CS212304B2 - Method of making the salts of the 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-chinxalin-carboxyl acids with defended amines - Google Patents

Method of making the salts of the 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-chinxalin-carboxyl acids with defended amines Download PDF

Info

Publication number
CS212304B2
CS212304B2 CS807188A CS718880A CS212304B2 CS 212304 B2 CS212304 B2 CS 212304B2 CS 807188 A CS807188 A CS 807188A CS 718880 A CS718880 A CS 718880A CS 212304 B2 CS212304 B2 CS 212304B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxo
dihydro
carboxylic acid
salt
quinoxaline carboxylic
Prior art date
Application number
CS807188A
Other languages
English (en)
Inventor
Riaz F Abdulla
Donald C Delong
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS212304B2 publication Critical patent/CS212304B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových solí určitých 6,7-dihalogen-2-chinoxalinkarboxylových kyselin s bráněnými aminy, užitečných při chemoterapii virových infekcí savců.
Antivirovou aktivitu 1-adamantanu (amantidin, 1-adamantylamin) prvně popsali Davies a spol. Science, 144. 862 (1964). 1-adamantylamin byl prvním z vysoce bráněných aminů, o nichž bylo zjištěno, že vykazují antivirovou účinnost. 0 1-adamantylaminu se uvádí že je profylakticky účinný proti chřipkovému viru kmene A^. Tuto sloučeninu je rovněž možno v určité míře použít к profylaxi kmenů vyvolávajících asijskou chřipku,co do antigenu příbuzných o kmeni A .
Vynález popisuje způsob výroby solí 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylových kyselin s bráněnými aminy» obecného vzorce I
(I) ve kterém
R a r! nezávisle na sobě představují vždy atom halogenu,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R^ představuje atom vodíku a
R^ znamená bráněný uhlovodíkový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující cyklooktylový o
zbytek, norbornylový zbytek, zbytek Ad a CHR Ad, kde Ad představuje 1-adamantylovou skupinu obecného vzorce
kde R4, má shora uvedený význam, nebo r3 a r4 společně s dus^ovým atoπlem, nový zbytek vzorce k němuž jsou navázány, tvoří adamantylspiropyrrolidi-
vyznačující se tím, že se tím, že lová kyselina obecného vzorce II se
6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxy-
COOH
O (II) ve kterém R a R' mají shora uvedený význam, ve formě volné kyseliny nebo její soli, nechá reagovat s bráněným aminem obecného vzorce III
NR2R3R4 (III) ve kterém r2, r3 a r4 mají shora uvedený význauf ve formě volné báze nebo ve formě soli.
Adamantylspiropyrrolidin (spiroamin) je možno systematicky pojmenovat jako spiropyrrolidin-3,2*-tricykloL3,3,3,l3,?]děkan nebo jako adamantan-2-spiro-3*-pyrrolidin.
Jako ilustrativní příklady solí spadající do rozsahu vynálezu lze uvést soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s následujícími bráněnými aminy:
1-adamantylaminem,
3,5-dimethyl-1-adamantylaminem, dl-cyklooktanem,
1-amino-1-(1-adamantyl)ethanem;
soli 6-chlor-7-brom-3,4-dihydro-3Oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s následujícími bráněnými aminy:
1-aminonorbornanem
1-adamantylaminem, soli 6-brom-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxýlové kyseliny s následujícími bráněnými aminy:
1-cykloooktylaminem, 3-methyl-1-adamantylsmiinem, ·
3,5-dimethyl-1-adamantylemiinem,
1-adamantyleminem;
soli 6i7-dichlor-3i4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s následujícími bráněnými aminy:
1-adamantylaminem, 1-methyladamantan-2-spiro-3 *-pyrrolidinem;
soli 6i7-difluor-3i4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s následujícími bráněnými aminy:
1-norbornylaminem, 1-adamantylaminem, d-cyklooktylaminem, a soli 6i7-dijod-3i4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s následujícími · bráněnými aminy:
1-adamantylaminem, 1 -me ttyl-sp^opyrrolidin-, 2 2 -tri cyklo £ ,3,3,1 * * 7Jdekanem a ř-nortonylaminem.
Soli podle vynálezu se nechovají jako klasické soli, jako například chlorid sodný, a to zejména v·méně polárních rozpouštědlech, tj. v 66% vodném dimethylformamidu, v porovnání s vodou. Tak například při titraci soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamantylaminem v 66% vodném dimethylformamidu se pro kyselou komponentu zjistí hodnota pKa cca 3,6, přičemž samotná volná kyselina ' v témže rozpouštědle má pKa*4,2. Hodnota pKa pro amin je v případě soli zhruba stejná jako v případě volné báze. Při spektrofotometickém stanovení hodnot pKa kyselé komponenty se v případě soli naměří hodnota 2,7, v případě volné kyseliny však hodnota 4,0. Zkoumání posunů v UV spektru v závislosti na měnícím se pH nasvědčuje tomu, že ve vodě jsou v případě kyselé složky jak ve formě soli tak ve formě volné kyseliny přítomny tytéž druhy iontů. V 66% dimethylformamidu však jspu v tomto ohledu výrazné rozdíly. Všechny shora uvedené výsledky naznačují·, že mezi iontovými komponentami soli dochází k určité složité totora^i (jako к tvorbě pevných tontový^ párů - čili více než k jednoduché neutralizaci nábojů). Určité vlastnosti solí podle vynálezu, zejména vlastnosti týkající se jejich účinnosti při orálním podání, je možno přisoudit této složité interakci.
Přípravu solí podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Při к 1 a dl *
Příprava soli 6i7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamantylaminem g 6i7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarbo:xylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethyl·fcrmamidu a k roztoku se za míchání přidá 0,87 g 1-adamantylaminu. Po skončeném přidávání se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě 100 °C, pak se ochlsidí na teplotu místnosti a přes noc se při této teplotě míchá. Výsledná směs se Zfiltruje a fil212304 4 trační koláč se 1 hodinu suší při teplotě 90 °C za tlaku 1.333 Pa. Získá se 0,5 g (17 %) soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1 adamantylaminem, která má následující fyzikální a chemické vlastnosti:
Analýza vypočteno: C 45,53 %, H 4,63 %, N 8,36 %; nalezeno: C 45,35 %, H 4,42 %, N 8,57 %.
