CS221899B1

CS221899B1 - Method of cleaning the o-/n-methylamino/benzoo acid

Info

Publication number: CS221899B1
Application number: CS982381A
Authority: CS
Inventors: Frantisek Picha; Jindrich Belusa; Vera Hruskova; Zdena Kaminska; Jindrich Borak
Original assignee: Frantisek Picha; Jindrich Belusa; Vera Hruskova; Zdena Kaminska; Jindrich Borak
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1981-12-28
Publication date: 1983-04-29

Abstract

Vynález se týká způsobu čištění kyseliny p-(N-methylamino)benzoové, které je žádanou surovinou pro četné syntézy organických sloučenin, například cytostatika Methotrexat. Podle vynálezu se látka čistí tak, že se na ni působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)' benzoová se vysráží a izoluje. Dále se pro- myje organickým rozpouštědlem, hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, pH roztoku se upraví na danou hodnotu a kyselina p-(N-methylamino)- benzoové se izoluje.The present invention relates to a process for the purification of p- (N-methylamino) benzoic acid, which is the desired raw material for numerous syntheses of organic compounds, for example Methotrexate. According to the invention, the substance is purified by treatment with formic acid, the resulting p- (N-methyl-N-formylamino) benzoic acid is precipitated and isolated. It is further washed with an organic solvent, hydrolysed with an aqueous solution of alkali metal hydroxide or carbonate, the pH of the solution is adjusted to a given value and the p- (N-methylamino) benzoic acid is isolated.

Description

Vynález se týká způsobu čištěni kyseliny p-(N-methylamíno)benzoové vzorce ch₃-nhThe invention relates to a process for purifying p- (N-methylamino) benzoic acid of the formula ch ₃ -nh

Kyselina p-(N-methylamino)benzoová s obsahem účinné látky více než 98 % je žádanou surovinou j>řů četné syntézy organických sloučenin, např. cytostatika Methotrexatu.P- (N-methylamino) benzoic acid with an active compound content of more than 98% is a desired raw material for the numerous synthesis of organic compounds, for example the cytostatics of Methotrexate.

Technická kyselina p-(N-methylamino)benzoová obsahuje cca 90 % účinné látky, 5 až 10 % kyseliny p-(N,N-dimethylamino)benzoové a 1 až 5 % kyseliny p-aminobenzoové.The technical p- (N-methylamino) benzoic acid contains about 90% active ingredient, 5 to 10% p- (N, N-dimethylamino) benzoic acid and 1 to 5% p-aminobenzoic acid.

Literatura popisuje čištění technické kyseliny p-(N-methylamino)benzoové nitrosací dusitanem sodným v kyselině chlorovodíkové (Houben J., Schottmiiller A.: Ber. 42. 3 739·( (¢09) Klaus F., Baudisch 0.: Ber. 51 1 036 (1918); Surrey A. R., Hammer H. F.: J. Am. Chem. Soc. 66. 2 127 (1944) . Princip této metody spočívá v tom, že kyselina p-aminobenzoová přechází na ve vodě rozpustnou sůl diazonia, kysel.ina p-(N,N-dimethylamino)benzoová se dusitanem sodným štěpí na kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou nebo s dusitanem sodným vůbec nereaguje a jako oniová sůl přechází do vodného roztoku. Kyselina p-(N-methylamino)benzoová se dusitanem sodným nitrosuje na kyselinu p-(N-methyl-N-nitrosoamino)benzoovou, které se z reakčního prostředí separuje filtrací. Pak následuje hydrolýza nitrososkupiny za vzniku čisté kyseliny p-(N-methylamino)benzoové. Nevýhodou tohoto postupu„je omezená rozpustnost kyseliny p-(N-methylamino)benzoové v kyselině chlorovodíkové a technologicky náročná a velmi nepříjemná hydrolýza.The literature describes the purification of industrial p- (N-methylamino) benzoic acid by nitrosation with sodium nitrite in hydrochloric acid (Houben J., Schottmiiller A .: Ber. 42. 3 739 · ((¢ 09) Klaus F., Baudisch 0: Ber. 51, 1,036 (1918), Surrey AR, Hammer HF, J. Am Chem Soc., 66, 2, 127 (1944), the principle of which is to convert p-aminobenzoic acid to the water-soluble salt of diazonium, an acid p- (N, N-dimethylamino) benzoic acid with sodium nitrite cleaves to p- (N-methylamino) benzoic acid or sodium nitrite and does not react at all and as the onium salt goes into an aqueous solution. nitrite is nitrosated to p- (N-methyl-N-nitrosoamino) benzoic acid, which is separated from the reaction medium by filtration, followed by hydrolysis of the nitro group to give pure p- (N-methylamino) benzoic acid. solubility of p- (N-methylamino) benzoic acid in chlorine and technologically demanding and very unpleasant hydrolysis.

