FI65072B - Foerfarande foer framstaellning av kloralderivat anvaendbara saosom hypnotica - Google Patents

Description

R5FH M «dKuulutusjuliuusu n79

JEBTa l J ' 1 UTLÄGGNINGSSKRIFT DOU

(51) Kv.ikP/inbCL3 C~08* B 11/00, 31/00, 37/04, A 61 K 31/72 SUOM I FINLAND (21) Pt*unttH»k*mu* — PttantansBknlng 7 92063 (22) Hukumlipilv·—Amöknlngadag 29.06.79 (23) Alkupllvl—GlklghMadag 29.06.79 (41) Tullut (uHOMlal — Bllvlt offuntllg 12.01.8θ

Patentti· ja rekllterlhallltu* (44) Nlhttvliulpanon Ja kuul.|ulk*iMn pvm. — qq ιί go

Patent· och reglstentyrefeen Araeku uthgtf och uti.*kr»ft*n puMkurad (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkws—Bogtrd prlorhut 11.07· 78

Englanti-England(GB) 29*+51/78 (71) Macarthys Pharmaceuticals Limited, Frankland Moore House, I85-7 High Road, Chadwell Heath, Romford, Essex RM6 6NR,

Englanti-England(GB) (72) David Edwin Simpkins, Benfleet, Essex,

John Beverly Owen Taylor, Gidea Park, Essex, Englanti-England(GB) (7*0 Qy Kolster Ab (51+) Menetelmä hypnootteina käyttökelpoisten kloraalijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av kloralderivat användbara säsom hypnotica

Keksinnön kohteena on menetelmä kloraalijohdannaisten valmistamiseksi .

Kloraalihydraattia ja sen johdannaisia on useita vuosia käytetty kliinisesti unilääkkeinä. Käytännössä näillä yhdisteillä on kuitenkin monia haittapuolia, jotka ovat estäneet niiden laajemman käytön. Tavallisesti ne ovat erittäin pahan makuisia aineita, joiden makua on vaikea peittää. Tavallinen muoto eli kloraalihydraat-ti on myös haihtuva, kiteinen aine, josta puhtaana on vaikea valmistaa kiinteä seos. Niinpä lääkettä on usein annettu nestemuodossa epämiellyttävästä mausta huolimatta. Tähän saakka on tarjolla ollut eräitä kiinteitä annosmuotoja, jolloin on kemiallisesti yhdistetty tai kompleksoitu kloraalia tai kloraalihydraattia sekä muita aineita kiinteäksi, vähemmän haihtuvaksi aineeksi. Myös tällai- 2 65072 siin tunnettuihin yhdisteisiin tai komplekseihin liittyy määrättyjä haittoja, sillä niiden biologinen saatavuus voi vaihdella tai vaihtoehtoisesti aine, jonka kanssa kloraali tai kloraali-hydraatti on kompleksoitu tai yhdistetty, voi olla myrkyllisem-pi kuin itse kloraalihydraatti.

GB-patenttijulkaisu n:o 1 046 612 koskee dekstraanin ja kloraalin muodostamaa yhdistettä tai kompleksia. Patenttijulkaisu käsittelee dekstraanin ja kloraalin yhdisteen tai kompleksin valmistusta, jolloin kuumennetaan kloraalia tai kloraalihydraattia sekä dekstraania lämpötilassa 80-90°C.

Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä hypnoot-teina käyttökelpoisten kloraalijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on peitetty maku ja joiden kaava on

OR

Cl^C-C-OY' ·> ·

H

jossa Y' on polysakkaridi, joka koostuu ketjusta, joka käsittää anhydroglukoosiyksiköitä tai modifioituja anhydroglukoosi- tai uronihappoyksiköitä, joissa substituentteina on sivuketjuja, jotka erottavat kloraaliosan polysakkaridiosasta vähintään kahden atomin välimatkan päähän, jotka atomit ovat hiili ja happi,ja R on -C0CH20H, ”(CH2^n°xH' 7°ssa n on 2-5 ja x on 1-7, -CH20S02X' tai -CH2COOX', jossa X' on NH^ tai maa-alkalimetallikationi, -(CCH-) tH, -(CH,) , (OH) ,Y, joissa Y on -H tai -CH,, n' on 1-7 ja x' on 1-12 ja OH-ryhmät ovat liittyneet hiiliatomeihin.