Hmotnostní·spektrum: - m/e = 346,151
IČ spektrum (suspenze v · nujolu-J: viz obr· 1 ‘
Za použití shora popsaného postupu s tím, že se namísto 1-adamantylaminu .použije 350 mg 3-methyl-1-adamantylaminu, se připraví sůl 6,7-dibrom-3,4-ďihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 3 methyl-1-adamantylem. Krystalický produkt se izoluje filtrací a vysuSí se. Získá se 450 mg (výtěžek 87 %) žádaného produktu tajícího za ’ rozkladu při 280 až 282 °C.
Analýza .
vypočteno: C 46,90 %, H 4,33 %, N 8,20 %, Br 31,20 %; nalezeno: C 47,20 %, H 4,60 %, N 7,11 %, Br 30,72 %.
ΐδ spektrum (suspenze . v nujolu): viz °br. 2
Výchozí 3-methyl-1-adamantylamin se získá · ze své soli s kyselinou chlorovodíkovou tak, že se tento hydrochlorid rozpustí ve vodě, hodnota pH se 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na cca 12 a volná báze se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se oddělí a odpařením rozpouštědla se.z něj izoluje žádaná volná báze.
Shora popsaným postupem se 260 mg 6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny nechá reagovat s 3-methyl-1-adamantylaminem za vzniku 320 mg (výtěžek 75 %) soli 6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s -^methyl-l-adamantylamtoem. Produkt taje za rozkladu při 288 °C.
Analýza vypočtenou C 56,75 %, H 5,24 %, N 9,93 %, ·Cl 16,75 nalezeno: C 56,45 %, H 5,48 2%, N 9,99 %, CÍL 17,01 1%.
IČ spektrum (suspenze v nujolu^): viz obr. 3
Shora popsaným způsobem se připraví následující další soli 6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyselirn^
a) Sůl s cyklooktylaminem tající za rozkladu při 242 °C. Výtěžek produktu činí 3,10 g (z 2,60 g výchozí látky, tj. 83 %)·
Analýza vypočteno: C 52,86 %, H 5,48 %, N 10,88 %, Cl 18,36 nalezeno: C 52,64 , , H 5^3 , , N 10,8 1 , , Cl 18,62 %.
IČ spektrum (suspenze v nujolu): vto obr, 4
b) ' Sůl s rimantadinem O-O-adrnnantyO-l-aminoethiai]. Výtěžek produktu ěini 1,80 g (z Ц31 g výchozí látky, tj. 81 %). Prudukt taje za rozkladu pri 275 °C.
Analýza vypočteno: C 57,54 %, H 5,75 %, N 9,59 %, Cl 16,18 %; , nalezeno: C 57,26 %, H 5,69 %, N 9,83 %, Cl 16,16 %.
IC spektrum (suspenze v nujo].u): viz obr. 5 c) Sůl se spiroaminem ( b^meth^:Lspirop^rrolidin-3,2*-tricyklo [3,3>1,13’?Jdekan ) tajici za rozkladu při 228 °C. Výtěžek produktu čini 1,65 g (z 1,37 výchozi látky, tj. 71 %).
Analýza vypočteno: C 59,49 %, H 5,86 %, N 9,05 %, Cl 15,27 %;' nalezeno: C 59,59 %, H 5,60 %, N 9,22 %, Cl 15,06 %.
IČ spektrum (suspenze v nujolu): viz obr. 6 d) Sůl s 1-adaman-tylamnem tajíci za rozkladu zhruba při 295 °C. Výtěžek produktu čini 1,45 g (z 2,00 g výchozi látky, tj. 46 %).
Analýza vypočteno: C 55,62 %, H 5,16 %, N 10,24 %, Cl 17,28 %; nalezeno: C 55,48 %, H ’ 5,17 %, N 10,49 %, Cl 17,07 «.
iC spektrum (suspenze v nujoí-tO: viz obr. 7
Shora uvedeným způsobem se'připrav! následujici dalši soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-2-oxo-3-chinoxalinkarboxylové kyseliny:
a) Sůl s rimantadinem tajici za rozkladu při 281 °C. Výtěžek produktu čini 1,5 g (z 1,75 g výchozi látky, tj. 57 %).
Analýza vypočteno: C 47,84 %, H 4,78 %, N 7,97 %, Br 30,31 nalezeno: C 47,58 %, H 4,51 %, N 8,21 %, Br 30,43 %.
IČ spektrum: viz obr. 8 b) Sůl se spiroaminem tající za rozkladu při 225 °C. Výtěžek produktu činí 1,15 g (z 1,80 g výchozi látky, tj. 42 %)·
Analýza vypočteno: C 49,93 %, H 4,92 %, N 7,59 %, Br 28,88 nalezeno: C 49,67 %, H 4,62 %, N 7,65 %, Br 29,14 %.
IČ spektrum: viz °br. 9 c) s cyklooktyleminem ^jící za rozkladu při °C. produktu č^í .4^,0 g (z 3,4 g výchozí látky, tj. 86 %).
