CS213375B2

CS213375B2 - Method of making the new derivatives of imidazole

Info

Publication number: CS213375B2
Application number: CS792954A
Authority: CS
Inventors: Franjo Kajfez
Original assignee: Crc Ricerca Chim
Priority date: 1978-05-12
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1982-04-09
Also published as: NL7903731A; JPS5440548B1; JPS57150666A; YU110279A; PL215534A1; BE875994A; HU178707B; IT1166783B; GB2024206B; GB2024206A; FR2425434A1; LU81178A1; IT7922446A0; DE2919147A1; DK190379A; FI791405A7; SE7904060L; NO791576L; SU784765A3; GR68392B

Description

Tento vynález se- týká - způsobu výroby - nových' ' thlolových derivátů imidazolů. Způsob podle vynálezu - je odvozen od . známé, metody - pro výrobu thiolalkoholů, která - je popsána . - - v - Houben-Weyl „Methoden der organischen - Chemie’’, díl IX, strana 7 až - 11,1955. Tuto metodu nelze přímo použít pro velkou nestálost připravovaných sloučenin- obecného- -yzorce I ,(vzorec uveden níže), protože poskytuje·' -směs sloučenin obecného vzorce I a - jejich disulfídů. - Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat ve vysokém výtěžku - (nad 90 % teorie) - pouze - při- snížení teploty -až na O až 5- - °C. -za- přikapávání roztoku sloučeniny obecného vzorce II (vzorec uveden -níže), a za nepřetržitého profukování reakční směsi - suchým sirovodíkem.

Způsob -výroby derivátů - imidazolu -obecného vzorce I .......

. R

Tí (I) kde- R znamená nižší alkylový zbytek s- nejvýše 4 atomy uhlíku v řetězci, -a jejich solí s anorganickými a organickými kyselinami, podle vynálezu -spočívá v- tom, že- se slouče nina obecného vzorce ' II ···-·'-·-·

kde R má význam uvedený u vzorce I . -a X znamená atom -halogenu, nechá reagovat s kyselým- - sirníkem· obecného vzorce - -MeHS, kde Me- znamená sodík, - -draslík; - - vápník, arnotúum, - barium nebo - -stroncium. Reakce se provádí -v nižším alkoholu - při teplotě -mezi -0 - až 20 °C za profukování - plynným·- sirovodíkem. Vzniklé - deriváty -imidazolu - ' se - - popřípadě - převedou na - solí - s - anorganickými kyselinami -okyselením - alkoholickým - roztokem příslušných kyselin.

Mohou se použít také jiné kyselé sirníky, které - však - v - současné - době nejsou ekonomicky zajímavé,- - což - - ohraničuje- -jejich - - -použitelnost. Protože prakticky všechny ' kyselé sirníky jsou rozpustné -v nlžšfch~aUo>lMleěěhti ve -kterých jsou rozpustné také sloučeniny obecného - vzorce - II, - pracuje - - -se s - -výhodou v absolutním methanolu, ethanolu - nebo- - propanolu. Jiné alkoholy, - jako například iso213373 propylalkohol, amylalkohol nebo allylalkohol · se ' mohou použít také. Výtěžek je‘ však obecně o 10 až 16 '% nižší, než při použití methanolu nebo ethanolu. Jiná rozpouštědla, jako ' například dimethylsulfoxid (DMSO) nejsou vhodná, protože buď mají · -Oddační účinky nebo rozpouštějí značné množství vzdušného kyslíku, což může vést ke vzniku disulfidů.

Sloučeniny obecného vzorce· I jsou v bázickém prostředí nestálé při zvýšené teplotě, protože se velmi· rychle oxidují na disulfidové sloučeniny. Aby ses^r zamezilo oxidaci·, reakce se provádí za profukování suchým· sirovodíkem při teplotách mezi 0 a -j-20 °C.

