CS221899B1 - Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové, které je žádanou surovinou pro četné syntézy organických sloučenin, například cytostatika Methotrexat. Podle vynálezu se látka čistí tak, že se na ni působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)' benzoová se vysráží a izoluje. Dále se pro- myje organickým rozpouštědlem, hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, pH roztoku se upraví na danou hodnotu a kyselina p-(N-methylamino)- benzoové se izoluje.

Description

Vynález se týká způsobu čištěni kyseliny p-(N-methylamíno)benzoové vzorce ch₃-nh

Kyselina p-(N-methylamino)benzoová s obsahem účinné látky více než 98 % je žádanou surovinou j>řů četné syntézy organických sloučenin, např. cytostatika Methotrexatu.

Technická kyselina p-(N-methylamino)benzoová obsahuje cca 90 % účinné látky, 5 až 10 % kyseliny p-(N,N-dimethylamino)benzoové a 1 až 5 % kyseliny p-aminobenzoové.

Literatura popisuje čištění technické kyseliny p-(N-methylamino)benzoové nitrosací dusitanem sodným v kyselině chlorovodíkové (Houben J., Schottmiiller A.: Ber. 42. 3 739·( (¢09) Klaus F., Baudisch 0.: Ber. 51 1 036 (1918); Surrey A. R., Hammer H. F.: J. Am. Chem. Soc. 66. 2 127 (1944) . Princip této metody spočívá v tom, že kyselina p-aminobenzoová přechází na ve vodě rozpustnou sůl diazonia, kysel.ina p-(N,N-dimethylamino)benzoová se dusitanem sodným štěpí na kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou nebo s dusitanem sodným vůbec nereaguje a jako oniová sůl přechází do vodného roztoku. Kyselina p-(N-methylamino)benzoová se dusitanem sodným nitrosuje na kyselinu p-(N-methyl-N-nitrosoamino)benzoovou, které se z reakčního prostředí separuje filtrací. Pak následuje hydrolýza nitrososkupiny za vzniku čisté kyseliny p-(N-methylamino)benzoové. Nevýhodou tohoto postupu„je omezená rozpustnost kyseliny p-(N-methylamino)benzoové v kyselině chlorovodíkové a technologicky náročná a velmi nepříjemná hydrolýza.

Uvedené nevýhody odstraňuje podle vynálezu způsob čištění kyseliny p-(N-methylaaino) benzoové acylací kyseliny p-(N-methylamino)benzoové na derivát kyseliny p-(N-methyl-N-acylamino)benzoové, izolací vzniklého derivátu a jeho hydrolýzou, přičemž se na Kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)benzoová se vysráží například vodou a izoluje, promyje organickým rozpouštědlem, například ethanolem, pak se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanůalkalického kovu, po skončení hydrolýzy se pH roztoku upraví na hodnotu 3 až 4 kyselinou, nejlépe kyseli nou chlorovodíkovou a kyselina p-(N-methylamino)benzoová se izoluje.

Formylační reakci poskytuje kyselina p-(N-methylamino)benzoová a kyselina p-aminobenzoová. Kyselina p-(N,N-dimethylamino)benzoová s kyselinou mravenčí nereaguje. Kyselina p-(N,N-dimethylamino)benzoová a kyselina p-(N-formylamino)benzoová jsou dobře rozpustné v organických rozpouštědlech na rozdíl od kyseliny p-(N-methyl-N-formylamino)benzoové.

Výhodou tohoto postupu,,je jednoduchost, technologická nenáročnost, vysoký výtěžek a kvalita kyseliny p-(N-methylamino)benzoové.

Příklad

151 g (1 mol) Kyseliny p-(N-methylamino)benzoové a 300 ®1 kyseliny mravenčí Θ59& se umísti do sulfonační baňky obsahu 2,5 1, opatřené míchadlem, vodním zpětným chladičem a chlorkaciovým uzávěrem a teploměrem. Reakční směs se zahřívá na olejové lázni při 100 °C 5 hodin za stálého míchání. Po ochlazení na 20 až 30 °C se přilije 1 500 ml studené vody a po důkladném rozmíchání se vyloučená látka odfiltruje, promyje vodou a suší. Potom se rozmíchá ve 400 ml ethanolu a za míchání zahřívá při 60 °C asi 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevné látka odsaje a promyje dvakrát 100 ml ethanolu. Filtrační koláč se přenese do kádinky a přidá se 1 500 ml 2 N hydroxidu sodného. Směs se míchá při 50 °C asi 1 hodinu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Vyloučené bílé krystaly kyseliny p-(N-methylamino)benzoové se odfiltrují nebo odstředí a promyjí vodou do neutrální reakce. Suší se do konstantní hmotnosti do teploty 90 °C v inertní atmosféře. Výtěžek 105 g (70 % teorie) kyseliny p-(N-methyl· amino)benzoové o čistotě min. 98 % (vysokotlaká kapalinová chromatografie).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob čištění kyseliny p-XN-methylamino)benzoově acylací kyseliny p-(N-methylamino)-¹· benzoové na derivát kyseliny p-(N-metbyl-N-acylamino)benzoové, izolací vzniklého derivátu a jeho hydrolýzou, vyznačený tím, Že se na kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)benzoová se vysráží například vodou a izoluje, promyje organickým rozpouštědlem, například ethanolem, pak se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, po skončení hydrolýzy se pH roztoku upraví na hodnotu 3 až 4 kyselinou, nejlépe kyselinou chlorovodíkovou a kyselina p-(N-methylamino)benzoová se izoluje.