CS221522B2

CS221522B2 - Method of making the derivative of the 1,4-dioxanphane

Info

Publication number: CS221522B2
Application number: CS814300A
Authority: CS
Inventors: Klaus Goerler; Werner Molls; Hildebert Wagner; Won S Woo
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1978-09-16
Filing date: 1979-09-14
Publication date: 1983-04-29
Also published as: CS221523B2; AT367417B; PL120977B1; ES484202A0; LU81679A1; DE2840467A1; SE7907656L; BE878824A; PL218339A1; ES8101578A1; GB2035300A; AR221900A1; ES8101580A1; JPS5559182A; ES488140A0; NL7906881A; ZA794815B; GB2035300B; ES8101579A1; ES488141A0

Description

(54) Způsob výroby derivátu 1,4-dioxanaftalenu

Způsiob výrloby derivátu 1,4-dioxanaftalenu obecného vzorce

X

H kde

Ri a Rž, které jsou navzájem odlišné, značí skupiny vzorce

а-СНдОН jakož i jehlo solí, spočívá v tom, že se aldehyd 3,4-dihydroxyskořioové kyseliny a alkohol 3,4-dihydroxyskořicové kyseliny dimerizují oxidační adicí.

Tento vynález se týká způsobu výroby ' derivátu 1,4-dlox^^inaftalenu obecného vzorce

o=ť^CH

H kde

Ri a Rz, které jsou navzájem odlišné, značí skupiny vzorce

OH

OH a - CH^OH a jejich solí.

Sloučenina připravovaná způsobem podle vynálezu je · známa pod triviálním názvem amerikanin.

Uvedená sloučenina má překvapivě příznivou antihepatotoxickou účinnost, která představuje vítaný doplněk spektra účinku známého jaterního ' prostředku. ' ' Tuto' 'novou sloučeninu lze získat způsobem podle vynálezu tak, že se - aldehyd 3,4-cliliydi^OKy^ílko^iřicové kyseliny a alkohol 3,4^11ιγά'ιθ^3ιΚθΓίcové kyseliny dimerlzují oxidační adicí.

S výhodou se přitom postupuje tak, že se ekvimolární množství aldehydu 3,4-dihydroxyskořicové kyseliny a alkoholu 3,4-У&уУroskoriicové kyseliny nechají reagovat v pětinásobném množství rozpouštědla jako' benzenu, dioxanu, tetrahydrofuřanu nebo acetonu, vztaženo na veškeré ^: reageňcie, při teplotě 15 až 30 °C, s výhodou 23 °C ' po' dobu 1,5 až 3, s ' výhodou 2 hodin, za působení kysličníku stříbrného v poměru ' 0,5 až 0,6, s výhodou 0,55 molu na mol' veškerých - reagencií, zfiltripyaný reakční - roztok se odpaří do sucha a odparek se dělí sloupcovou chromatografií.

Takto získaný produkt je světle žlutá krystalická látka následujících - vlastností:

teplota tání 245 až 247 °C za rozkladu, sumární vzorec:

ΟιβΗιβΟβ, molekulová hmotnost:

328, reformu, acetonu a kyseliny mravenčí v objemovém - poměru 9:2:1, prakticky nerozpustný ve vodě, chloroformu, benzenu a· petnoletheru, rozpustný v dimethylsulfoxidu, dimethylíormamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu - - a acetonu·, optická otáčivost [a]_D17 = = + - 23,7°, infračervená absorpce při 3200 cm“¹ (—OH), 1650 cm^_i («^-nenasycené, C=O), 1610 cm-1 \ / c=c a 1580, ' - 1510, jsakiož i 1450 cm⁴ (aromatický systém).

Infračervené spektrum a hmotnostní spektrum produktu jsou uvedeny na obr. 1 a 2.

Přitom získaný syntetický produkt vykazuje stejné charakteristiky, jako- produkt získaný izolací z druhů líčidlovitých (Phytolacca)...........

Získaná ' sloučenina se dá převést obvyklým způsobem ve své fyziologicky nezávadné soli. Slabě alkalická činidla, vhodná pro tvorbu - soilí jsou například uhličitany alkalických kovů a - hydrogenubličitany alkalických kovů a- aminy - jako tríethanolamin, trimethylamih, triethylamin, aminocukry a podobně.