Je známo, že kyselé sirníky kovů jsou velmi nestálé a že se· lehce hydrolyzují působením vzdušné vlhkosti a mohou se •oxidovat vzdušným kyslíkem. Proto je výhodné pracovat · . s čerstvě připraveným kyselým sirníkem draselným nebo sodným. Tyto sloučeniny se obecně mohou připravit z alkoxidu draselného nebo sodného v absolutním alkoholu reakcí se suchým sirovodíkem v plynné formě. Sloučeniny obecného· vzorce I ve· formě volných bází jsou velmi nestálé a proto. · ..se? .s... výhodou izolují ve formě solí s anorganickými · nebo organickými kyselinami. Tyto . soli.. ,se , získají, například jednoduše okyselením reakčního prostředí alkoholickým roztokem odpovídajících kyselin. K izolaci se nejlépe osvědčil roztok plynného chlorovodíku v isopropylalkoholu (35% roztok), 96% kyselina sírová v isopropylalkoholu (40% roztok) a ledová kyselina octová v butanolu (50% roztok).

• ' Způsobem · podle tohoto vynálezu se vyrobí tyto nové sloučeniny:

4(5) -methyl-5 (4) -imidazolm-ethanthlol ve formě hydrochloridu,

4(5) -ethyl-5 (4) -imidazolmethanthiol ve formě sulfátu ai4(5) -butyl-5 (4) -imidazolmethanthiol ve -formě · acetátu.

''Sloučeniny obecného· vzorce I slouží jako •n^ez^ii^^ir^i^.kty ,pri syntéze různých antihistaminikj. · která jsou známá jako blokátory Hz-receptoru.

. · Nové · sloučeniny jsou vhodné pro výrobu cimetidinu a jeho derivátů reakcí s novými deriváty· N-kyanoazomethinu, které jsou popsány v československém patentu č. 213 376.

. · · Následující · příklady jsou uvedeny · pro Ilustraci—vynálezu. Tyto příklady · však žádným· .způsobem' vynález neomezují..

Příklad -I:./. . :

Hydrachlorld 4(5) -methyl-5 (4) -imidazolmethanthiolu

5,86 g (0,15 mol) drasííku se rozpustí ve 100 ml absolutního methanolu. Tento roztok se potom nasytí sirovodíkem za teploty . 6až 5 °C. Při stejné teplotě se v proudu sirovodíku během 2· hodin přlkape roztok 10,0 · g (0,06· mol) hydrochloridu 4(5)-chlormethylimidazolu v 50 ml absolutního miethanolu. Po přikapání se míchá dalších 30 minut a vyloučená anorganická sůl se potom . odsaje odsávacím filtrem·. Filtrát se okyselí 10 ml 34% roztoku kyseliny -chlorovodíkové v isopropylalkoholu, poté se přidá 0,5. . g . aktivního uhlí a filtruje. Filtrát se odpaří na malý objem a zředí . za tepla 30 až · 40 ml isopropyletheru, načež · začne krystalizace. Získá se 6,8 až 9,5 g produktu (90 až 95 ·%' teorie), který má teplotu tání 226 až 227 °C. IC (KBr): 3100 až 2600, 1630, 820· cm-1.

NMR (DMSO-de) δ v ppm: 2,31 (s,3H), 3,86 (s,2H), 9,00 (s,lH). R_£ —0,50, na silikagelové desce eluované dichlormeťhanem, methylalkoholem a kyselinou mravenčí v poměru 8 · : 2 : 0,5 a vyvolané jodovými parami.

Pro C5H9CIN2S vypočteno: >

36,47 %· C· 5,50 % H· 17,01 % N· 19,47 %7;

nalezeno:

37,00,1% C, 5,66 · ·% H, 16,48 % · N, 20,02 %S.

Příklad 2

Hydrochlorid 4(5) -methyl-5 (4) -imidazol methanťhlolu

5,0 g (0,21 mol) sodíku se rozpustí ve 100 mililitrech ethanolu. · Roztok se za chlazení (na teplotu 0 až 5 °C) · nasytí sirovodíkem. K tomuto roztoku se za stálého profukování sirovodíkem běheim · 2 hodin přidá 25,5 g (0,10 mol) · á^j-brom-methyl-S^l-methyl· ímidazolu, rozpuštěného · v · 50 ml absolutního ethanolu. Směs se potom· míchá · dalších 30 minut a anorganická sůl · se odsaje· na odsávacím filtru. Filtrát se ' okyselí 20 ml 34% roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu, · přidá 0,5 g aktivního· uhlí a filtruje.

