HU183543B - Process for producing new imidazo-quinazoline derivatives - Google Patents

Process for producing new imidazo-quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183543B
HU183543B HU812340A HU234081A HU183543B HU 183543 B HU183543 B HU 183543B HU 812340 A HU812340 A HU 812340A HU 234081 A HU234081 A HU 234081A HU 183543 B HU183543 B HU 183543B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazo
quinazolin
dihydro
methyl
formula
Prior art date
Application number
HU812340A
Other languages
English (en)
Inventor
Madhukar S Chodnekar
Ado Kaiser
Frank Kienzle
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU183543B publication Critical patent/HU183543B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új imidazo-kinazolin-származékok (mely képeletben
R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport) tautomerjeik és fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az 1.418.822 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3.932.407 és 3.988.340 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban az (I) általános képletű vegyületektől eltérő kémiai szerkezetű, imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-származékokat írtak le. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek hatástani szempontból is felülmúlják az idézett irodalmi helyeken leírt származékokat. így az (I) általános képletű vegyületek adagolásakor a szívfrekvencia lényegesen kisebb mértékben fokozódik (kisebb tachicardia), mint az említett ismert vegyületek beadásakor, ugyanakkor a pozitív inotrop aktivitás azonos nagyságrendű.
A leírásban használt „1—4 szénatomos alkilcsoport”, illetve „1—4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazoióláncú csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport, illetve a megfelelő alkoxicsoportok stb.). A „hologénatom” kifejezés a klór-, bróm-, flour- és jódatomot öleli fel.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyős tulajdonságokkal rendelkeznek az R1 és R2 helyén a 5és 7-helyzetben hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó származékok; illetve különösen előnyösek az R1 és R2 helyén a 6- és 7-helyzetben hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot, metil- vagy metoxiesoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyülitek különösen előnyös képviselőiben R1 6-helyzeiű klóratomot, R2 7-heiyzetű klóratomot és R3 hidrogénatomot jelent. R4 és R5 előnyösen metilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
6,7-diklór-4,5-dihidro-imidazo[l ,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
6- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ö]kinazolin-2(lH)-on;
továbbá e vegyületek tautomerjei és ásványi savakkal képezett sói.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
7-bróm-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
6,7-dimetil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
7- kIór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin2(lH)-on;
7-metoxi-4,5-dihidro-imldazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
7-klór-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
7-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
6,7,8-trimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(ÍH)-on;
6-klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-o]kinazolin-2(lH)-on;
8- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
9- metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
6.7- dimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
-metil-6-klór-7-metoxi-4,5 -dihidro-imidazo[ 1 ,2-ű] kinazolin-2( 1 H)-on;
5- metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
6- metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
5-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
6.7- diklór-l-metil-4,5-dihidrorimidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on;
8-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on;
továbbá a fenti vegyületek tautomerjei és ásványi savakkal képezett sói.
Találmányunk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. .
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. ásványi savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok vagy foszfátok stb.) lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer formákban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek tautomer formáinak — azaz az (Ia) és (Ib) általános képletű vegyületek — előállítására is kiterjed (mely képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott).
Az R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik racém vagy optilailag aktív alakban lehetnek jelen. Találmányunk e vegyületek récém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és R6 jelentése a gyűrűben adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport) valamely savvak kezelünk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét ilyen formában vagy fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sója alakjában izoláljuk.
Savként célszerűen valamely ásványi savat (pl. ortofoszforsavat) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten — előnyösen 100—120 °C-on — végezhetjük el. Előnyösen anizol jelenlétében dolgozhatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű
183
543 vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és ^jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű észterrel (mely képletben R5 jelentése a fent megadott,
R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése klór-, bróm vagy jódatom, előnyösen jódatom) reagáltatunk, célszerűen szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy acetonitrilben), a reakcióelegy forrásponjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szervetlen bázis (pl. kálium-karbonát stb.) jelenlétében. 1
A (III) általános képletű vegyületeket a Chem. Pharm. Bull 28 (1980) 1357—1364 közleményben a 3-helyettesített-2-amino-3,4-dihidro-kinazolin-származékok előállítására megadott eljárással analóg módon, 2-nitro-benzil-halogenidekből kiindulva állíthat- 1 juk elő. Az eljárás az A-reakció-sémán mutatjuk be.