Anhydroglukoosia voidaan modifioida ja kloraali voi olla sitoutuneena vapaiden hydroksyyliryhmien välityksellä anhydroglukoosi- tai uronihapposubstituenttiin.

Anhydroglukoosi- tai uronihapposubstituenttina voi olla yksi tai useampi seuraavista: hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, hydroksi-etyylietyyliselluloosa, etyyliselluloosa ja sen esterit, metyyli-selluloosapropyleeniglykolieetteri, hydroksietyyliselluloosa, selluloosa, metyyliselluloosa, metyylietyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, selluloosaglykolihappo, hapetettu 3 65072 selluloosa, selluloosa-asetaatti, natriumkarboksimetoksyyli-hydroksimetyyliselluloosa, hydroksialkyylitärkkelykset, algiini-happo ja sen suolat ja esterit, dekstriini, natriumkarboksimetyyli-tärkkelys, sellobioosi ja natriumselluloosasulfaatti.

Keksinnölle on tunnusomaista, että kloraali tai kloraali-alkoholaatti saatetaan reagoimaan anhydroglukoosin ja/tai uroni-hapon kanssa, jonka kaava on R-O-Y' jossa Y' ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Inertti liuotin on tyypillisesti hiilitetrakloridi, kloroformi tai dimetyylisulfoksidi. Reaktion päätyttyä reaktio-tuote voidaan konsentroida ja tuote eristää suodattamalla. Reaktiotuotetta voidaan edelleen puhdistaa pesemällä liuottimena tai tuotteen ollessa liukoinen kiteyttämällä uudelleen fraktioiden. Uudesta tuotteesta valmistetaan hoitokoostumus, joka sisältää hoidollisesti tehokkaan määrän keksinnön johdannaista ja farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta. Tämä voi olla kiintoaine ja koostumus voi olla tablettien, kapselien, rakeiden tai pastillien muodossa. Vaihtoehtoisesti apuaine voi olla neste, jolloin johdannainen voi olla suspension muodossa. Uudesta yhdisteestä valmistettua koostumusta voidaan antaa yksikköannos-muodossa, jolloin jokainen annos sisältää 50-1000 mg johdannaista. Yksikköannoksena voi olla pastilli tai tabletti tai vaihtoehtoisesti määrätty määrä nestettä tai suspensiota.

Anhydroglukoosin tai modifioidun anhydroglukoosin yksiköt tai uronihappojen ketjut ovat yleensä polysakkaridijohdannaisia, joiden kaavat ovat IV-VII.

4 65072 r H - OR I ch2or OR , ch2or "νΑΛ/ : V“

/\(_o^°-hA^_|A

CH-OR , OR CH„OR ' , OR

2 L 2 J n

IV

Γ “I

COOX I COOX I

X V°-sAA< y/^°V/“°T-v/oR Jk/ ΒοΛρνΧ ; Α^0Α^^ν_ρ>< ; /γ_0Λ L COOX Jn' coox

V

coox Γ ' J coax j °\y ciy i'V^-°V^0K/«—^k/® RQ X\QR <p/\ I /VpQy j XCOOX /\ I ! L -1 n" 4i

VI

Γ Ί

COOX ! OR COOX , OR

R0\/ \y 1 \/°® Kx~°~\/ \/ j \/or Kv /\?R i/\ I /\ X XoR Aor

Nil_/ \_o-l/ \_ο/ \μ_V \j_o' 0R

OR 1 COOX OR 1 COOX

L Jn·

VII

65072 5 jossa R voi olla -H, -COCH-OH, -/TcH0) 0 / H (jossa n on 2-5 ja x on 1-7) , -CH2OSO2X tai -C^COOXχ (jossa χι on ammoniumioni tai myrkyttömän metallikationin yksiarvoinen ekvivalentti), -(CH~) H (jossa n on 1-7), x on 1-12 ja -OH -ryhmä(-ryhmät) on substituutiolla liittynyt johonkin tai kaikkiin hiiliatomeihin ja X on ammonium-ioni tai myrkyttömän metallikationin yksiarvoinen ekvivalentti (esim. maa-alkalimetalli) , -CH-,, - (CH2) CH^ (n on 1-5), -(CH9) (0Η)χΥ (jossa Y on -H tai -CH3, n on 1-7, x on 1-12 ja -OH -ryhmä (-ryhmät) liittyy johonkin tai kaikkiin hiiliatomeihin substituoi-malla -H) tai NH+(R1)3 (jossa R1 on -CH3, (CH2)nCH3 tai (CH2)n CH2OH, jolloin R^-ryhmät voivat kaikki olla samoja tai edellisiä sekaisin, kun n on 1-5).

Edellä määriteltyjen erilaisten ryhmien seos voi liittyä anhydroglu-koosi-, modifioitu anhydroglukoosi- tai uronihapDosnhstituenttiin mutta käytännön syistä anhydroglukoosi- tai uronihapposubstituentti-ryhmään on liityttävä yksi tai useampi -OH-ryhmä. On huomattava, että edellä esitettyjen k-eavojen III-VII ei välttämättä tarvitse rajoittua hydroksyyliryhmän tai glykosidisen sidoksen rakenteeseen, vaan ne on esitetty vain esimerkin vuoksi. Kloraalin reagoidessa yllä mainittujen yhdisteiden lenssa se yhdistyy samalla tavoin kuin reagoidessaan veden kanssa kloraalihydraatiksi (VIII).

^ -H

Cl^C.C + 0 -> Cl^C.C - OH

3 \ \ 3 H H '

H

VIII

Erona on, että se reagoi yhdisteiden -OH-ryhmien kanssa, joiden yhdisteiden yleiset kaavat ovat III-VII.

OY^· ci0 c.cr + o -=> ci-iC.c - oh a 3 VH \1 3 ’

* H

6 65072 jossa Y1 on kaavojen III-VII mukainen anhydroglukoosi-, modifioitu anhydroglukoosi- tai uronihappoyhdiste.

Kloraali voi myös reagoida kohdassa III-VII kuvattujen määrätyn tyyppisten yhdisteiden kanssa, jotka ovat tyyppiä R-O-Y1 (jossa R ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä.

0 R OR

S / · 1

C1,C.C + O -C1-.C.OOY B

0 \ \ 1 0 '

H Y1 H

Kloraalialkoholaatit voivat myös reagoida joko A- tai B-tyyppisessä reaktiossa OR11 OY1

I /H I

Cl,C.C-OH + O -Cl^C.C - OH + R1?'OH

3 I ^„1 3 I

H 1 H

jossa Y1 merkitsee samaa kuin edellä ja R11on CH,(CH0) j i n (n on 0-5) .

Esimerkki reaktiosta A on kloraalin ja hydroksietyyli-selluloosan IX reaktio.

7 65072 r 1 I 0CH-CH_0CHoCH„0H 1

I Z Z Z Z I

I I

( CH2 OCH2CH2OCH2CH2OH l 1 v7 V-W^v ' _yviy\ Λ_οΑ-°—---

Γ f[ I IX

1 OH CH„ I

1 I i

I OCH-CH^OH

L 22 -In' ci3ccho v r , OCH0CH„OCH0CH„OCH(OH)CC10 i

I I L· Δ L Δ J

1 CH2 OCH2CH2OCH2CH2OCH(OH)CC13 _I— I O CH0 ‘

1 I I 2 I

I Cl3CCHOH OCH2CH2OCH(OH)CCl3 I

L Jn·

Esimerkki reaktiosta B on kloraalin ja metyyliselluloosan X reaktio.

65072 8

Γ “I

! och, 1

1 I ^ I

I CH- OCH., , r V-0Ayirk/ : >Y_0>V0^

I OH CH2 I

! och3 ; L J n·

X

Cl3CCHO

Ψ Γ Ί ! och(och3)cci3 ; 1 OH- OCH(OCH^)CCl, i 1 OH CH0 1

I I 2 I

i 0 I

I C13C.CH0CH3 ,

' I

*- -1 n 1

On huomattava, että itse anhydroglukoosiyksikössä on kolme reaktiokykyistä hydroksyyliryhmää.

CH90H

-X^x^

OH

9 65072

Reaktiossa tapahtuvien substituutioiden lukumäärä tunnetaan substituutioasteena. On huomattava, että kloraali reagoi myös modifioidun anhydroglukoosiyksikön sivuketjun hydroksyyliryhmien kanssa. Käytännössä kloraali näyttää reagoivan kuvatun tyyppisten hydroksyyliryhmien kanssa, jos molempia on läsnä, ja tässä selitysosassa kuvatut yhdisteet eivät rajoitu kloraalin reaktioiden lukumäärään tai hydroksyyliryhmien tyyppiin, jonka kanssa reaktio tapahtuu yllä kuvatulla tavalla.

Koska kloraali näyttää ensisijaisesti reagoivan modifioidun anhydroglukoosin sivuketjuhydroksyyliryhmien kanssa, kloraalin määrä, joka reagoi keksinnön mukaisesti uusiksi yhdisteiksi, riippuu reagoivan modifioidun anhydroglukoosiyksikön substituutioasteesta. Tämä määräytyy hydroksyyliryhmien määrästä, jotka alkujaan on subs-tituoitu anhydroglukoosiyksikössä, jolloin muodostuu modifioitu an-hydroglukoosiyksikkö. Alkuperäisen anhydroglukoosiyksikön maksimi-substituutioaste on 3, mutta se voi olla mikä tahansa luku tähän arvoon saakka. Pitkäketjuisissa rakenteissa ketjun anhydroglukoosi-yksikköjen substituoitujen hydroksyyliryhmien määrä voi vaihdella ja siten keskimääräisen substituutioasteen ei tarvitse olla kokonaisluku. Kaupallisesti on saatavissa esim. hydroksietyyliselluloosa, jonka substituutioaste on 1,8, 2,5 tai muu. Kloraalin ja kuvattujen yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa suspensoimalla tai liuottamalla hiilihydraatti- tai polysakkaridijohdannainen sopivaan vedettömään, inerttiin (kloraalin, hiilihydraatin tai polysakkaridijohdannaisen kanssa) liuottimeen. Lisätään riittävästi vedetöntä kloraalia reagoimaan tarvittavan hydroksyyliryhmämäärän kanssa. Reaktioseosta sekoitetaan pystyjäähdyttäen ja haluttaessa tai tarvittaessa kuumentaen. Näin muodostunut johdannainen eristetään suodattamalla, jos se on liukenematon, tai haihduttamalla kuiviin. Voidaan pestä reaktiossa käytetyllä liuottimena tai muulla sopivalla liuottimena, minkä jälkeen kuivataan. Sopivia liuottimia ovat kloroformi, hiilitetrakloridi, dimetyylisulfoksidi. Vedettömän kloraalin voidaan ensin antaa reagoida sopivan alkoholin kanssa klo-raalialkoholaatiksi, jota sitten käytetään uusien yhdisteiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat osoittautuneet hydrolysoituviksi helposti vesisuspensiossa Moraaliksi. Erityisesti hydroksietyylisel- 10 65072 luloosajohdannaisen on havaittu halutulla tavalla antavan unta eläimille ja ihmiselle ilman ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Annettaessa ihmiselle voidaan keksinnön mukaisesti valmistetuista johdannaisista valmistaa tabletteja tai kapseleita lisäämällä tarvittavia sideaineita , hajotusaineita, liukastusaineita ja juoksevuusaineitci. Tällaisiin komponentteihin kuuluvat tärkkelykset, hartsit, talkki, stearaatit, silikaatit ja muut, jotka ovat alalla tunnettuja ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä.

Seuraavassa kuvataan esimerkin vuoksi menetelmiä keksinnön toteuttamiseksi.

Esimerkki 1

Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 5 g hydroksietyyliselluloosaa ja 5 g kloraalihydraattia 25 ml:ssa hiilitetrakloridia 10 minuuttia. Seos haihdutettiin puoleentilavuuteen ja suodatettiin. Jäännöstä pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa ja huoneenlämpötilassa. Tuotteen kloraalipitoisuus oli 46,5 % kloraalihydraatiksi laskettuna. Tässä tapauksessa kloraali reagoi ensisijaisesti sivu-ketjun hydroksietyylin kanssa.

CljOC*0 + HOOi^OOijO-Y1 -> C13C(H °> ' CTOCHjCHjOCHjOHj o-y1 nh jossa Y1 merkitsee kuten yllä. Anhydroglukoosimolekyylin rengashiili-atomien hydroksyyliryhmät voivat myös jossain määrin reagoida samalla tavoin.

Vertailuesimerkki

Brittiläisei patenttijulkaisun n:o 1 046 612 mukaan.

