CS220343B2 - Method of producing new imidazoquinazoline derivatives - Google Patents
Method of producing new imidazoquinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS220343B2 CS220343B2 CS815501A CS550181A CS220343B2 CS 220343 B2 CS220343 B2 CS 220343B2 CS 815501 A CS815501 A CS 815501A CS 550181 A CS550181 A CS 550181A CS 220343 B2 CS220343 B2 CS 220343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- quinazolin
- compounds
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu vý· roby nových derivátů imidazochinazolinu obecného vzorce I
v němž
R1, R2 a R3 znamenají vodík, halogen alkyIpviou skupinu s- 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskUpinu s 1 až 4 atomy uhlíku a r4 a r5 znamenají vodík nebo- azylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhUku a jejlbh tautomerů, jakož -i fyziologicky použitelných edičních solí takových sloučenin s kyselinami.
V popisu používaný výraz ' „alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku” popřípadě „altoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku” se vztahuje na přímé nebo rozvětvené zbytky jako je methyl, ethyl, pnoipyl, isopropyl, butyl a odpovídající alkoxylové zbytky. Zde používaný -výraz „halogen” sie vztahuje na atomy chloru, bromu, fluoru a jodu.
Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých R1 a R2 znamenap votok halogen, alkylovou skupinu s- - 1 az 4 atomy uhlíku nebo- alkoxyskupinu s- 1 - až 4 atomy uhlíku v poloze 6 a v poloze 7, zejména ty sloučeniny, ve- kterých R1 a- R2 znamenej vl^^lík, cHUo^ orom, methylovou skupinu nebio methoxyskupinu v poloze 6 a 7 a r3 znamená voták. Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce h v němž R1 znamená chlor v poloze 6 R2 - znamená chlor- v poloze 7 - a r3 znamená vodfc.
Výhodné jsou dále sloučeniny vzorce I, v němž R4 a r5 znamenají methylovou skupinu nebo- vodík.
Jako příklady takových výhodných sloučenin lze uvést:
6,7-dichlÍbr-4,5-dihydrioimidazo[ 1,2-a ] chinazolin-2 (1H ] -on,
6-chlOr-4,5-dihydroimidazo [ 1,2-a ] chinazolin-2(lH)-on·, jejich tautomery, jakož i Soli téchto sloučenin s minerálními kyselinami.
Jako příklady sloučenin vzorce I lze uvést:
7-briom-6-methyl-4,5-dihydrioiinlidazo{l,2-a J chinazolin-2 (1H) -on,
6,7-dimethyl-4,4-dlhydroimidazo[ 1,2-a-cdmaaolin^- (1H - -on,
C-chla4-4-5-hitly0roάmiZazo[ 1,2-a - cdinazolin-2 (lHJ-on,
7-metd|bxy-a,5-ainediolmidazoι[ 1,2-ajchiπαζ^Α^Ι-Ηρωι,
7-cdlo)r-6-mieteiyl-4,4-dihydroimiddzo[ 1,2--2- cdinaablin-2 (1H - -on,
7-meth.tl-4,4-didydroimldαaΌ[ 1,2-a - cdinaaolm-2 (1H - -on,
6-methyl-4,5-dihydrioimidazo[ 1,2-aJ;chinazoli^^-ž (1H )-on,
4,4-didydroimidaaoJ Í,2-α-chinazolin-2(l.H}-on,
6,7,8-tI’ioletelOxy-4,5-didydroimiddao[ 1,2-a- c!hinazolin-2 (1H - -on, rálními kyselinami, zejména dydriocdlorídy, hydrobromídy, sulfáty a fosfáty.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v různých tautomernícd formách. Uvedený vynález, není tudíž omezen na sloučeniny shora uvedeného vzorce, I, nýbrž zahrnuje také tautomery, například tautomery vzorců la a lb
6-cdlor-7-metdbxt-4,4-didtdrιbimiddžo[ 1,2-a - cdindZolin-2 (1H) -on,
8- cdloг-4,5-didddπnιimidzZoι[ '1,2-a· - cdinazolin-2 (1H)-on,
Q-meldyl-l^-dihydroimldaz^ 1,2-a -chiinazolln-2 (1H) -on,
6.7- dimethoxy-4,4-dihydroim.idazoi[ 1,2-ach.inaztolin-2 (1H - -on,
Í-ol.ethy--6-chlот-a-meihotal4,a-dehddrιOimidazoj 1,2-a- cdinαaolin-2 (1H - -on,
5ameth.yl-7-m:e·tdb.χt-4,4-didydrb^imidaab)[ 1,2-a - chinazolin-2 (1H - -on,
6-me'tdtl-7-metdoxt-4,4-didtdrOimidazb,[ '1,2-a- chinaziolin-Ž , (1H) -on,
4-mhtdyl-4-5-didydioimidazo[ 1,2-a - chinazolín-2 (1HJ -on,
R1 až R5 mají shora uvedené významy.
Sloučeniny vzorce I a jejích tautomery, ve kterých R4 nebo/a. R5 mají význam rozdílný od Vodíku, se mohou dále , vyskytovat ve formě racemátů, nebO v opticky aktivní formě, přičemž všechny tyto formy js|ou předmětem vynálezu.
Sloučeniny vzorce- I a ' jejich tau-tomery, jakož i soli takových sloučenin se mohou podle vynálezu ' vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
R5 O
R1 H Rz
(ll) v němž
6.7- diC'dlOr-l-m|ethyl-4,4-dihydroim.idαao- [ 1,2-a- chinazlolin^ (1H - -on,
8-ieetdyl-4,5-didydroimidoza[ 1,2-a - cMnαzdlin-2(ÍH)-on a jejich tautotnery, jakož i soli takových sloučenin s minerálními kyselinami.
Vynález se týká způsobu výroby uvedených sloučenin jakož, i farmaceutických přípravků, které obsahují uvedené sloučeniny jako účinné složky.
Jako příklady fyziologicky snášených adičních stolí s kyselinami jsou soli s mineR1 až R5 mají významy uvedené shora a
R6 znamená benzylovou ' skupinu, která je popřípadě v kruhu substituována alkylovou skupinou s 1 .až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskuplnou s . 1 až 4 atomy uhlíku, působí kyselinou, výhodně minerální kyselinou, jako- fosforečnou kyselinou, a získaná sloučenina vzorce I nebo její tautomer se izoluje v této formě nebo ve formě fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinou.
Jako, kyselina se používá účelně minerální kyselina, jako orthofosforečná kyselina.
Reakce se může prbvádět při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou 150 °C, výhodně mezi 100 a 120 °C, výhodně v přítomnosti anisolu.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce III
s esterem obecného vzorce IV
R5—CH—COOR7 I x (IV) v nichž
R1 až R6 mají shora uvedené významy,
R7. znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
X znamlená chlor, brom nebo jod, výhodně jod, účelně v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo acetonitrilu, při teplotě až dot teploty varu reakční směsi, výhlodně v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu draselného.
Sloučeniny vzorce III se mohou vyrábět alnalogicky podle postupu výroby 3-substituovaných derivátů 2-amino-3,4-dihydrochinazoilinu, který je popsán v Chem. Pharm. Bull 28 (1980) 1357 — 1364 z 2-nitrobenzylhalogenidů jako výchozích látek podle následujícího reakčního schématu:
přičemž symboly R1 — R4 a R6 mají shora uvedené významy.
Sloučeniny vzorce I, jejich tautomery a fyziologicky použitelné sloll takových sloučenin se mohou používat jako, léčiva. Tato léčiva potlačují například agregaci krevních destiček a mohou se používat к zabránění trombóz. Dále potlačují uvedené sloučeniny vylučování žaludeční kyseliny a mohou se tudíž používat к léčení žaludečního! vředu. Kromě tíoho mají tyto- účinky vliv na oběhový systém. Tak mají například pozitivně inotropní účinek, aniž by způsobovaly podstatnou tachykardii.
Sloučeniny vzorce I a jejich tautomery se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosičem vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, miastek, rostlinné oleje., píoilyalkylenglykoly, vazelína atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí; v polopevné formě, například ve formě mastí; nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilují nebo/a popřípadě obsahují pomocné látky, jako konzervační látky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli к ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Výhodnou je orální aplikace sloučenin podle vynálezu. Pro dospělé přichází v úvahu denní dávka při orální aplikaci 0,5 až 30 mg/kg a denní dávka při parenterální aplikaci 0,05 až 10 mg/kg.
Účinek projevující se v potlačování agregace byl prokazován pomocí agrometru metodou, kterou popisuje Born [Nátuře 194, 927 (1962)] a Michal a Bern [Nátuře 231, 220 (1971)]. Maximální rychlost agregace byla vzata za základ jako parametr pokusu a byla zjišťována efektivní koncentrace (EC50) na křivkách vyjadřujících závislost dávky na účinku.
Lidská plasma bohatá na krevní destičky byla získána odstředěním z žilní krve upravené citrátoívým pufrem. Pokusy byly pro^ váděny za použití suspenzí testovaných látek v 0,9% chloridu Sodném. К 0,18 ml plasmy upravené citrátovým pufrem se přidá 10 μΐ suspenze testovaných sloučenin a po dobu 10 minut se provádí inkubace při teplotě 37 °C, načež se vyvolá agregace přidáním 10 μ\ suspenze fibťilovaného kolagenu.
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Tabulka
Agregace krevních destiček vyvolaná ' kolagenem sloučenina ECso (μΜ)
6- chtorr4,5-dihydrOínii- dazoif l,2-a!]ch-nazolln-2(lHpon-hydriochlorid 12,3
7- brom-6-methyl-4,5-dihyroimi- dazio[ l,2-a]ichinazolin-2(lH)-ion-hydriochtorld 35,0
Za účelem stanovení účinku projevujícího se potlačováním vylučování žaludečních· kyselin se · použije dále popsaného uspořádání pokusu:
samicím krys, které po· dobu 24· hodin nedostávaly· žádnou· potravu, avšak vodu dostávaly podle libosti, se za lehké narkózy etherem podváže vrátník podle Shaye a dalších [iGastroenterology · 5, 43 (1945·]. Bezprostředné· potom se zvířatům aplikuje· intraduadenálině' testovaná látka. O čtyři hodiny později se zvířata usmrtí, určí· se objem a acidita jejich žaludeční šťávy a· získané hodnoty se · srovnávají s hodnotami naměřenými u kontrolních zvířat, které byly ošetřeny stejným způsobem, avšak nebyla· jim poTabulka sloučenina dávka mg/kg
6- chlor-4,5-dihydroimidazo[ 1,2-a ]chiinazOlin-2 (1H) -on-hydrochlorid 10·
6.7- Уlmtethyl-4,5-dihydřoimidazo- [ 1,2-a] chinazolin-2 (1H) -on-hydrochlorid 10
7- chtioir-4,5-di'hydríoimid'azo[ 1,2-a] chinazolin-2 (1H) -on-hydrochlorid 10
7-methoyy-4,--dihydroim.adazo[ 1,2-a ] ch!inazolin-2 (1H)-tIl-hyc-rtchl·t.riУ 10
6.7- Уíchlor-4,5-УihyУrolmiУazn[ 1,2-a ] - chinazolin-2 (1H) -on-hydro-chlorid 1
6- methy--4,5-УihyУr,ΌlimiiУazo[ 1,2-a ] - 1 chinazolln-2 (1H) -on-hydrochloriУ 3
9-methy--5,У-dihydrnimadazΌι [ 1,2-a ] - 1 chinazolin-2 · (1H) -on-hydrochlorid 3
7- mtthyl-4,5-УihyУroimiУazol [1,2-a ]- chlnazolin-2 (1H) ^nn-hyУrochlnriУ 3
4,5-УihydгoimliУazo[ 1,2-a ] chinazolin-2(1H')-nπ-hhУrochlnrιiУ 3
6- chlor-7-meιthtιxy-4,5-dihyУroimiУa- 1 zlb[ 1,2-a ] chinazolin-2 (1H) -on-hydro- 3 chlorid 10
7- c,hlnr-6-mtthyl-4,5-УlhyУroimιiУazo- 1 [1,2-a] · chinazolin-2 (1H ] -on-hydro- 3 chlorid . 10
7-brnm-6-Inethyl-4,5-УihyУrOlmiУa- 1 zo[ jl,2-a ] chinazolin-2- (1H ] -mn-hydro- 3 chlorid 10
6.7- Уichl'cn.’-l-methyl-4,5-Уihydrn- [1,2-a] chinazolin-2 (1H) -оп-^У·^ chlorid 3 yá-a testovaná látka. Jako hodnota EDso se označuje · ta dávka· testované· látky, která u šetřených zívíča-t · ve · srovnání · s kontrolními zvířaty způsobí 50% snížení objemu (EDso — objem) popřípadě · acidity (EDso — —acidita] žaludeční šťávy. Pro 6-^1^-4,5-dihydгoim-dalO[ 1,2-a] chiπaznlin-2 (1H) -on-hydrnιchl·nllid byly nalezeny následující hodnoty: EDso — objem = 15 mg/kg i. d. a EDso — acidita = 10 mg/kg i. d.
Pozitivně inotropní účinek byl měřen · po orálním podání testovaných látek na· bdících ovčáckých psech. Zvířata se pro tento účel vybaví implantovaným tlakovým a telemetrickým systémem, přičemž snímač ' tlaku je fixován v levé komoře. Tlak v· levé komoře se vysílá přes implantovaný radiovysílač · ze zvířete · a přes systém antén a přijímačů je přijímán, demodul^Ován a zesilován. Derivacíí stoupajícího· ramene tlaku v levé komoře (LVP) se vypočte maximální rychlost · vzestupu tlaku (УLVP/Уtmaχ), což slouží jako měřítko kontraktility. Současně se zaznamenává srdeční frekvence pomocí kardtoťachografu. Inntrnpií se rozumí procentuální změna · (Δ %)· hodnoty УLVP/yínna1χ a doby trvání v hodinách. Tachykardií se udávají procentuální změny srdeční frekvence (Δ %) po podání testované látky a · doby · · účinku· se udává v hodinách. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
| i-m-ropní účinek | srdeči Δ % · | ií frekvence h | |
| Δ % | h | ||
| +78 | 7 | +77 | 6 |
| +18 | 6 | +3 | 6 |
| +17 | 3,5 | +13 | 3 |
| +67 | 7 | +50 | 6,5 |
| +44 | 7,5 | +22 | 7 |
| +15 | 2 | —7 | 3,5 |
| +32 | 4,5 | —12 | 5 |
| +27 | 2,5 | —19 | 5,5 |
| +18 | 6,5 | —8 | 6 |
| +33 | 2 | +6 7 | 1 |
| +79 | 4 | +4 | 2,5 |
| +10 | 1 | +47 | 5 |
| +32 | 7 | +20 | 6 |
| +60 | 7 | +45 | 7 |
| +27 | 6 | +4 | 5 |
| +7 | 1 | +6 | 3 |
| +50 | 6 | +31 | 6 |
| +8 | 2,5 | +10 | 4 |
| +16 | 5,5 | 0 | 4 |
| +120' | 8 | +59 | 8 |
| +48 | 8 | +16 | 8 |
Postup podle vynálezu blíže ilustrují, avšak nikterak neomezují následující příklady. Údaje teplot uváděné v příkladech ve stupních jsou představovány stupni Celsia.
Příklad 1
Roztok 0,1 mol 6-chIor-4-( p-methoxybenzyl ) -5H-imídazoi[ 1,2-a ] chinazolim-2 (1H) -onu v 1,2 litru 85% fosforečné kyseliny a 60 ml anisolu se za míchání zahřívá 5 hodin na teplotu 120 °C. Potom se reakční směs olchladí, vylije se na 6 litrů ledové vody a zalkalizuje se koncentrovaným roztokem amoniaku. Sraženina 6-chlor-4,5-dihydroimidazof 1,2-a]chinazolin-2 (1H)-onu se odfiltruje a promyje se vodou. Výtěžek: 60 až 80 %.
Za účelem výroby hydrochloridu se volná báze rozpustí v ethanolu za přídavku ekvivalentního množství 25% chlorovodíkové kyseliny za tepla a hydrochlorid se nechá vykrystatovat pozvolným ochlazováním. Teplota tání 305 0 (rozklad).
Výchozí látku lze vyr/obit následujícím způsobem:
Roztok 100 g 2-chlor-6-nitrobenzylbnomidu v 600 mil methanolu se při teplotě místnosti prikape к roztoku 200 g p-methoxybenzylaminu v 600 ml methanolu. Po· 5 hodinách se co největší část methanolu oddestiluje a zbytek se vylije na ledovou vodu. Sraženina 2-chl|or-4,-methoxy-6-nitrodibenzylaminu se odfiltruje. Rozpuštěním ve směsi m/ethanolického < chlorovodíku se vyrobí hydrochlíorid, který se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Teplota tání 183 až 186°.
Roztok 100 g 2-chlor-4’-methoxy-6-nitrodibenzylaminhydrochloridu se hydrogenuje za přídavku 50 ml triethylaminu v 1 litru ethanolu v přítomnosti Raneyova niklu. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se suspenduje ve 300 ml vodného amloniaku a provede se extrakce etherem.. Etherický roztok se odpaří a zbylý 2-aminio-6-chlbir-4’-methoxydibenzylamín se převede rozpuštěním v methanolu a působením chlorovodíku na mtonohydrochlorid o teplotě tání 127 až 129 g 2-aminlOH6-chlor-4’-methoxydibenzylaminu se rozpustí v 1 litru dioxanu a roztok se míchá s 21,5 g bromkyanu 4 dny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí 1 litrem etheru a odfiltruje se 47,5 gramu 2-amino-5-chlíor-3,4-dihydro-3-(p-methoxybenzyl) chinazolinhydrobromidu, teplota tání 245 až 247 °.
К roztoku 0,15 mol 2-aminO-5-chtor-3,4-dihydroi-3- (p-methoxybenzyl) chinazolinhydrobromidu v 800 ml dimethylformamidu se přidá 0,18 mol ethylesteru jodové kyseliny a 0,2 mol uhličitanu draselného· a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs míchá ještě 5 hodin při teplotě 90°, ochladí se, a vylije sle na 5 litrů ledové vody. Vylouče ný produkt, tj. 6-chlor-4-(p-methoxybenzyl)-SH-imldazoj 1,2-al] chinazblin-2 (1H)-on, se odfiltruje oi dobře se priomyje vodou. Za účelem výroby hydrochlioridu překrystaluje ze směsi ethanolu a chlorovodíkové kyseliny. Teplota tání 230Ό (rozklad).
Příklad2
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí:
z 6,7-dimethyl-4- (p-methoxybenzyl) -5H-imidazo[ 1,2-a ] chinažodin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu 225 až 226 (rozklad) se získá 6,7-dimethyl-4,5-dihydroimiidazio>[ l,2-a ] chinazoldn-2 (1H) -on-hy drochlorid., teplota tání <300° (rozklad);
z 7-chlor-4-(p-methoxybenzyl )-5H-imidazo[ 1,2-a] chinazolin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu 228 až 229 ° (rozklad) se získá 7-chllor-4,5-dihydroimidazo[ 1,2-a]chinazolin-2 (1H) -on-hydrlochlOr id, teplota tání 295 až 297° (rozklad);
z 7-methoíxy-4- (p-methoxybenzyl J-5H-imidazbí 1,2-a ] chinazolin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochlíoriidu 244 až 245 ° (rozklad) se získá 7-methbxy-4,5-dihydroimidazo[ 1,2-ai] chinazolin-2 (1H) -on-hydrochlorid, teplota tání 290° (rozklad);
z 6,7-dichlor-4- (p-methoxybenzyl) -5H-imidazo{ 1,2-a] chinazolin-2 (1H )-onu, tepliota tání hydrochloridu 237 až 238 ° (rozklad);
se získá 6,7-dichlor-4,5-dlhydroimidazo[ 1,2-a] chinazolln-2 (1H )-on-hydriochlbrid, teplota tání <300° (rozklad);
z 6-methyl-4- (p-methoxybenzyl) -5H-ímídazOif 1,2-al] chinazolin-2 (1H )-onu, tepliota tání hydrochloridu 240 až 245 ° (rozklad) se získá 6-methyl-4,5-dihydrblmidazo[ 1,2-a] chinazolin-2 (1H) -on-hydrochloirid, teplota tání <300° (rozklad);
z 9-methyl-4- (p-methoxybenzyl) -5H-imidazo[ 1,2-a] chinazodin-2 (1H) -onu, teplfota tání hydrochloridu 228 až 229 ° (rozklad) se získá 9-methyl-4,5-dihydroimidazo[ 1,2-a] chinaziolto-2 (1H) -on-hy droichlorid, teplota tání 270 až 272 0 (rozklad);
z 8-chlor-4- (p-methoxybenzyl) -5 H-imldazoj 1,2-a ] chinazolin-2 (1H) -onu, teplota, tání hydrochloridu 231 až 234 ° (rozklad] se získá 8-chlor-4,5-dihydroim'idazo[1,2-a.] chinazoiin-2 (1H) -on-hydno.chlorid, teplota tání </300° (rozklad);
z 6,7,8-trimethloxy-4- (p-methoxybenzyl)-5H-imidazo [ 1,2-a] chmazoiin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu 230 až ' 231 ° (rozklad) se získá 6,7,8-trimethoxy-4,5-dihydroimidazo [ 1,2-a] chinazolin-2 (1H) -on-hydrochlOrid, teplota tání 250 ° (rozklad);
z 6,7-ďim.ethioxy-4- (p-methoxybenzyl)-5H-imidazo[ 1,2-a ] chinazolin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu 255 až 256 o (rozklad) se získá 6,7-dimethoxy-4,5-dihydrOimidazof 1,2-a ] chinazohn-2 (1H) -on-hydrochlorid, teplota tání 258° (rozklad);
z 7-rnethyl-4- (p-melhoxybenzyi)-5H-Imidazof 1,2-a'· ]chinazolin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu 236 až 237 ° (rozklad) se získá 7-methyl-4,5-dihydrdimlidazo(1,2-a ] chJnazolin-2 (1H) -on-hydrochlorid, teplota tání <300° (rozklad);
z 4- (p-methoxybenzyl) -5H-imidazo[ 1,2-a] chinazolin-2 (1H)-onu, teplota tání hydrochloridu 226 až 227 ° (rozklad) se získá 4,5-^dii^^^<^r^r^i^i^ii^<^:^<^.[l,2-a]chinazolin-2 (1H) -on-hydrochiorid, teplota tání <300° (rozklad);
z 6-(chlor-7-meth^ox^y-4- (p-methoxybenzyl) -5H^í^i^i^da.zo'[ 1,2-a ] chinazoiin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu 262 0 (rozklad) se získá 6-chlor-7-m.ethoxy-4,5-dihydroimidazo [ 1,2-a] chinazolin-2 (1H )-on-hydíiochlorlid, teplota tání 290 0' (rozklad);
z 7-chloιr-6-melhyi-4- (p-m|ethioxyb&nzy 1) -5H-imidazioi[ 1,2-a] chinazolin^(lHJ-onu, teplota tání hydrdchloridu 231 až 232 0 (rozklad) se získá 7-chio·r-6-melhyl-4,5-dihydroimidazof 1,2-a] chinazolin-2 (1H )-on-hydrlochlorid, teplota tání <300 ° (rozklad.);
z 7-brOm-6-methyl-4- (p-methoxybenzyl) -5H-im'idazo[ 1,2-a] chínaaolin-2 (1H) -onu, teplota tání hydrochloridu
252 až 254° (rozklad) se získá 7-bromJ6-methyl-4,5-d.ihydrt> imidazo[ 1,2-a| ] chinazolin^ (1H) -On-hydrochlorid, teplota tání <300 ° (rozklad);
z l-methyl-6-chlor-7-methox:y-4- (p-metho·xybenzyi-5H-imidazα[ '1,2-a ] chinazolin-2 (1H)-onu, teplota tání 252° (rozklad) se získá l-methy--6-chlor-7-methoixy-4,5-dihydroimidazo [ 1,2-a jchinazolin-2 (1H)-on-hydrochlorid, teplota tání 250° (rozklad);
z 6,7-dichioιr-lrmethylr4- (p-methoxybenzyl ) -5H-im'idazo[ 1,2-a ] china-zohn^(lHJ-onu, teplota tání hydrochloridu 212 až 21-4 0 se získá 6,7-dichlor-lrmethyl-4,5-dir hydroiniidazo [ 1,2-a] chinazolin-2 (1H) -on-hydrochlorid, teplota tání 284 až 289 °;
z 5-ιιιθΗιι1-4- (p-methoxybenzyl )-5H-lmidazo[ 1,2-a ]'chinazolin-2 (1H J-onu, tepliot-a tání hydrochloridu 227 až 228 0 se získá 5-methyl-4,5-dihydrOimidazo[ 1,2-a] chiniazolin-2 (1H) -on-hydriochlorid, teplota tání 280 0 (rozklad).
Příklad 3
Analogickým; způsobem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
5rmelhyl-7-methoxy-4,5-dihydrOimidazo[ 1,2-a] chinazolin-2 (1H )-on,
6rmethyl-7-mett0lxy-4,5-dihydroimidazo[l,2-a]'c'hinaziolin-2(1H)-on, teplota tání hydrochloridu 285 až 287° (rozklad),
8rmelhylr4,5-dihydroimidazO[ 1,2-a ] chinazolin-2(1H)-on, teplota tání hydrochloridu 300° (rozklad).
Příklad 4
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:
6-chtor-4,5-dihydroimidazo[ 1,2-a ] chiin.az)olin-2 (1H) -on-hydrochlorld 185,0mg laktóza 15,0mg kukuřičný škrob 37,5mg ve vtodě rozpustný polivynylpyrrolidon 10,0mg hořečnatá sůl siteaťové kyseliny 2,5mg celková hmiotnlost 1 tablety 250,0mg
6-chlor-4,5-dihydrioImidaaa[ 1,2-a ] chinaaolin-2 (1H) -on-hydríochllorid 200,0mg ve vodě rozpustný polivynylpyrrolidon 2,0mg kukuřičný škrob 43,0mg mastek 4,5mg horečnatá sůl stearové kyseliny 0,5mg celková hmotnost 1 kapsle 250,0mg
Příklad 5
Obvyklými způsobem se vyrobí zasouvací kapsle ze želatiny následujícího složení:
Příklad 6
Obvyklými způslobem se vyrobí injekční roztok následujícího^ složení:
6-chlor-4,5-dihydroimidazo[ 1,2-a ] chinazialin-2 (1H) -on-hyďriochlorid glycerinfiormal voda
115,0 mg
2,4 ml
4,0 ml
Claims (8)
- PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob výroby nových derivátů imidazochinazolinu obecného vzorce I v němžR1, R2 a R3 znamenají vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebb alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR4 a R5 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich tautomerů, jakož i fyziologicky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (ll) ve kterémR1 až R5 mají shora uvedený význam aR6 znamená benzylovoiu skupinu, která je v kruhu poípřípadě substituována alkylíovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 a ž 4 atomy uhlíku, působí kyselinou, výhodně minerální kyselinou, jako fosforečnou kyselinou, a získaná sloučenina vzorce I nebo její tautomer se izoluje v uvedené formě neb!o se izoluje ve formě fyziologicky použitelné adiční solí s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s. 1 až 4 atiorny uhlíku v poloze 6 a v poloze 7, R3 znamená vodík a R4, R5 a R6 mají význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob piodle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 a R2 znamenají vlodík, chlor, brom, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu v poloze 6 a v poloze 7, R3 znamená vodík, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v diobě 1.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky piodžívá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 znamená chliotr v poloze 6, R2 znamená chlor v poloze 7, R3 znamená vodík, R4, R5 a R6 mají význam uvedený v bodě 1.
- 5. Způsob podle jednoho z biodů 1 až 4, vyznačující se tím; že se jako- výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R4 a R5 znamenají vodík neboi methylovou skupinu, R1, R2, R3 a R6 mají významy uvedené v bodě 1.
- 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 6,7-dichlor-4-(p-mettoxybenzylj-5H-lmidazo [ 1,2-a ] chinazolin-2 (1H) -onu.
- 7. Způsob podle jednoto z bodů 1 až 3, nebo 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 6-chlor-4-(p-methoxybenzy 1) -5H-imidazo{ 1,2-a ] chlnazolin-2 (1H) -onu.
- 8. Způsob podle bodu 1 к výrobě fyziologicky použitelných adičních solí sloučenin vzorce I s minerálními kyselinami, vyznačující se tím, že se získaná sloučenina vzorсе I převede na adiční sůl působením miRjítnerálm kyseliny.sevarografla, n. p., závod 7 Most
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH619280 | 1980-08-15 | ||
| CH348381 | 1981-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220343B2 true CS220343B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=25693125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815501A CS220343B2 (en) | 1980-08-15 | 1981-07-17 | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4390540A (cs) |
| EP (1) | EP0046267A1 (cs) |
| AR (1) | AR231447A1 (cs) |
| AU (1) | AU7388081A (cs) |
| CA (1) | CA1162537A (cs) |
| CS (1) | CS220343B2 (cs) |
| DK (1) | DK316881A (cs) |
| ES (1) | ES504758A0 (cs) |
| FI (1) | FI812303L (cs) |
| HU (1) | HU183543B (cs) |
| IL (1) | IL63524A0 (cs) |
| MC (1) | MC1410A1 (cs) |
| NO (1) | NO812766L (cs) |
| NZ (1) | NZ197966A (cs) |
| PT (1) | PT73525B (cs) |
| ZW (1) | ZW16481A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4455311A (en) * | 1981-08-28 | 1984-06-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system |
| GB2141594B (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-26 | Nissan Motor | Bolting together electrical connecters |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| KR20050111317A (ko) * | 2003-01-23 | 2005-11-24 | 샤이어 홀딩스 아게 | 혈소판혈병의 치료를 위한 제형 및 방법 |
| US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
| US8686002B2 (en) | 2005-08-21 | 2014-04-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| US7910597B2 (en) * | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| WO2014089904A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Abbvie Inc. | Triazinone compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794964A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Bristol Myers Co | Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer |
| US3883524A (en) * | 1972-06-08 | 1975-05-13 | Hoechst Co American | Quinazoline derivatives |
| JPS5398997A (en) * | 1977-02-09 | 1978-08-29 | Sumitomo Chem Co Ltd | Fused pyridine derivertives and process for their preparation |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| JPS5555188A (en) * | 1978-10-20 | 1980-04-22 | Sumitomo Chem Co Ltd | Tricyclic condensed pyrimidine derivative and its preparation |
| JPS5629591A (en) * | 1979-08-17 | 1981-03-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Tricyclic compound |
-
1981
- 1981-07-13 ZW ZW164/81A patent/ZW16481A1/xx unknown
- 1981-07-15 DK DK316881A patent/DK316881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-17 CS CS815501A patent/CS220343B2/cs unknown
- 1981-07-22 FI FI812303A patent/FI812303L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-07-24 CA CA000382464A patent/CA1162537A/en not_active Expired
- 1981-08-07 NZ NZ197966A patent/NZ197966A/en unknown
- 1981-08-07 IL IL63524A patent/IL63524A0/xx unknown
- 1981-08-07 AU AU73880/81A patent/AU7388081A/en not_active Abandoned
- 1981-08-11 EP EP81106257A patent/EP0046267A1/de not_active Ceased
- 1981-08-11 AR AR286404A patent/AR231447A1/es active
- 1981-08-12 HU HU812340A patent/HU183543B/hu unknown
- 1981-08-12 MC MC811534A patent/MC1410A1/xx unknown
- 1981-08-12 US US06/292,315 patent/US4390540A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-14 NO NO812766A patent/NO812766L/no unknown
- 1981-08-14 PT PT73525A patent/PT73525B/pt unknown
- 1981-08-14 ES ES504758A patent/ES504758A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8300332A1 (es) | 1982-11-01 |
| HU183543B (en) | 1984-05-28 |
| DK316881A (da) | 1982-02-16 |
| CA1162537A (en) | 1984-02-21 |
| EP0046267A1 (de) | 1982-02-24 |
| FI812303L (fi) | 1982-02-16 |
| ZW16481A1 (en) | 1982-03-10 |
| NO812766L (no) | 1982-02-16 |
| MC1410A1 (fr) | 1982-07-16 |
| PT73525B (en) | 1983-08-16 |
| IL63524A0 (en) | 1981-11-30 |
| ES504758A0 (es) | 1982-11-01 |
| NZ197966A (en) | 1984-07-31 |
| AR231447A1 (es) | 1984-11-30 |
| US4390540A (en) | 1983-06-28 |
| PT73525A (en) | 1981-09-01 |
| AU7388081A (en) | 1982-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2014457C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| DE69636671T2 (de) | Pyrido[2,3-]-pyrimidine und deren Verwendung beim Inhibieren von Zellproliferation und Protein-Tyrosin-Kinase-Enzymaktivität | |
| KR101214031B1 (ko) | 피리미딘 유도체 | |
| FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
| AU763839B2 (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
| US5620981A (en) | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
| DK165248B (da) | 1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| HU177643B (en) | Process for producing imidazoquinasolines | |
| US4670438A (en) | Imidazo[4,5-c]pyridazine-3-ones, imidazo[4,5-d]pyridazine-4-ones, imidazo[4,]pyrazin-5-ones, purin-2-ones, purin-6-ones, and purin-2,6-diones useful as hypotensive or cardiotonic agents | |
| CS220343B2 (en) | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives | |
| NO822918L (no) | Nye imidazokinazolinderivater. | |
| US5158953A (en) | 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof | |
| NO854964L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. | |
| JP2024526197A (ja) | Ｒｏｎ阻害剤としての新規なウレア誘導体化合物 | |
| JPH05148265A (ja) | ２−置換メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（−チオン）、その製造方法およびその用途 | |
| MXPA99011792A (en) | Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation | |
| NO893611L (no) | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. | |
| OA11554A (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation. |