Analýza vypočteno: C 42,97 %, H 4,45 %, N 8,74 %, Br 33,63 nalezeno: C 42,70 %, H 4,36 %, N 8,55 %, Br 33,80 %.
l6 spektrum (suspenze v nujolu): viz obr. 10
Z 3,0 g výchozí látky se ve výtěžku 450 mg (89·%) připraví sůl 6,7-dÍfluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamantylamineπl, o teplotě tání 286 až 288 °C.
ič spektrum (suspenze v nujolu): viz obr. 11
Bráněné aminy, které tvoří složky antivirově účinných solí podle vynálezu, jsou známé. Mezi několik komerčně dostupných látek tohoto typu náleží 1-aminoadamantan (1-adamantylamin, 1-amino-t~icicyolo[3,3,3,1*,7]dekan), dl-cyklooktylaπlin, 2-norbornylamin U-amtao-Mcyklo [2,2,lJhept^E^r^), 1-metbylaminoadamantan a ^U-aíiamanty^^-ai^noe^an. Další bráněné amí-ny, včetně 1-amino-3,5-dimethyladamantanu, se snadno připraví postupy známými z dosavadního stavu technitytvl.z například americké patentní spisy č. 3 592 934, 3 532 74^ 3 152 ^, 3 450 761, 3 283 001 a 3 310 469, a následující dřívější publikace: Stettler a spol., Bez*., 22, 760 (1963), Gerzon a spol., J. Med. Chem. 6, 760 .(1963)].
Chinoxalinkarboxylové kyseliny, tvořící další složky solí podle vynálezu, je možno připravit reakcí vhodně substituovaného o-fenylendiaminu s dialkyl^-ketomalonátem (dialkylmesoxalátem). Tato reakce se provádí v bezvodém rozpouštědle rozpouštějícím obě reakční složky, obvykle za varu rozpouštědla, a lze ji popsat následujícím reakčním schématem 1:
H (lil)
2
V souhlase s reakčním schématem 1 tedy v případě, že R' a R· představují tytéž halogeny tj. jod, fluor, chlor nebo brom, vzniká pouze jeden ester ^ředstovovaný bu3 vzorcem II nebo III) a pouze jedna karboxylová kyselina ^ředs^vova^ bu3 vzorcem IV nebo V). pokud 1' 2 však výchozí o-fenylendiamin je substituován nesymetricky, to znamená, .že R a « nejsou identické, vznikne směs isomerních esterů odpovídajících vzorcům II a III, a směs volných karboxylových kyselin odpovídajících vzorcům IV a V.
2
Pokud R1 a R· představují rozdílné halogeny, je produktem reakce substituovaného o-fenylendiaminu a diethyl-mesoxalátu ve smyslu shora uvedeného reakčního schématu směs sloučenin odpovídajících shora uvedeným vzorcům II a III.
; . 7 , 212304
Reakční postup pro jednoznačnou syntézu chinoxalinkarboxylové kyseliny ilustruje následující reakční schéma 2:
NO2
NH2 (vi)
EtO-CO-CH2-CO-CI toluen z záhřev
R1 -f^-NOa иЧЛр·
CO-C^-CO-OEt (VII)
EtONa EtOH
2
V tomto schématu mají symboly R a R shora uvedený skupinu.
význam a Et znamená ethylovou
V souhlase s reakčním schématem 2 se 2-nitro-4,5-disubstituovaný anilin vzorce VI nechá reagovat s ethyl-malonylchloridem (nebo jiným alkyl-malonylhal-ogenidem) za vzniku odpovídajícího ethyl-malonylamidoderivátu na anilinovém dusíku, obecného vzorce VII. Bázicky katalyzovanou anelací za použití ethoxidu sodného při teplotě 0 °C se získá chinoxalin-N1-oxid obecného vzorce ПП, který působením chloridu fosforitého v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti poskytne jednoznačně ethylester 6,7-disubstituované 3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny, obecného vzorce IX. Bázickou hydrolýzou tohoto esteru se získá žádaná karboxylová kyselina obecného vzorce X.
Přípravu shora uvedených sloučenin ilustrují následující konkrétní příklady.
Příprava esterů 2-oxo-3-chinoxalinkarboxylových kyselin a odpovídajících volných karboxylových kyselin a odpovídajících volných karboxylových kyselin je popsána v následujících přípravách.
Příprava 1
Ethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-!3-oxo-2-chinoxalinkarboxylát
Připraví se roztok 17,7 g ' · 4,5-dichlor-o-fenylendiaminu ve 200 ml bezvodého ethanolu, k tomuto roztoku se přidá 17,4 g diethyl-2-ketomalonátu a směs se cca 17 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu.Získá se 20 g ethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinox.alinkarboxylátu o teplotě tání 226 až 227 °C. '
Příprava 2 ♦
Ethyl-6-chlor-7-brom-3,4-dih^dro-3-oxo-2-chinoxalin^arbox,ylát g 2-nitro-4-brom-5-chloranilinu se rozpustí ve 150 ml benzenu a k roztoku se za míchání v dusíkové atmosféře přidá 5 g monoethylestechloridu kyseliny malonové. Reakční směs se 'pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po této době svědčí chromatografie vzorku reakční směsi na tenké vrstvě o tom, že reakce již prakticky úplně proběhla. . Reakční směs se ochladí a benzen se odpaří ve vakuu. Zbytek obsahující N-epoxykarbonylacetyl-2-nitro-4-brom-5-chloranilin vzniklý shora popsanou reakcí, se překrystaluje z bezvodého ethanolu. Získají se žlutě zbarvené chmýřite toystely o teplotě tání 119 až 121 °C.
Za bezvodých podmínek a v dusíkové atmosféře se z 35 ml bezvodého ethanolu a 1 g sodíku připraví ethoxid sodný. Směs se míchá . až do úplného rozpuštění sodíku, pak se ochladí zhruba na 0 °C, přidá se к ní N-ethoxykarbonylacetyl-2-nitro-4-brom-5-c]iLoranllin a výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Výsledná směs se při teplotě 0 °C vnese do 300 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové a vodná směs se míchá až do vyloučení pevné sraženiny. Sraženina se odfiltruje, vysuší se a filtrační koláč se překrystaluje z vodného ethanolu. Získají se 2 g ethyl-6-chlor-7-brom-3“oxo-2-chinoxalinkarboxylát-N-oxidu o teplotě tání 219 až 221 °C.