Produkt vyrobený způsobem podle vynálezu se může používat pro lékařské účely jako- jaterní terapeutikum. Může se používat v různých farmaceutických formách jako tablety, - kapsle, granuláty, dražé, čípky nebo jako tekutý preparát perorálně, análně nebo parenterálně. Humánní dávka se pohybuje okolo- 200 až 450 mg na den, vždy podlé -obtížnosti případu.

U - popsané účinné látky - amerikaninu, jakož i jejích Solí byl - zjištěn s překvapením při pokusech - na zvířatech vynikající ochranný - účinek proti vlivům poškozujícím - játra. Amerikarnn vyvíjí obzvláště silný ochranný a stabilizační-účinek na celulární a intracelulární biomembrány, - zejména na jaterní buňky, tj. silný ochranný účinek . na játra a může- se proto používat při léčení jaterních onemocnění.

Pro důkaz antihepatotoxické účinnosti produktu podle vynálezu byly poškozeny samičky myší jaterním jedem Plralloidinem (3 - - mg/kg; - - i. - .'p.) - a - testovaná zvířata byla dodatečně léčena amerikaninem. Ameríkanin byl rozpuštěn v dii^ť^tt^j^ll^i^lfoxldu a potyethylenglykolu (1:1), - aplikováno i. v., a sice v dávkách 50, popřípadě 100 mig/kg, jednu hodinu před infikováním Pnalloidmu. Současně byla použita - kontrolní skupina, která léčena amerikaninem nebyla.

Výsledek:

Z - myší - otrávených - Phalloidinem zahynulo 85 %, zatímco počet uhynulých myší mohl být v důsledku ošetření 50, popřípadě 100 miligramů na kg amerikanmu snížen na 60 °/o, popřípadě 30 % (doba pozorování:

elementární analýza:

64,98 % - C, 4,98 - %- H, -28,3 % O, hodnota R_f:

0,17, při chromatografii na tenké vrstvě za použití hotových- desek - povlečených silikaselem 60 (Marek), vyvíjeno směsí chlo221522 dní; počet 20 zvířat v každé skupině).

Toxicita (i. v.) nové látky podle vynálezu byla zkoušena u samčích, popřípadě samičích myší. Přitom byly zjištěny hodnoty 820 mg/kg (u samčích myší), popřípadě ' 800 mg/kg (u samiček myší).

Vynález, blíže ilustrují, avšak žádným způsobem neomezují dále uvedené příklady.

Příklad 1

Do baňky o· objemu 1500 ml opatřené míchadlem a teploměrem se vnese 208 g aldehydu 3,4-dihydrioxyskořicové kyseliny rozpuštěného 500 ml benzenu a během 1 hodiny přikape za míchání roztok · 196 g alkoholu · 3,4- dihydroxyskořicové kyseliny · v 390 mililitrech benzenu. Jakmile je přidávání roztoku ukončeno, reakční směs se · za pokračujícího· míchání ochladí na teplotu 23 °C. Při této teplotě se do roztoku po malých dávkách během 0,5 hodiny vnese 123,9 g kysličníku stříbrného a v míchání se pokračuje · další 1,5 hodiny. Přitom během přidávání kysličníku stříbrného i během následujícího intervalu se baňka udržuje stále na teplotě 23 + 1 °C. Potom se získaná suspenze filtruje a zachycený podíl se třikrát promyje vždy 100 ml benzenu. Spojené filtráty se odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Odparek se rozpustí v 250 ml acetonu a opět filtruje.

Po oddělení nerozpustného podílu, který se promyje třikrát vždy 20 ml acetonu, · se acetonové roztoky spojí a vnesou na, sloupepc hydropropyiovaného· trojrozměrného zesilovaného polysacharidů (Sephadex LH · 20). Eluce se provádí acetonem. Frakce obsahující účinnou látku se spojí a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Odparek se překrystaluje z methanolu.

Získá se produkt, který má tyto fyzikální a chemické vlastnosti:

Vzhled:

světle žlutá mikrokrystalická pevná, látka.

Rozpustnost:

rozpustná v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu · a acetonu, málo rozpustná· v methanolu, ethanolu a butanolu; prakticky nerozpustná ve vodě, chloroformu, benzenu a petroletheru. '

Teplota tání:

246 až 247 °C (rozklad).

