CS209828B2

CS209828B2 - Method of making the new derivatives of the isoeugenol dimeres

Info

Publication number: CS209828B2
Application number: CS797598A
Authority: CS
Inventors: Herfried Griengl; Gabriele Foidl
Original assignee: Plc Pharma Licences
Priority date: 1978-11-15
Filing date: 1979-11-07
Publication date: 1981-12-31
Also published as: ATA815178A; US4256764A; HU180037B; IE791863L; ZA795022B; DK478979A; IL58375A; GR72529B; NO152784B; JPS5572183A; CA1141392A; IE48698B1; NO793518L; NZ191718A; SU963466A3; PT70455A; IL58375A0; PL219615A1; ES8100285A1; FI793273A7

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů dirnerů isoeugenolu

Vynález se týká způsobu výroby zčásti nových vodorozpustných derivátů dimeru isoeugenolu. (EJ-isoeugenol přechází mírnou oxidací, například chloridem železitým, v dimer, trans-2,3-dihydro~2- (4-hydroxy-3-methoxyf enyl) -7-methuxy-3-methyl-5- (Έ) -proip eny lbenzof uran (označovaný triviálním názvem dehydrodiisoeugenol), poprvé popsaný H. Erdtmanem v časopisu Biochemlsche Zeitschrifts, sv. 258 (1933) na str. 172 až 180.

Naproti tomu vzniká v kyselém prostředí dimer jiné struktury, totiž (1«, 2β, 3«)-l-ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-6-methoxy-2-methyl-5-indancl (diisoeugenol). Tento byl poprvé zjištěn E. Puxedduem a popsán v časopisu Gazzetta Chimica Italiana v r. 1909 na str. 131 až 137.

Dimer isoeugenolu vyráběný podle vynálezu má cenné vlastnosti jako účinná látka pro léčení onemocnění jater.

Standardní zkouškou na farmakologický účinek při experimentálním poškození jater je přitom spánkový test za použití hexobarbitalu, jehož provedení je mezi jiným popsáno v pojednání od G. Vogela a kol., otištěném v časopisu Arzneimittelforschung, sv. 25₁ [1975], str. 82 až 89 a 179 až 188. Při tomto testu se krysám v.e skupinách po; 15 zvířatech intraperitoneálně aplikuje 100 mg/kg zkoumané sloučeniny v кагЬохуйеthylcelulóze a po uplynutí 90 minut p*k 0,3 ml/kg chloridu uhličitého v ohvoVém oleji pomocí hltanové sondy. Po 48 hodinách se krysy narkotizují intrápěritoheálhí aplikací 70 mg/kg hexobarbitalu a zjišťuje’ se doba trvání spánku:

Minuty chlorid uhličitý bez zkoumané sloučeniny128 kontrola (jen hexobařbital)83 trans-2,3-dihydro-2- (4-hydroxý-3-methoxyf enyl) -7-methoxy-3-methy 1-5- (E) -propenyl-běnzofuran („dehydrodiisoeugenol“)97 silymarin1T3

Účinek trans-2,3-dihydro~2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-7-methoxy-3-methyl-5- (E) -propenylbenzofuranu („dehydrodiisoeugenolu“) je vysoce statisticky významný (p < 0,01), účinek srovnávací sloučeniny silymarinu, známého léku při onemocněli’ jater, je statisticky nevýznamný.

Velkou nevýhodou, pokud jde o šíři aplikace uvedeného dimeru isoeugenolu, je však jeho malá rozpustnost ve vodě. Je sice možné tento dimer převést působením fGřhi209828 aldehydu · , a · sekundárního aminu obvyklým Způsobem' · v příslušné · Mannichovy báze, avšak výtěžky, jsou nevalné a je obtížné z reakční směsi oddělit nezreagovaný formaldehyd.

Účelem vynálezu je poskytnout derivát dimeru· · Išoeugenolu dobře rozpustný ve vodě, který , je možno· vyrobit v dobrém výtěžku a jež svým formakologickým účinkem odpovídá výchozí látce. Tohoto· cíle se dosáhne způsobem podle vynálezu.