Analýza vypočteno: C 38,01 %, H 2,32 56, N 8,06 56; nalezeno: C 37,79 % , H 22,35 % » N 83,24 56.
g eth,yl-6-chlor-7-brom-3,4-dih>ydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylát-N-oxidu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se 6 ml chloridu fosforitého a směs se přes noc mírně vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak vylije do 500 ml vody s ledem. Pevný materiál, tvořený ethyl-6-chlór-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylátem vzniklým shora popsanou reakcí se odfiltruje. Získá se 0,6 g žáda^ho produktu o teplotě tání 203 až 205 °C.
Příprava 3
Ethyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-3-óxó-2-chinóxalinkarbóxylát
K 25,8 g S^-difluoranilinu se opatrně přidá zhruba 25 ml acetanhydridu. Po skončeném přidávání se směs 1 hodinu míchá, načež se vylije na led. Vyloučená bílá sraženina obsahující 3,4-difluoracetanilid se odfiltruje a vysuěí. Po překrystalování ze směsi benzenu a ace-tonu se získá 30 g 3,4-difluoracetanilidu o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analýza vypočteno: C 56,14 %, H 4,12 %, N 8,12 %; nalezeno: C 56,28 %, H 4,22 %, N 8, 16 56.
Roztok 8,5 g ^^difluorace^nilidu v 50 ml 18 M kyseliny sírové se ochladí na 0 °C a přikape se k němu 10,5 g ^o^lnitrátu. Reakční směs se 2 hodiny míchá zhruba pH 0 °C, načež se vylije do vody s ledem. Světležlutá sraženina tvořená 4,5-difluor-2-nitróacetanilidem vzniklým shora popsanou reakcí se odfiltruje, filtrační koláč se několikrát promyje vodou a pak se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 9 g žádaného produktu tajícího při 105 až 107 °C.
Analýza vypočteno: G 44,46 %, H 2,80 56, N 12,96 %; nalezeno: C 44,24 56, H 2,76 56, N 12,88 56.
Směs 6,51 g 4,5-difluór-2-nitróacetanilidu a 100 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové se zhruba 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a po vysuSení se překrystalují ze směsi hexanu a dichlormeWanu. ZísW se 5,0 g 4,5-difluór-2-nitróanilinu o teplotě tání 106 až 108 °C.
Analýza vypočteno: C 41 ,39 56, H 7,32 56, N 16,07 %; nalezeno: C 41,41 %, H 7,35 56, N 15,85 %.
Směs 8,75 ' g 4,5-difluor-2-nitroanilinu, 200 ml ethanolu a 1 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru se v nízkotlakéhydrogenační aparatuře hydrogenuje až do spotřebování teoretického množství vodíku. Za obvyklých bezpečnostních opatření se katalyzátor odfiltruje a reakční produkt, jímž je 4,5-difluor-o-fenylendiamin se nechá bez dalšího čištění reagovat s diethyl-mesoxalátem za použití postupu popsaného v přípravě 1. Produktem této reakce je ethyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-3-keto-2-chinoxalinkarboxylát tající při 193 až 195 °C.
Příprava 4
6,7-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylová kyselina
K 2,42 g ethyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarbo:xylátu se přidá 50 ml
N vodného Ivdroxidu sodného, směs se 3 hodiny zalhřívé к varu pod zpět^m chladičem, pak se vyčeří aktivním uhlím a po ochlazení se zfiltruje. Filtrát obsahující 6,7-difluor-3>4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylovou kyselinu vzniklou shora popsanou reakcí, se okyselí 12 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná kyselina, která je v kyselé vodné směsi nerozpustná, se vysráží a sraženina se odfiltruje. Krystalizací.filtračního koláče ze směsi ethanolu a acetátu se získá 1,3 g 6,7-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny tající při 220 až 225 °C.
Analýza vypočteno: C 47,80 %, H 1,78 %, N 12,39 %; nalezeno: C 47,73 %, H 1,94 %, N 12,63 %.
Příprava 5
Ethyl-6,7-dijod-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylát
Směs sestávající ze 76 g 20% olea, 10 g jodu a 10 g o-nitrobenzenu se 2 hodiny míchá při 'teplota 170 až 175 °^ pak se ochlad^ vylije se na led a zfiltruje se. Filtrač^ koláč, obsahující 1,2-dinitro-4,5-dijodbenzen vzniklý při shora popsané reakci, se rozpustí v 1 litru etheru, etherický roztok se promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Ether se odpaří ve vakuu a pevný zbytek se krystaluje z ethanolu.Získají se nahnědlé destičkovíté krystaly 1,2-dinitro-4,5-dijodbenzenu o teplotě tání 177 až 178 °C.
g 112-dinitro-4,5-dijodbenzenu se rozpustí ve 150 ml ethanolu a do roztoku se za záhřevu k varu pod zpětným chladičem uvádí plynný amoniak. V této reakci se pokračuje tak dlouho, až podle chromatografie na tenké vrstvě zreaguje všechen výchozí materiál (8 hodin). Objem reakčního roztoku se pak zredukuje na 1/3 původního objemu a roztok se ochladí. 2-nrtr4-4,5-dijodanilin vzniklý při shora popsané reakci se vysráží a odfiltruje se. Produkt taje při 196 až 197 °C o rezu^uje ve výtěžku 1,7° g.
Analýza vypočteno: C 13,48 %, H 1,03 %, N 7,18 %; nalezeno: C 18,65 %, H 1,08 %, N 7,33 %.
Směs sestávající z 1,2 g 2-nitro-4,5-dijodal-.ninu, 1,8 g chloridu cínatého o 10 ml 2 N ^dné tyseVny chntrovtdíkové se za míc^ní zahřeje io tepotu 80 až 100 °C. Původní intenzivně žluté zbarvení roztoku brzy vymizí. Po dvouhodinovém míchání o zahřívání se reakční směs vylije do směsi 100 ml vody o 25 ml vodného roztoku hydroxidu sodného. Vysráží se červenožlutě zbarvený pevný produkt tvořený 4,4-dijod-t-fedyledd-amideπl. Po odfiltrování se získá 0,9 g produktu.