Uvedené nevýhody odstraňuje podle vynálezu způsob čištění kyseliny p-(N-methylaaino) benzoové acylací kyseliny p-(N-methylamino)benzoové na derivát kyseliny p-(N-methyl-N-acylamino)benzoové, izolací vzniklého derivátu a jeho hydrolýzou, přičemž se na Kyselinu p-(N-methylamino)benzoovou působí kyselinou mravenčí, vzniklá kyselina p-(N-methyl-N-formylamino)benzoová se vysráží například vodou a izoluje, promyje organickým rozpouštědlem, například ethanolem, pak se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu nebo uhličitanůalkalického kovu, po skončení hydrolýzy se pH roztoku upraví na hodnotu 3 až 4 kyselinou, nejlépe kyseli nou chlorovodíkovou a kyselina p-(N-methylamino)benzoová se izoluje.According to the present invention, the process for the purification of p- (N-methylaaino) benzoic acid by acylation of p- (N-methylamino) benzoic acid to a p- (N-methyl-N-acylamino) benzoic acid derivative, isolation of the resulting derivative and its hydrolysis, p- (N-methylamino) benzoic acid is treated with formic acid, the resulting p- (N-methyl-N-formylamino) benzoic acid is precipitated, for example, with water and isolated, washed with an organic solvent, for example ethanol, then hydrolysed with aqueous hydroxide or the alkali metal carbonate, after the hydrolysis is complete, adjust the pH of the solution to 3-4 with acid, preferably hydrochloric acid, and isolate the p- (N-methylamino) benzoic acid.

Formylační reakci poskytuje kyselina p-(N-methylamino)benzoová a kyselina p-aminobenzoová. Kyselina p-(N,N-dimethylamino)benzoová s kyselinou mravenčí nereaguje. Kyselina p-(N,N-dimethylamino)benzoová a kyselina p-(N-formylamino)benzoová jsou dobře rozpustné v organických rozpouštědlech na rozdíl od kyseliny p-(N-methyl-N-formylamino)benzoové.The formulation reaction provides p- (N-methylamino) benzoic acid and p-aminobenzoic acid. P- (N, N-dimethylamino) benzoic acid does not react with formic acid. P- (N, N-dimethylamino) benzoic acid and p- (N-formylamino) benzoic acid are well soluble in organic solvents as opposed to p- (N-methyl-N-formylamino) benzoic acid.

Výhodou tohoto postupu,,je jednoduchost, technologická nenáročnost, vysoký výtěžek a kvalita kyseliny p-(N-methylamino)benzoové.The advantage of this process is the simplicity, technological ease of use, high yield and quality of p- (N-methylamino) benzoic acid.

PříkladExample

151 g (1 mol) Kyseliny p-(N-methylamino)benzoové a 300 ®1 kyseliny mravenčí Θ59& se umísti do sulfonační baňky obsahu 2,5 1, opatřené míchadlem, vodním zpětným chladičem a chlorkaciovým uzávěrem a teploměrem. Reakční směs se zahřívá na olejové lázni při 100 °C 5 hodin za stálého míchání. Po ochlazení na 20 až 30 °C se přilije 1 500 ml studené vody a po důkladném rozmíchání se vyloučená látka odfiltruje, promyje vodou a suší. Potom se rozmíchá ve 400 ml ethanolu a za míchání zahřívá při 60 °C asi 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevné látka odsaje a promyje dvakrát 100 ml ethanolu. Filtrační koláč se přenese do kádinky a přidá se 1 500 ml 2 N hydroxidu sodného. Směs se míchá při 50 °C asi 1 hodinu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4. Vyloučené bílé krystaly kyseliny p-(N-methylamino)benzoové se odfiltrují nebo odstředí a promyjí vodou do neutrální reakce. Suší se do konstantní hmotnosti do teploty 90 °C v inertní atmosféře. Výtěžek 105 g (70 % teorie) kyseliny p-(N-methyl· amino)benzoové o čistotě min. 98 % (vysokotlaká kapalinová chromatografie).151 g (1 mol) of p- (N-methylamino) benzoic acid and 300 µl of Θ59 formic acid were placed in a 2.5 L sulfonation flask equipped with a stirrer, water reflux condenser and chlorocation cap and thermometer. The reaction mixture was heated in an oil bath at 100 ° C for 5 hours with stirring. After cooling to 20-30 [deg.] C., 1500 ml of cold water is poured in and, after thorough mixing, the precipitated substance is filtered off, washed with water and dried. It is then stirred in 400 ml of ethanol and heated with stirring at 60 ° C for about 15 minutes. After cooling to room temperature, the solid is filtered off with suction and washed twice with 100 ml of ethanol. The filter cake was transferred to a beaker and 1,500 ml of 2 N sodium hydroxide was added. The mixture was stirred at 50 ° C for about 1 hour. The resulting solution was cooled to room temperature and adjusted to pH 3-4 with hydrochloric acid. The precipitated white p- (N-methylamino) benzoic acid crystals were filtered off or centrifuged and washed with water until neutral. Dry to constant weight up to 90 ° C in an inert atmosphere. Yield 105 g (70% of theory) of p- (N-methyl-amino) benzoic acid of min. 98% (HPLC).

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for purifying p-XN-methylamino) benzoic acid by acylating p- (N-methylamino) ^-1- benzoic acid to a p- (N-methyl-N-acylamino) benzoic acid derivative, isolating the resulting derivative and hydrolyzing it, characterized in that treating the p- (N-methylamino) benzoic acid with formic acid, the resulting p- (N-methyl-N-formylamino) benzoic acid is precipitated, for example, with water and isolated, washed with an organic solvent, for example ethanol, then hydrolysed with an aqueous hydroxide solution; the alkali metal carbonate, after completion of the hydrolysis, adjust the pH of the solution to 3-4 with acid, preferably hydrochloric acid, and isolate p- (N-methylamino) benzoic acid.