CS221523B2 - Method of making the derivative of the 1,4-dioxanaphtalene - Google Patents
Method of making the derivative of the 1,4-dioxanaphtalene Download PDFInfo
- Publication number
- CS221523B2 CS221523B2 CS814301A CS430181A CS221523B2 CS 221523 B2 CS221523 B2 CS 221523B2 CS 814301 A CS814301 A CS 814301A CS 430181 A CS430181 A CS 430181A CS 221523 B2 CS221523 B2 CS 221523B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acetone
- reagents
- benzene
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHQVJZXZOCBRIJ-UHFFFAOYSA-N Americanin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C(CC=2C=C(OC)C(OC3C(C(OC(=O)C=CC=4C=C(O)C(O)=CC=4)C(O)C(CO)O3)O)=CC=2)C(=O)OC1 OHQVJZXZOCBRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- -1 3,4-dihydroxycinnamic acid aldehyde Chemical class 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDDXIQONGFZHJH-UHFFFAOYSA-N Isoamericanin A Natural products OCC1OC2=CC=C(C=CC=O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SDDXIQONGFZHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010003672 americanin Proteins 0.000 description 2
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical class C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 241000219506 Phytolacca Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N benzene;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1=CC=CC=C1 LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Způsioib výroby derivátu 1,4-díbxanaftalenu obecného vzorce
kde
Ri a Ra, které jsou navzájem odlišné, značí skupiny vzorce
OH l-CH.OH
OH
jakož i jeho solí, spočívá v tom, že se aldehyd 3,4-dihydroxyskořieové kyseliny oxidačně aduje allylpyrokatechinem v organickém rozpouštědle, získaný meziprodukt se acetyluje a dělí sloupcovou chromatografií, načež se methylový subsťituent v benzodtoxanové skupině oxiduje na alkoholickou funkci a získaná sloučenina se zmýdelní působením slabé alkálie.
Tento vynález se týká způsobu výroby derivátu 1,4-dtoxanaftalenu obecného vzorce
O ~ C C H x H kde ·
Ri a Rž, které jsou · navzájem odlišné, značí skupiny vzorce
a.-CWžOW a jejich solí. Sloučenina připravovaná způsobem podle vynálezu je známa pod triviálním názvem amerikanin.
Uvedená sloučenina má překvapivě příznivou antihepatotoxickou účlnost, která představuje vítaný doplněk spektra účinku známého jaterníhio prostředku. Tuto novou sloučeninu lze získat způsobem podle vynálezu tak, že se na aldehyd 3,4-dihydroxyskořicové kyseliny oxidačně aduje allylpyrokatechin v organickém rozpouštědle, získaný meziprodukt se acetyluje a · dělí sloupcovou chromatografií, načež se· methylové substituenty v benzodioxanové skupině oxidují na alkoholické funkce a · získaná· sloučenina se zmýdelní · působením· ' slabé1' alkálie.
S výhodou se přitom postupuje tak, že se ekvimolární množství aldehydu 3,4-dihydroxyskořicové kyseliny a · allylpyrokatechinu nechá reagovat v 5násobném množství rozpouštědla, jako benzenu dioxanu, tetrahydrofuranu nebo acetonu, vztaženo na veškeré reagencie, při teplotě 15 . až 30°C, · s vý hodou 23 °C, po dobu 1,5 až 3, s výhodou 2 hodin, za působení . kysličníku stříbrného v poměru 0,5 až 0,6, s výhodou 0,55 molu na mol veškerých reagencií, získaný produkt se podrobí acetylaci a poté izoluje sloupcovou chromatografií a potom se methylový substituent na benzodioxanové skupině oxiduje na alkoholickou funkci.
Takto získaný produkt je světležlutá krystalická látka následujících vlastností:
teplota· tání:
246 až · 247 °C za rozkladu, sumární vzorec:
CisHwOe.
molekulová' hmotnost:
328, elementární analýza:
64,98 % C, 4,98 % H, 28,3 % O, hodnota Rf·.