0,9 g 4,5-dijod-o-fenylendiaminu se rozpustí ve 25 ml ethanolu, přidá se 5 g diethyl-ketomalonátu a směs se za míchání přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak ochladí. Ethyl-6,7-dijod-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylát vzniklý při shora popsané reakci se vysráží a odfiltruje se. Získá se 0,8 g žádaného produktu o teplotě tání 275 až 276 °C.
Analýza vypočteno: C 28,09 %, H 1,70 %, N 5,96 nalezeno: C 28,01 %, H 1,72 %, N 6,07 %. ‘
Příprava 6
Hydpolýza ethyl-6^-dich^^-,4-dihydrc-2-oxc-3-chinoxalinkarbcxylátu g ethyl-6,7-dichlcr-3,4-dihydro-2-cxo-3“Chincxalinkarboxylátu se rozpustí ve směsi 25 ml iscprcpanclu a 75 ml vody, přidá se 5 g hydroxidu draselného a výsledná směs se 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se okyselí 12 N vodnou kyseinou chlorovodíkovou. Vysráží se žluté jehličkovíté krystaly · tvořené 6,7-dichlor-2-oxo-3-chinoxalirUkarbc:χylovou kyselinou vzniklou shora popsanou hydrolýzou. Tato kyselina se izoluje filtrací.
Analogickým způsobem se hydrolyzují i další estery vyrobené postupy popsanými v přípravách 1 až 5 a 7 až 8, za vzniku odpovídajících karboxylových kyselin.
Příprava 7
Ethyl-6,7-dibrcm-2,3-dihydrc-3-oxc-2-chinoxalinkarboxylát g 3,4-dibromanilinu se smísí se 40 ml acetanhydridu, reakční směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 100 až 105· °C, načež se vylije do vody s ledem. po mícMní vodné směsi, přes noc se vyloučí spinavě bílá sražentoa o hmotoosto H,5 g a teplotě toní 90 až 95 °^ tvořená 3,4-dibrcmacetanilidem.
2,5- g 5 3, *4-dibrcmacetanilidu se při. teplotě 0 °C smísí s 8 ml 18 N vodné kyseHny sírové a za udržování to^oty na 0 až 2 °C se přidá (,5 g propyl^tréitu. Reakční směs se 1 hodinu míchá za chlazení na shora uvedenou teplotu, načež se vylije do vody s ledem. Vysráží se žlutá pevná sraženina tvořená 4,5-dibrcm-2-nitrcacetanilidem vzniklým při shora popsané reakci, která se odfiltruje. Po překrystalování z ethanolu se získá 1,2 g 3,4-dibrcm-6-nitrcacetanilidu o teplotě tání 140 až U1 °C.
g 4,5-dibrcm-2-nitrcacetanilidu se spolu se 30 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za míchání .vylije do vody s ledem a pH roztoku se zásadou upraví na hodnotu 12. Vyloučená jasně žlutá sraženina se odfiltruje a po promytí se vysuší. Získá se 0,85 g 4,5-dibrom-2-nitroanilinu tajícího při 204 až 205 °C.
g 4,5-dibrcm-2-nitrcanilinu se suspenduje ve 200 ml bezvodého ethanolu, ' k němuž·bylo přidáno 10 g Raneyova niklu. Hydrogenační směs se pak hydrogenuje v nízkotlaké bydrogenační aparatuře, v níž se pracuje za tlaku vodíku 0,385 MPa. Dojde k rychlé absorpci vodíku, která odezní po 25 minutách, v kteréžto době vymizí původní intenzivně žluté zbarvení, což svědčí o úplné redukci nitroskupiny na aminoskupinu. V hydrogenaci se pokračuje ještě
0,5 hodiny, načež se hydrcgencvaná směs zpracuje odfiltrováním katalyzátoru, promytím odfiltrovaného katalyzátoru a odpařením těkavých složek z filtrátu. Získá 4,1 g 4,5-dibrom-o-fenylendiaminu.
4,5-dibrom-o-fenylendiamin se cyklizuje na odpovídající ester chinoxalinkarboxylové kyseliny postupem podle přípravy 1, za použití 4,1 g diaminu a 2,7 g diethyl-ketomalonátu v 75 ml bezvodého ethanolu. Takto připravený ethyl-6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxa~ linkarboxylát taje při 235 až 236 °C. Výtěžek produktu činí 3,9 g.
Příprava 8
Ethyl-6 (7.)-chlor-7 (6)-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylát e-chlo4-b-bromatetalidid získaný postupem podle přípravy 7 se analogickým způsobem jako v příkladu 7 ^touje v 18 M vodné kyse^ně s^ové pro^^Lni-trátom při teplotě 0 °C. Re^ční směs se za míchání vylije do vody s ledem, přičemž se vysráží žlutý práškovitý 4^™^5-chlhl-2-nitloacatanilid,·který se odfiltruje. Po přakrystalování z ethanolu se ve výtěžku 38 g získají krystaly tející při 128 ož 130 °C.
Postupem popsaným v přípravě 3 se 4-brhm-5-chlor-2-nitloocatanilid hydrolyzuje na volný amin. Redukcí 5 g takto vzniklého 4-brom-5-chlol-2-nltroatlllnu za použití Raneyova niklu postupem podle přípravy 7 se získá 3,35 g 4-brom-5-chlhr-h-fatylandlemlnu· 1,66 g tohoto dominu se nechá 2,5 hodiny reagovat s · 0,85 g diethyl-kethmalonátu za varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle rozpouštějícím obě reakční složky. Vysráží se žluté jehličkovité krystaly tvořené ethyl^^-chlor-Z (6 )-brom-3,4-dihydrh-3-oxh-2-chitLOxel-inkalboxylátam, které se odfiltrují. produkt rezu^ující ve výtěžku 111 g toje při 185 ež 195 °C.
Soli podle vynálezu jsou účinné in vitro i in vivo jak vůči kmenu A tak kmenu B viru chřipky, Maryland B o Ann Arbor. , Účinnhst in vho se zjišťuje náisto^jícím způsoben:
Samice bílých myší (kmen McAllister) o hmotnosti 11 až 13 g se infikují vodnými suspenzemi kmene Ann Arbor chřipkového viru, ve formě spreje. Intlapalithnaální injekcí nebo orálně (zo pomoci žaludeční sondyj^se poddají odstopnova^ dávky tostovaných s^udenln, a to 24 o 4 hodiny před infikací o 24 a 48 hodin po infikoci. Kontrolním skupinám zvířat se · podá pouze farmaceutické nosné prostředí. Testované látky se aplikují ve vodě obsahující 2 % povrchově aktivní látky.
Pro kežkou dávku se zaznamená průměrný den uhynutí jak pro óšetřanou tak neostřenou skupinu zvířat, o rovněž počet přežívajících exemplářů z celkového počtu myší· Mimoto se vypočítá index přežití. Tento index přežití představuje sdružené měřítko účinnosti zahrnující v jedné jno^nné jak dobu uhynutí tak počet Nežívajících exemptoM [viz Re^an o spo1. М^огоМо1 Agents and Chemothelapy 497 0966)].
Výsledky účinnosti in vivo jedenácti solí z příkladu provedení-jsou uvedeny v následující tabulce 1. Pro zjednodušení se · jednotlivé soli označují písmeny s následujícími významy:
A sůl 6)7-dlbrhm-3)4-dlhydlh-3-hxo-2-chlnhxelltkolboxylhvé kyseliny s 1-edamentylorinam
B sůl 6,7-dlbrhm-3)4~dlhydlo-3-oxo-2-chlthxelinkalboχylové kyseliny s 3-rathyl-1-adarentylominem
C sůl 6)7-dichlhl-3)4-dihydlo-3-hxo-2-chinoxelltkelboxylové kyseliny s 3-rathyl-1-adamontylerinem
D sill 6,7-dichlor-3,4-dihylhOзЗhOh022-clthoolltnOrrhoxlhové ly/eilty s cyklooktylaiinem
E sill 6,7-dichlor-3,4-dihvdro-3-oxo-2-chinoxalirkearbO2yflové Jyrseliiy s rimantadinem
F sůl 6)7-dichlor-3)4-dlhydlo-3-oxh-2-chlnhxallnkerboχylhvé kyseliny se spiloaminam
G sůl 6)7-dichlol-3)4-dlhydlh-3-oxh-2-chlnoxalinkalbhxylové kyseliny s 1-edamantylamlner
H sůl 6,7-dibrom-3,4-diiyrdro-3-oxo-2-chinoxalinkeiw?bo:yflové Jysseliiy s
J sůl 6J 7-dibгom-3,4-dily7droзЗhQo:o-2-clthoolltn0lгOoxlhové ^зсИпу ss spiroeninem
К sůl 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s cyklooktylaminem L sůl 6t7-áifluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamantylaminem M sůl 6>7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s norbornylaminem
V prvním sloupci tabulky 1 je uvedena testovaná sůl, ve druhém sloupci dávka v mg/kg, ve třetím sloupci způsob podání (IP = inraperitoneální aplikace), ve čtvrtém sloupci index přežití, v pátém sloupci průměrný den uhynutí a v šestém sloupci počet přežívajících exemplářů z celkového počtu pokusných myší. Statisticky významné údaje jsou označeny hvězdičkou (x).
T a b u 1 к a 1
testovaná látka dávka (mg/kg) způsob podání index přežití průměrný den uhynutí přežívající mySi/ceíkový počet pokusných myší
В 40 IP 5,0772м 9,5 16/18
В 80 II 5,0463“ 9,7 15/18
С 40 4,3056“ 9,5 13/18
с 80 II 5,1080* 9,0 17/18
А 80 lt 4,9846* 9,0 16/17
kontrola 0 w 2,5926 β,7 5/18
<1 0 II 3,2716 8,6 9/18
А 80 IP 5,5972* 9,0 17/18
К 20 lt 3,1204 8,2 4/18
К 40 lt 3,0231 8,3 3/18
К 60 11 4,4722* 8,5 10/18
kontrola 0 11 2,4522 7,6 5/18
II 0 11 3,2176 8,2 5/18
Μ 20 IP 3,2932 8,1 4/18
Μ 40 II 4,0864 8,3 6/18
Μ 80 11 5,3765* 8,8 8/18
А 80 II 7,3472* 9,0 17/18
kontrola 0 II 2,1250 8,1 1/18
lt 0 II 3,1265 8,4 2/18
Η 80 IP 6,8781* 8,3 15/18
F 80 II 6,0710* 9,4 9/18
А 80 II 6,2886* 8,3 12/18
E 80 N 6,5972* 9,3 10/17
kontrola 0 II 2,9306 8,7 0/18
fl 0 11 3,1914 8,3 3/18
A 80 IP 7,0772* 9,3 9/18
L 40 11 2,9288 7,6 0/18
L 80 11 3,1991 7,6 1/18
J 40 II 5,9830* 8,5 5/18
J 80 6,1559* 8,7 3/18
kontrola 0 и 1,7037 7,1 0/18
II 0 <1 2,3025 7,4 0/18
G 20 IP 5,8333* 8,9 8/18
G 40 11 7,1096* 8,8 14/18
G 80 11 7,5417* 9,7 14/17
G 120 II 7,6157* 19,0 14/17
kontrola 0 11 2,4120 8,3 0/18
«1 0 lt 2,6559 8,2 2/18
pokračování tabulky
testovaná látka dávka (mg/kg) způsob podání index přežití průměrný den uhynutí přežívající myši/celkový počet pokusných myší
A 80 IP 7,6389* 9,7 15/18
C 80 IL 6,2562* 9,2 5/18
G 80 H 7,7778* 10,0 15/18
kontrola 0 tf 2,6852 7,8 0/18
n 0 It 2,3117 7,7 0/18
c 80 orální 4,7635* 7,9 9/18
G 80 6,5095* 9,3 12/18
A 80 11 5,6762* 9,2 ' 6/18
B 80 n 5,1762* 8,6 7/18
kontrola 0 II 3,1762 8,3 2/18
11 0 3,3770 7,5 1/17
Soli chinoxalin-2-karboxylovych kyselin s vybranými bráněnými aminy jsou, jak vyplývá z údajů uvedených v předcházející tabulce, účinné in vivo proti kmenu A chřipkového viru. Soli podle vynálezu vykazují in vivo' obdobnou účinnost i proti kmenu B chřipkového viru. Tak například sůl 6,7-dibrom~3,4-dihydroxy-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamantanaminem je účinná při intraperitoneálním podání v dávce 80 mg/kg.
Pro použití in vitro je možno účinné látky upravovat na vhodné prostředky rozpuštěním ve vodě nebo v nižším alkanolu, například ethanolu či methanolu. Antivirový prostředek obsahující jako účinnou složku sůl chinoxalinkarboxylové kyseliny s příslušným aminem se in vitro aplikuje na místa výskytu virů, zahrnující například stěny nemocničních pokojů, laboratorní nát)ytek, laboratorní sklo apod. Zmtoěné soH je možno rovněž přidávat do tkánových kultur k potlačování růstu virů v těchto kulturách. ‘ při použití in vivo je možno účinné totky aplikovat bu5 parenterálně nebo orálně. К parentěrálnímu podání, jako k intraperitoneální aplikaci používané při shora popsaných pokusech, se účinné látky používají ve formě suspenzí. Výhodným způsobem aplikace je ovšem podání orální. Pro toto použití se sůl chinoxalinkarboxylové kyseliny mísí s jedním nebo několika standardními farmaceuticky upotřebitelnými nosnými látkami, jako jsou škrob, sacharoza, |ak|oza, uhličitan vápenatý apod., a směsí se plní zasouvací ^Lattoové kapsle ta^ aby každá kapsle obsahovala takové množství soli, jež je schopno potlačit růst chřipkového vir^ ' aT už předpokládaného ...nebo již ^^omn^o. Jinými stovy řečeno je možno -tyto solí používat buň pro^fylakticky nebo kura^vně. Alternativně je možno činnou látku mísit s různými nosnými a pomocnými látkami, jako škrobem, kluznými látkami, jako jsou kyselina stearová, stearát hořečnatý apod., smáčedly apod., a ze směsi lisovat tablety, z nichž každá obsahuje účinnou látku v množství schopném' zamezit nebo vyléčit chřipkovou infekci. Tyto tablety mohou být opatoeny rýhami, umožnujtoími oddělení poloviČní nebo čtvrtinové dávky v případě, že se bude účinná látka podávat dětem. Popisované účinné látky lze rovněž aplikovat ve vodné suspenzi.
Dávkování pro savce se pohybuje od 1 do 50 mg/kg/den. Rozmezí dávek v humánní medicíně se pohybuje od 100 do 1 000 mg, přičemž aplikace se provádí jednou až čtyřikrát denně. Účetoé je možno osobám to^kovaným chřipkou nebo osobám vystoveným to^kaci chřipkovým virem, ' zejména kmenem A nebo B, orálně podávat jednou až čtyřikrát denně 400 mg například soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamaetylaπlinem.
Soli podle vynálezu se podávají savcům náchylným k infekci chřipkovým virem, včetně koní, myší,^prasat a lidí. U lidí se popisované sloučeniny podávají profylakticky zejména
212304 14 starším lidem, malým dětem, ošetřovatelkám a lékařům, a jiným zaměstnancům nemocnic a veřejných zdravotnických zařízení v případě, že průkazně hrozí nebezpečí chřipkové epidemie. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat libovolným osobám přicházejícím do styku s lidmi trpícími chřipkou. Zvláštní výhodou solí podle vynálezu je, že tyto látky je možno podávat bu3 profylakticky neto terapeu^cty je<ínotlivým pacientiim bez předchozího zj^íování, zda potíraným virem je kmen A nebo 'kmen B chřipkového viru, protože popisované soli jsou účinné proti oběma těmto kmenům.
Na přiložených obrázcích reprodukujících shora zmíněná IČ spetora jsou na vocíorovných osách údaje vlnové délky v ^πη, resp. vlnočtu v cm”', na svislé ose pak hodnoty optické propustnosti (transmise) v %.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (5)

1. Způsob výroby solí 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarbo^lových kyselin s bráněnými aminy, obecného vzorce I
--^•'N^coCqo-nhrV-.r4 (I) ve kterém
R a R·' nezávisle na sobě představují vždy atom taJ.ogenu,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ představuje atom vodíku a znamená bráněný uhlovodíkový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující cyklooktylový zby2 tek, norbornylovy zbytek, zbytek Ad a CHR'Ad, kde Ad představuje 1-adamantylovou skupinu obecného vzorce kde R má shora uvedeny význam, nebo iP a r4 společně s dustaovým atomem, k němuž jsou navázány, tvoří adamantylspiropyrrolidinový zbytek vzorce vyznačující se tím, že se 6,7-dihalogen-3,4-dinydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylová kyselina obecného vzorce II
CCk0 1111
H ve kterém R a R' mají shora uvedený význam, ve formě volné kyseliny nebo její soli, nechá reagovat s bráněným aminem·obecného vzorce III ve formě volné kyseliny nebo její soli, nechá reagovat s bráněným aminem obecného vzorce III
NR2R3R4 (III) vb kterém R2, R3 a R4 mají shora uvedený významj ve formě volné báze nebo ve formě soli.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxy*· lové kyseliny s 1-admantylaminem, vyznačující se tím, Že se 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo?*2~chinoxalinkarboxylová kyselina nechá reagovat s 1-adamantylaminem v bezvodém N,N-dimethlyformamidu.