Předmětem vynálezu je proto · nový způsob umožňující vyrábět N-alkyl-N-(2-hydroxyalkyl j aminomethylové deriváty dimerů išoeugenolu ve výborném výtěžku a při jednoduchém vedení · reakce. Způsob výroby nových derivátů išoeugenolu obecného vzorce IV

kde

R1 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenem substituovaný fenylový zbytek,

R² znamená vodík nebo fenylový zbytek,

R³ , znamená vodík nebo· methylový zbyttek, a

R4 znamená · přímý nebo rozvětvený alkylový · zbytek · s 1 až 4 atomy uhlíku, který je · popřípadě·· substituován hydroxyškupinou, nebo allylový nebo benzylový zbytek, a jejich , solí s kyselinami, se vyznačuje tím, že se dimer išoeugenolu vzorce I

nechá reagovat s oxazolidinem obecného vzorce III

a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV se popřípadě převede na svoji sůl reakcí s kyselinou.

Převedením sloučeniny· obecného· vzorce IV, vyrobené způsobem podle vynálezu, působením kyseliny v příslušné amoniové soli, jak je v dalším textu · ještě podrobněji popsáno, se daří dosáhnout vynikající vodorozpustnosti, přičemž přítomnost · nově , zavedené hydrofilní alkoholické ·· hydroxyskupiny má rovněž příznivý účinek.

Výroba 1,3-oxazolidinů obecného vzorce III, potřebných pro výše · uvedenou · reakci, se provádí o· sobě známým způsobem · kondenzací aldehydů obecného vzorce

R1—CHO ,

Ri má význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce III, s N-sustituovanými ethanolaminovými deriváty obecného· vzorce

HN—CH—CHOH ,

R4 R- R2 kde

R2, R³ a R4 mají význam uvedený u sloučeniny obecného· vzorce III, jak je tato reakce popsána například E. D. Bergmannem, E. Zimkinem a S. · . Pinchasem v časopisu Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, sv. 71 (1952), str. 171.

Pro· experimentální provádění způsobu podle vynálezu se · výhodně použije ekvimolárních množství „dehydrodiisoeugenoiu · ‘ nebo „diisoeugenolu“ a 1,3-oxazohdinu nebo nadbytku posledně uvedené sloučeniny a obě tyto sloučeniny se ve vhodném rozpouštědle při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla, například při teplotě od 40 do 80 °C, nechají spolu reagovat po dobu od několika hodin do několika dnů, s výhodou od 10 do 60 hodin.

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu · alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo 2-propanol, ethery jako je diethylether, diisopropylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo· nitrily, jako· je aceiolliiril · nebo propionitril.

Zpracování reakční směsi se zpravidla provádí odpaření rozpouštědla za sníženého· tlaku a krystalizaci nebo opětným srážením zbytku, popřípadě za předchozího chromatografického čištění.

Získané volné zásady vzorců IV a V se mohou převést ve své amonné soli, zejména v soli s fysiologicky nezávadnými kyselinami. Jako· takové kyseliny jsou vhodné s výhodou anorganické kyseliny, jako· je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo· fosforečná, nebo organické kyseliny, jako· je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, askorbová, lipanová, kde

R1, ,R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, asparagová, α-ketoglutarová, glutamová, cukrová, glukonová, slizová nebo thiazolidinkarboxylová. Tyto soli se získají například ' reakcí příslušné kyseliny s volnou zásadou vzorce IV popřípadě V, účelně ve vhodném rozpouštědle, například v jednom z výše uvedených rozpouštědel.

Následkem ' úzké souvislosti mezi uvedenými volnými sloučeninami a jejich solemi rozumějí se v dalším - při uvedení jedněch i odpovídající druhé sloučeniny.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, které jsou zčásti nové, - mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména ochranný účinek proti poškození jater následkem onemocnění. Tak se vyznačují například-při orální aplikaci v dávkách - cd ' 20 do 500 mg/kg u krysy při galaktózaminovém testu výrazným účinkem proti poškození jater a při intravenosní aplikaci v dávkách od 10 galaktozamin . hydrochlorid bez .. zkoumané sloučeniny ' ...........

kontrola

N-[ 5- (.trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- (E ] -propenylbenzof uran-2-yl) -2-hydroxy-3-meth.oxyf enylmethyl ] -N-. -(2-hydr oxyethyl j-N-mcthylamonium- . chlorid silymarin

Zejména u - enzymu GPT - je účinek - zkoumané nové sloučeniny vysoce statisticky významný (p < 0,01] a zřetelně lepší než účinek silymarinu.

Při α-amanitinovém testu se myším ve skupinách po- 20 zvířatech aplikuje 50 .mg/ /kg - N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyI-5- (E)-propenylbenzof uran-2-yl]-2-hydr oxy-3-methoxy-f eny lmethyl ] -N- - (2-hydroxyethyl)'-N-methylamoniumchloridu intravenosně a pro· - - srovnání silymarin - rovněž - intravenosně, - načež po uplynutí 1 - hodiny 0,7 - mg/kg α-am.anitinu intraperitoneálně.

Průběh - mortality se sleduje po- - dobu - 7dnů. Silymarin - nevyvolá žádné snížení počtu uhynutí - - ve srovnání s - kontrolní skupinou, při - aplikaci - N-[5-(trans-2,3-'dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- JE ] -propenylbenzofuran-2-yl ] -2-hydroxy-3-methoxyf enylmethyl ] -N- (2-hydroxyethyl ] -N-rnethylamoniumchloridu však počet uhynutí činí jen 20 %.

Toxikologické zkoušky ukazují dobrou snášenlivost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Tak například leží LD50 u krys po perorální aplikaci N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E]-p.ropenylbenzof uran-2-yl ] -2-hydr oxy-3-methoxy-f enylmethyl ] -N- ( 2-hydr oxyethyl ] -N-methylamoniumchloridu - v - rozmezí od 4 do 16 g/kg.

Galemcké preparáty, které obsahují nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou proto- cennými léčivy pro léčení do 300 mg/kg na myši v a-amanitinovém testu výrazným účinkem projevujícím se snížením mortality.

Tyto testy jsou popsány v již - uvedeném pojednání - od G. Vogela a kol., uveřejněném v časopisu - Arzneimittelforschung, - sv. - - 25 (1975), str. - 82 až 89 - a 179 až 188.

Při galaktózaminovém - testu se - krysám ve skupinách - po 15 zvířatech - aplikuje 100 mg/kg zkoušené sloučeniny N-[5-(trans-2,3-dihy- dr o-7-me.thoxy-3-methyI-5-(E ) -propenylbenzof ura.n-2-yl ) -2-hydroxy-3-methoxyf enylmethyl ]-N- (2-hydroxyethyl ) -N-methylamoniumchloridu a pro- porovnání perorálně silymarin v suspenzi v tragantu, pc jedné hodině pak intraperitoneálně 350 mg/ /kg galaktozaminhydrochloridu; po 24 hodinách se pak odeberou vzorky krve pro stanovení sérových enzymů GOT a GPT.

GOT GPT

572578

113 .53

422 .185

794225 onemocnění jater _ - a - pro- předcházení - jejich vzniku.

Farmakologicky účinných, zčásti nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno používat v ' - podobě farmaceutických preparátů, které tyto -sloučeniny obsahují -ve - volné podobě nebo- v podobě jejich solí, zejména therapeuticky použitelných solí, ve směsi s anorganickým nebo organickým, tuhým nebo - kapalným - farmaceutickým - nosičem, vhodným - -pro - -enterální nebo- parenterální použití. Jako- - nosič - přicházejí v - úvahu - takové - látky, - které nereagují --s účinnou - - látkou, ' ' jako- je - například voda, - želatina, laktóza, škrob, tragant, stearylalkohol, - stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, - benzylalkoholy, propylenglykoly, vazelína a jiné známé nosiče léčiv.

Tyto farmaceutické preparáty mohou mít podobu například - tablet, - dražé, tobolek, čípků, nebo mohou být v kapalné podobě jako roztoky (například elixíry nebo- sirupy)·, - suspenze nebo - emulze. - Jsou popřípadě sterilizovány a/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, pomocné rozpouštěcí prostředky, soli pro změnuosmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat i jiné terapeuticky cenné - látky. Uvedené farmaceutické preparáty se připravují známými postupy.

Vynález je osvětlen dále uvedenými příklady.

«

PPíklad - 1

20,0 g trans-2,3-dihydr0-2>(4-hydro»y-3-·· -mettooxyfenyl )-7-^^ettto®JK^-í^-^iaet’hyiⁱ'5^-([3E.) ·«prapeKyteMMoturanui.a- l<g,0 g .·3-met^!hy'M,3_I-oxazolidtnu · -se · zahřívá; - 30)· · hodin; - ve· - 126 ml ethanolu při· ·teplotě '60 °C,- načež; . se- · .rozpouštědlo - · a · nadbytek··;· 3-metilhyMi3-oxa<eolidimu. odstraní, ke .koncil za sníženého· -tlaku; Zbytek se· · přékiystethíje- · ze směsi- ^^eta^-leien· chloridu· .s petroietherem; - - čímž - · se · · získá · 19,8· g' ' N-[5- (r?.M3S-ž^,3MU^^1r-c^-^7’-metdM^5e^'-3··· -me1^^iylll'5-{E')гf^I^<peen9bЪezot^Бnaaa^4^-aή-2·-h-ϊ^l^(й^^-Зme(íh0oy)enУlme«iйУíy]š^^^^·2-hydroxyethyl·) -Nř-methylamtou· - v podobě · jemných - bezbarvých’ krystaěů; o teplotě! · tání v rozmezí · od· · 101 · -dsa 1©3'°E · (za‘ razkíisuUl·).

Analýza- · pro C24H31NO5 molekulová hmotnost 413,31 vypočteno:

C 69,68 %, H 7,58 %, N 3,39 0/₀П Я 1 Ρ7ΡΤΊ o ·

C 69,51 o/o, H 7,59 %, N 3,27 o/₀.

Hydrochlorid (získaný pomocí etherického roztoku chlorovodíku): jemné žlutavé hygroskopické krystaly o· teplotě tání 74 °C (za rozkladu).

Analýza . pro C24H33CINO5 molekulová hmotnost 449,77 vypočteno:

C ·64,03 · %, H · 7,19.· %, · Cl· 7,68>· %, N - 3,11 % · nalezeno.:

C 63,79 %, · H 7,13. · Cl 7,77 %, - N - 3,02. · %.

P ř í k l- ad. - - 2

20,0 · g toíns8-2,3dttyy<teov244-hydr.oxy-3·· -methoxytenyl.) •-7-methoxy-3-methy-l-5- · (E· ).-propenylbenzofuranu - · a· 14,4 · -g N-{2-hydooxyethy 1.) · -1,3roxazolidlinu< - se. · ve. · 240. - ml absolutního· ethanolu nechá· 48 · hodin· reagovat při · ·teplotě 70 · °C, - · načež · -· se - · ·odstraní· rozpouštědlo· a · - -nadbytek- N- .{.'2-.hyd<roxy..ethyb)-1,3-oxazolidinu,. - nakonec. · za · sníženého' · · tlaku-. · Diger-ování. · zbytku· diethylétherem- - se získá· · 14,2 · · g · N-[.5-(taans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- (E)-propeny Ibenzo^-uran-2-yl) -2-hydroxy-3-meth.oxy-ttnylmeth·yl^] -N,N--'bis.{ .2-hydroxyethyl) aminu. · v podobě bezbarvých · krystalů· . · .o teplotě tání. · 107-C.·

Analýza pro · C25H33NO6 . molekulová hmotnost · -443,33· vypočtenoC 67,67 0/o’,· H 7,52 ·Ψο, . N - 3,16 · % nalezeno C 67,35 %, H 7,61 %, N · · 3,22’ 00.

Příklad 3

20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-mbáhox^yabnyl>7-«aejmy-3‘methylr5-:(<E^):- · -pβθpba®l-Jhbnofia»aиu; a SQ,0. řg'.3bbeayy<í-143-oxaiaolidítau. se · nechá ve 200; ml’ - -hezvodéhoeit^aa^M^ie^ťr^jag^^i^-t-48 · hodíte- pii · tephttě70^oCelsiay - · načež se · -rozpouštědlo> · -a · nadbytek· 3-bbnzyl-l,3-<oχiaboiidшu^; - odstraní,. -raaka^inec za sníženého - tiakвд3^βpйebSbt&iíl·přes-ctb)Oa mat®gr’cM<ek>ý sloupec · se .získá - .17,2 - g:_:.N*('5-ítran«--a,3-dh'hydCQ-7-niaeh.C)xy-3-methyl- -5/..E’)r-pгap^'y-lbabmfars^йa2·yl)-2-hydr oxy-3-methooxУteι^ylmethS'^ι]--N- '({^^l^^y^am^; · x.ybthyιi-.>--NbaelZ^Уami¢aeL .v podobě -bezhauvé· oleje- který · ve · ·vakuш···.o·lbijová’ vývěvy skiloMttě ztutoaeAnalýz® pnai.CsoHSsNJQs·. molekulová hmotncot· 439,37 vypočtenou

C · · 73.56;·%, H-- 7,22 · . N 2,86 nalezeno:

C 73,02 %, H 7,31 %, N 2,57 %.

Hydrochlotid · (získaný pomocí· - xetteríčkého roztoku chlorovdíku: jemné -světle žluté· hygroskopické . · krystaly · o teplotě tání. -70-^o.C (za rozkladu’):

Analýza . - pro C30'H3eCl'NO'5-molekulová hmotnost · 525)82' vypočteno:

C .68,46;%, · Ή 6,92.%, N 2,66. · %, Cl· -6,7-4 -% na ΐθζβηΰ

C · 68,7.3· %, · H 6,96.- %, · N 2,47 · ·%, Cl 6,88%.

Příklad 4.

20;0 · · g. - · tracs4ž,3dih.ydr.oxy-2.-1(4-hydr.Qxy-3-methoκ-ydtbyl₎)-7-m.athGмy-3.·mbthy^5- (E) -propmiy^^Ín^tautaau^. -a - · 32,8' - g < -. 2%3-chlo^;^^áyy^)^_:)rl^bn^lУZjι3-^.·,l^-xxíu^o^i^^nilL· . - sen. .· ve · 260.· ml bez^ohého-alkoholu. nechá. -60- hodin reagovat.· ·pčl. · teplotě. . -79· °C,. -načež · se· · · noz- . pouštědla· · a· . - nadbytek. · . 243-Ghloiatainl₎,(e33 -abnzyl-l,3-oxazolidinu odstraní, na konci· . za . .sníženého, tlaku.. P.o- přečištění. přsashromaíogattGcký*· .sloupec - .se- · .získ&.3,&<<g:JN45'· · -(transů,3-dihydro-7-metl.iQxy.-3-methyl-5* (-E) -propeny.abnлйo£lr!Γ.an-2-.y·l) ι-2-hydr oxy- 3 -mbthuχytbey^yd^^(S^-ch}G^I^j^tiyl) methyl ]r.N-J.,S^ri^ysúχy^tiiУy.l,)aNaea^^^yy.tlt^ibíiU. · - v podobě · světle -žlutého · -oleje·

Analýza pro C36H38CINO5 vypočteno;.

C - 72,02- %, - - H- · 6,401 %, - - N . 2,33' %,. Cl - 5,91· -%· Ζ6Χ10(

C 72,68 ·%,- --H- 6,57 - - %, - N- 2,23-%,. · G1 -5,98 - ·%.

Příklad - - 5

20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-mbt·hoxyae.n.y-.) -7-ιη^ίιοκ·γ--3-π^Ιιν·1Γ5-( EJ-.

-pι¢openylaenzo£urauu - - a - 21,3 . g - 3,i^i^-di^ie.t>hyl>

-5-.tenyhl,3-oxazolidi.nu- - se - ve - .200. -ml -bez209828 vodého· alkoholu nechá 60 hodin reagovat při teplotě 70 ^CC, načež se rozpouštědlo a nadbytek · · , d/EdimAhyl-S-f enyl-l,3-oxazolidinu odstraní, ke konci za sníženého tlaku. Po přečištění přes chromatografický sloupec se získá 9,1 g N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- (E) -propenylbenzofuran-2-yl) -2-hydr oxy-3-.methoxyf enylmethyl ] -N- (l-hydroxy-l-fenyl-2-propyl) -N-methylaminu v podobě žlutého oleje.

Analýza pro C31H37NO5 molekulová hmotnost 503,37 vypočteno:

C 73,90 O/o, H 7,42 Oo, N 2,78 O/q .

nalezeno:

C 74,12 θ/ο, H 7,49 %, N · 2,67 θ/ο.

Příklad 6

20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-meithOKyřenyl) -7-methoxy-3-methyl-5- (E) -propenylbenzofuranu a 17,2 g 2-isopropylc3-ethyl-l,3-oxazoliciinu se v 180 ml bezvodého ethanolu nechá 36 hodin reagovat při teplotě 60 °C, načež se rozpouštědlo a nadbytek 2-isopropyl-l,3-oxazolidinu odstraní za sníženého tlaku. Po přečištění přes chromatografický sloupec se získá 10,6. g N^5-(41^1^-2,3^1^10-7-11161110^1-3-1116thyl-5-(E j-pmpenylbenzofuranA-yl^chydroxy-3-methoxyf enyl [ isopr opyl j methyl ] -N- (2-hydroxyethyl ) -N-ethylaminu v podobě světle hnědého. oleje.

Analýza pro C28H39NO5 molekulová hmotnost 469,39 vypočteno:

C 71,58 θ/ο, H 8,39 %, N 2,98 ' θ/ο nalezeno:

C 71,82 θ/ο, H 8,51 %, N 2,90 %.

P ř í k 1 a d 7

20,0 g 0^118-2,3-^1^:^1-2-(44^1^1-3-methoxyf enyl j -7-methoxy-3-methyl-5c (E ] -propenylbenzofuranu a 13,6 g 3-allyl-l,3-oxazolidinu se ve 240 my bezvodého alkoholu nechá reagovat 48 hodin při teplotě 70 °C, načež se rozpouštědlo a nadbytek 3-allyl-l,3-oxazolidi,n.u odstraní za · sníženého tlaku. Po přečištění přes chromatografický sloupec se získá 14,4 g N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- (Ej-propenylbenzof uran-2-yl) -2-hydroxy-3-№6^0x11 enylmethyl] -N- (2-hyd roxy e e: th у 1) -N-allylaminu v podobě bezbarvého oleje.

Analýza pro. C26H33NO5 molekulová hmotnost 439,33 vypočteno:

C 71,02 . θ/ο, H 7,59 θ/o, N 3,19 % obsahem nalezeno:

C 70,92 · θ/ο, H 7,61 θ/ο, N 3,16 θ/ο.

Příklad 8

20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyf enyl ) -7-me_;thoxy-3-methyl-5- (E) -propenylbenzofuranu a 15,5 g 3-^1^1-1,3-oxazolidínu se ve 180 ml bezvodého alkoholu nechá . 36 hodin reagovat při teplotě 70 °C, načež se rozpouštědlo· a nadbytek 3cbutylcl,3coxazolidinu odstraní za sníženého tlaku. Po přečištění přes chromatografický sloupec se získá · 15,8 g N-[5-(trains-2,3^11^1’07-1116410x1-3-111(41111-5- (E )-pr openylbenzo.f uran-2-yl) -2-hydr oxy-3-methoxyfenylmethyl ] -N- (2-hydroxyethyl) -N-butylaminu v · podobě bezbarvého oleje.

Analýza pro· C27H37NO5 molekulová · hmotnost 455,37 vypočteno:

C 71,15 θ/ο, H 8,21 θ/ο, N 3,07 θ/ο nalezeno:

C 71,25, 0/₀, H 8,15 θ/ο, N 3,00 %.

Příklad 9

Výroba 10 000 tobolek, každá s

100 mg aktivní látky:

Složky:

N- [ 5- (trans-2,3-dihydoo-7-methoxy-3-methyl-5- (E j cpropenylbenzofuran-2-yl) -2-hydr oxyc3-mec thoxyf enylmethyl ] -N- (2-hy droxyethylj -N-methy lamin mléčný cukr práškový mastek

Postup:

Práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm. Pak se účinná látka homogenizuje v mísičí nejprve s práškovým mastkem a pak s mléčným cukrem. Plničkou se pak plní želatinové tobolky příslušné velikosti, přičemž se do· každé dávkuje 400 mg výše uvedené směsi.

Příklad 10

Výroba 10 000 ml injekčního roztoku, jímž se plní ampule

Složky:

N- [ 5- (trans-2,3-dihydr o-7-methoxy-3-methyl-5- [ E j -pr openylbenzo- a uran-2-yl j -2-hydroxy-3-methoxyf enylmethyl ] -N- (2-hycE roxyethyl j-N-methylamoc niumchlorid 600 g chlorid sodný 10 g voda pro injekce do· 10 000 ml

1000 g

2800 g

200 g

289828 и

Postup:

Příklad- 12

Po rozpuštění uvedených složek se vzniklý roztok přefiltruje - přes , skleněný filtr o propustnosti G 3 a přefiltrovaným roztokem - se -pak plní ampule v dusíkové atmosféře. - K, intravenosním injekcím se používají- ampule o- objemu 2 ml, pro použití ve formě - přídavku do infúzí ampule o objemu 5 ml.

Pří klad 11

Výroba 10 000- tablet, každá s obsahem 50 miligramů aktivní látky

Složky:

N-[ 5- ((la ,2/3,3a)-l-ethyl-5-hydroxy-6-methoxy-2-me -3«у 1) -2-hydroxy-3-methoxyfenylmethyl ] -N- (2-hydroxy ethyl) -N-methylamin 500g mléčný cukr 1700g kukuřičný škrob 90g polyethylenglykol 6000 90g práškový mastek 90g stearát hořečnatý ........ 30g

Postup:

Práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm. Pak se účinná -složka promísí ve vhodném mísiči s mléčným cukrem, mastkem, -stearátem hořečnatým a polovinou škrobu. Druhá polovina škrobu -se suspenduje v 50 ml vody a vzniklá suspenze se -přidá -k roztoku- polyethylenglykolu ve 190 - ml vody, který má teplotu 80 °C. Takto získaná pasta se přidá ke směsi práškových složek a -směs se pak granuluje, popřípadě za přidání dalšího množství vody. Vzniklý - granulát se suší 12 hodin při teplotě - 30 °C, -pak - -se protlačí sítem o velikosti ok 1,2 -mm- a z protlačeného- granulátu se lisují - tablety o průměru 7 mm.

Výroba 10 000- tobolek, každá'- -s - obsahem- 50 miligramů aktivní složky

Složky:

N- [ 5- (trans-2,3-dihy dro-7-meth<Ky-3-methy 1-5-(E)-pnopenylbenzofuran-2-yl - ] -2-hydroKy-3-metta-xyf enylmethyl ] -N- (2-hydr oxyethylj-benzylamoniumchlorid - 9®0!g mléčný cukr 28G8’0gpráškový mastek 2LQGDlq

Postup: .

Prakticky stejným postupem, jak je popsán v příkladu 9, se vyrobí příslušná -směs, která se pomocí plničky plní do želatinových tobolek - vhodné, -velikosti, - z nichž- .každá obsahuje 350 mg . -sm&3».

Příklad 13

Výroba 10-0Q0 tablet, každá, -s -obsahem: -70 miligramů aktivní - . -látky

Složky:

N-[ 5- ((la^^2S^^°^^'^^:^^'^toyl-S--^*^y4áQxy^- 6 -meth- oxy-2 -me thylint^^—yll}-2Уl·yУroxy-3-meeloxyfen¹ylmethyl ] -N- (2-hy(díDo:xyethylj-N-butylamin 700g kukuřičný škrobЮТ& g stearát hořečnatý- Wtg mannit 100g mikrokrystalická kyselina křemičitá- 100- .g laktóza 350g

Postup:

Postupem, analogickým postippa popsanému v příkladu 11, se uvedené -složky prošijí -sítem - - a. za přidání vody -zpracují na tu · hou - pastu, která -se -granuluje, .a z - atíž- - seopo vysušení - - a- prosátí lisují- tablety..

Claims

PŘEDMĚT

VYNALEZU

1. Způsob výroby nových derivátů dimeru isoeugenolu - obecného - vzorce TV (IV) kde

R¹ znamená vodík, přímý nebo· rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenem substituovaný fenylový zbytek,

R² znamená vodík nebo· fenylový zbytek,

R³ znamená vodík nebo· methylový zbytek a

R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou nebo allylový nebo benzylový zbytek, a jejich solí s · kyselinami, vyznačující se tím, že se dimer isoeugenolu vzorce I nechá reagovat s oxazolidinem obecného vzorce III kde

R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV se popřípadě převede na svoji sůl reakcí s kyselinou.
2. Způsob · podle bodu · 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, 2-propanolu, diethyleiheru, diisopropyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo propionitrilu.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-[5- (trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-

-5- (E) -pr openylbenzof uran-2-yl ] -2-hydroxy-3-methoxyf eny lmethyl ] -N- (2-hyd roxyethyl } -N-methylaminu, vyznačující se tím, že se jako reakčních složek použije dehydrodiisoeugenolu vzorce I a 3-methyl-1,3-oxazolidinu.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-[5-[trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-

-5- (E j -pr openylbenzof uran-2-yl) -2-hydroxy-3-methoxyfenylmethyl ] -Ν,Ν-bis (2-hydroxyethyl) aminu, vyznačující se tím, že se jako reakčních složek použije dehydrodiisoeugenolu vzorce I a N-(2-hydroxyethyl ] -1,3-oxazolidinu.
5. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-[5- (trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propeny lbenzofur an-2-yl )-2-hydroxy-3-methoxyf enylmethyl ] -N- (2-hydroxyethylj-N-benzylaminu, vyznačující se tím, že se jako· reakčních složek použije dehydrodiisoeugenolu vzorce I a 3-benzyl-1,3-oxazolidinu.
6. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-

-5- (E j -pr openylbenzof uran-2-yl) -2-hydr oxy-3-rnethoxyf enyl- (3-chlorf enyl) -methyl ] -N- (2-hyd roxye ejtiy 1) -N-benzylaminu, vyznačující se tím, že se jako· reakčních složek použije dehydrodiisoeugenolu vzorce I a 2-(3-chlorfenyl)-3-benzyl-l,3-oxazolidinu.
7. Způsob · podle bodu 1 k výrobě N-[5-[trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-

-5- (E) -pr openylbenzof uran-2-yl j -2-hydr oxy-3-methoxyf enyl [ isopropyl jmethyl ] -N- (2-hyd ro xye ihyl) -N-ethylaminu, vyzná čující se tím, že se^ jako reakčních složek použije dehydrcdiisceugenolu vzorce I a 2-isopropyl-3-ethyl-l,3-oxazolidiinu.
8. Způsob · podle bodu 1 k výrobě N-[5-[.trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-

-5- (E) -pr openylbenzof uran-2-yl j· -2-hydroxy-3-me-thoxyf eny lmethyl ] -N- (2-hydr oxyethyl)-N-allylaminu, vyznačující se tím, že se jako· výchozích látek použije dehydrodiisoeugenolu vzorce I a 3-allyl-l,3-oxazolidinu.
9. Způsob podle bodu 1 k · výrobě N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-

-5- (E) -propenylbenzofuran-2-yl) -2-hydroxy-B-i^e^e^lhoxyfenylmethyl ] -N- (2-hydroxyethyl )-N-butylaminu, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije dehydrodiisoeugenolu vzorce I a · 3-butyl-l,3-oxazolidinu.