Sekoitettiin 20 osaa dekstraania, keskimääräinen molekyyli-paino 9400, valmistaja Sigma London Chemical Company ja 100 osaa vedetöntä kloraalia, valmistaja Hopkins and Williams ja seosta kuumennettiin sekoittaen neljä tuntia 80°C:ssa ja tunti 90°C:ssa.

Kuuma suspensio kaadettiin hitaasti ja sekoittaen 375 osaan bensiiniä (kiehumispiste 100-120°C) ja sekoitusta jatkettiin tuotteen kiinteytyniseen saakka. Sitten kiintotuotetta pestiin bensiinillä ja petrolieetterillä (kiehumispiste 40-60°C ja)kuivattiin. Kuivattu kiintotuote oli vaalean ruskea ja sitä kuivattiin edelleen huoneenlämpötilassa vakuumieksikkaattorissa.

n 65072 Tällä tavoin saatu yhdiste tai kompleksi analysoitiin tämän tyyppiselle yhdisteelle tavanomaisen menetelmän avulla, so. hydrolysoimalla natriumhydroksidilla. Tulosten mukaan tuotteessa oli 6,1 % kloraalihydraattia.

Valmistettiin kuvatulla tavalla yhdisteen tai kompleksin toinen näyte ja lisättiin vielä 100 osaa bensiiniä (kiehumispiste 100-120°C) reaktioseokseen, joka sisälsi dekstraania ja kloraania samassa suhteessa kuin yllä. Tämän reaktion tuote oli vaaleamman ruskea kuin tuote a) ja analyysin mukaan muodostuneessa yhdisteessä oli 6,5 % kloraalihydraattia. A:n mukaan valmistettu näyte analysoitiin Pirra'n ja Schiffin menetelmän mukaan, jolla määritetään orgaanisen aineen kloori. Tulosten mukaan yhdisteessä tai kompleksissa oli 4,1 % klooria, joka vastasi 6,4 % kloraalihydraattia.

Kohdan A tuotetta tutkittiin myös infrapunaspektroskooppisesti ja näin saatua spektriä verrattiin alkuperäisen dekstraanin näytteestä saatuun spektriin. Oheisessa piirustuksessa verrataan saatuja spektrejä. Havaitaan, että kompleksin ja dekstraanin spektrit vastaavat hyvin läheisesti toisiaan. Jos mukana olisi ollut huomattava määrä kloraalihydraattia kokonaiskuva olisi ollut huomattavasti erilainen erityisesti mahdollisen kloorihuipun suhteen Johdassa 800 nm. Koska eroja ei ole havaittavissa kloraalin ja dekstraanin yhdistyminen on minimaalista.

Esimerkki 2

Sekoitettiin 20 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja 20 ml vedetöntä kloraalia 100 ml:ssa hiilitetrakloridia. Seosta kuumennettiin ja sekoitettiin vesihöyryhauteella tunti, jäähdytettiin, suodatettiin ja jäännös kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa. Tuotteen kloraali-pitoisuus oli 23,5 % kloraalihydraatiksi laskettuna.

Esimerkki 3

Suoritettiin esimerkin 2 synteesi käyttäen metyylietyylisel-luloosaa hydroksipropyylimetyyliselluloosan asemasta. Tuote sisälsi 13,6 % kloraalia kloraalihydraatiksi laskettuna.Tämä on esimerkki yllä kuvatusta B-tyyppisestä reaktiosta.

Esimerkki 4

Synteesi toistettiin käyttäen selluloosaa kuumentaen pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ennen jäähdyttämistä, suodattamista ja kuivaamista. Muodostui tuote, joka sisälsi 4,58 % kloraalia kloraalihydraatiksi laskettuna.

i2 6 5 0 72

Esimerkki 5

Suspendoitiin 20 g algiinihapon propyleeniglykoliesteriä 50 ml:aan hiilitetrakloridia ja lisättiin 20 g vedetöntä kloraalia. Seosta sekoitettiin vesihauteella 30 minuuttia, jäähdytettiin, suodatettiin ja pestiin hiilitetrakloridilla 45°C:ssa. Saatiin tuote, joka sisälsi 45 % kloraalia kloraalihydraatiksi laskettuna. Tämä on esimerkki yllä kuvattujen VI tyyppisten yhdisteiden reaktiosta. Esimerkki 6

Annettiin reagoida 3,2 g metanolia ja 14,7 g vedetöntä kloraalia kloraalimetanolaatiksi. Tämä tuote liuotettiin 100 ml:aan hiilitetrakloridia ja lisättiin 15 g hydroksietyyliselluloosaa.

Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 15 minuuttia ja sitten liuotin haihdutettiin puoleent ilavuuteen.Seos suodatettiin, jäännöstä pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin vakuumis-sa ja huoneenlämpötilassa. Tuotteen kloraalipitoisuus oli 47,1 % kloraalihydraatiksi laskettuna. Tämä on esimerkki kloraalialkoho-laatin reaktiosta keksinnön yhdisteiden muodostamiseksi.

Esimerkki 7

Kloraali-hydroksietyyliselluloosajohdannaista 700 mg tablettia Etyyliselluloosaa 50 mg

Algiinihappoa 15 mg "

Rakeistetaan ja puristetaan tableteiksi.

Esimerkki 8

Kloraali-hydroksietyyliselluloosajohdannaista 700 mg tablettia kohti

Polyvinyyliasetaattia 50 mg "

Maissitärkkelystä 70 mg "

Rakeistetaan ja puristetaan tableteiksi.

Esimerkki 9

Kloraali-hydroksietyyliselluloosajohdannaista 350 mg

Hehkutettua piidioksidia 4 mg

Talkkia 4 mg

Laktoosia 22 mg

Lisätään koviin gelatiinikapseleihin.

13 65072

Esimerkki 10

Yhdisteet voidaan suspendoida sopiviin maustettuihin, vedettömiin nesteisiin annettaviksi lapsille ja imettäväisille. Esim.

Hienoksi jauhettua kloraali-hydroksietyyli selluloosajohdannaista 200 mg

Anisöljyä 0,0025 ml

Sakkariinia 2 mg

Fraktioitua kookosöljyä ad 5,0 ml

Viiden ml:n annos yllä olevaa seosta.

Esimerkki 11

Yhdisteet voidaan formuloida maustetuiksi pastillirakeiksi seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa. Esim.

Kloraali-hydroksietyyliselluloosajohdannaista 350 mg

Di-pac'ia (tavaramerkki tabletoimissokeri-seokselle) 745 mg

Appelsiinijauhemakuainetta 2 mg

Viinihappoa 3 mg

Yllä olevaa seosta 1100 mg annos tai puristettuna pastilliksi.

Claims (3)

14 65072

1. Menetelmä hypnootteina käyttökelpoisten klo-raalijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on peitetty maku ja joiden kaava on OR Cl^C-C-OY' J I H jossa Y' on polysakkaridi, joka koostuu ketjusta, joka käsittää anhydroglukoosiyksiköitä tai modifioituja an-hydroglukoosi- tai uronihappoyksiköitä, joissa substi-tuentteina on sivuketjuja, jotka erottavat kloraaliosan polysakkaridiosasta vähintään kahden atomin välimatkan päähän, jotka atomit ovat hiili ja happi, ja R on -COCH-OH. -(CH_) O H, jossa n on 2-5 ja x on 1-7, ώ £ Ω X -CH20S02X' tai -CH2COOX', jossa X' on NH^ tai maa-alkali-metallikationi, -(CCH0) ,H, -(CH-) ,(OH) ,Y , joissa Y on -H tai -CH^, n' on 1-7 ja x' on 1-12 ja OH-ryhmät ovat liittyneet hiiliatomeihin, tunnettu siitä, että kloraali tai kloraalialkoholaatti saatetaan reagoimaan anhydroglukoosin ja/tai uronihapon kanssa, jonka kaava on R-O-Y' jossa Y' ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että anhydroglukoosi on modifioitu ja kloraali on sidottu vapaiden hydroksiryhmien välityksellä substituoituun anhydroglukoosiin tai uronihappoon.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituoitu anhydroglukoosi tai uronihappo on yksi tai useampi seuraavista: hydroksi-propyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksietyylimetyyliselluloosa, hydroksietyylietyylisel-luloosa. hydroksietyyliselluloosa, natriumkarboksimetoksi-hydroksimetyyliselluloosa, hydroksialkyylitärkkelys, algii-nihappoesteri.