A képletekben R1, R2, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és fiziológiai szempontból elviselhető sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. Az e vegyületeket tartalmazó készítmények pl. a vérlemezkék aggregációját gátolják és trombózis megelőzésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények továbbá a gyomorsavkiválasztást gátolják és gyomorfekély kezelésére alkalmazhatók. A készítmények ezenkívül a keringésre is hatást fejtenek ki, így pl. pozitív inotrop hatással rendelkeznek anélkül, hogy számottevőbb tachycardiát idéznének elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. használhatunk.A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.), illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen orális adaglásra alkalmas gyógyászati készítmények formájában készíthetjük ki. Felnőtteknél a napi orális dózis előnyösen kb. 0,5—30 mg/kg, míg a parenterális dózis előnyösen kb. 0,05—10 mg/kg.
Az aggregációgátló hatást Born [Natúré 194, 927 (1962)] és Michal és Born [Natúré 231, 220 (1971)] aggregométeres módzserével határozzuk meg. Kísérleti paraméterként a maximális aggregációsebességet tekintjük és a hatékony koncentrációt (EC50) a dózishatás-görbéből határozzuk meg.
Citráttal kezelt vérből centrifugálással vérlemezkékben dús emberi plazmát nyerünk. A kísérleteket a teszt-vegyület 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal képezett szuszpenziójával végezzük el. 0,18 ml citrátplazmát a teszt-vegyület szuszpenziójával (1Q«1) elegyítünk, 10 percen át 37 C°-on inkubálunk, majd az aggregációt kollagén-fibrilla-szuszpenzió hozzáadásával (10jtzl) előidézzük.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk 5 össze:
I. táblázat 0 Kollagén által előidézett vérlemezkeaggregáció Teszt-vegyület EC50 (umól)
6- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2ű]kinazo5 lin-2(lEI)-on-hidroklorid 12,3
7- bróm-6-metÍl-4,5-dihidro-imidazo[l,2u]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 35,0
A gyomorsavkiválasztásgátló hatást az alábbi kísérlettel határozzuk meg:
órán át éheztetett, azonban vizet tetszés szerint (ad libitum) fogyasztó nösténypatkányok gyomorszáját enyhe éter-narkózisban Shay és tsai módzserével [Gastroenterology 5,43 (1945)] lekötjük. Közvetlenül ezután az állatoknak a teszt-vegyületet intraduodenálisan beadjuk. Az állatokat négy óra múlva leöljük, a gyomornedv térfogatát és savasságát meghatározzuk és a kapott eredményeket a hasonlóképpen, azonban 30 teszt-vegyület nélkül kezelt kontrollállatoknál nyert értékekkel összehasonlítjuk. ED5o értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, melynek hatására a gyomornedv térfogata a kontrolihoz viszonyítva 50%-al csökken (ED50 térfogat), ill. savassága 50%-al 35 csökken (ED50 savasság). A 6-klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid a fenti teszt során alábbi eredményeket mutatja:
EDso (térfogat)” 15 mg/kg i.d. és EDjo (savasság) = 10 mg/kg i.d.