Filtrát se odpaří zhruba na 40 ml a k teplému roztoku se přidává diisopropylether až do začátku krystalizace. Po ochlazení na 0 °C se provede filtrace a sraženina se promyje směsí methanolu a isopropyletheru v poměru 1: 1. Produkt o teplotě tání 225 až 226 °C (z methanolu) se získá ve výtěžku 93· až 97 · %.

IC (KBr): 3100 až 2600, 1630, 820 cm-1. NMR (DMSO-de): δ v ppm: 2,31 (s,3iH), 3,86(s,2H), 9,00 (S,1H).

NMR (CD30D): · 2,33 (s,3H), 3,85 (s,2H) 8,80 (s,lH).

Pro C5H9CIN2S vypočteno:

36,47 % C, 5/50 !% H, 17,01 .% N, 19,47 ·% S;

nalezeno:

36,90 % C, 5,96 %· H, 16,68 1% N, 20,00 % S.

Rf ~ 0,5 s methylenchloridem, methanolem a kyselinou mravenčí v .poměru 8,0 : 2,0 : 0,5.

Příklad 3

Sulfát 4(5) -ethyl-5 (4 ) -imidazolmethanthiolu

Pracuje se stejným způsobem jako je popsáno· v příkladu 2, avšak rozpustí se 6,5 g kyselého sirníku vápenatého ve 100' ml butanolu a přidá 8,0 g 4(5)-e'thyl-5,(4)brommethylimidaizolu. Okyselení se provede 40% kyselinou sírovou v isopropylalkoholu. Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 88 až 90 % ' a má teplotu tání 208 až 210 °C IC (KBr): 3'200 až 2750, 1635, 915, 820 cm-1.

Pro: C6H12N2O4S2 vypočteno:

29,99 % C, 5,04 % H, 11,55 % N1, 26,68 '% S;

nalezeno:

29,71 % C, 5,26 % 'H, 11,80 % N, 26,35 ·% S.

Příklad 4

Acetát 4(5) -butyl-5 (4 ) -imidazolmethanthiolu

Pracuje se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2, vychází ' se však ze 6 g 4(5)-butyl-5(4--brommethyiimídazolu a 10 g kyselého sirníku· amonného, ' · přičemž obě sloučeniny jsou rozpuštěné v rsopropyliálkoholu při 4-15 °C. Okyselení se provede 50·% roztokem ledové kyseliny octové v butanolu. Získá se titulní sloučenina o· teplotě tání 126 až 128 °C ve výtěžku 85 až 90 ' %.

IC (KBr): 3150 až 2600, 1635, 910, 820 cm-1

Pro: C10H18N2O2S vypočteno:

52,15 % C, 7,1^^ % H, 12,16 % N, 13,92 % S;

nalezeno:

51,89 % C, 7,99 %' H, 12,01 ·% N 13,65 % S.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů imidazolu obecného vzorce I

R j

^H (I) kde R znamená nižší alkylóvý zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku v řetězci, a jejich solí s 'anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

R

N—/ w ·(II) , kde R má stejný význam jako je uveden pod obecným vzorcem. I a X znamená atom halogenu, nechá reagovat s kyselým sirníkem obecného vzorce MeHS, kde Me znamená sodík, draslík, vápník, amonlum, barium neíbo stroncium, přičemž se reakce provádí v nižším alkoholu při teplotě mezi 0 až 20 °C za profukování plynným sirovodíkem, načež se vzniklé· deriváty imidazolu popřípadě převedou na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami okyselením alkoholickým roztokem příslušných kyselin.

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4(5)-methyl-5· (4) -imidazolmethanthiolu vyznačený tím, že· se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená methylovou skupinu, X má význam uvedený v · bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4,(5)-ethyl-5,( 4) -imidazolmethanthiolu 'vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená ethylovou skupinu, X má význam uvedený v bodě 1.

4. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4(

5)-butyl-5 (4) -imidazolmethanthiolu vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde' R znamená butylovou skupinu, X má význam 'uvedený v bodlě 1.

; 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako kyselého sirníku kovu obecného vzorce MeHS použije čerstvě připraveného kyselého sirníku draselného nebo' sodného.

6. Způsob podle 'bodu 1 nebo 5 vyznačující se tím, že se jako nižších alkoholů použije meehamolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu.