KR840000703B1 - 이미다조퀴나졸린유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

이미다조퀴나졸린유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다조퀴나졸린 및 그의 토오토머와 생리적으로 무독한 그의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 2 내지 5의 알콕시알킬이거나 서로 인접한 탄소원자위에 있는 R1, R2및 R3중 2개는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고 R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
상기에서 사용한 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시는 직쇄 또는 측쇄그룹(예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸과 상응하는 알콕시그룹)이다. 탄소수 2 내지 5의 알콕시알킬은 메톡시메틸과 같은 직쇄 또는 측쇄그룹이다. 할로겐이란 염소, 브롬, 불소 및 요오드이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 R1및 R2는 6- 및 7-위치에서 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시일 경우가 바람직하고, 특히, R1및 R2는 6- 및 7-위치에서 수소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이고, R3가 수소일 경우이다. R1이 6-클로로, R2가 7-클로로 및 R3가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물이 가장 바람직하다.
더우기 R4및 R5가 메틸 또는 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물의 실시예는 다음과 같다.
6,7-디클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a] 퀴나졸린-2(1H)-온, 6-클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a] 퀴나졸린-2(1H)-온, 그들의 토우토머 및 생리적으로 무독한 그의 산부가염들.
일반식(Ⅰ) 화합물의 예는 다음과 같다 :
7-브로모-6-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
6,7-디메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
7-클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
7-클로로-6-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
7-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
6-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
6,7,8-트리메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
6-클로로-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
8-클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
9-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
6,7-디메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
1-메틸-6-클로로-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조-[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
5-메틸-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
6-메틸-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
5-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]퀴나졸린-2(1H)-온,
6,7-디클로로-1-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,
8-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 및 그의 토우토머와 생리적으로 무독한 그의 산부가염들.
본 발명은 상술한 화합물의 제조방법 및 약학적으로 무독한 그의 제제에도 관한 것이다.
생리적으로 무독한 산부가염의 예로는 광산염, 특히 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염등이다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 여러 형의 토우토머로 존재할 수 있다. 그러므로 본 발명은 상술한 일반식(Ⅰ) 화합물로 제한되는 것은 아니며 하기 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 토우토머도 포함된다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1내지 R5는 상술한 바와 같다.
R4및/또는 R5가 수소가 아닌 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 토우토머는 라세메이트형으로 존재하거나 광학적 활성형으로 존재할 수 있는데 이들은 모두 본 발명의 목적에 속한다.
일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 토우토머와 그의 염들은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산으로 처리하고 생성된 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 토우토머 또는 약학적으로 무독한 그의 산부가염을 분리시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서
R1내지 R5는 상술한 바와 같고, R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 환-치환된 벤질그룹이다.
산으로는 보통 광산(예를 들면 오르토 포스포린산)이다. 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 120℃에서 아니솔의 존재하에 진행시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매(예를 들면 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴)내에서 반응혼합물의 환류온도에서, 바람직하게는 무기염기(예를 들면 탄산칼륨)의 존재하에서 일반식(Ⅳ)의 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서,
R1내지 R6는 상술한 바와 같고, R7은 탄소수 1내지 4의 알킬이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 요오드이다.
R1내지 R4및 R6가 상술한 바와 같은 하기 반응식에 따라 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조할 수 있는데 그 방법은 Chem·Pharm·Bull 28(1980) 1357 내지 1364페이지에 기술되어 있는 2-니트로-벤질 할라이드로부터 시작하여 3-치환된-2아미노-3,4-디하이드로퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법과 유사하다.
Figure kpo00006
일반식(Ⅰ)화합물, 그의 토우토머 및 생리적으로 무독한 그의 염들은 치료제로 사용할 수 있다. 예를들면, 상기 화합물은 혈소판의 응집을 억제해주므로 혈전증을 방지하는데 사용할 수 있다. 더우기, 상기 화합물들은 위산분비를 억제하므로 위궤양 치료에 사용할 수 있다. 또한 상기 화합물들은 순환계에서도 작용을 한다. 예를들면 근본적인 빈맥을 유발시키지 않고 근변력작용 양성을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 토우토머는 하기와 같은 방법으로 제제화하여 치료제로 사용할 수 있다 : 상기 화합물 또는 그의 염을 장내에, 경피내에 또는 비경구적 투여를 하기에 적합한 유기 또는 무기 불활성담체물질(예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아고무, 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜, 와세린등)과 혼합하여 약학적 제제형태로 제조한다. 약학적 제제는 고체형태(예를 들면 정제, 당의환, 좌제 또는 캅셀), 반고체형태(예를 들면 연고) 또는 액체형태(예를 들면 용액, 현탁액 또는 유탁액)등으로 제제화할 수 있다. 약학적 제제는 살균할 수 있거나 또는 삼투압 또는 완충성을 유지하도록 보조제(예를 들면 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 염)를 함유시킬 수 있다. 상기 화합물은 약학적으로 가치가 있는 다른 물질을 함유할 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 성인에게 있어서 경구투여시 일일 0.5 내지 30mg/kg이고, 비경구투여시 일일 0.05 내지 10mg/kg이다.
응집억제작용은 본[Nature 194, 927(1962)] 및 마이클과 본 [Nature 231, 220(1971)]의 아그레고메타 방법으로 증명한다. 최대 응집속도를 시험기준으로 삼아서 EC50을 용량-활성곡선으로 확인한다.
구연산이 가해진 정맥혈로부터 혈소판이 풍부한 혈장을 수득한다. 시험물질이 들어 있는 0.9% 염화나트륨현탁액으로 실험을 행한다. 0.18ml의 구연산이 가해진 혈장을 10㎕의 시험화합물 현탁액으로 처리하고 37℃에서 10분간 배양하고, 10㎕의 콜라겐 원섬유 현탁액을 가하여 응집을 시작한다.
결과는 하기 표와 같다.
Figure kpo00007
후술하는 실험방법은 위산분비억제작용을 측정하기 위해 사용한다. 24시간 음식물을 주지 않고 리비튬이 가해진 물만을 공급해준 암쥐의 유문을 샤이등의 방법으로 에테르로 마취시키고 결찰한다[Gastroenterolofy 5,43(1945) 참조]. 이어서 즉시 시험하고자 하는 물질을 십이지장내에 투여한다. 4시간후 시험동물은 죽었으며 죽은 쥐의 위산액의 용량 및 산도를 측정하고 수득된 값과 시험물질을 투여하지 않고 동일한 조작을 행한 대조군 쥐에서 수득된 값을 비교한다.
ED50은 대조군 동물과 비교하여 처리된 동물에서 위액의 용적(ED50용적) 또는 산도(ED50산도)가 50% 감소되는 시험물질의 용량이다. 6-클로로-4,5-디하이드로 이미다조 [1,2-a] 퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드에서 다음의 수치가 수득된다 : ED50용적=15mg/kg i.d. ED50산도=10mg/kg i.d.
의식이 있는 양을 지키는 개에게 시험물질을 경구투여한 후 심장수축작용을 측정한다. 이러한 목적으로는 동물에 압력-원력측정계를 장치하며 압력수신기를 좌심실에 고정시킨다. 좌심실의 압력이 동물로부터 장치된 라디오송신기를 통해 적절한 안테나 및 수신계에 의해 수신되어 검파 및 증폭된다. 좌심실 압력(LVP)의 상승정도를 미분하면 수축력 매개변수를 나타내는 최대압력증가율(d LVP/dt max)이 계산된다. 동시에 심박동수를 카디오타코그라프로 기록한다. 심수축력 검사시 d LVP/dt max 의 변화율(Δ%)과 작용지속시간을 표시한다. 빈맥의 경우에는 시험화합물 투여 후 심박동수의 변화율(Δ%)과 작용지속시간을 표시한다. 결과를 다음 표에 기술한다.
[표]
Figure kpo00008
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
0.1몰의 6-클로로-4-(p-메톡시-벤질)-5H-이미다조[1,2-a] 퀴나졸린-2(1H)온이 들어있는 1.2ℓ의 85%인산용액 및 60ml의 아니솔을 5시간동안 교반하며 120℃에서 가열시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 6ℓ의 얼음/물에 넣고 농암모니아용액으로 알카리화한다.
6-클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a] 퀴나졸린-2(1H)-온의 침전을 여과분리하고 수세한다. 수율 : 60 내지 80%
염산염으로 만들기 위해, 유리염기를 에탄올에 용해시키는데 이때 등량의 25% 염산을 가하여 따뜻하게 해준 후 서서히 냉각시키면 융점이 305℃(분해)인 결정이 석출된다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 : 100g의 2-클로로-6-니트로벤질브로마이드가 들어있는 600ml의 메탄올용액을 실온에서 200g의 p-메톡시벤질아민이 들어 있는 600ml의 메탄올용액에 적가한다. 5시간 후, 대부분의 메탄올을 증발제거시키고 잔사를 얼음/물속에 넣는다. 2-클로로-4'-메톡시-6-니트로디벤질아민의 침전을 여과분리한다. 메탄올/염산에 용해시켜서 염산염을 제조할 수 있는데 이것은 메탄올/에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 183 내지 186℃
100g의 2-클로로-4'-메톡시-6-니트로디벤질아민하이드로클로라이드가 용해되어 있는 1ℓ의 에탄올 용액(여기에는 50ml의 트리에틸아민이 첨가되어 있음)을 라니 닉켈의 존재하에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시키고 잔사를 300ml의 암모니아 용액에 현탁시키고 에테르로 추출한다. 에테르용액을 증발하고 잔사인 2-아미노-6-클로로-4'-메톡시벤질아민을 메탄올을 용해하고 염산으로 처리하여 융점이 127 내지 129℃인 일염산염으로 전환시킨다.
55g의 2-아미노-6-클로로-4'-메톡시디벤질아민을 1ℓ의 디옥산에 용해시키고 실온에서 4일동안 21.5g의 시아노겐 브로마이드와 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 1ℓ의 에테르로 희석한 후 융점이 245 내지 247℃인 47.5g의 2-아미노-5-클로로-3,4-디하이드로-3-(p-메톡시벤질)-퀴나졸린하이드로브로마이드를 여과분리한다.
0.15몰의 2-아미노-5-클로로-3,4-디하이드로-3-(p-메톡시벤질)-퀴나졸린 하이드로브로마이드가 들어 있는 800ml의 디메틸포름아미드용액을 0.18몰의 에틸 요오도아세테이트 및 0.2몰의 탄산칼륨으로 처리하고 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 이어서 혼합물을 90℃에서 5시간 더 교반하고 냉각하고 5ℓ의 얼음/물에 넣는다. 6-클로로-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온의 침전 생성물을 여과 분리하고 수세한다. 염산염을 제조하기 위해, 에탄올/염산으로 재결정시킨다 : 융점 230℃(분해).
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로 6,7-디메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 222 내지 226℃(분해)로부터 6,7-디메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
7-클로로-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 228 내지 229℃(분해)로부터 7-클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 295 내지 297℃(분해)를 제조한다.
7-메톡시-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 244 내지 245℃(분해)로부터 7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 290℃(분해)를 제조한다.
6,7-디클로로-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 237 내지 238℃(분해)로부터 6,7-디클로로-4,5-디하이드로이미다조[1, 2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
6-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 240 내지 245℃(분해)로부터 6-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린 -2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
9-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 228 내지 229℃(분해)로부터 9-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린 -2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 270 내지 272℃(분해)를 제조한다.
8-클로로-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 231 내지 234℃(분해)로부터 8-클로로-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
6,7,8-트리메톡시-4-(p-메톡시벤질)5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 230 내지 231℃(분해)로부터 6,7,8-트리메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 250℃(분해)를 제조한다.
6,7-디메톡시-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 255 내지 256℃(분해)로부터 6,7-디메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1, 2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 258℃(분해)를 제조한다.
7-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 236 내지 237℃(분해)로부터 7-메틸 -4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 226 내지 227℃(분해)로부터 4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
6-클로로-7-메톡시-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 260℃(분해)로부터 6-클로로-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[ 1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 290℃(분해)를 제조한다.
7-클로로-6-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 231 내지 232℃(분해)로부터 7-클로로-6-메틸-4,5-디하이드로[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
7-브로모-6-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 252 내지 254℃(분해)로부터 7-브로모-6-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점<300℃(분해)를 제조한다.
1-메틸-6-클로로-7-메톡시-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 252℃(분해)로부터 1-메틸-6-클로로-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 250℃(분해)를 제조한다.
6,7-디클로로-1-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[2,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 212 내지 214℃(분해)로부터 6,7-디클로로-1-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 284 내지 289℃(분해)를 제조한다.
5-메틸-4-(p-메톡시벤질)-5H-이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 227내지 228℃(분해)로부터 5-메틸-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온 하이드로클로라이드, 융점 280℃(분해)를 제조한다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다 :
5-메틸-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온,6-메틸-7-메톡시-4,5-디하이드로이미다조[1,2-a]-퀴나졸린-2(1H)-온, 염산염의 융점 287°내지 287℃(분해), 8-메틸 4,5-디하이드로이미다조[1,2-a] 퀴나졸린-2(1H) -온, 염산염의 융점 300℃(분해).
[실시예 4]
유사한 방법으로 하기 성분의 정제를 제조한다 :
Figure kpo00009
[실시예 5]
유사한 방법으로 하기 성분을 가진 연동 젤라틴 캅셀을 제조한다 :
Figure kpo00010
[실시예 6]
Figure kpo00011

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ) 화합물을 산과 반응시키고 생성된 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 토우토머 또는 생리적으로 무독한 그의 산부가염을 분리시켜 일반식(Ⅰ)의 이미다조퀴나졸린 및 그의 생리학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기 식에서
    R1, R2및 R3는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 2 내지 5의 알콕시알킬이거나 서로 인접한 탄소원자위에 있는 R1, R2및 R3중 2개는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이고, R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에 의해 임의로 환-치환된 벤질그룹이다.
KR1019810002960A 1980-08-15 1981-08-14 이미다조퀴나졸린유도체의 제조방법 KR840000703B1 (ko)

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