Sumární vzorec:

CsiHi6O6.

Molekulová hmotnost:

328.

Elementární analýza:

Vypočteno:

65,85 0/₀ c, 4,91 · % H, 29,24 % O,

Nalezeno:

64,98 o/o C, 4,98 % H, 28,3 % O.

Chrioimatografie na tenké vrstvě:

Silikagelové hotové desky (Merck).

Eluční činidlo:

chloroform, aceton, kyselina mravenčí = = 9:2:1 (objemově).

Vyvíjení:

komorové sycení.

Detekce:

postřikovači činidlo 2,4-din·itrof6nylhydrazin, · kyselina · sírová (1 Og · Ž^-dinitrofenylhydrazinu se suspenduje ve 2 ml koncentrované kyseliny sírové a doplní methanolem na 100 ml). Po postříkání desky se zahřívá 20 minut · na 120 °C. ' Látka vyhlíží jako · intenzívně žlutá zóna na světležlutém podkladě.

Hodnota R_f:

0,17.

Infračervené spektrum a hmotnostní spektrum je zřejmé z přiložených obr. 1 a 2.

Příklad 2

Stejné výsledky jako· v příkladě 1 se dostanou, postupuje-li se způsobem popsaným v příkladě 1 s tím rozdílem, že se nahradí benzen dioxanem, tetrahydrofuranem nebo acetonem.

Příklad 3

Galenické příklady

Výroba tablet:

kg účinné látky podle· vynálezu se smíchá s těmito pomocnými látkami:

10,000 kg polyvinylpyrro-lidonu

14,440 kg .mikrokrystalické celulózy

17,400 gg amylu řiridici (peeničnéoo kkoobu)

6,500 kg kyseliny křemičité s obsahem 99,8 % kysličníku křemičitého, která tvoří amorfní kulové částice (aerosilu) 10,000 kg kyseliny stearové

371,700 kg la-któzy DIN 80

Potom se lisují tablety o hmotnosti 0,50 gramu (70 mg účinné látky).

Výroba injlkovatelných preparátů (ampulí):

Pro výrobu 10 000 ampulí se rozpustí 1,5945 kg methy^lukaminové sloili účinné látky podle vynálezu ve 48,6 litru fyziologického roztoku kuchyňské soli, ke které je přidáno' 4 % · polyvinylpyrrolídonu (mole221522 kulová hmotnost asi 10 000). Hodnota pH nemá překročíti 7,6. Roztok se sterilně zfiltruje a naplní do sterilních hnědých 5mililitrových ampulí, takže obsah pno jednu ampuli činí 159,45 mg soli N-methylglukaminu, což odpovídá 100 mg účinné látky podle vynálezu.

Výroba čípků:

látky podle vynálezu se tře s 500 g roztaveného pevného tuku DAB 7. Za míchání se přidá 1181,1 ' g roztaveného pevného tuku a z této hmoty se ulijí čípky. Každý čípek o hmotnosti 2,0 g obsahuje 318,9 mg methylglukaminiové solí, - což odpovídá 200 mg účinné látky podle vynálezu.

318,9 g ' methylglukaminové soli účinné

Claims

PREDMET

1. Zj^í^ísob výroby derivátu 1,4-dioxanaftalenu obecného vzorce

II

H kde

Ri a Rž, které jsou navzájem, odlišné, značí skupiny vzorce

VYNALEZU jakož . i jeho solí, vyznačující Se tím·, že se aldehyd 3,4-dihydroxyskoficové kyseliny a alkohol 3,4-dihydrioxyskořicové kyseliny dimerizují oxidační adicí.

2. .Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tím, že sie ekvimolární množství aldehydu 3,4^'И1уЬго‘хуз1койооуё kyseliny a alkoholu

3,4-dlhydrřyyskořicové kyseliny nechají reagovat v pětinásobném množství rozpouštědla jako benzenu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo acetonu, vztaženo na veškeré neagencie, při teplotě 15 až 30 °C, s výhodou 23 °C po - dobu 1,5 až 3, s výhodou 2 hodin, za působení ' kysličníku stříbrného v poměru 0,5 až 0,6, s výhodou 0,55 molu na mol veškerých reagencií, zflltrovaný . reakční . roztok se odpaří do sucha a odparek se dělí sloupcovou chromatografií.