CS221899B1 - Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové - Google Patents
Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové Download PDFInfo
- Publication number
- CS221899B1 CS221899B1 CS982381A CS982381A CS221899B1 CS 221899 B1 CS221899 B1 CS 221899B1 CS 982381 A CS982381 A CS 982381A CS 982381 A CS982381 A CS 982381A CS 221899 B1 CS221899 B1 CS 221899B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzoic acid
- methylamino
- acid
- methyl
- isolated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WEMYEQBKRODOGB-UHFFFAOYSA-N 4-[formyl(methyl)amino]benzoic acid Chemical compound O=CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WEMYEQBKRODOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NTPJEFLOHNOCQH-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl(nitroso)amino]benzoic acid Chemical compound O=NN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NTPJEFLOHNOCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCGPWAZRMLTKF-UHFFFAOYSA-N 4-formamidobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(NC=O)C=C1 ZBCGPWAZRMLTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové, které je žádanou surovinou pro četné syntézy organických sloučenin, například cytostatika Methotrexat. Podle vynálezu se látka čistí tak, že se na ni působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)' benzoová se vysráží a izoluje. Dále se pro- myje organickým rozpouštědlem, hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, pH roztoku se upraví na danou hodnotu a kyselina p-(N-methylamino)- benzoové se izoluje.
Description
Vynález se týká způsobu čištěni kyseliny p-(N-methylamíno)benzoové vzorce ch3-nh
Kyselina p-(N-methylamino)benzoová s obsahem účinné látky více než 98 % je žádanou surovinou j>řů četné syntézy organických sloučenin, např. cytostatika Methotrexatu.
Technická kyselina p-(N-methylamino)benzoová obsahuje cca 90 % účinné látky, 5 až 10 % kyseliny p-(N,N-dimethylamino)benzoové a 1 až 5 % kyseliny p-aminobenzoové.
Literatura popisuje čištění technické kyseliny p-(N-methylamino)benzoové nitrosací dusitanem sodným v kyselině chlorovodíkové (Houben J., Schottmiiller A.: Ber. 42. 3 739·( (¢09) Klaus F., Baudisch 0.: Ber. 51 1 036 (1918); Surrey A. R., Hammer H. F.: J. Am. Chem. Soc. 66. 2 127 (1944) . Princip této metody spočívá v tom, že kyselina p-aminobenzoová přechází na ve vodě rozpustnou sůl diazonia, kysel.ina p-(N,N-dimethylamino)benzoová se dusitanem sodným štěpí na kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou nebo s dusitanem sodným vůbec nereaguje a jako oniová sůl přechází do vodného roztoku. Kyselina p-(N-methylamino)benzoová se dusitanem sodným nitrosuje na kyselinu p-(N-methyl-N-nitrosoamino)benzoovou, které se z reakčního prostředí separuje filtrací. Pak následuje hydrolýza nitrososkupiny za vzniku čisté kyseliny p-(N-methylamino)benzoové. Nevýhodou tohoto postupu„je omezená rozpustnost kyseliny p-(N-methylamino)benzoové v kyselině chlorovodíkové a technologicky náročná a velmi nepříjemná hydrolýza.
Uvedené nevýhody odstraňuje podle vynálezu způsob čištění kyseliny p-(N-methylaaino) benzoové acylací kyseliny p-(N-methylamino)benzoové na derivát kyseliny p-(N-methyl-N-acylamino)benzoové, izolací vzniklého derivátu a jeho hydrolýzou, přičemž se na Kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)benzoová se vysráží například vodou a izoluje, promyje organickým rozpouštědlem, například ethanolem, pak se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanůalkalického kovu, po skončení hydrolýzy se pH roztoku upraví na hodnotu 3 až 4 kyselinou, nejlépe kyseli nou chlorovodíkovou a kyselina p-(N-methylamino)benzoová se izoluje.
Formylační reakci poskytuje kyselina p-(N-methylamino)benzoová a kyselina p-aminobenzoová. Kyselina p-(N,N-dimethylamino)benzoová s kyselinou mravenčí nereaguje. Kyselina p-(N,N-dimethylamino)benzoová a kyselina p-(N-formylamino)benzoová jsou dobře rozpustné v organických rozpouštědlech na rozdíl od kyseliny p-(N-methyl-N-formylamino)benzoové.
Výhodou tohoto postupu,,je jednoduchost, technologická nenáročnost, vysoký výtěžek a kvalita kyseliny p-(N-methylamino)benzoové.
Příklad
151 g (1 mol) Kyseliny p-(N-methylamino)benzoové a 300 ®1 kyseliny mravenčí Θ59& se umísti do sulfonační baňky obsahu 2,5 1, opatřené míchadlem, vodním zpětným chladičem a chlorkaciovým uzávěrem a teploměrem. Reakční směs se zahřívá na olejové lázni při 100 °C 5 hodin za stálého míchání. Po ochlazení na 20 až 30 °C se přilije 1 500 ml studené vody a po důkladném rozmíchání se vyloučená látka odfiltruje, promyje vodou a suší. Potom se rozmíchá ve 400 ml ethanolu a za míchání zahřívá při 60 °C asi 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevné látka odsaje a promyje dvakrát 100 ml ethanolu. Filtrační koláč se přenese do kádinky a přidá se 1 500 ml 2 N hydroxidu sodného. Směs se míchá při 50 °C asi 1 hodinu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Vyloučené bílé krystaly kyseliny p-(N-methylamino)benzoové se odfiltrují nebo odstředí a promyjí vodou do neutrální reakce. Suší se do konstantní hmotnosti do teploty 90 °C v inertní atmosféře. Výtěžek 105 g (70 % teorie) kyseliny p-(N-methyl· amino)benzoové o čistotě min. 98 % (vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob čištění kyseliny p-XN-methylamino)benzoově acylací kyseliny p-(N-methylamino)-1· benzoové na derivát kyseliny p-(N-metbyl-N-acylamino)benzoové, izolací vzniklého derivátu a jeho hydrolýzou, vyznačený tím, Že se na kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)benzoová se vysráží například vodou a izoluje, promyje organickým rozpouštědlem, například ethanolem, pak se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, po skončení hydrolýzy se pH roztoku upraví na hodnotu 3 až 4 kyselinou, nejlépe kyselinou chlorovodíkovou a kyselina p-(N-methylamino)benzoová se izoluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS982381A CS221899B1 (cs) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS982381A CS221899B1 (cs) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221899B1 true CS221899B1 (cs) | 1983-04-29 |
Family
ID=5446703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS982381A CS221899B1 (cs) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS221899B1 (cs) |
-
1981
- 1981-12-28 CS CS982381A patent/CS221899B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| HU230861B1 (hu) | Eljárás 2-nitro-4-metilszulfonil-benzoesav tisztítására | |
| CS221899B1 (cs) | Způsob čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové | |
| EP0415595A1 (en) | Fluorobenzene derivatives | |
| JP4012569B2 (ja) | ヨウ素化造影剤の製造方法 | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| Jacobs et al. | Syntheses in the Cinchona Series. II. Quaternary Salts. | |
| TWI617562B (zh) | 用於由４－胺基－２，５－二甲氧基嘧啶製備２－胺基－５，８－二甲氧基［１，２，４］三唑并［１，５－ｃ］嘧啶的改良方法 | |
| CS202057B2 (en) | Process for preparing derivative of 7-aminocephalosporanic acid | |
| KR880002623B1 (ko) | 하이드록시-아미노-아릴설폰산의 선택적 아실화 방법 | |
| RU2072985C1 (ru) | Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты | |
| EP0002721B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen | |
| KR870002003B1 (ko) | 7-(d-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 유도체의 신규 제조방법 | |
| EA010569B1 (ru) | Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида | |
| JPH072742A (ja) | ４−アミノ−３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アニリン硫酸塩の新規製造法 | |
| US2466665A (en) | Process for purifying pteroylglutamic acid | |
| JPH07101937A (ja) | フェニルアゾピラゾール系化合物の精製方法 | |
| RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
| RU1287510C (ru) | Способ получения 5-амино-2-(п-цианфенил)пиримидина | |
| SU464588A1 (ru) | Способ получени 2-( - - цианэтиланилино) - оксипропилмеркапто -бензотиазола | |
| KR20040015025A (ko) | 페닐렌-비스-벤즈이미다졸-테트라설폰산 이나트륨 염의제조 방법 | |
| RU2058274C1 (ru) | Способ получения 4,4′ -диаминодифенилсульфамида | |
| JPS61137870A (ja) | アミノフエニルベンゾチアゾール類 | |
| RU1736145C (ru) | Способ выделения 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина | |
| PL195787B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5'-etoksy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoksy]-2'-oksospiro[cykloheksan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-ilo]-sulfonylo]-3-metoksybenzamidu i jego soli |