0,17 při chromatografií na tenké vrstvě za použití hotových desek povlečených silikagelem 60 (Merck), · vyvíjeno směsí chloroformu, acetonu a kyseliny mravenčí v objemovém poměru 9:2:1, prakticky nerozpustný ve vodě, chloroformu, benzenu a petroletheru, rozpustný v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu a acetonu, optická otáčivost [a]D17='+ + 23,7, infračervená absorpce při 3200 cmí (—OH), 1650 cm,_í («^-nenasycené, C=O), 1610 cm’1 \ Z
·.·. C=C :
.................. Z ·: \\ .·. - ; a 1580, -1510, jaklož i ·1450 cm1 (aromatický systém).
Infračervené spektrum a · hmotnostní spektrum produktu jsou uvedeny na obr. 1 a 2.
Produkt získaný způsobem podle vynálezu vykazuje stejné charakteristiky, jako produkt získaný izolací z druhů líčidlovitých (Phytolacca).
Pro ilustraci sie uvádí reakční schéma · způsobu výroby podle· vynálezu:
II o=c и
aldehyd 3,4-dihydroxyskořicové kyseliny
0,55 mol/mol Ag2O/23 °C 2h.
--------------->
v benzenu stopy methanolu oxidace
----->
allylpyriokatechin
Získaná sloučenina se dá převést obvyklým. způsobem · ve své fyziologicky nezávadné soli. Slabé alkalická činidla, vhodná pro tvorbu solí, jsou například uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů a aminy jjaklo; triiethanolamin, trimethylamin, triethylamin, am.ino'cukry a podobné.
Produkt vyrobený · způsobem podle vynálezu se může používat pro lékařské účely jako jaterní terapeutikum. Může se používat v různých farmaceutických formách, jako tablety, kapsle, granuláty, dražé, čípky nebo jako· tekutý preparát perorálně, análně nebo parenterálně. Humánní dávka se pohybuje okolo· 200 až 450 mg na den, vždy podle obtížnosti případu.
U popsané účinné látky amerikaninu, jakož i jejích solí byl zjištěn s překvapením při pokusech na zvířatech vynikající ochranný účinek prloti vlivům poškozujícím játra. Amerikanin vyvíjí obzvláště silný ochranný a stabilizační účinek na celulární a intracelulární biomembrány, zejména na jaterní buňky, tj. silný ochranný účinek na játra a může se proto· používat při léčení · jaterních onemocnění.
Pro důkaz antihepatotoxické účinnosti produktu podle vynálezu byly poškození samičky myší jaterním jedem Phaloidinem (3 mg/kg; i. p.) a testovaná zvířata · byla dodatečně léčena amerikaninem.
Amerikanin byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu a polyethylenglykolu (1:1], aplikováno i. v., a sice v dávkách 50 nebo 100 mg/ /kg, jednu hodinu před injikováním Phalloidinu. Současně byla použita kontrolní skupina, u které se léčení amerikaninem neprovádělo.
Výsledek:
Z myší otrávených Phalloidinem zahynulo amerikanin %, zatímco počet · uhynulých myší mohl být v důsledku ošetření 50 nebo 100 mg/kg amerikaninu snížen a 60 % nebo· · 30 % (doba pozorování: 7 dní; počet 20 zvířat v každé skupině).
Toxicita (i. v.) nové látky podle vynálezu byla zkoušena u samčích, popřípadě· samičích myší. Přitom byly zjištěny hodnoty 820 mg/kg (u samčích myší) a 800 mg/kg (u samiček myší).
Vynález . blíže ilustrují, avšak žádným^ způsobem· neomezují dále uvedené příklady.
Přikladl
Do baňky objemu 1500 ml, opatřené míchadlem a teploměrem se vnese 208 g aldehydu 3,4-dihydroskořicové kyseliny rozpuštěného· v 500 ml benzenu a během 1 hodiny se za míchání · přikape roztok 150 g allylpyrokatechinu rozpuštěného v 390 ml benzenu. Jakmile je přidávání roztoku ukončeno, reakční směs se za pokračujícího míchání temperuje na teplotu 23 °C. Při této teplotě se do roztoku po malých dávkách během půl hodiny vnese 124 g kysličníku stříbrného a v míchání se pokračuje 1,5 hodiny. Přitom · se stále udržuje teplota 23 °C. Poté se získaná suspenze filtruje a filtrační koláč · · se třikrát · promyje vždy 100 ml benzenu. Spojené filtráty se odpaří do sucha za sníženého' . tlaku· při teplotě 40 °C. · Odparek · · se · rozpustí ve 250 · ml acetonu a opět filtruje.· ·Nerozpustný · ' podíl se · promyje třikrát vždy 20 ml acetonu, acetonové roztoky se spojí a vnesou na· sloupec hydropropylovaného trojrozměrného zesilovaného polysacharidu (Sephadex LH 20). Eluce se provádí · acetonem. Frakce obsahující účinnou látku se spojí . . a odpaří za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Odparek · se rozpustí v methanolu a do roztoku se vnese 100 g acetyl chloridu. Roztok se nechá stát jednu hodinu a poté odpaří za sníženého1 tlaku. Acetylovaný derivát se získá sloupcovou chromatografií prováděnou obdobně . jak uvedeno výše. Produkt se vnese do 150 ml vodného roztoku methanolu a za míchání se postupně vnese 120 g uhličitanu sodného. Po skončení oxidace se nerozpustný podíl odfiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku při teplotě nepřevyšující 40 °C.
Produkt má tyto fyzikální a chemické vlastnosti:
Vzhled:
světle· žlutá mikrokrystallcká pevná látka.
Rozpustnost:
rozpustná v dimethylsulfoxídu, dimethylformamidu, tetrahydrlofuranu, díoxanu, a acetonu, málo rozpustná v methanolu, ethanolu a butanolu, prakticky nerozpustná ve vodě, chloroformu, benzenu a petroletheru.
Teplota tání:
246 až 247· °C (rozklad).
Sumární vzorce:
C18H16O6.
Molekulová hmotnost:
328.
Elementární analýza:
Vypočteno:
65,85 % C, 4,91 % H, 29,24 % O,
Nalezeno:
64,98 O/0 C, 4,98 · % H, 28,3 ·% · O.
Chromatografie na tenké vrstvě: Silíkagelové hotové desky . (Měrek).
Eluční činidlo:
Chloroform, aceton, kyseliny mravenčí— = 9:2:1 (objemově1).
Vyvíjení:
komorové sycení.
Detekce:
postřikovači · činidlo · 2,4-dlnltrofenylhydrazin · a kyselina sírová (1 . g · 2,4-dlnítrofenylhydrazinu · se suspenduje , ve 2 ml ' koncentrované · kyseliny · · sírové · a· doplní methanolem · na 1θ0 ml). Po· postříkání · se · · desky zahřívají 20 minut na 120 °C. Látka · , vyhlíží jako intenzívně žlutá zóna na světležlutém podkladě.
Hodnota Rf:
0,17
Infračervené a hmotnostní spektrum jsou zřejmé z přiložených obr. 1 a 2.
Příklad 2
Stejných výsledků jako v příkladě 1 se dosáhne, postupuje-li se způsobem popsaným v · příkladě 1 s tím rozdílem, že se v první výrobní fázi benzen nahradí dioxanem, tetrahydrofuranem nebo acetonem.
Příklad 3
Výroba tablet:
kg účinné látky podle vynálezu se smíchá s následujícími · pomocnými látkami:
10,000 kg polytrinylpyrrolidonu
14.400 kg miikriokrystalické celulózy
17.400 kg amylum tritici (pšeničnéhoškrobu)
6,500 kg kyseliny křemičité s obsahem 99,8 % kysličníku křemičitého, · které tvoří amorfní kulovité částice (aerosil) 10,000 kg kyseliny stearové
371,700 kg laktózy DIN 80
Potom se lisují tablety o hmotnosti 0,50 g (70 mg účinné látky).
Výroba injikovaitelných preparátů (ampulí):
Pro výrobu 10 000 ampulí se rozpustí 1,5945 kg methylglukaminové soli účinné látky podle vynálezu ve 48,6 litru fyziologického roztoku kuchyňské soli, ke které je přidáno 4 % polyvinylpyrrolidonu (molekulová · hmotnost asi 10· 000). Hodnota pH nemá překročit 7,6. Roztok se sterilně filtruje · a naplní do· sterilních hnědých 5milíi'itrloivých ampulí, takže obsah pro jednu ampuli činí 159,45 m:g soli . N-methylglukaminu, .což odpovídá 100 . mg účinné látky podle vynálezu.
Výroba čípků:
318,9 · g · metlyflglukamíio)ré я>И úč^-iinré látky podle vynálezu se tře· s 500 g roztaveného · · pevného· · tuku (DAB 7). Za míchání se přidá · 1181,1 · g roztaveného · pevného tuku (DAB · 7) a z této· hmoty se ulijí · čípky. Každý čípek · o hmotnosti 2,0 g obsahuje 318,9 miligramu methylglukaminové soli, což odpovídá 200 mg účinné látky podle vynálezu.
Claims (3)
1. Způsob výroby 'derivátu 1,4-diOxanaftalenu obecného vzorce o - cc h
X ’ H kde
Ri a R2, které jsou navzájem odlišné, značí skupiny vzorce yy= [I Г а-си.он hydroxyskoriclové kyseliny oxidačně aduje allylpyroka.techin v organickém rozpouštědle, získaný meziprodukt . se acetyluje a dělí sloupcovou chrlotmitografií, načež se methylový suhstituent v benzodioxanové skupině oxiduje na alkoholickou funkci a získaná sloučenina se zmýdelní působením slabé alkálie.
2. Způsob podle todu 1, vyznačujte, se tím, že se ekvimolární množství aldehydu
3,4-dihyXroxyskOrioové kyseliny a allylpyrokatechinu nechá reagovat v 5násobném množství rozpouštědla, jako benzenu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo acetonu, vztaženo na veškeré reagencie, při teplotě 15 až 30 °C, s výhodloiu 23 °C, po dobu 1,5 až 3, s výhodou 2 hodin, za působení kysličníku stříbrného v poměru 0,5 až 0,6, s ' výhodou 0,55 molu na mol , veškerých reagencií, získaný produkt se podrobí acetylaci a poté izoluje sloupcovou chromatografií a potom se methylový substituent na benzodioxanavé skupině oxiduje na alkoholickou funkci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782840467 DE2840467A1 (de) | 1978-09-16 | 1978-09-16 | 3,4-dihydroxizimtaldehydderivat, dessen herstellung und arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221523B2 true CS221523B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=6049691
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814300A CS221522B2 (en) | 1978-09-16 | 1979-09-14 | Method of making the derivative of the 1,4-dioxanphane |
| CS796224A CS221521B2 (en) | 1978-09-16 | 1979-09-14 | Method of making the derivatives of the 1,4-dioxanaphtalene |
| CS814301A CS221523B2 (en) | 1978-09-16 | 1979-09-14 | Method of making the derivative of the 1,4-dioxanaphtalene |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814300A CS221522B2 (en) | 1978-09-16 | 1979-09-14 | Method of making the derivative of the 1,4-dioxanphane |
| CS796224A CS221521B2 (en) | 1978-09-16 | 1979-09-14 | Method of making the derivatives of the 1,4-dioxanaphtalene |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5559182A (cs) |
| AR (3) | AR221900A1 (cs) |
| AT (1) | AT367417B (cs) |
| BE (1) | BE878824A (cs) |
| CA (1) | CA1128532A (cs) |
| CS (3) | CS221522B2 (cs) |
| DE (1) | DE2840467A1 (cs) |
| ES (3) | ES8101578A1 (cs) |
| FR (1) | FR2436145A1 (cs) |
| GB (1) | GB2035300B (cs) |
| IT (1) | IT7925651A0 (cs) |
| LU (1) | LU81679A1 (cs) |
| NL (1) | NL7906881A (cs) |
| PL (1) | PL120977B1 (cs) |
| PT (1) | PT70177A (cs) |
| SE (1) | SE7907656L (cs) |
| SU (1) | SU925246A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA794815B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2851919A1 (fr) * | 2003-03-03 | 2004-09-10 | Lmd | Lignanes utilisables comme inhibiteurs de cathepsines et leurs applications |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2428680C2 (de) * | 1974-06-14 | 1983-02-17 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | 1-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
-
1978
- 1978-09-16 DE DE19782840467 patent/DE2840467A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-09-11 ZA ZA00794815A patent/ZA794815B/xx unknown
- 1979-09-12 LU LU81679A patent/LU81679A1/de unknown
- 1979-09-12 IT IT7925651A patent/IT7925651A0/it unknown
- 1979-09-14 PT PT70177A patent/PT70177A/pt unknown
- 1979-09-14 FR FR7923013A patent/FR2436145A1/fr active Pending
- 1979-09-14 SE SE7907656A patent/SE7907656L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-09-14 AT AT0607979A patent/AT367417B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 SU SU792811705A patent/SU925246A3/ru active
- 1979-09-14 CS CS814300A patent/CS221522B2/cs unknown
- 1979-09-14 CA CA335,661A patent/CA1128532A/en not_active Expired
- 1979-09-14 CS CS796224A patent/CS221521B2/cs unknown
- 1979-09-14 NL NL7906881A patent/NL7906881A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-14 CS CS814301A patent/CS221523B2/cs unknown
- 1979-09-15 ES ES484202A patent/ES8101578A1/es not_active Expired
- 1979-09-15 PL PL1979218339A patent/PL120977B1/pl unknown
- 1979-09-17 BE BE0/197176A patent/BE878824A/fr unknown
- 1979-09-17 AR AR278071A patent/AR221900A1/es active
- 1979-09-17 JP JP11800679A patent/JPS5559182A/ja active Pending
- 1979-09-17 GB GB7932131A patent/GB2035300B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-31 ES ES488140A patent/ES488140A0/es active Granted
- 1980-01-31 ES ES488141A patent/ES8101580A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-02-25 AR AR284433A patent/AR226094A1/es active
- 1981-02-25 AR AR284432A patent/AR225070A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2840467A1 (de) | 1980-03-20 |
| AR225070A1 (es) | 1982-02-15 |
| ES484202A0 (es) | 1980-12-16 |
| AT367417B (de) | 1982-07-12 |
| AR226094A1 (es) | 1982-05-31 |
| NL7906881A (nl) | 1980-03-18 |
| LU81679A1 (de) | 1980-01-24 |
| CS221522B2 (en) | 1983-04-29 |
| PL218339A1 (cs) | 1980-12-01 |
| CS221521B2 (en) | 1983-04-29 |
| ES8101579A1 (es) | 1980-12-16 |
| ATA607979A (de) | 1981-11-15 |
| CA1128532A (en) | 1982-07-27 |
| SE7907656L (sv) | 1980-03-17 |
| ES8101578A1 (es) | 1980-12-16 |
| ES488140A0 (es) | 1980-12-16 |
| GB2035300B (en) | 1983-03-23 |
| PT70177A (de) | 1979-10-01 |
| BE878824A (fr) | 1980-03-17 |
| SU925246A3 (ru) | 1982-04-30 |
| FR2436145A1 (fr) | 1980-04-11 |
| ZA794815B (en) | 1980-10-29 |
| PL120977B1 (en) | 1982-04-30 |
| IT7925651A0 (it) | 1979-09-12 |
| ES488141A0 (es) | 1980-12-16 |
| JPS5559182A (en) | 1980-05-02 |
| ES8101580A1 (es) | 1980-12-16 |
| GB2035300A (en) | 1980-06-18 |
| AR221900A1 (es) | 1981-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1181078A (en) | Ascorbic acid ethers and compounds | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| US5190947A (en) | Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA1106285A (en) | Process for obtaining a natural polar fraction having anti-psoriatic activity | |
| DK154287B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| US4315862A (en) | Process for preparing cannabichromene | |
| FR2502622A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0074411B1 (en) | Ascorbic acid derivatives | |
| JP2019531353A (ja) | 重水素化化合物及びその医薬的用途 | |
| CS221523B2 (en) | Method of making the derivative of the 1,4-dioxanaphtalene | |
| BE1001251A4 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant un complexe de zinc organique et procede pour preparer le produit actif. | |
| RU2108336C1 (ru) | Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| FI66607C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| EP0004270B1 (en) | Streptovaricin c derivatives, a process for their preparation and antiviral compositions containing them | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| KR20080104063A (ko) | 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법 | |
| CN106977560B (zh) | 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN106977561B (zh) | Sutherlandin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| US4096248A (en) | Sulfonyl containing organic gold glycoside compounds and method of use | |
| EP0070477A1 (en) | Novel ester of 6-((hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyleneamino)penicillanic acid, process for its production, and its use as antibacterial agent | |
| FI65072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kloralderivat anvaendbara saosom hypnotica | |
| US3994910A (en) | Derivatives of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-N-butyl-pyrazolidine and process for making same | |
| JPS6312065B2 (cs) |