A pozitív inotrop hatást ébren levő pásztorkutyán orálisan határozzuk meg. A kísérlethez az állatokat implantált nyomás-telemetriás rendszerrel látjuk el; a nyomásfelvevőt a bal kamrában rögzítjük. A bal kamrás nyomást az implantált rádióadón keresztül az állatból kivezetjük, megfelelő antenna- és vevőrendszeren keresztül felfogjuk, demoduláljuk és felerősítjük. A balkamrás nyomás (LVP) emelkedő ágának differenciálásával kiszámítjuk a maximális nyomásemelkedés sebességét (dLVP/dtmax), mely az összehú55 zódás paramétereként szolgál. A szívfrekvenciát kardiotachographon egyidejűleg feljegyezzük. Inotropia gyanánt a dLVP/dtmiUi százalékos változását (zl %) és a hatás időtartamát (órában) adjuk meg. Tachycardiaként a szívfrekvenciának a teszt-vegyület beadása utáni százalékos változását (Δ %) és a hatás időtartamát (órában) adjuk meg. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
II. táblázat
Teszt-vegyiilet Dózis mg/kg Inotrópia Szívfrekvencia
óra Δ % Óra
6-Klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 10 + 78 7 + 77 6
6,7-Dimetil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloríd 10 + Í8 6 + 3 6
7-Klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 10 + 17 3,5 + 13 3
7-Metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 10 + 67 7 + 50 6,5
6,7-DikIór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-c>n-hidroklorid 1 + 44 7,5 + 22 7
6-Metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 1 + 15 2 - 7 3,5
3 + 32 4,5 -12 5
9-Metil-4,5-dihidro-imidazo [ 1,2-a]kinazolin-2( 1 H)-on-hidroklorid 1 + 27 2,5 -19 5,5
3 + 18 6,5 - 8 6
7-Metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 3 + 33 2 + 6 1
4,5-Dihidro-imidazo[l,2-a]kinazoíin-2(lH)-on-hidroklcrid 6-Klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidro- 3 + 79 4 + 4 2,5
kiorid 1 + 10 1 +47 5
7-Klór-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklo- 3 + 32 7 + 20 6
rid 10 + 60 7 +45 7
1 + 27 6 + 4 5
3 + 7 1 + 6 3
7-Bróm-6-metil-4,5-dihidro[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid 10 + 50 6 +31 6
1 + 8 2,5 + 10 4
6,7-Diklór-1 -metil-4,5-dihidro-imidazo [ 1,.,2-a] kinazolin-2( 1 H)-on-hid- 3 + 16 5,5 0 4
roklorid 10 + 120 8 + 59 8
3 + 48 8 +16 8
1. példa
0,1 mól 6-kIór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo-[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on, 1,2 liter 85%-os foszfor- 35 sav és 60 ml anizol oldatát keverés közben 5 órán át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 6 liter jegesvízbe öntjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A 6-klór-4,5-dihidro- 40 imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-ont 60—80%-os kitermeléssel kapjuk.
A kapott bázist ekvivalens mennyiségű 25%-os sósavban melegen oldjuk, majd a hidrokloridot lassú lehűtéssel kristályosítjuk. A sósavas só 305 °C-on olvad 45 (bomlás).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
100 g 2-klór-6-nitro-benzil-bromid 600 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 200 g 50 p-metoxi-benzil-amin és 600 ml metanol oldatához csepegtetjük. A metanol nagy részét 5 óra múlva ledesztilláljuk és a maradékot jegesvízbe öntjük. A kiváló 2-klór-4’-metoxi-6-nitro-di-benzilamint szűrjük.
A terméket metanolos sósavban oldjuk; az ily módon 55 képezett hidroklorid metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 183—186 °C-on olvad.
100 g 2-klór-4’-metoxi-6-nitro-di-benzilamin-hidrokloridot 50 ml trietilamin és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1 liter etanolban hidrogénezünk. A kata- 60 lizátort leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot 300 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot bepároljuk és a visszamaradó 2-amino-6-klór-4’-metoxi-di-benzil-amint metanolban oldjuk és só- 65 savval kezeljük. A kapott monohidroklorid 127—129 °C-on olvad.
g 2-amino-6-klór-4’-metoxi-di-benzilamint 1 liter dioxánban oldunk és 21,5 g bróm-cián hozzáadása után 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 liter éterrel hígítjuk. 47,5 g 2-amino-5-klór-3,4-dihidro-3-(p-metoxi-benzil)-kinazolin-hidrobromidot kapunk, op.: 245—247 °C.
0,15 mól 2-amino-5-klór-3,4-dihidro-3-(p-metoxi-benzil)-kinazolin-hidrobromid és 800 ml dimetil-formamid oldatához 0,18 mól jód-ecetsav-etilésztert és 0,2 mól kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 90 °C-on keverjük, lehűtjük és 5 liter jegesvízbe öntjük. A kiváló 6-klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-ont szűrjük és vízzel alaposan mossuk. A hidrokloridot oly módon képezzük, hogy a bázist etanolos sósavból átkristályosítjuk. Op.: 230 ’C.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
6,7-dimetil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo-[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 225—226 °C, bomlás) 6,7-dimetil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
7-klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 228*0 , bomlás) 7-klór-4,5-dihidro-imidazo [ 1,2-o]kinazolin-2( 1 H)-on-hidrokloridot (op.:
295—297*0 .bomlás);
7- metoxi-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-ű]kinazo!in-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 244—245 °C, bomlás) 7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 290 °C, bomlás);
6.7- diklór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-űkinazo!in-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 237—238 °C, bomlás) 6,7-diklór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazoIin-2(lH)-on-hidiOkloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
6- metil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-fl]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 240—245 °C, bomlás) 6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
9-metil-4-(p-metoxi-benzil)5H-imidazo[l,2-í7]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 228—229 °C, bomlás) 9-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ajkinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 270—272 °C, bomlás);
8- klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-ö]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 231—234 °C, bomlás) 8-klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű']kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
6,7,8-trimetoxi-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imjdazo[l,2-űjkinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 230—231 °C, bomlás) 6,7,8-trimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-a]kinazolin-2-(IH)-on-hidrokloridot (op.: 250 °C, bomlás);
6.7- dimetoxi-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo-[],2-ű]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 255—256 °C, bomlás) 6,7-dimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ö]kinazolin-2-(lH)-on-hidrokloridot (op.: 258 °C, bomlás);
7- metil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[ 1,2-ö]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 236—237 °C, bomlás) 7-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ö]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 226—227 °C, bomlás) 4,5-dihidro-imidazo-[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-hidro-kloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
6- klór-7-metoxi-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-o]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 262 °C, bomlás) 6-klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 290 °C, bomlás);
7- kiór-6-metil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo-[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 231—232 °C, bomlás) 7-klór-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-fl]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
7-bróm-6-metil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 252—254 ’C, bomlás) 7-bróm-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-űjkinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);
l-metil-6-klór-7-metoxi-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 252 °C, bomlás) l-metil-6-klór-7-metoxi-4,5-dihidro-Ímidazo[l,2-íz]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 250 °C, bomlás);
6,7-diklór-l-metil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-<7]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 212—214 °C), 6,7-diklór-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-hidro· kloridot (op.: 284—289 °C);
5-metiI-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 227—228 °C), 5-metil-4,5-dihidro-imidazo-[l,2-ff]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 280 ’C, bomlás) állítunk elő.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
5-metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-ű]kinazolin-2(l H)-on; 6-metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-fl]kinazoIin-2(lH)-on, a hidroklorid 285—287 C°-on olvad (bomlás): 8-metil-4,5-dihidro-imidazo-[l,2-ö]kinazolin-2(lH)-on, a hidroklorid 300 C°-on olvad (bomlás).
4. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg
6-klór-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-n]kinazolin2(lH)-on-hidroklorid 185,0
Tejcukor 15,0
Kukoricakeményítő 37,5
Vízoldható polivinil-pirrolidon 10,0
Magnézium-sztearát 2,5
Összsúly: 250,0 mg
5. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű zselatinkapszulát készítünk: Komponens Mennyiség, mg
6-klór-4,5-dihidro-imidazo[l ,2-űjkinazolin2(lH)-on-hidroklorid 200,0
Vízoldható polivinil-pirrolidon 2,0
Kukoricakeményítő 43,0
Talkum 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Összsúly: 250,0 mg
6. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk: Komponens Mennyiség
6-klór-4,5-dihidro-imidazo(l,2-ű]kinazolin2(lH)-on-hidroklorid 115,0
Glicerin-formái 2,4 ml
Víz 4,0 ml

Claims (9)

1. Eljárás (I) általános képletű új imidazo-kinazolin-származékok (mely képletben
R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport) tautomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és R6 jelentése a gyűrűben adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport) valamely savval kezelünk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét ilyen formában vagy fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sója alakjában izoláljuk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 15.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R* és R2 helyén a 6- és 7-heIyzetben levő hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1981. május 27.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 és R2 helyén a 6- és 7-helyzetben levő hidrogén-, klór- vagy brómatomot vagy metil- vagy metoxicsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1981. május 27.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén 6-helyzetű klóratomot, R2 helyén 7-helyzetű klóratomot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Elsőbbség: 1981. május 27.)
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R4 és R5 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1981. május 27.)
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (II) általános képletű 6,7-dikIór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-a]-kinazolin2(lH)-ont alkalmazunk. (Elsőbbség: 1981. május
27.)
7. Az 1—3. vagy az 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként
6-klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-ont alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. augusztus 15.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
7-bróm-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
5 6,7-dimetií-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on,
7-kIór-4,5-dihidro-imidazo [ 1,2-a] kinazolin-2(lH)-on.
7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin10 -2(lH)-on,
7-klór-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
7- metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
15 6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l ,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-a] kinazolin-2( 1 H)-on. 6,7,8-trimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on, 20 6-kIór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on,
8- kIór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
9- metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin25 -2(lH)-on,
6.7- dimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolÍn-2(lH)-on, l-metil-6-klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo- [ 1, 2-ű] kinazolin-2( 1 H)-on, 30 5-metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
6-metii-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on,
5-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ö]kinazolin35 -2(lH)-on,
6.7- dikIór-l-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on,
8-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on,
40 e vegyületek tautomerjai és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1981. május 27.) 45 9. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen vérlemezkeaggregációgátló, vagy gyomorsavkiválasztásgátló vagy a keringésre ható készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 50 vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy tautomerjét vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati ké55 szítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. augusztus
15.)
HU812340A 1980-08-15 1981-08-12 Process for producing new imidazo-quinazoline derivatives HU183543B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH619280 1980-08-15
CH348381 1981-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183543B true HU183543B (en) 1984-05-28

Family

ID=25693125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812340A HU183543B (en) 1980-08-15 1981-08-12 Process for producing new imidazo-quinazoline derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4390540A (hu)
EP (1) EP0046267A1 (hu)
AR (1) AR231447A1 (hu)
AU (1) AU7388081A (hu)
CA (1) CA1162537A (hu)
CS (1) CS220343B2 (hu)
DK (1) DK316881A (hu)
ES (1) ES504758A0 (hu)
FI (1) FI812303L (hu)
HU (1) HU183543B (hu)
IL (1) IL63524A0 (hu)
MC (1) MC1410A1 (hu)
NO (1) NO812766L (hu)
NZ (1) NZ197966A (hu)
PT (1) PT73525B (hu)
ZW (1) ZW16481A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4455311A (en) * 1981-08-28 1984-06-19 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system
GB2141594B (en) * 1983-06-17 1986-11-26 Nissan Motor Bolting together electrical connecters
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
KR20050111317A (ko) * 2003-01-23 2005-11-24 샤이어 홀딩스 아게 혈소판혈병의 치료를 위한 제형 및 방법
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
US3883524A (en) * 1972-06-08 1975-05-13 Hoechst Co American Quinazoline derivatives
JPS5398997A (en) * 1977-02-09 1978-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Fused pyridine derivertives and process for their preparation
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
JPS5555188A (en) * 1978-10-20 1980-04-22 Sumitomo Chem Co Ltd Tricyclic condensed pyrimidine derivative and its preparation
JPS5629591A (en) * 1979-08-17 1981-03-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Tricyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
ES8300332A1 (es) 1982-11-01
DK316881A (da) 1982-02-16
CA1162537A (en) 1984-02-21
EP0046267A1 (de) 1982-02-24
FI812303L (fi) 1982-02-16
ZW16481A1 (en) 1982-03-10
NO812766L (no) 1982-02-16
MC1410A1 (fr) 1982-07-16
PT73525B (en) 1983-08-16
IL63524A0 (en) 1981-11-30
ES504758A0 (es) 1982-11-01
NZ197966A (en) 1984-07-31
AR231447A1 (es) 1984-11-30
CS220343B2 (en) 1983-03-25
US4390540A (en) 1983-06-28
PT73525A (en) 1981-09-01
AU7388081A (en) 1982-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4029792A (en) (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
FI83316C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat.
EP0693478B1 (en) Quinoline compounds
US20070197551A1 (en) Pyrimidine derivatives
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
SK278605B6 (en) Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them
EP0249043B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
PT760819E (pt) Derivado dicarbonilicos triciclicos
HU219395B (hu) Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
CA2291256A1 (en) Therapeutic agent for erection dysfunction
HU183543B (en) Process for producing new imidazo-quinazoline derivatives
US4455311A (en) Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system
US4239887A (en) Pyridothienotriazines
EP0281045B1 (en) Benzothiepino (5,4-c) pyridazine compounds and their pharmaceutical uses
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US4816459A (en) Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
PT85696B (pt) Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos
CZ22697A3 (en) Imidazopyridine-azolidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
KR840000703B1 (ko) 이미다조퀴나졸린유도체의 제조방법
JPS5846088A (ja) イミダゾキナゾリン類

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628