3. Způsob podle bodu 1, к výrobě soli 6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 1-adamantylaminem, vyznačující se tím, že se 6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylová kyselina nechá reagovat s 1-damantylaminem v bezvodém N,N-dimethylformamidu.
4. Způsob podle bodu 1, к výrobě soli 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 3-methyl-1-adamantylaminem, vyznačující se tím, že se 6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylová kyselina nechá reagovat s 3-methyl-1-adamantylamienm v dichlormethanu.
5. Způsob podle bodu 1, к výrobě soli 6,7-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylové kyseliny s 3-methyl-1-adamantylaminem, vyznačující se tím, Že se 6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinkarboxylová kyselina nechá reagovat s 3-methyl-1-adamantylaminem v dichlormethanu.
CS807188A 1979-10-25 1980-10-23 Method of making the salts of the 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-chinxalin-carboxyl acids with defended amines CS212304B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/088,275 US4252954A (en) 1979-10-25 1979-10-25 Salts of dihalo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylic acids and hindered amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212304B2 true CS212304B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=22210429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807188A CS212304B2 (en) 1979-10-25 1980-10-23 Method of making the salts of the 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-chinxalin-carboxyl acids with defended amines

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4252954A (cs)
EP (1) EP0029658A1 (cs)
JP (1) JPS5681569A (cs)
AU (1) AU6351280A (cs)
BE (1) BE885793A (cs)
CA (1) CA1149381A (cs)
CS (1) CS212304B2 (cs)
DD (1) DD153689A5 (cs)
DK (1) DK449780A (cs)
ES (1) ES8205207A1 (cs)
FI (1) FI803294L (cs)
FR (1) FR2467848A1 (cs)
GB (1) GB2061936A (cs)
GR (1) GR69994B (cs)
IL (1) IL61313A0 (cs)
IT (1) IT1134009B (cs)
PL (1) PL227421A1 (cs)
PT (1) PT71939B (cs)
YU (1) YU268880A (cs)
ZA (1) ZA806437B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD281614A5 (de) * 1988-09-02 1990-08-15 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung von virostatisch wirksamendiazinsubstituierten 1-adamantanen
AU9049391A (en) * 1990-12-20 1992-07-22 Warner-Lambert Company 2-acylamido derivatives of 3,4-dihydro-3-oxo-quinoxaline having pharmaceutical activity
WO1999011632A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide quinoxalinecarboxylique disubstitues en position 6,7-asymetrique, sels d'addition de ces derives, et procedes de preparation de ces derives et de ces sels
JP4943837B2 (ja) 2003-04-03 2012-05-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良インヒビター
US20090018092A1 (en) 2004-03-16 2009-01-15 The Regents Of The University Of California Reducing Nephropathy with Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and Epoxyeicosanoids
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
EA022606B1 (ru) * 2010-10-08 2016-01-29 Новартис Аг Соли и полиморфы сульфамидных ингибиторов ns3
JP6406159B2 (ja) 2015-08-04 2018-10-17 株式会社デンソー 車載表示制御装置、車載表示制御方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3355355A (en) * 1965-02-05 1967-11-28 Smith Kline French Lab Antiviral cycloalkylamine compositions and method
DE1770697C3 (de) * 1967-07-06 1981-04-23 Dupher International Research B.V., Weesp 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)- -adamantan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
GB1438349A (en) * 1973-09-13 1976-06-03 Post Office Conductor assemblies for cables
US4181724A (en) * 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
PH15791A (en) * 1978-10-20 1983-03-25 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition containing 3,4-dihydro-3-oxoquinoxalines

Also Published As

Publication number Publication date
PT71939B (en) 1981-08-31
IT1134009B (it) 1986-07-24
ZA806437B (en) 1982-05-26
AU6351280A (en) 1981-04-30
IT8025538A0 (it) 1980-10-23
JPS5681569A (en) 1981-07-03
BE885793A (fr) 1981-04-21
IL61313A0 (en) 1980-12-31
FI803294L (fi) 1981-04-26
US4252954A (en) 1981-02-24
CA1149381A (en) 1983-07-05
PT71939A (en) 1980-11-01
GR69994B (cs) 1982-07-23
FR2467848A1 (fr) 1981-04-30
ES496210A0 (es) 1981-10-01
ES8205207A1 (es) 1981-10-01
YU268880A (en) 1983-02-28
PL227421A1 (cs) 1981-06-19
EP0029658A1 (en) 1981-06-03
GB2061936A (en) 1981-05-20
DD153689A5 (de) 1982-01-27
DK449780A (da) 1981-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102822171A (zh) 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类
KR20140010012A (ko) 글루코세레브로시다제 활성제로서 치환된 피라졸로피리미딘
SE406323B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat
EP0129128A2 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CZ153594A3 (en) Therapeutically active substances
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
CN110418796A (zh) 托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药
EP0516588B1 (de) Substituierte Diaminophthalimide und Analoga
TW201741303A (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
CS212304B2 (en) Method of making the salts of the 6,7-dihalogen-3,4-dihydro-3-oxo-chinxalin-carboxyl acids with defended amines
CA2622639C (en) Hiv integrase inhibitors
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
EP0647231A1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo 3.2.0]heptanderivate als neuroleptika usw.
TW202021964A (zh) 用於狂犬病之治療之化合物及其方法
CN102134234B (zh) 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途
UA57088C2 (uk) Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція
NO180194B (no) 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner
AU2114600A (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
CN101514179A (zh) 吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106986874B (zh) (1H-吡唑[3,4-d]嘧啶)-4-氨基衍生物及其作为IDO抑制剂在药物制备中的用途
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
CN107118209B (zh) 吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物及其作为IDO抑制剂的用途
WO2019120258A1 (zh) 苯并氮杂草衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
DE3423003A1 (de) Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen