolýze za vzniku sloučeniny vzorce Ib podle nároku 9,kde Z je hvodík.
  12. 15. .Způsob přípravy sloučeniny vzorce Ibpodle jjároku 12 a]_3, vyznačující se tím, že se sloučenina Ib, kde Z je nižší alkyl,
    68 - podrobí reakci s činidly, způsobujícími odštěpení nižšího alkyluZ,; například s HBr, bortribromideterátem, trimetylsilyljodidem,nebo sodnou solí etylmerkaptanu za vzniku sloučeniny Jb podle nároku 9, kde Z je vodík· «r
CS912281A 1990-07-23 1991-07-22 Substituované karbamáty CZ283253B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/555,890 US5102891A (en) 1990-07-23 1990-07-23 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS228191A3 true CS228191A3 (en) 1992-02-19
CZ283253B6 CZ283253B6 (cs) 1998-02-18

Family

ID=24218998

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5102891A (cs)
EP (1) EP0468401B1 (cs)
JP (1) JP2564714B2 (cs)
KR (1) KR100201515B1 (cs)
AT (1) ATE171176T1 (cs)
AU (1) AU639581B2 (cs)
BR (1) BR1100534A (cs)
CA (1) CA2047531C (cs)
CZ (1) CZ283253B6 (cs)
DE (1) DE69130196T2 (cs)
DK (1) DK0468401T3 (cs)
ES (1) ES2121761T3 (cs)
FI (1) FI102067B (cs)
HU (1) HUT58317A (cs)
IE (1) IE912567A1 (cs)
IL (1) IL98920A (cs)
MX (1) MX9100342A (cs)
NO (1) NO300132B1 (cs)
NZ (1) NZ239038A (cs)
PL (1) PL291185A1 (cs)
PT (1) PT98413B (cs)
SG (1) SG48059A1 (cs)
ZA (1) ZA915723B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264442A (en) * 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
CZ284437B6 (cs) * 1991-04-17 1998-11-11 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
US5459274A (en) * 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
AU720466B2 (en) * 1996-12-27 2000-06-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds
US6004977A (en) * 1996-12-27 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-(pyridinylamino) isoindolines and related compounds
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
GT200500063A (es) * 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
FR2888238B1 (fr) * 2005-07-07 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent.
CN102905532A (zh) * 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
HK1215170A1 (zh) 2012-11-14 2016-08-19 The Johns Hopkins University 治療精神分裂症的方法和組合物
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
DE3852335T2 (de) * 1987-04-24 1995-05-11 Hoechst Roussel Pharma N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
US4970218A (en) * 1987-04-24 1990-11-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NO912866L (no) 1992-01-24
MX9100342A (es) 1992-02-28
CA2047531A1 (en) 1992-01-24
NO912866D0 (no) 1991-07-22
HUT58317A (en) 1992-02-28
BR1100534A (pt) 2000-03-14
PT98413B (pt) 1999-01-29
PL291185A1 (en) 1993-04-05
JPH04243878A (ja) 1992-08-31
KR100201515B1 (ko) 1999-06-15
CA2047531C (en) 2003-01-07
EP0468401B1 (en) 1998-09-16
ZA915723B (en) 1992-04-29
EP0468401A3 (en) 1992-07-29
HU912450D0 (en) 1991-12-30
NZ239038A (en) 1994-04-27
JP2564714B2 (ja) 1996-12-18
FI913502A0 (fi) 1991-07-19
US5102891A (en) 1992-04-07
AU8121691A (en) 1992-01-30
ATE171176T1 (de) 1998-10-15
IE912567A1 (en) 1992-01-29
FI102067B1 (fi) 1998-10-15
CZ283253B6 (cs) 1998-02-18
SG48059A1 (en) 1998-04-17
KR920002585A (ko) 1992-02-28
AU639581B2 (en) 1993-07-29
DK0468401T3 (da) 1999-06-14
DE69130196D1 (de) 1998-10-22
ES2121761T3 (es) 1998-12-16
NO300132B1 (no) 1997-04-14
FI102067B (fi) 1998-10-15
IL98920A (en) 1995-08-31
DE69130196T2 (de) 1999-04-01
FI913502A7 (fi) 1992-01-24
PT98413A (pt) 1992-05-29
EP0468401A2 (en) 1992-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111285850B (zh) 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
DE69729583T2 (de) N-(amidinophenyl)-n&#39;-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
EP3519398B1 (en) Pyridine compound
RU2600928C2 (ru) Цианохинолиновые производные
CS228191A3 (en) Substituted carbamates
BG97632A (bg) Индолови производни,методи и междинни съединенияза тяхното получаване,фармацевтични състави,коитоги съдържат,и тяхното приложение
CN105198862A (zh) 取代的n-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺化合物及其盐
EA015488B1 (ru) Содержащие диариловый эфир соединения мочевины
CA2380389A1 (en) Biarylurea derivatives
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
CA2945272A1 (en) Dihydrothiazine and dihydrooxazine derivatives having bace1 inhibitory activity
TW202417433A (zh) Ｎ—雜環ｇｐｃｒ受體促效劑、包含其之醫藥組合物及其使用方法
WO2017141927A1 (ja) アゾールで置換されたピリジン化合物
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20250041429A1 (en) Compound having btk protein degradation activity, and medical uses thereof
EA015249B1 (ru) Соединения с сочетанием антагонистической активности в отношении каннабиноидных рецепторов сви ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы
CN107683283B (zh) Bace1抑制剂
CZ282002B6 (cs) Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
CS171392A3 (en) /(arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5-tetrahydro-1-(2h)-acetnaphthylen-1-ones and relating compounds, process of their preparation and their use
CN110804059B (zh) 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
TW200800194A (en) Kinase inhibitors
US20230055040A1 (en) Synthesis Of Benzodiazepine Derivatives
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2025133396A1 (en) Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
ES2230685T3 (es) Quinoxalinadionas.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030722